TEMA 4
RECEPTORES DE MEMBRANA, SEGUNDOS MENSAJEROS Y VÍAS DE TRANSMISIÓN DE SEÑALES
El mecanismo básico requiere un ligando ( molécula señalizadora) que se une a su receptor (molécula receptora) que convierte la señal extracelular en una señal intracelular (transducción + molécula efectora).Este proceso es denominado transducción de la señal y puede ocurrir de varias formas.
Señal extracelular
Señal intracelular
Cascadas de señalización
Características de la cascada de señalización:
1. Transferencia física de la señal (RECEPTORA) del sitio de
recepción – membrana plasmática o citosol – hacia la maquinaria celular
donde ocurrirá la respuesta.
2. Transformación de la señal (TRANSDUCTORA) en forma
molecular con propiedad de provocar una respuesta.
3. Amplificación de la señal (EFECTORA) de una forma suficiente
para provocar la respuesta, de modo que muy poca cantidad de moléculas
es suficiente para provocar una respuesta en la célula.
4. Distribución de la señal (INTEGRADORA) hacia varios sitios en
el interior de la célula con el fin de influenciar diversos procesos
simultáneamente.
5. Cada etapa del proceso de señalización podrá ser modificada o
alterada (MODULADORA) por otros factores mientras se produzca la
señal.
Cascada de Señalización Intracelular
Comunicación celular
•Uniones estrechas ( gap junctions)
•Comunicación local
•Paracrina
•Autocrina
•Neuromodulatores
•A larga distancia
•Química
•Eléctrica
Transfiere las señales químicas y eléctricas
Se encuentran en corazón, músculo liso e intestino
Usualmente no necesitan la liberación de moléculas señalizadoras.
La transducción se completa cuando una molécula señalizadora (ligando) anclada en la membrana de la célula señalizadora se une a la molécula receptora (receptor) situado en la membrana de la célula diana.
Dos modalidades de contacto directo: célula-célula y célula - MEC.
Uniones estrechas
Paracrina = una sustancia (mediador local) es secretada por una células y actúa localmente en células vecinas Ej: Factores de Crecimiento y mediadores Inflamatorios
Autocrina = una sustancia es secretada por una célula y actúa en la misma célula
Señales autocrinas y paracrinas
La transducción de señales se da a través de axones y las moléculas efectoras se liberan en las sinápsis ( paracrina).
La señal se transmite a través de axones como un impulso eléctrico que se convierte en la sinápsis en una señal química conocida como neurotransmisión (neurotransmisores).
Señalización Neuronal
Comunicación a distancia
Moléculas señalizadoras son transportadas a través del sistema circulatorio y actúan sobre células dianas alejadas.
Moléculas señalizadoras: hormonas.
Las hormonas son reconocidas por proteínas específicas (receptores) en la membrana plasmática, en citoplasma o en el núcleo.
Señalización endocrina
Señalización para/auto/endocrina. Ejemplos
Regulación mediante cambios de niveles de constituyentes
de la sangre (liberación de insulina regulada por [glucosa]sangre)
(endocrina)
Mastocitos secretan histamina -> dilatación de arteriolas locales
flujo sanguíneo local ( paracrina)
Prostaglandinas ->secreción de prostaglandinas de las células vecinas
( paracrina) pero también en las células iniciadoras de la respuesta
( autocrina) -positive feedback
Hormona, neurotransmisor, molécula paracrina o
autocrina
Proteína en la membrana, citosol o núcleo
Mecanismo para convertir las señales externas en señales intracelulares
Mecanismo intracelular para incrementar el impacto de la unión de un ligando a su receptor
¿Porqué motivo?
Respuesta depende del tipo celular y podría variar en dos células distintas respondiendo al mismo ligando
Señalización y Respuesta Celular
Generalmente, las células necesitan múltiples señales para una determinada respuesta.
Las respuestas se relacionan con:
Supervivencia y/o metabolismo normal.
Proliferación
Diferenciación
Motilidad
Muerte celular
supervivencia
Proliferación
Diferenciación
Muerte
Señalización y Respuesta Celular
En un momento dado hay multitud de señales siendo transmitidas a través de
uno o varios de estos sistemas de comunicación
¿Como se consigue la especificidad de la respuesta?
¿Porqué un mismo ligando tiene diferentes efectos en diferentes tejidos ?
Muchas moléculas señalizadoras se unen a proteínas receptoras ( receptores) en la superficie celular donde convierten la información mediante el proceso de transducción de la señal.
Moléculas señalizadoras hidrofóbicas (testosterona) o moléculas señalizadoras gaseosas (óxido nítrico, monóxido de carbono) pueden atravesar la membrana plasmática.
Las moléculas señalizadoras son
Hidrofílicas y no tienen la habilidad
de difundir a través de la membrana.
Necesitan de un receptor
de superficie celular que genera una
señal intracelular en la célula diana.
Algunas moléculas señalizadoras
Hidrofóbica (hormonas) pueden
difundir a través de la membrana y
unirse a receptores intracelulares
localizados en el núcleo o en el
citoplásma de la célula diana.
Moléculas señalizadoras
Hormonas hidrofóbicas
cortisoltestosteronaestradiol
tiroxina
El complejo esteroide-receptor
migra hacia el núcleo donde actúa
como un complejo regulador del
gen activando la transcripción
génica.
Existen receptores intranucleares
para las hormonas esteroides.
(Esteroides, tiroxinas, vitamina D3
y ácido retinóico).
Hormonas esteroideas atraviesan la MP y se unen a receptores intracelulares en el citoplasma.
cortisol
Memb. plasmatica
Receptor Intracelul
ar
CITOSOL
NUCLEO
TRANSCRIPCIÓN
DNA
RNA
Gen diana activado
Cambioconformacional
activa la proteína receptora
ComplejoEsteroide-receptor
migra al núcleo
Complejoesteroide-receptor se une a la región reguladora del gen
diana y activa la transcripción
Producido en las células endoteliales, por el estímulo de la liberación de la acetilcolina en las terminaciones nerviosas de los vasos.
Difunde rápidamente por el endotelio hasta alcanzar la musculatura lisa del vaso
Relaja la pared vascular con el aumento del flujo sanguíneo y [O2] en los órganos (corazón,SNC).
Óxido nítrico se une directamente a una enzima intracelular (guanilato ciclasa) con respuesta rápida e inmediata.
Óxido nítrico (NO) y Monóxido de carbono (CO)
Receptores tienen dos funciones:
• Unir el ligando (hormona u otra molécula usada para transmitir la señal)
• Transformar el mensaje del ligando en una respuesta celular
Receptores
Clasificación de receptores de membrana :
1. Canales operados por ligando (p.ej. interacción nervio-músculo)
2. Integrinas ligadas al citoesqueleto – activan enzimas intracelulares o altera la organización del citoesqueleto (p.ej.coagulación, reparación de heridas, o reconocimiento celular en sist. Inmune)
3. Enzimas – receptores que tienen actividad enzimática pueden ser quinasas ( tirosina quinasas) o nuceótido monofosfato ciclasas ( adenilato ciclalas :factores de crecimiento o insulina)
4. Receptores acoplados a proteínas G – familia de receptores compleja ligados a una molécula transmisora conocida como proteína G( capaz de hidrolizar GTP) ( p.ej. muchas hormonas, pigmentos visuales, neurotransmsores); Gs vs. Gi
1.ligando + receptor intracelular = transcripción génica / síntesis proteica
2. ligando + canales iónicos = potencial membrana x citosol / muchas
3. ligando + proteína G (enzimas ± canales iónico) = 2º mensajeros / muchas
4. ligando + receptor enzimático = fosforilación / muchas
Transducción de la Señal – Mecanismos generales
ligando + receptor = transducción / respuesta
La unión activa el receptor de membrana
Receptor responde activando las proteínas efectoras (quinasas)
Las proteínas efectoras activan segundos mensajeros que amplifican la señal
Los segundos mensajeros cambian la actividad enzimática (quinasas) o abren canales iónicos, o aumental el Ca2+ intracelular (activa otras quinasas)
Transmisión rápida a través de sinapsis (SNC) Señal química (neurotransmisor) señal eléctrica Flujo de iones a través de la membrana (Na+, K+, Ca+2, Cl-) Gradiente electroquímico potencial de membrana Ca+2: puede alterar la actividad de muchas enzimas.
Receptores - Canales Iónicos
Extensa familia de receptores desuperficie (proteínas o péptidos)unidos a Proteína G trimérica.
Receptor: proteína con 7 pasos en la mp.
Proteína G: y (-GDP/ actividad hidrólisis GTP)
Toxina colérica: -GTP activa (Na+/H2O luz intestinal)
Transducción visual, olfato, hormonas y neurotransmisores.
Receptores Acoplados a Proteínas G
Ligando + receptor
Proteína G
Enzima ± CI
2º mensajero
Ligandos que tienen poteínas G acopladas al receptor incluyen: acetilcolina, adenosina, angiotensina, bradikinina, calcitonina, colecistokinina, gatrina, dopamina, GABA, glucagón, histamina, melatonina, hormona paratiroidea, vasopresina, oxitocina, etc
Las proteínas G tienen 3 subunidades que interaccionan y cambian su actividad cuando el R cambia de conformación tras unirse al ligando, transformando GDP en GTP. Cuando el GTP está unido, una de las subunidades atrae la Adenilato ciclasa activándola. Las prot G pueden también activar directamente canales protéicos y otras proteínas.
SEÑALIZACIÓN POR RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNAS G
La activación de enzimas efectoras mediante la activaciónde proteína-G trimérica conlleva la síntesis de 2º mensajeros
Amplificación de la señal
Regulación e interacción con otras vías señalizadoras
Los 2º mensajeros en la cascada de señalización de la transducción de la señal amplifican y modulan la señal en las diferentes vías de señalización.
La respuesta celular al AMPc es variable y depende del tipo de célula.
Puede producir respuestas rápidas y lentas
FOSFOLIPASA C (PL-C)
La liberación de Ca2+ a partir del RER mediado por el IP3 puede regular diversas funciones celulares.
Ca2+ como segundo mensajero
RESUMEN. RECEPTORES ACOPLADOS A PROT G.
1.-Receptores con actividad enzimática intrínseca.
2.- Receptores de tipo tirosina-quinasa
Receptores con Actividad Enzimática
Factores de crecimiento: respuesta lenta expresión génica.
Crecimiento, proliferación, diferenciación, supervivencia celular.
Adhesión y migración celular: cáncer. Receptores de membrana: actividad enzimática. asociados a complejos con
actividad enzimática (quinasas).
1.Receptores con Actividad Enzimática intrínseca
Estructura y activación
1.a.-GUANILATO CICLASA
El óxido nítrico (NO) se une a la guanilato ciclasa soluble desencadenando una respuesta rápida.
GMPc interviene en la señal local vía NO.
Src: dominios SH1-SH4
(antígenos de superficie)
Janus: Jak1-Jak3
(activación por citoquinas)
FAK: asociada a integrinas
1.b.-Asociados a proteínas con actividad Tir-quinasa
No presentan zonas catalíticas, no se asocian PG ni canales iónicos.
Asociados a proteínas Tir-quinasa no receptoras(NRPTK) receptores asociados a NRPTK: unión a proteínas con actividad Tir-quinasa
Características:
Proteínas con actividad Ser-treo quinasa
HormonasMitógenos
Otros estímulos
Proteínas G heterotrimericas
EFECTORES
TGF-
DominiosSer/Treo quinasa
Factores de Transcripción
Smads
PDGFOtros
mitógenos
DominioTir- quinasa
Adaptadores
RAS
EFECTORES
Citoquinas
Tirosina quinasacitoplasmatica
JAK, Src
Factores de transcripción
STATs
EFECTORES
Tipos de receptor
TGF-1
RII RI
+
Smad2/3
Smad2/3Smad4
P
Smad2/3Smad4
P
Proliferación y diferenciaciónCelular:
Angiogénesis Reparación tisular Desarrollo
Fibrosis
Proteínas con actividad Ser-treo quinasa
Proteínas con actividad Ser-treo quinasa
ILK
MEC
Akt/PKB
-par vin
ACTINA
paxilin
a
PSer 473P
Thr 308GSK-3
-+
PROLIFERACIÓN
SUPRESIÓN APOPTOSIS
CONTROL TRANSCRIPCIÓN
MOVILIDAD CELULAR
ORGANIZACIÓN CITOESQUELETO
COLAGENOSFIBRONECTINALAMININA
MATRIZ EXTRACELULAR
Integrin Linked Kinase (ILK)
( ser/treo quinasa)
Receptor: Integrinas
Proteínas con dominios Tir-quinasa.Activación de RAS
Regulación cruzada entre diversas rutas de señalización(cross-talk)
Las rutas de señalización no son cascadas lineales independientes sino que existen puntos de conexión entre cascadas de señalización
Las conexiones entre rutas es el mecanismo que utiliza la célula para la integración de señales que generaran una respuesta celular.
INTEGRACIÓN:
La generación de una respuesta biológica requiere la integraciónde múltiples rutas de transducción de señales
cruzamiento + convergencia
Activación de ambos R-PG y los R-Tir-quinasa originan múltiples 2º mensajeros que, a su vez, activan o inhiben varias otras moléculas efectoras.
La misma respuesta celular podrá estar inducida por varias vías de señalización.
La interacción de diferentes vías de señalización permiten un control extremadamente fino de las funciones en las células.
La señalización celular está caracterizada por eventos de cruzamiento y convergenciade la señal.
Interacción y regulación de las vías de señalización –
Efecto de convergencia y cruzamiento
en las Vías de Señalización
Molécula señalizadora
Receptor acoplado a proteínas G
Receptor Tirosina quinasa
Proteína G Proteína G Fosfolipasa C Grb2 PI3-quinasa
Adenilato ciclasa
AMP cíclico
IP3 DiacilglicerolRAS-GEF
RAS
MAP-kinasa-kinasa-kinasa
MAP-kinasa-kinasa
PI(3,4,5)P3
PDK1
proteínas reguladoras de genes otras proteínas diana
Modulación de la señal
1. A nivel de receptor: saturación, especificidad y competición
Agonistas = moleculas o drogas que reproducen la respuesta normal al ligando; se unen y activan un receptor
Antagonistas = moleculas o drogas que se oponen a la acción del ligando; se unen y bloquean un receptor
2. Isoformas de receptores para el mismo ligando. Diferentes afinidades
3. El número de receptores puede ser disminuído o aumentado dependiendo de la concentración de ligando.
¿Cómo se termina la señal?
Alterando la actividad del R:
Alterando parte de la vía de señalización:
• Degradación del ligando
• Separación del ligando del R
• Eliminación del complejo R-Ligando
• Defosforilación de proteínas dianas (fosfatasas)
• Bombeando Ca2+ fuera del citoplasma
• Inactivación de proteínas activadas por proteínas G
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