SETH. Badajoz9 de octubre 2009
Rafael Bañares Hospital General Universitario Gregorio
Marañón. CIBEREHD
Trasplante hepático de alto riesgo
Insuficiencia Hepática Crónica Reagudizada
• ¿ Qué es la Insuficiencia Hepática Crónica Reagudizada ?
• Cambios fisiopatológicos • Evaluación del pronóstico• Tratamiento y posible papel de los
sistemas de soporte artificial
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
2 8 9 10 14 15 16 22 25 29 30 310
1
2
3
4
5
6
7
8
Brb
Cr
INR
DIAS
BTY:Cirrosis con ↑necrosis.
GPVH=26 mmHg
E. Hepática
Bacilos gram negativos
SESIONES MARS
Deterioro de laFunción Renal
THO
Concepto de insuficiencia hepática crónica agudizada
Situación clínica estable
Sepsis
Hemorragia
Alcohol
Fármacos
Citoquinas Estrés oxidativo Desequilibrio circulatorio
Cambios Fisiopatológicos
Organos diana
Insuficienciahepática
Fracaso CirculatorioSHR
Encefalopatía
Evento precipitante
¿Cuál es la epidemiología de la
IHCA?
Ensayo RELIEF
• Estudio aleatorizado multicéntrico europeo– MARS+SMT Vs. SMT
• Variable principal– Supervivencia libre de trasplante a los
28 días• Cálculo del tamaño muestral
– “20 % de reducción en mortalidad en el grupo experimental” (de 40 % a 20 %)
– 176 pacientes
Inclusion Criteria (I)• Acutely
decompensated liver cirrhosis– Presumed cirrhosis
(clinical and imaging)– Triggering event (i.e.
infection, bleeding etc.)• AND… intrahepatic
cholestasis (BL>5 mg/dl) without evidence of extrahepatic origin
– AND… at least one of the following events
• HRS (according to criteria of International ascites Club) and/or
• Hepatic encephalopathy > or equal º II and/or
• Progressive hyperbilirubinemia (Bilirubin > 20 mg/dl or >340 µmol/l, defined as a more than 50% increase before enrollment, whether in referring or in current hospital)
Exclusion Criteria (I)• Progressive jaundice
as a consequence of the natural course of cirrhosis
• Very low platelet count (less than 50000/mm3)
• INR >2.3• Need for renal
replacement therapy within 3 days prior to inclusion
• Uncontrolled infection/ Infection without ABCs for at least 24 hours
• Active bleeding within 48 hours prior to enrollment
• HCC> 4 cm or tumoral and non-tumoral portal vein thrombosis
• Severe cardiopulmonary disease
• Pregnancy and lactation
• Hemodynamic instability (MAP < 60 mmHg despite vasopressor therapy)
Working definition of acute-on-chronic liver failure
Patient in stable clinical
condition
Cytoquines Oxidative stress NO
Pathophysiological changes
Multiorgan dysfunction
Liver failure
Circulatory failureHRS
Encephalopathy
Sepsis
Hemorragia
Alcohol
Fármacos
Evento precipitante
Evento precipitante. Estudio RELIEF
Ingesta masiva de alcohol 142 (80%)Infección bacteriana 77 (43.75%)Hemorragia 25 (14.2%)Alteraciones electrolíticas 18 (10.2%)Otras 11 (6.25 %)
Es frecuente la presencia de más de un evento precipitante
Working definition of acute-on-chronic liver failure
Patient in stable clinical
condition
Sepsis
Bleeding
Alcohol
Drugs
Cytoquines Oxidative stress NO
Pathophysiological changes
Multiorgan dysfunction
Insuficienciahepática
Circulatory failureHRS
Encephalopathy
Precipitating event
Gravedad del fracaso hepáticoBilirrubina (mg/dl) 26.2 (11.2)
INR 1,77 (0.39)MELD (puntos) 26,11 (8.03)Child-Pugh (puntos) 10,64 (1.61)
60
50
40
30
20
10
0 Total bilirubin at admission
504540353025201510
MELD score at admission
75 % de casos Bil> 18 mg/dl
75 % de casos MELD> 22
25 % de casos MELD> 32 25 % de casos
Bil> 35 mg/dl
Working definition of acute-on-chronic liver failure
Patient in stable clinical
condition
Sepsis
Bleeding
Alcohol
Drugs
Cytoquines Oxidative stress NO
Pathophysiological changes
Precipitating event Organos diana
Insufic.hepática
Fracaso CirculatorioSHR
Encefalopatía
Hepatic Encephalopathy ≥ grade 2 29 (15.4%)Hepatorenal syndrome 21 (11.2 %)Hyperbilirubinemia >20 mg/dl 50 (26.6 %)HE plus HRS 13 (6.9 %)HE plus Hyperbilirubinemia 11 (5.8 %)HRS plus Hyperbilirubinemia 39 (20.7 %)Three events 25 (13.3 %)
Hepatorenal syndrome 98 (55.7 %)Hyperbilirubinemia>20 mg/dl 125 (71%)Hepatic encephalopathy ≥ grade 2 78 (44 %)
SOFA 7 (6-9)% of SOFA>8 25 %Necesidad de ventilación 23 (12.6 %)
46.7 %
10
8
6
4
2
0
Serum Creatinine at baseline
25 % de casos Cr> 2.5 mg/dl
Resumen
• La definición actual de IHCA se caracteriza por:– Estar habitualmente asociada a ingesta
enólica excesiva– Marcado deterioro de la función
hepática– Asociación frecuente a fracaso
multiorgánico– Pacientes de muy alto riesgo para
trasplante hepático
• ¿ Qué es la Insuficiencia Hepática Crónica Agudizada ?
• Cambios fisiopatológicos– Alteración circulatoria y renal– Alteración cerebral
• Evaluación del pronóstico• Tratamiento y posible papel de los
sistemas de soporte artificial
Cambios hemodinámicos en la IHCA
100
HVPG
20,522,9
19,8
0
5
10
15
20
25
30
mm
Hg ٭ ٭
CO
8
9,4
7,5
0
2
4
6
8
10
12
14l/min ٭
٭821
666
833
200
400
600
800
1000
1200
SVR
din
.seg.cm
-5
٭ ٭
Etoh Cirrhosis
Rincón et al. APT 2007; Mookerjee et al. Hepatology 2007
AAH HCV Cirrhosis
0
Modulación de la actividad inflamatoria y cambios hemodinámicos en la IHCA
Infliximab Infliximab
La inhibición del TNF produjo cambios intensos en la hemodinámica esplácnicay sistémica
Jalan et al. Gut 2003
Incremento de la concentración de amonio en
IHCA
0
100
200
300
400
Am
on
io a
rter
ial
Sanos Cirrosis TIPS IHCA FHF ↑ PIC
Mecanismos patogénicos comunes de la encefalopatía hepática de la IHCA y
del fracaso hepático agudo
Edema cerebral
Encefalopatía hepática
Cirrosis
Trastorno neuropsiquiátrico
Fracaso hepático agudo
Aumento de la presión intracraneal
Lesión aguda hepáticaSepsis
• ¿ Qué es la Insuficiencia Hepática Crónica Agudizada ?
• Cambios fisiopatológicos • Evaluación del pronóstico• Tratamiento y posible papel de los
sistemas de soporte artificial
• Requerimientos de un sistema pronóstico en la IHCA– Mortalidad del episodio– Identificación de necesidad de
tratamientos específicos– Respuesta a tratamiento– Necesidad de tratamientos alternativos – Indicación de soporte hepático artificial– Posible indicación de trasplante hepático
Estimación del pronóstico de la IHCA
• No existen estimaciones fiables del pronóstico– Mortalidad del grupo control de los estudios
controlados (40-60 %)• Los sistemas pronósticos habituales no
parecen ajustarse a las características de la enfermedad– Child: “Es igual de importante 4 mg/dl que 40
mg/dl”– MELD: “Pocos pacientes con MELD tan elevado
en la elaboración del modelo”– SOFA/APACHE: Proceden de pacientes de
cuidados críticos y no incorporan aspectos esenciales de la enfermedad hepática
• Es necesario incorporar otros elementos
Influencia pronóstica de cambios fisiopatológicos
Sistemaspronósticos
Supervivencia Respuesta al tratamiento
APROXIMACIONES AL PRONOSTICO
Diseño de tratamientos basadosen la patogenia de la enfermedad
Alteración circulatoria
Hipertensión portalRincón et al.
APT 2007
Disfunción endotelialMookerjee et al. Hepatology 2007
Mediadores inflamatorios
Disfunciónleucocitaria
Flujo portalDuvoux et al.
Hepatology 2004
Receptores TNFSpahr et al.
J Hepatol 2004
Activaciónleucocitariaen reposoFagocitosis
Mookerjee et al. Hepatology 2007
Genescandidatos
Expresión genéticadiferencial
Colmenero et al. Gastro 2007
Requisitos de un sistema pronóstico
Evaluación de la calidad del diagnóstico:
Nº dePacientes
Validación Procedimientoestadístico adecuado
Variablesfáciles,
objetivas yreproducibles
Niveles de corte
EstratosPronósticos
Capacidad pronóstica en a) Diferentes intervalos de tiempo:
Puntuación pronóstica
Sistemas pronósticos
Función discriminante
MELD Glasgow Lille Clinic
BilirrubinaTiempo de
protrombina
BilirrubinaINR
Creatinina
EdadLeucocitos
UreaBilirrubina
Protrombina
EdadInsuficiencia
renalAlbúminaTiempo de
protrombinaBilirrubina
Bilirrubina 7 º día
EdadBilirrubina
INRCreatinina
> ó < 32Nivel de
corteno definido
> ó < 9 > ó < 0.45
<6.76.7-8.99
> 9
Comparación entre la calidad de los diferentes scores pronósticos
Score Nº de paciente
s
Validación
ModeloEstadist.
VariablesObjetivas
Cut-off
Estratospronósticos
Predicciónderespuesta
Maddrey
+ No ¿? ++ +++ 2 estratos
No
MELD + No RLOG +++ ¿? ¿? No
Glasgow
++ Interna RLOG ++ ++ 2 estratos
Sí
Lille +++ Interna RLOG ++ ++ 2 estratos
Sí
CLINIC ++ InternaExterna
Cox +++ +++ 3 estratos
No
Asociación entre en estadio RIFLE y Mortalidad
100
80
60
40
20
0
No disfunción Riesgo Daño Fracaso Renal
% Muertos % Vivos
Huerta et al. AASLD 2009
MH: Análisis Multivariado– Edad– Motivo ingreso UCC (No HDA Vs. HDA)
– Encefalopatía hepática (Sí Vs. No)– Grado de ascitis (I – II – III)– Puntuación MELD– Categoria RIFLE* (0 – 1 – 2) – Categoria FOS.
OR IC 95% p
Ascitis 45.8 5.2 - 403,7 .001
Categoria FOS 6 2.6 – 14.2 <.000
Categoria RIFLE* 2.5 1.2 – 5.2 <.000
MH: Comparación curvas ROC
AUC IC 95% p
Modelo .91 (.03) .84 -.96
MELD .83 (.04) .74 - .89 .046
SOFA .81 (.04) .73 - .88 .001
CTP p .76 (.05) .67 - .84 .001
20 40 60 80 100
100
80
60
40
20
Sensitivity
100-Specificity
• ¿ Qué es la Insuficiencia Hepática Crónica Agudizada ?
• Cambios fisiopatológicos • Evaluación del pronóstico• Tratamiento y posible papel de los
sistemas de soporte artificial
Tratamiento• Tratamiento de las complicaciones
– Tratamiento de la hemorragia digestiva– Tratamiento del síndrome hepatorrenal– Tratamiento de la encefalopatía– Tratamiento de la coagulopatía– Soporte nutricional– Tratamiento de las infecciones– Tratamiento de la I. suprarrenal relativa
• Tratamiento del factor desencadenante– Tratamiento de la hepatitis aguda
alcohólica• ¿ Soporte hepático artificial ?
Effect of albumin dialysis on portal pressure
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Baseline 4 h End of session
mmHgHVPG change during MARS therapy
22.3±6 mmHg 17.5±7.3 mmHg
Mean decrease 23±18 %
BaselineEnd first session
WHVP FHVP
p = 0.04
5
10
15
20
25
30
35
40
45
NS
2,4
2,2
2,0
1,8
1,6
1,4
1,2
1,0
0,8
0,6 Baseline ADMA Final ADMA
μM
P = 0,01
P = 0,02
Sen S et al. J Hepatol 2005
The effect of MARS on portal pressure is independent of extracorporeal circulation
0
20
40
60
80
100
120
140
Baseline End session
14.4 %
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
Baseline End session
24 %
0
2
4
6
8
10
12
14
Baseline End session
SVRI PCP
22 4 21 8
MAP
mmHg
CO
NS
76 13 87 19
p=0.009
mmHg
10.2 2.4 9 2.5
L/min
p=0.01510 %
612 295 750 347
Din.seg.cm-5
p=0.008
0
5
10
15
20
Baseline End session
12.5 4 12.7 5
NS
Effect of albumin dialysis on systemic hemodynamics
Catalina et al. AASLD 2004
Effect of albumin dialysis on vasoactive mediators
Catalina et al. AASLD 2004
0
5
10
15
20
25
30
35
40
BaselineEnd sessions0
100
200
400
500
600700
800
BaselineEnd sessions
PRA ALDOSTERONE
p=0.04 p=0.04
0
500
1000
1500
2000
2500
3000
BaselineEnd sessions
NEp=0.08
pg/ml
ng/ml/h pg/ml
ANP
0
50
100
150
200
250
300
BaselineEnd sessions
p=0.04
pg/ml
18 %
62 %
53 %
55 %
300
Effect of MARS in cytokine levels
Cytokine Effect Nº of patients Author/yearIL 18, caspase 1 Unaffected 10/ACLF Roth/Dig Liv Dis 2009
IL6, TNFα Unaffected 5 /HRS Wong/ Gut 2009
IL6, IL1, IL10, TNFα, HGF
Improvement 15/ACLF Novelli/ Transp Proc 2009
IL6, IL8, IL10, TNFα, TNFαR
Unaffected 9/ACLFRCT
Stadlbauer/ Crit Care 2006
IL6, IL8, IL10, TNFα, TNFαR
Unaffected 9/ACLFRCT
Sen/ Liv Transpl 2004
TNF α, IL8, IL10, IL6 Unaffected 32/ACLF Iloeni/ Transp Proc2006
IL6, TNFα Improvement Ambronio/ Acta Biomed, 2003
TNFα, IL1 β, IL6, IL10
Improvement 13 Dicampli/ Transp Proc 2005
TNFα, IL6, IL8, IFNγ Improvement 24 Ho/ Liv Int 2003
No firm conclusion may be obtained about the role of MARS in cytokine profile
Lack of effect of MARS in improving albumin function in
ACLF
Jalan et al. Hepatology 2009
Pathophysiological effects of MARS in AoCLF: summary
• Proven beneficial effect– Decrease portal pressure– Amelioration of hyperdinamic circulation
• Controversial effects– Plasmatic cytokine levels
• Absence of effects– Effective albumin detoxification
Clinical studies with MARS in ACLFStudy Nº RCT Biochemical
improvement
Hemodynamic effects
HE effects
Survival
Stange 13 No Yes N/A Yes 69 %
Schmidt 8 No Yes Yes No 50 %
Jalan 8 No Yes Yes Yes 50 %
Di Campli 13 No Yes N/A Yes 38 %
Mitzner 13 Yes Yes Yes No Yes37.5 % Vs 0 %
Heemann 23 Yes Yes Yes Yes Yes90 % Vs. 55
%
Sen 18 Yes Yes Yes Yes No 45 %in both
Hassanaien
70 Yes N/A Yes Yes N/A
Laleman 18 Yes Yes Yes N/A N/A
Type I Hepatorenal syndromen=13
MARS albumin dialysisn=8
Hemodiafiltrationn=5
Primary end-point30-day survival
Mitzner et al. Liver Transplantation 2000
MARS in hepatorenal syndrome
Small sample size (n=13)
SMT not appropriate (terlipressin+albumin)
MARS in HRS refractory to vasoconstrictor therapy
No changes in GFR, RPF, cytokine profile nor neurohormonesNo apparent impact on survival
Wong F et al; Gut epub
Pilot, observational, pathophysiological studyHRS-1 refractory to vasoconstrictors + albumin
n=6
GFR, RPF, Neurohormones, NO, TNFα, IL6
MARS in acute-on-chronic liver failureCirrhosis with “superimposed” liver injury
Serum bilirubin > 20 mg/dL
Exclusion criteria; n=8ALF (1)
Sepsis (1)Active bleeding (1)
HRS (4)
Screened patientsn=46
Spontaneous decrease in Brn=12
Included patientsn=24
SMTn=12
SMT + MARSn=12
Primary end-pointBilirubin< 15 mg/dL (3 days)
Secondary end-pointIn-hospital mortality
2/12 (17 %) 5/12 (42 %)
6/12 (50 %) 1/12 (8 %)
Heeman et al. Hepatology 2002
MARS in acute-on-chronic liver failure
Heeman et al. Hepatology 2002
• Cons– Small sample size– End-point different
to mortality– Patient selection
No differences in adverse events between groups
Screened patientsn=82
Included patientsn=70
MARSn=39
MARS in hepatic encephalopathy
Absence of inclusion criterian=10
Exclusion criterian=2
Cirrhosis with severe HE (grade III or IV)
SMTn=31
Primary end-point:Two grade improvement
in HE
0.00
0.50
1.00
1.50
2.00
2.50
3.00
3.50
4.00
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108
120
hours
mea
n c
um
nu
m o
f im
pro
ve
me
nts
/pe
rso
n
MARSSMT
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
hours
pe
rce
nt
wit
h 1
st
imp
rov
em
ent
MARSSMT
Effect of albumin dialysis in severe HE Time to improvement
Predictors of response: MARS therapy (adjusted OR: 3.8)
Child-Pugh scoreGlasgow Coma Scale
Survival rate was greater in patients with rapid recovery of encephalopathy
MARS in hepatic encephalopathy
No significant adverse events
Hassanaien et al. Hepatology 2007
Impact of liver transplantation in survival of MARS treated
patients
Kantola et al. World J Surgery 2009
Pacientes trasplantados Pacientes no trasplantados
Papel del trasplante hepático en la IHCA
• Teóricamente atractivo• Paciente de muy alto riesgo• Indefinición de la indicación ¿Cuándo?• Indefinición de la priorización• Existencia de contraindicaciones
– Absolutas: Edad/Infección no controlada– Relativas: Hepatitis aguda alcohólica/FMO
• ¡¡ Necesidad de definición de la Hª natural !!
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