¿Qué reemplazará a la economía tecnológica? Tras la economía de la información llegará la bioeconomía, y cambiará nuestra percepción del mundo
Mayo 17, 2000 Actualizado: 1:52 PM EDT (1752 GMT Por STAN DAVIS y CHRISTOPER MEYER
Durante este período de infotecnología y biotecnología, digitalizaremos muchos procesos biológicos. Hasta ahora, predominan cuatro tipos de información: los números, las palabras, los sonidos y las imágenes. Pero la información llega también de muchas otras formas, como olores, sabores, tacto, imaginación e intuición. El problema es que las tecnologías necesarias para estas nuevas formas de información no han sido desarrolladas lo suficiente para ser comercialmente viables. Pero lo serán para el 2000 .
LA BIOINFORMÁTICA ES LA CIENCIA QUE UTILIZA UNA COMBINACION DE LAS TECNOLOGIAS DE LA COMPUTACION, LAS CIENCIAS DE LA INFORMACION Y EL CONOCIMIENTO BIOLOGICO, PARA COLECCIONAR, ALMACENAR, RELACIONAR, MODELAR E INTERPRETAR DATOS BIOLOGICOS.
DEFINICIONES DEL NIH (2000)DEFINICIONES DEL NIH (2000)
BIOINFORMATICA BIOLOGIA COMPUTACIONAL
Investigación, desarrollo o aplicación de herramientas y enfoques computacionales, para expandir el uso de datos biológicos, médicos conductuales o de salud; incluyendo la adquisición, almacenamiento, organización, archivo, análisis o visualización de los datos.
El desarrollo y aplicación de métodos de análisis de datos y métodos teóricos, modelación matemática y técnicas de simulación computacional, para el estudio de sistemas biológicos, conductuales y sociales.
CIM: ¿COMO LLEGAMOS AL PROBLEMA?
¿QUE ESTA SUCEDIENDO EN LA BIOLOGIA?
• Masas de datos• Limitaciones del enfoque
reduccionista• Impacto de las ciencas de la
computación
3 ESTRATEGIAS PARA LA BIOINFORMATICA
DONDE ESTAN LAS OPORTUNIDADES
LAS IMPLICACIONES PRACTICAS
CIM: QUE ESTAMOS HACIENDO
BIOINFORMATICA: DE LA BIOLOGIA BIOINFORMATICA: DE LA BIOLOGIA MOLECULAR HACIA LA MOLECULAR HACIA LA BIOLOGIA CUANTITATIVA BIOLOGIA CUANTITATIVA DE SISTEMASDE SISTEMAS
Remisión Completa en Pacientes Remisión Completa en Pacientes Avanzados de Cabeza y CuelloAvanzados de Cabeza y Cuello
Tumor (Base de Lengua) Remisión Completa
IMAGEN DE TUMORES MAMARIOS CON EL IMAGEN DE TUMORES MAMARIOS CON EL ANTICUERPO 14F7ANTICUERPO 14F7
RIGHT LEFT 24h
RIGHT LEFT
PV Dosis 0.3mg 8 h
EGFRTGF
EGF
hR3MoAb
EGFVACCINE
TGFVACCINE
HER-1VACCINE
Antes del Tratamiento Después del Tratamiento
¿ ?MALARIASIDATBPARASITESCANCER
NUEVAS VACUNAS-rec Hepatitis B-Hib
ARTICULOS CIENTIFICOS EN INMUNOLOGIA DESDE 1990› 400 000
(1 cada 20 minutos)
SELF NON SELF
50 000 Proteínas107 Epitopes1012 Idiotipos
1017 Antígenos1 Bact 104 Ag 106 Epitopes+ Alimentos
10101111 LINFOCITOS LINFOCITOS101088 ESPECIFICIDADES ESPECIFICIDADES101077 COMBINACIONES VDJ COMBINACIONES VDJ
EL PROBLEMA CENTRAL DE LA INMUNOLOGIA: EL PROBLEMA CENTRAL DE LA INMUNOLOGIA: TOLERANCIA .vs. INMUNIDADTOLERANCIA .vs. INMUNIDAD
SISTEMAS DE SELECCIÓN ADAPTATIVASISTEMAS DE SELECCIÓN ADAPTATIVA
•GENOMA
•SIST. INMUNE
•SIST. NERVIOSO CENTRAL
•LENGUAJES
•SUPER-COMPUTADORAS ¿?
GENERACION AL AZAR DE DIVERSIDAD
SELECCIÓN ADAPTATIVA
MEMORIA
DEPENDENCIA DE “CONTEXTO”
REDUNDANCIA = ROBUSTEZ
ALGO NUEVO ESTA SUCEDIENDO EN LA BIOLOGIAALGO NUEVO ESTA SUCEDIENDO EN LA BIOLOGIA
200420042002200219991999
No hay nada en el No hay nada en el mundo tan poderoso, mundo tan poderoso, como una idea cuyo como una idea cuyo tiempo ha llegado.tiempo ha llegado.
Víctor HugoVíctor Hugo
¿Porqué AHORA?:¿Porqué AHORA?:
• CAPACIDAD TECNOLOGICA DE ADQUISICION DE ENORMES MASAS DE DATOS (avalanchas).
• EVIDENCIAS DE LIMITACIONES DEL ENFOQUE MOLECULAR REDUCCIONISTA.
• DESARROLLO DE LAS TEORIAS DE LA COMPLEJIDAD Y EL “CAOS DETERMINISTA”.
• CAPACIDAD DE COMPUTO Y SIMULACION “IN SILICO”, Y CONECTIVIDAD.
LAS FUENTES DE MASAS DE DATOSLAS FUENTES DE MASAS DE DATOS
•Secuenciación de genomas.
•Patrones de expresión génica: tecnología de “microarrays”.
•Proteómica.
•Estructura de proteínas.
•Mapas de interacción proteína-proteína.
•Ensayos Clínicos.
Avalanchas de datos biológicos
Cómo almacenar y sobre todo interpretar estas crecientes masas de datos?
Geles bidimencionales de proteómica
Medición simultánea de poblaciones celulares por citometría de flujo
DC0
DCLP
S
DCV
SSP
CD40 CD83 CD86 HLA-DR
DNA microarrays
Gran capacidad de cómputo
Ya tenemos la posibilidad de simular sistemas bien complejos.
Supercomputadora Cluster de computadoras
““OMICS”OMICS”
GENOMAGENOMA
A
X
B
C
E
TRANSCRIPTOMATRANSCRIPTOMA
PROTEOMAPROTEOMA
METABOLOMAMETABOLOMA
FISIOMA (órganos)FISIOMA (órganos)
FENOMA (fenotipos)FENOMA (fenotipos)
NUMEROS PARA PENSAR:NUMEROS PARA PENSAR:
•Moléculas orgánicas conocidas 107
•Especies de seres vivos 106 millones (108)
•Genes en el Genoma Humano 34 000
•“Espacio de Estados” del genoma 234 000 = 1010 000 (!)
•Proteínas de una célula 100 000
•Anticuerpos diferentes en un individuo 108
•Anticuerpos diferentes posibles 1030
•Proteínas existentes en la biosfera 108 x 105 = 1013
•Proteínas (100aa) posibles con 20aa = 20100 10130
•Neuronas en el cerebro 1011
•Conexiones inter-neuronales 1015
•Moléculas de Hidrógeno en el universo conocido 1060
¿Porqué AHORA?:¿Porqué AHORA?:
• CAPACIDAD TECNOLOGICA DE ADQUISICION DE ENORMES MASAS DE DATOS (avalanchas).
• EVIDENCIAS DE LIMITACIONES DEL ENFOQUE MOLECULAR REDUCCIONISTA.
• DESARROLLO DE LAS TEORIAS DE LA COMPLEJIDAD Y EL “CAOS DETERMINISTA”.
• CAPACIDAD DE COMPUTO Y SIMULACION “IN SILICO”, Y CONECTIVIDAD.
NO ES TAN SIMPLENO ES TAN SIMPLE
LAS HIPOTESIS DE LA BIOLOGIA MOLECULAR
LAS EVIDENCIAS DE COMPLEJIDAD
•Toda la información genética está en los Genes (DNA).
•Un gene codifica para una proteína. lllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllll
•La secuencia de aminoácidos determina la conformación espacial.
•La estructura en doble hélice garantiza la duplicación del DNA.
•El genoma humano tiene 34000 genes (98% homología con Chinpancé)
El genoma de Ratón: ----- 26 000
Y el de drosofila: ----- 13 600
•Splicing alternativo en ≈ 40% de los genes (un gene en aves = 576 variantes de proteínas)
•Priones y Chaperonas. llllllllllllllllllllllllllllllllllllll
•Frecuencia de error in vivo 1/109-1010
in vitro 1/102
NO ES TAN SIMPLE: INMUNOLOGIANO ES TAN SIMPLE: INMUNOLOGIA
EXPERIMENTOS CON RATONES K.O.
TGF + Desarrollo Normal
Microglobulina P2:
IL2:
•No MHC I•No CD8•Desarrollo Normal
•Desarrollo Normal de Células T
• (y Autoinmunidad)
X
SISTEMAS COMPLEJOS:SISTEMAS COMPLEJOS:
Sistemas con propiedades que no son predecibles a partir de una descripción completa de sus componentes.
Cualitativamente deferentes de la suma de las partes.
NO SIEMPRE SON CAOTICOS:
Orden Emergente.
Comportamiento caótico = sensibilidad masiva a pequeñas perturbaciones.
LA COMPLEJIDAD EN LOS SISTEMAS BIOLOGICOSLA COMPLEJIDAD EN LOS SISTEMAS BIOLOGICOS
• REDUNDANCIA
• DEGENERACION
• INTERACCIONES NO-LINEALES Y AMPLIFICACION
• COOPERATIVIDAD Y “EFECTOS UMBRAL”
• TRANSICION DE FASE
• PROPIEDADES EMERGENTES
SEVERAS LIMITACIONES:SEVERAS LIMITACIONES:
AL PODER DE LA INTUICION
A LA EFICACIA DE LOS EXPERIMENTOS REDUCCIONISTAS
A LAS DESCRIPCIONES ANALITICAS
REDUNDANCIA, DEGENERACION y ROBUSTEZREDUNDANCIA, DEGENERACION y ROBUSTEZ
From: D.Hanahan and R.A.WeinbergTHE HALLMARKS OF CANCERCell, Vol 10:57 (2000)
AMPLIFICACIONES NO-LINEALESAMPLIFICACIONES NO-LINEALES
(Germain, R. Science 293:240, 2001)
•LA EXPANSION CLONAL ES EXPONENCIAL
•LAS CASCADAS DE TRANSDUCCION DE SEÑALES SON CATALITICAS
ENSAYOS DE PROLIFERACION
7d
Td 10 hs 8 hs
IL-2
IL-2
COOPERATIVIDAD Y EFECTOS “UMBRAL”COOPERATIVIDAD Y EFECTOS “UMBRAL”
v
s
V = VmS
Km+S
v
s
V = VmSn
Kmn+Sn
¿Porqué AHORA?:¿Porqué AHORA?:
• CAPACIDAD TECNOLOGICA DE ADQUISICION DE ENORMES MASAS DE DATOS (avalanchas).
• EVIDENCIAS DE LIMITACIONES DEL ENFOQUE MOLECULAR REDUCCIONISTA.
• DESARROLLO DE LAS TEORIAS DE LA COMPLEJIDAD Y EL “CAOS DETERMINISTA”.
• CAPACIDAD DE COMPUTO Y SIMULACION “IN SILICO”, Y CONECTIVIDAD.
Gran capacidad de cómputo
Ya tenemos la posibilidad de simular sistemas bien complejos.
Supercomputadora Cluster de computadoras
LA SEGUNDA VUELTALA SEGUNDA VUELTA
BIOLOGIA DE SISTEMAS1940-1970
BIOLOGIA MOLECULAR
1970-2000
BIOLOGIA DE SISTEMAS COMPLEJOS
2000
BIOINFORMATICA: CONVERTIR EL PROBLEMA BIOINFORMATICA: CONVERTIR EL PROBLEMA EN OPORTUNIDADEN OPORTUNIDAD
MINERIA EN BASE DE DATOS
DATOS PATRONES HIPOTESIS
SIMULACION: EXPERIMENTOS “in silico”
HIPOTESIS MODELOS MATEMATICOS
PREDICCIONES
ANALISIS COMPARATIVOS DE SISTEMAS
Evolución y Sistemas ecológicosSystema InmuneSistema Nervioso CentralLenguajesSistemas Ingenieros
SISTEMAS COMPLEJOS:SISTEMAS COMPLEJOS:
Sistemas con propiedades que no son predecibles a partir de una descripción completa de sus componentes.
Cualitativamente deferentes de la suma de las partes.
NO SIEMPRE SON CAOTICOS:
Orden Emergente.
Comportamiento caótico = sensibilidad masiva a pequeñas perturbaciones.
ATRACTORES DINAMICOS Y POZOS DE ATRACCIONATRACTORES DINAMICOS Y POZOS DE ATRACCION
0 1 1 0 1 1 1 0 00 0 0 1 0 1 1 1 01 1 0 1 1 1 0 0 11 0 0 1 1 0 0 0 11 0 0 0 1 1 0 1 10 1 0 0 1 1 0 0 00 1 0 1 0 1 0 0 10 1 0 1 0 0 1 0 11 1 0 0 1 1 0 0 1
N”nodos”
2 estados
Espacio de estados = 2N
1000 nodos
21000 = 10300 estados
1012 Linfocitos108 Clonos“NAIVE” de “MEMORIA”
ATRACTORESATRACTORES
x2 (Anti-Idiotype)
dx1dt = m + x1 [Pf (x2) – d]
dx2dt = m + x2 [Pf (x1) – d]
Perelson,A.S. and Weisbuch,GReviews of Modern Physics 69:1219 (1997)
x1 (Idiotype)
El proceso de modelación en ciencia
Observaciones experimentales
Modelo
Selección de observaciones relevantes
Hipótesis para nueva experimentación
Esquema mental de la realidad.
Análisis
Predice comportamiento del sistema.
El proceso de investigación científica es la constante formulación de un modelo apropiado de la realidad en estudio (Robert Rosen)
Cómo se inserta la modelación matemática en la investigación científica?
Observaciones experimentales
Modelo
Selección de observaciones
Hipótesis para nueva experimentación
Esquema mental de la realidad.
Modelo
),,,( 432111 NNNNF
dt
Nd
),,,( 432122 NNNNF
dt
Nd
),,,( 432133 NNNNF
dt
Nd
Postulados y axiomas
Kalet León 1,2,3, Agustín Lage 1 & Jorge Carneiro2, J. Theort. Biol. (2003)
.
III
0
III
0
2
4
0 2 31
1
3
kr
k e e
B- Parameter regions
e'=0
r'=0
0
20
40
60
80
100
100 2 4 6 8
III
e
r
A- Phase plane
IM
TOL
IM
TOL
TOLIM
R
T
(-)
(+)
i
s
k
ti
ttjk
ks
j
s
k
ti
ttke
i EfdEcEcRcEcAjkEcEcRcEcAkPdt
dE
1,
010, /),(/),(
i
s
k
ti
ttjk
ks
j
i RfdEcEcRcEcAjkdt
dR
1,
0
/),(
jkVRcEcVEckHypsVsAVRcEcjkHypARcEcA tttttttkj ,)(,,,,)(,),(
Tolerance and Immunity in a mathematical Tolerance and Immunity in a mathematical model of T cell mediated suppressionmodel of T cell mediated suppression
MODELACION DE DINAMICA DE POBLACIONESMODELACION DE DINAMICA DE POBLACIONES
MODELOS DE REDESMODELOS DE REDES
dx1
dt= m + x1 [pf(hi) - d] hi = Jij Xj
LB 1E10´
LB P3´
LB P3´
TGF
IL 10, IL 6
IL 4
LB P3´
TrCD4 +
CD4 +Th
No Ab3 response
Ab1 P3´ Ab2 1E10´
LB 1E10´
LB P3´LB P3´
LB P3´LB P3´
TGF
IL 10, IL 6
LB P3´LB P3´
TrCD4 +
CD4 +Th
No Ab3 response
Ab1 P3´ Ab2 1E10´
IL 10
IL 2
IL 4
CIM: IDENTIFICACION DE REDES IDIOTIPICAS T-B
ARQUITECTURA DE LAS REDESARQUITECTURA DE LAS REDES
PROPIEDADES•ROBUSTEZ ANTE FALLOS AL AZAR
•VULNERABILIDAD ANTE ATAQUES SELECTIVOS SOBRE NODOS
•METABOLISMO ANTE FALLOS AL AZAR
•INTERACCIONES PROTEINA-PROTEINA
NUMERO DE
NODOS
NUMERODE
NODOS
log
NUMERO DE VINCULOS
NUMEO DE VINCULOS log
RANDOM NETWORKS SCALE – FREE NETWORKS
EGFRTGF
EGF
hR3MoAb
EGFVACCINE
TGFVACCINE
HER-1VACCINE
HACIA UNA TEORIA DE LA CELULAHACIA UNA TEORIA DE LA CELULA
THE E-CELL PROJECT (www.c-cell.org)
INTUICION ASISTIDA POR INTUICION ASISTIDA POR COMPUTADORAS:COMPUTADORAS:
EL EXPERIMENTO ES EL CRITERIO ULTIMO DE VERDAD, PERO NO SIEMPRE EL PUNTO DE PARTIDA.
BIOINFORMATICA: CONVERTIR EL PROBLEMA BIOINFORMATICA: CONVERTIR EL PROBLEMA EN OPORTUNIDADEN OPORTUNIDAD
MINERIA EN BASE DE DATOS
DATOS PATRONES HIPOTESIS
SIMULACION: EXPERIMENTOS “in silico”
HIPOTESIS MODELOS MATEMATICOS
PREDICCIONES
ANALISIS COMPARATIVOS DE SISTEMAS
Evolución y Sistemas ecológicosSystema InmuneSistema Nervioso CentralLenguajesSistemas Ingenieros
SISTEMAS DE SELECCIÓN ADAPTATIVASISTEMAS DE SELECCIÓN ADAPTATIVA
•GENOMA
•SIST. INMUNE
•SIST. NERVIOSO CENTRAL
•LENGUAJES
•SUPER-COMPUTADORAS ¿?
GENERACION AL AZAR DE DIVERSIDAD
SELECCIÓN ADAPTATIVA
MEMORIA
DEPENDENCIA DE “CONTEXTO”
REDUNDANCIA = ROBUSTEZ
LAS BASES DEL APRENDIZAJE LAS BASES DEL APRENDIZAJE EN EL SISTEMA INMUNEEN EL SISTEMA INMUNE
•GENERACIÓN AL AZAR DEL REPERTORIO (Diversidad Combinatoria)
•DISTRIBUCION CLONAL DEL REPERTORIO.
•SELECCIÓN ADAPTATIVA DEL REPERTORIO.
V D J
EL CEREBRO HUMANO:EL CEREBRO HUMANO:
1011 NEURONAS
1015 CONEXIONES SINAPTICAS
3.2 X 106 Km de CABLE
1.5 Kg
10 WATT
•EL SNC COMO SISTEMA DE RECONOCIMIENTO Y SELECCION ADAPTATIVA
•GENERACION AL AZAR DE DIVERSIDAD +
•SELECCION ADAPTATIVA DEL REPERTORIO
(TNGS)
From: G.M. Edelman on the Matter of Mind, 1992.
EL RETO: HACIA UNA TEORIA DEL EL RETO: HACIA UNA TEORIA DEL ORIGEN BIOLOGICOORIGEN BIOLOGICO
COMO SURGE UN COMPORTAMIENTO COMPLEJO A PARTIR DE INTERACCIONES SIMPLES
•PROPIEDADES EMERGENTES DE LOS SISTEMAS DINAMICOS (“en el borde del caos”)
•EFECTOS DE RED
•AUTO-ORGANIZACION + VARIACION AL AZAR + SELECCIÓN ADAPTATIVA
QUE EXISTE EN CUBAQUE EXISTE EN CUBA
CIGB: •Asimilación Tecnológica y Formación de Recursos Humanos.
•Tamizaje “in-silico” (Dengue y Sida).•Genes asociados con HTA y enf. Neuropsiquiátricas.
•Varios proyectos en Proteómica.
FINLAY: •Proteómica de la Neisseria.
CIM: •Simulador del Sistema Inmune.•“Docking” Dinámico.
NEURO: •Proyecto Neuroinformática.•Mapeo eléctrico cerebral.•Tratamiento de Imágenes.
ICIMAF: •Grupo de reconocimiento de patrones e ingeniería de datos.
Fac. Química UH: •Grupo de Química Computacional.
Fac. Física UH: •Cátedra de Complejidad.
Fac. CIB Matemática, UH:
•Estudios de Sistemas Dinámicos no-lineales.
LAS ZONAS DE OPORTUNIDAD PARA LA BIOINFORMATICALAS ZONAS DE OPORTUNIDAD PARA LA BIOINFORMATICA
Más del 50% de la inversión es en VACUNAS.
•Proteómica de microrganismos.•Algoritmos de predicción de epitopes.•Distribución poblacional de la respuesta.
Ventaja competitiva en Meningitis.
•Proteómica del Meningococo.
Varias Vacunas “Terapéuticas”.
•Modelos de simulación de la regulación del sistema inmune ¿Cómo vacunar?.
Biofármacos (proteínas recombinantes y anticuerpos).
•Predicción de la conformación espacial.•Predicción de afinidades.•Predicción de estabilidad.•Tamizaje “in-sílico”.
Complejidad creciente de los ensayos clínicos.
•Estadística para problemas de muchas variables y pocos datos.
Area estratégica de las Neurociencias. Desarrollo de sistemas de medición.
•Mapeo Cerebral.• Integración de imágenes cerebrales.•Prótesis Biónicas.
Sistemas de Diagnóstico a escala poblacional.
•Epidemiología Molecular.•Caracterización genética de la población cubana.
CIM: ¿QUE ESTAMOS HACIENDO?CIM: ¿QUE ESTAMOS HACIENDO?
•DESARROLLO DEL “SIMULADOR” DEL SISTEMA INMUNE.
•EVALUACION DE PREDICCIONES SOBRE COMBINACION ENTRE VACUNAS E INMUNOSUPRESION.
•ANTICUERPOS “ANTI-IDIOTIPO” DE ALTA CONECTIVIDAD.
•IDENTIFICACION DE REDES IDIOTIPICAS T-B.
•DINAMICA DE SUBPOBLACIONES DE LINFOCITOS.
•PREDICCION DE INTERACCIONES “PROTEINA-LIGANDO”.
•TRANSITO RAPIDO A LA “PRUEBA DE CONCEPTO EN LA CLINICA”.
CIM: EL “SIMULADOR” DEL SISTEMA INMUNE
Ro
Po
To
TumorsBacteriasVirus
Ro
Po
To
TumorsBacteriasVirus
Tolerance and Immunity in a mathematical model of T cell mediated suppression
Kalet León 1,2,3, Agustín Lage 1 & Jorge Carneiro2
Tiempo
Cels. Reguladoras
Nivel de Presentación
(J. Theoret, Biol. 2003)
CIM: Desarrollo de Métodos de Predicción de Interacciones Proteína-Ligando
Minería de DatosObjetivo: Extraer regularidades geométricas y físico-químicas presentes en las interacciones proteína-ligando
CarbonoNitrógenoOxígeno
Arginina Tirosina
Aplicación de nuestros algoritmos de docking a un problema real
“Docking” del NeuGc-GM3 al sitio de unión del anticuerpo 14F7
Algoritmos de dockingObjetivo: Crear algoritmos que exploren la flexibilidad de la proteína y los ligandos en tiempos de cálculo “razonables” para screening virtual
CERRAR EL LAZOCERRAR EL LAZO
Modelación Modelación MatemáticaMatemática
Inmunoterapia Inmunoterapia Combinada en Combinada en
AnimalesAnimales
EnsayosEnsayosClínicos Clínicos
CombinadosCombinados
EL DESAFIO EDUCACIONALEL DESAFIO EDUCACIONAL
Recombinación de conocimientos integrada en el currículo.
F. Biología
F. Física
F. Química
Formación de Post-grado común en Bioinformática y Biología Cuantitativa
Proyectos específicos de Investigación
Biología
Física
Química
CURSOS AVANZADOS
CURSOS BASICOS DE CIENCIAS
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