Sustitución nucleófila aromática- SNAr
C Gsal C Gsal
Sp3 Sp2
Gsal
Sustratos Compuestos aromáticos Gsal = H, X, OR, N2
Nucleofilos Moléculas neutras: H2O, ROH, H2S, RSH, NH3, NR3 Aniones: HO-, RO-, HS-, RS-, X-, CN-, SCN-, NO2
-, N3-,
Disolventes Disolventes apróticos bipolares
Disolventes próticos
Halogenuros de arilo, sales de diazonio
Compuestos alifáticos Compuestos aromáticos
Generalidades:
Comparación:
SNAr SNAr
Sustitución nucleófila aromática
SNAr SNAr
Química de los halogenuros de arilo
Con mucha dificultad !
X + :Nu Nu-X+
¿?Explicaciones..
enlace momento dipolar
Ph-Br 1.86 Å 1.71 D Et-Br 1.91 Å 2.02 D
X X+
X+ X+
: - - :
: -
MB, p. 1013-1024 VS, p. 979-984
X
GAE
X
GDEX
GAE
X
GDE-NH2, -OH, -OR,-R
-N+Me3, -NO2, -CN, -SO3H, -COOH, -CHO, -COR, -X
: ↔ ↔
Resonancia:
Influencia del otro grupo del anillo:
Sustitución nucleófila aromática bimolecular
C6H5 X + :Nu C6H5 Nu
X-
- X
C6H5 Nu
C6H5 Nu + :X-
k1
k2
De dos etapas
K2>>K1
1. Ataque lateral de un Nu al anillo para generar el carbanión (deslocalizado!). 2. Expulsión de un ion X-.
1. Ataque lateral de un Nu al anillo para generar el carbanión (deslocalizado!). 2. Expulsión de un ion X-.
C6H5 Nu
X-C6H5 Nu
X-Nu X
-
-
Nu X Nu X
-
Nu X
-
Nu X
-
Intermediarios en SN2Ar
V = k[ Ar-x] [Nu] Reacciones de segundo orden
lento
rápido
SN2Ar SN2Ar
Complejos σ o Complejos de
Jackson-Meiseheimer
MB, p. 1025-1031
ET1
ET2
SN2 y SN2Ar: diferencia notable
ET
Carbono pentavalente, estado de transición
Carbono tetraédrico, un intermediario
Enlaces σ ya se formaron
I
SN2 SN2Ar
E E
χ χ
Nu + R-Gsal
R-Nu + Gsal- Nu + Ar-Gsal
Ar-Nu + Gsal-
δ δ
Perfiles energéticos
Comparación: SN2Ar SN2Ar
Reactividad relativa del sustrato
vGrupo saliente
Halogenuros de alquilo (R=Alquilo) Halogenuros de alquilo (R=Alquilo)
R-X: C-F C-Cl C-Br C-I
Halogenuros de arilo (R=Ar) Halogenuros de arilo (R=Ar)
vEstructura del arilo (e intermediario)
GAE
GAE estabilizan al carbanion
Pero GAE pueden estar en las diferentes posiciones orto-, para- y meta-.
GAE orto- y para- activan más el intermediario
Los isómeros orto- ó para- reaccionan más velozmente que el meta- frente Nu
Los isómeros orto- ó para- reaccionan más velozmente que el meta- frente Nu
Complejo de Jackson-Meiseheimer
-
Nu X
Evidencias de su existencia?
SN2Ar SN2Ar
Aumento de la reactividad
Aumento de la reactividad
Ar-Gsal
Ar-Gsal
Reactividad relativa del sustrato
SN2Ar SN2Ar
Evidencias de la existencia de complejo de Jackson-Meiseheimer
Cl
O2N NO2
NO2
NaOMe
exceso
O2N NO2
NO2
Cl OMe
-
O2N NO2
NO2
MeO OMe
-
OMe
O2N NO2
NO2
NaOMe
Na+
Una sal roja caracterizada por RMN y DRX
O2N NO2
NO2
MeO OEt
-
OEt
O2N NO2
NO2
NaOMe
H+
OMe
O2N NO2
NO2
NaOEt
H+
Na+
Una sal roja
1.
2.
Reactividad relativa del sustrato
SN2Ar SN2Ar
NH2 Cl OHNH3
cat., 200 oC,
60 atm.
NaOH
350 oC,
300 atm.
Cl
O2N
Cl
O2N NO2
Cl
O2N NO2
NO2
15% NaOH
160 oC
Na2CO3 ac.
130 oC
H2O tibia
OH
O2N
OH
O2N NO2
OH
O2N NO2
NO2
Preparación de fenoles y anilinas sustituidas a partir de los halogenuros de arilo
Sustrato poco reactivo
Sustrato muy reactivo activado por 3 GAE
Preparación de la herbicida 2,4,5-T:
VS, p. 978-981
Cl NaOH
150 oCClCl
Cl OH
ClCl
Cl
NaOH/H2O/∆
ClCH2COOEt O
ClCl
Cl COOH
+
O
OCl
Cl
Cl
Cl
2,4,5-T
Trazas Dioxina, TCDD TCDD es un defoliante muy tóxico para humanos
(Explicaciones de su formación)
Reactividad relativa del sustrato
X
NO2
NO2
N
NO2
NO2
+ N
Hk
X F Cl Br Ik 3300 4.3 3.3 1
SN2Ar : “adición - eliminación”
X
NO2
NO2
Nu
Explicación:
δ+
La primera etapa (que es un ataque al carbono ligado con X) es lenta! (la que determina la velocidad total de la sustitución)
Sustrato especial
Uso en la bioquímica F
NO2
NO2
F
NO2
NO2DNFB: reactivo de Sanger
vGrupo saliente- anión halogenuro (sustratos - halogenuros de arilo)
SN2Ar SN2Ar
Ar-Gsal
DNFB: reactivo de Sanger, su uso en la bioquímica:
SN2Ar SN2Ar
Un método muy apropiado para identificar el residuo N-terminal del polipéptido, introducido por F. Sanger (1945), utiliza el 2,4- dinitrofluorobenceno (DNFB) que sufra una sustitución nucleo- fílica (SN2Ar) por el grupo amino libre (NH2) para dar un derivado N- dinitrofenilado (DNP). Luego se hidroliza el péptido sustituido, con lo que se separa e identifica el residuo N-terminal, marcado con el grupo 2,4-dinitrofenilo.
F
NO2
O2N + H2N
R
O
HN
NH
R'
O R''
O
NH
R
O
HN
NH
R'
O R''
ONO2
O2N
NH
R
O
H2N NH
R'
O R''
ONO2
O2N
OH +
F
O2N
NO2HCl/H2O/∆
“Tripéptido”
N-terminal
~ SN2Ar
“Tripéptido” marcado
“Dipéptido” DNP-AA
Repetición
F. Sanger, Premios Nobel d Química, 1958 y 1980.
Reactividad relativa del sustrato
SN2Ar SN2Ar
O2N F HO OH F NO2+ +
DMF K2CO3
O OO2N NO2
N2H4
Pd/C,EtOH
O OH2N NH2
Ejemplo 1. Ejemplo 1.
Precursores de polímeros
Ejemplo 2. Ejemplo 2.
(Synthesis, 1998, 894)
F
F
CN
+ HS Rt-BuOK
DMSO
F
S
CN
R
m-CPBA
DMSO
F
S
CN
R
O
NH3
MeOH
NH2
S
CN
R
O
Compuestos activos contra el SIDA
(J. Med. Chem., 2001, 44, 1866)
Influencia de la naturaleza del nucleófilo en el mecanismo SN2Ar
Nu : el mismo átomo Nu : el mismo átomo
NO2
NO2
O2N F
NO2
NO2
O2N NH+
NH2
R R
R = GDE Krel aumenta
R = GAE Krel decrece
Nu : el átomo diferente Nu : el átomo diferente
O2N F O2N Nu+ :Nu
Nu: PhS- > MeO- > PhO- > PhNH2
? Influencia del disolvente?
SN2Ar SN2Ar
(Explicaciones..)
Reactividad relativa del sustrato
SN2Ar SN2Ar
Sustitución aromáticas de otros grupos salientes
Gsal = H
H
O2N NO2
NO2
+ -NNa+
N
O2N NO2
NO2
+ NaH
Salida del ión hidruro es difícil, pero posible:
Gsal = SO3H
SO3H KOH SO3K
OH
CN
fusiónKOH
H2O
KCN
fusión
Salida del grupo sulfónico (en forma de sal) es una excelente alternativa de obtención de fenoles y nitrilos
Gsal = NO2
CN
NO2
NO2
+ HS RK2CO3
DMF
CN
NO2
S
R
Salida del grupo nitro no es tan rara, se utiliza en preparación de compuestos polifuncionalizados
SN2Ar: Hallazgo de Pedersen
SN2Ar SN2Ar
Preparación de los éteres-corona
+
+O
ClCl
OH O
O
O
O
OO
O
O
Cl
+
O
ClCl
HO
HO
O
Cl Cl
OH
OH
!! Trazas
Impureza del fenol Poliéteres ciclicos- Éteres-corona
( J. Am. Chem. Soc., 1967, 89, 7017)
Ch. J. Pedersen, Premio Nobel de Química, 1987.
OO
OO
O
O
OO
O
O O
O
OO
O
O
OO
O
OO
O
O
O
Caso particular
SNAr intramolecular
Transposición de Smiles (1931)
Análisis estructural del sustrato; Análisis del mecanismo
Me SO O
NO2
-OH
OH
Me SO2-
O
NO2
GAE
Nucleófilo potente
Gsal
SN2Ar SN2Ar
(Org. React., 1970, 18, 89)
Sustitución nucleófila aromática monomolecular SN1
Sustratos especiales
Sales de diazonio
Gsal bueno
+ :NuAr N2+ Ar Nu + N2
Cinética: V = k [Ar-N2X]
MB, p. 956-963
Reacciones de primer orden
N N:+ +
: Nu
Nulento
k1 k2
N: X-
Ar N+
SN1 SN1
Orbital vacío, ortogonal a la nube electrónica π
Reactividad relativa del sustrato
OH
R
+N N:
R
H2O
R OH OMe Me H COOH Cl NO2
Krel 12 4.6 4.6 1 0.55 0.042 0.00093
Posiciones orto-, para- GDE afectan más
meta- GAE afectan más
Aplicación de sales de diazonio en síntesis de los compuestos orgánicos Aplicación de sales de diazonio en síntesis de los compuestos orgánicos
Importancia
Atención!!
C sp2
MB, p. 961-964
Deficiencia electrónica (polo azul)
SN1 SN1
+
+
GDE
GAE
SN1 SN1
Aplicación de sales de diazonio en síntesis de los derivados bencénicos
NH2 N N+
X-
F
HBF4/∆
CuCl
Cl
CuBr Br
I
KI
CuCN
CN
H2O,H+
∆
OH
H
H3PO2
H2O
(X- = Cl-)
(X- = Br-)
CH3
CH3
CH3
CH3
Br
Br
Br
¿? Preparación individualmente de los isómeros de bromotolueno..
SRN1 SRN1
SET: “single electron transfer” SET: “single electron transfer”
Gsal
:Nu
hν
Gsal
.- + Nu.
Gsal
.-
.+ Gsal
-
:Nu
Nu
.-
Nu
.- +
Gsal Nu
+
Gsal
.-
Sustitución nucleófila aromática vía mecanismo SET
Esquema general: Es a través de anión-radicales con las etapas de iniciación, propagación y formación.
CS, p.716-717
Sustitución nucleófila aromática
GAE
H H + Nu1
.. GAE
HH
Nu1+[O]
GAE
H Nu1
Nu2
..
GAE
H Nu1
Nu2+[O]
GAE
H Nu2
GAE = NO2, NO, COOR
Substitución tele ?
Substitución cine ? SN Ar H
Ejemplos..
SNAr H
Carroll, p. 525-526
NO2-CN
H2O
COOH
Substitución cine: Reacción de von Richter
(Explicaciones del mecanismo)
CH3
NO2
NO2
CH3
ArSNa
DMSO
CH2SAr
NO2
CH3
Substitución tele:
(Explicaciones del mecanismo)
Sustitución nucleófila aromática
Sustratos “inactivos”(en SNAr) Una base fuerte KNH2/ NH3liq/ -33oC
MB, p. 1032-1037 Carroll, p. 530-536
Eliminación-adición
SN(E-Ad) SN(E-Ad)
1.
Sustrato tiene ambos H orto al respecto del Gsal. Aplicación de las condiciones muy básicas (y suaves) se forman los dos regio- isómeros (p-anisidina y m-anisidina) en la relación casi igual: J. Am. Chem. Soc., 1946, 68, 143
2. Br
H3CO
NH2
H3CO
+
H3CO
NH2
Br NH2
+ Ph2NH2
En las condiciones muy básicas ( en amoniaco), se forma anilina, como se podía esperar : J. Org. Chem., 1936, 1, 170 Pero en éter etílico no hay reacción : J. Am. Chem. Soc., 1945, 67, 249
Etapas históricas del estudio del mecanismo SN(E-Ad)
3.
Br
OCH3
CH3
Cuando el sustrato no tiene H orto al respecto del Gsal, no hay reacción
Mecanismo “anormal”, deferente a SNAr
SN(E-Ad) SN(E-Ad)
1956: Roberts et al. (J. Am. Chem. Soc., 1956, 78, p. 611):
Definición del mecanismo SN(E-Ad)
Cl NH2
+* *NH2
*
* - 14C marcaje isotópico
Usando marcaje isotópico se demostró la formación de “las anilinas” diferentes en la proporción casi igual
Equilibrio: ácido-base
SN (E-Ad) tiene cierta analogía con E1cB:
Factores a considerar:
Acidez del H vecino
Estabilización del carbanion formado
NH2
H
X
H H
+ -NH2
X
H
NH3
H
"Bencino"
-NH2
NH2 NH2H
Salida del Gsal (X-)
Intermediario
Estructura del intermediario
Bencino (Dehidrobenceno)
¡El enlace formado está fuera del plano de la nube π aromática !
¡El enlace formado está fuera del plano de la nube π aromática !
SN(E-Ad) SN(E-Ad)
El solapamiento lateral no es efectivo, de modo que el enlace es débil, por ende, el bencino es una molécula muy reactiva
El solapamiento lateral no es efectivo, de modo que el enlace es débil, por ende, el bencino es una molécula muy reactiva
O
O
OH
HCl
Ph
PhPh
Ph
OPh
PhPh
PhO
Ph
Ph
Ph
Ph
Atrapado del bencino – evidencias experimentales:
CS, p. 584-587
En la primera etapa K1: F > Cl > Br > I ?? (equilibrio ácido-base) En la primera etapa K1: F > Cl > Br > I ?? (equilibrio ácido-base)
En la segunda etapa K2: I > Br > Cl > F (salida del halógeno) En la segunda etapa K2: I > Br > Cl > F (salida del halógeno)
+
Br > I > Cl > F
Para Br, I K1<K2
Para Cl, F K1>K2
Reactividad del sustrato en SN(E-Ad)
F
H HI
H
GAE
Protón ácido
Gsal bueno
1971: Bunnett (J. Org. Chem., 1971, 36, p. 184)
SN(E-Ad) SN(E-Ad)
Regioselectividad en SN(E-Ad)
X
HGDE :+ -NH2
GDEMeta-
Orto-
GDE Me OMe
o- m- 48 : 52 0 : 100
GDE
+ -NH2:
X
H
GDE
Meta-
Para-
GDE Me OMe
p- m- 38 : 62 51 : 49
SN(E-Ad) SN(E-Ad)
Sustrato “orto” Productos
Sustrato “para” Productos
Sustrato “meta”¿?
GAE GDE
:Nu
:Nu
Naturaleza del sustrato:
Sustitución nucleófila aromática vía de catálisis de metales transitorios
X + :Nu Nu-X+
Recordemos:
Sustratos no activados por GAE reaccionan con mucha dificultad !
Ayuda viene del lado de metales transitorios.. desde de Cu(I) hasta B, Sn y Pd..
Reacción de Heck (1968): Reacción de Heck (1968):
X
+R cat. Pd(0)
R
X = I, Br R = alquilo, arilo, CN, COOR, OR, OAc, NHAc, etc
"Pd(0)" = Pd(PPh3)2
Br
+
GAEPd
Pd(PPh3)2
Ph3P
PPh3
Br Pd
Ph3P
BrPPh3
GAE
Pd
Ph3P
Br
GAE
PPh3
GAE
+HBr+Pd(PPh3)2
Formación del enlace C-C Formación del enlace C-C
Esquema mecanístico
SNAr SNAr
Reacción de Stille (1978): Reacción de Stille (1978):
Sustitución nucleófila aromática vía de catálisis de metales transitorios
X
+ R3Sn
X = I, Br
R' = alquilo, arilo
Pd(PPh3)2
R' X +R3Sn
R = alquilo
Pd(PPh3)2 R'
Reacción de Suzuki (1981): Reacción de Suzuki (1981):
X
+
X = Br, -N=N+
(HO)2BR2
R1 R1
R2
Pd(0)
Reacción de Sonogashira (1975): Reacción de Sonogashira (1975):
X +
X = I, Br
R1 R1
PdCl2.(PPh3)2
H R2 R2CuI/Et3N
SNAr SNAr
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