7/24/2019 Sistema Inmune y Enfermedad Heptica Por Alcohol

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Sistema inmune y enfermedad heptica

por alcohol

Immune system and alcoholic liver disease

Francisco Javier Laso a, Isabel Pastor a, Alberto Orfao b

aUnidad de Alcoholismo. Servicio de Medicina Interna II. Hospital Universitario.

Salamanca.bServicio de itometr!a. Universidad de Salamanca. Salamanca. "spa#a.

Palabras Clave

Citocinas. Alcohol. Alcoholismo. Enfermedad heptica por alcohol.

Keywords

Cytokines. Alcohol. Alcoholism. Alcohol liver disease.

esumen

"s $n hecho bien conocido %$e el alcoholismo se asocia con $na resp$esta inm$ne anormal.

Hasta ahora, el halla&'o m(s importante ha sido $n estado de inm$nodepresi)n, lo %$e

conlleva $n ma*or ries'o de infecciones 'raves en el paciente alcoh)lico. Sin embar'o,recientemente se ha constatado %$e el cons$mo de etanol se acompa#a de cambios en la

s!ntesis * en las concentraciones circ$lantes de determinadas citocinas * de $na activaci)n

de s$bpoblaciones linfocitarias citot)+icas %$e podr!an contrib$ir a la aparici)n de laenfermedad hep(tica por alcohol. "n el desarrollo de la lesi)n hepatocel$lar es relevante el

papel del factor de necrosis t$moral alfa como ind$ctor de apoptosis * necrosis esta

citocina, -$nto con las interle$cinas , / * las %$imiocinas, propicia la inflamaci)n delpar0n%$ima hep(tico. Los factores transformantes de crecimiento * el derivado de las

pla%$etas act1an sobre las c0l$las estrelladas * favorecen la fibro'0nesis hep(tica. "lavance en los conocimientos de los mecanismos inm$nol)'icos %$e intervienen en laenfermedad hep(tica alcoh)lica ha permitido abrir n$evas v!as terap0$ticas, %$e en el

f$t$ro podr!an modificar s$ evol$ci)n.

Abstract

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It is 2ell established that alcoholism is associated 2ith imbalanced imm$ne responses. 3o

date, most relevant findin' reported is the e+istence of an imm$nodepressed state 2hichleads to a hi'her ris4 of s$fferin' from severe infections in alcoholic patients. Ho2ever,

recent st$dies have sho2n that ethanol inta4e is follo2ed b* chan'es involvin' the

s*nthesis and ser$m levels of specific c*to4ines as 2ell as the activation of several different

s$bsets of c*toto+ic l*mphoc*tes, that co$ld be involved in the development of alcoholicliver disease. Accordin'l*, t$mor necrosis factor5alpha pla*s a 4e* role in the development

of alcoholic liver dama'e thro$'h the ind$ction of both apoptosis and necrosis of

hepatoc*tes. 3his c*to4ine, to'ether 2ith interle$4in 6IL7 , IL/ and several chemo4ines,facilitate the development of inflammation of the liver. Additionall*, both transformin'

'ro2th factor5beta and platelet5derived 'ro2th factor, act over stellate cells favo$rin'

hepatic fibro'enesis. 3he advances in the 4no2led'e of the imm$nolo'ical mechanismsinvolved in alcoholic liver disease ma* lead to the discover* of ne2 potential therape$tic

tar'ets, 2hich ma* modif* disease o$tcome in the near f$t$re.

Art!culo

"s $n hecho $n(nimemente aceptado %$e el alcoholismo cr)nico se acompa#a de

alteraciones de !ndole diversa del sistema inm$ne, lo %$e propicia m1ltiples consec$enciaspatol)'icas. "n este sentido, es habit$al referirse a los defectos tanto en la resp$esta inm$ne

espec!fica h$moral * cel$lar58como en la resp$esta inespec!fica 6innata7 entre estos

1ltimos, destacan los trastornos en el aclaramiento de ant!'enos por parte de los macr)fa'osalveolares * las c0l$las de 9$pffer:o $na menor actividad citot)+ica vinc$lada a las

c0l$las natural killer6;97

en el desarrollo de la enfermedad hep(ticaalcoh)lica 6"HA7. Por e-emplo, se ha constatado %$e en la in'esta cr)nica de alcohol se

activan la resp$esta inflamatoria hep(tica?, los monocitos de san're perif0rica@* ciertass$bpoblaciones citot)+icas linfoides 35>* ;9

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antio+idantes7>,=/,=>, tambi0n ha* %$e tener en c$enta la trascendencia %$e tiene en esas

circ$nstancias la resp$esta inm$ne. Adem(s, como veremos, las dos hip)tesis pato'0nicasde la "HA 6la metab)lica tradicional * la inm$nol)'ica7 est(n !ntimamente relacionadas=?.

"n la presente revisi)n se describen los halla&'os m(s relevantes sobre la implicaci)n del

sistema inm$ne en la '0nesis de la "HA, considerando por separado las lesioneshepatocel$lares 6necrosis * apoptosis7, los cambios inflamatorios hep(ticos 6el paradi'maes la hepatitis alcoh)lica7 * la fibro'0nesis hep(tica. Para finali&ar, se e+ponen los n$evos

enfo%$es terap0$ticos derivados de estos halla&'os.

"esi#n hepatocelular

La asociaci)n de cons$mo e+cesivo de alcohol con estetatosis hep(tica * con necrosis de

los hepatocitos es $n fen)meno bien conocido?. Eecientemente se ha observado %$e elalcoholismo se acompa#a tambi0n de otra forma de m$erte cel$lar la apoptosis=@. "n el

desarrollo de estas lesiones se considera de 'ran importancia la acci)n de las citocinas, en

partic$lar el 3;F5D , %$e interviene *a en los estadios m(s tempranos de la "HA.

TNF-

"s sinteti&ado f$ndamentalmente por monocitos * macr)fa'os activados. "n el h!'ado s)lo

las c0l$las de 9$pffer son capaces de prod$cirlo, a$n%$e no de forma constit$tiva sino con

activaci)n previa. "l 3;F5D e-erce s$s efectos sobre la c0l$la tras $nirse con = tipos dereceptores de la membrana 3;FE * 3;FE= los hepatocitos disponen

predominantemente de receptores 3;FE. La interacci)n entre el 3;F5D * s$ receptor

hepatocitario p$ede activar diversas v!as de transd$cci)n de se#ales con efectos

variados?,=?,8 a)al activarse la prote!na 3EAGG, !ntimamente relacionada con el receptor3;FE, interact1a con la prote!na FAGG, lo %$e prod$ce $na activaci)n de las caspasas *

la consi'$iente ind$cci)n de apoptosis del hepatocito b)la activaci)n de esfin'omielinasas

* ceramida condiciona $na ma*or prod$cci)n de ELO, ind$ctores de necrosis *apoptosis c)la activaci)n de proteincinasas intracel$lares prod$ce la separaci)n del factor

n$clear 4appa 6;FD7 de s$ inhibidor 6ID7, lo %$e permite el acceso hasta el n1cleo de

;FD, %$e es $n factor de transcripci)n de 'enes diana %$e codifican, adem(s del propio3;F5D * otras citocinas proinflamatorias, ciertos inhibidores de apoptosis, como las

prote!nas IAP * cl5L 6efector citoprotector7, * d)la activaci)n de sistema de cinasas J$n

prom$eve la proliferaci)n cel$lar. Por tanto, te)ricamente, el 3;F5D podr!a condicionar

tanto la m$erte 6necrosis * apoptosis7 de los hepatocitos como s$ proliferaci)n lainiciaci)n del pro'rama de apoptosis depender( del e%$ilibrio %$e se estable&ca entre

se#ales pro5apopt)ticas * antiapopt)ticas.

"n el alcoholismo cr)nico se prod$ce $na secreci)n si'nificativa de 3;F5D por las c0l$lasde 9$pffer=8, acompa#ada de $n a$mento de AE; mensa-ero de 3;F * ;FD en monocitos

de san're perif0rica8 recientemente se ha descrito en pacientes con cirrosis hep(tica

alcoh)lica $n incremento de la concentraci)n s0rica de la forma sol$ble del 3;FE8=.

Al'$nos datos si'nificativos dem$estran la relaci)n entre c0l$las de 9$pffer, 3;F5D *"HA as!, por e-emplo, en el animal de e+perimentaci)n carente de c0l$las de 9$pffer88, de

receptores 3;FE8:o %$e ha recibido antic$erpos anti53;F5D8

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no ocasiona da#o hep(tico. Lle'ados a este p$nto, ha* %$e destacar %$e el etanolper seno

estim$la la secreci)n de 3;F5D, sino %$e, por el contrario, la dismin$*e8/,8> laadministraci)n de 3;F5D a animales de laboratorio no tratados con etanol, o la

inc$baci)n in vitrocon 3;F5D de hepatocitos de individ$os sanos, son circ$nstancias %$e

no se asocian con la m$erte hepatocitaria, sino %$e prom$even la proliferaci)n cel$lar. Por

tanto, cabe plantearse %$e en la "HA ha*a factores relacionados con el etanol %$epropicien, por $na parte, $n a$mento de secreci)n de 3;F5D por las c0l$las de 9$pffer *,

por otra, ha'an m(s v$lnerables los hepatocitos a la acci)n del 3;F5D. "n la fi'$ra se

representan estos hechos, as! como s$s posibles mecanismos.

Fig. 1. Intervencin del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-) en el desarrollo deapoptosis necrosis de los !epatocitos en la enfermedad !ep"tica alco!lica.

Interrelaciones entre TNF- estr#s o$idativo. %&' glutation Ik* in!ibidor del factor

nuclear kappa * NFk* factor nuclear kappa * +, radicales libres de o$geno.

Un est!m$lo f$ndamental de la secreci)n de 3;F5D por las c0l$las de 9$pffer es la

endoto+ina 6lipopolisac(rido de la pared cel$lar de bacterias 'ramne'ativas7, %$e accede a

la circ$laci)n portal * sist0mica como consec$encia del a$mento de la permeabilidad de lam$cosa intestinal, * la consi'$iente translocaci)n bacteriana, %$e propicia el etanol 8?,8@. La

endoto+ina activa las c0l$las de 9$pffer al interaccionar con $n receptor espec!fico 6G:7

* el toll-like receptor: a trav0s de este 1ltimo se canali&an se#ales intracel$lares %$e

ind$cen la activaci)n del factor de transcripci)n ;FD, %$e re'$la, como *a se ha indicado,la s!ntesis de 3;F5D, entre otras s$stancias. Pr$ebas de la intervenci)n de la endoto+ina

son, por e-emplo, la b$ena correlaci)n entre el 'rado de endoto+inemia * las

concentraciones san'$!neas de 3;F5D , de s$s receptores sol$bles * la 'ravedad de la"HA: o bien %$e la administraci)n de etanol al rat)n carente del receptor G: de los

macr)fa'os no prod$&ca $na activaci)n de ;FD ni s!ntesis de 3;F5D, con $na m!nima

lesi)n hep(tica res$ltante:. Un descenso de la secreci)n de IL5 6citocinainm$nomod$ladora * antiinflamatoria7 contrib$ir!a a a$mentar la sensibilidad de las c0l$las

de 9$pffer a la acci)n estim$lante de la endoto+ina, lo %$e potencia as! la secreci)n de

3;F5D * a'rava la lesi)n hepatocel$lar:=.

"l estr0s o+idativo 'enerado al metaboli&arse el etanol en el hepatocito no s)lo es $n factorpromotor por s! mismo de necrosis * apoptosis, sino %$e, adem(s, los ELO liberados en

este proceso activan en las c0l$las de 9$pffer el ;FD, a$mentando en 0stas la s!ntesis de

3;FD * otras citocinas proinflamatorias:8 en ese sentido, es interesante se#alar %$e ladeficiencia del antio+idante S5adenosil5L5metionina 6SAMe7 se asocia con $na ma*or

secreci)n de 3;F5D::,:

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mencionadas. Obs0rvese, en virt$d de lo e+p$esto hasta a%$!, las estrechas interacciones

entre las citocinas proinflamatorias * el estr0s o+idativo en la pato'enia de la "HA 6fi'. 7.

Se han prop$esto varios mecanismos para e+plicar la ma*or sensibilidad * v$lnerabilidadde los hepatocitos a los efectos lesivos del 3;F5D secretado por las c0l$las de 9$pffer. Por

e-emplo $na depleci)n de antio+idantes, como el 'l$tati)n intramitocrondrial

:/

, protectorde la apoptosis de los hepatocitos:> el acceso al citoplasma de citocromo , activador decaspasas de la v!a intr!nseca ind$ctora de apoptosis, como consec$encia de $n a$mento de

la permeabilidad de la membrana de la mitocondria:? o $na menor prod$cci)n en el interior

del hepatocito de ;F:@%$e, como *a se ha indicado, p$ede act$ar como factor de

transcripci)n para la s!ntesis de determinadas prote!nas antiapopt)ticas.

/itocinas secretadas por linfocitos T

"n el alcoholismo cr)nico, las p$blicaciones referentes a las concentraciones s0ricas de

citocinas de patr)n T !elper 63h7, como IL5= e interfer)n 'amma, * de patr)n 3h= 6p.

e-., IL5:, IL5

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investi'adores han encontrado incl$so $na elevaci)n de 3;F5D e IL5? en m$estras de te-ido

hep(tico=

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activar las c0l$las estrelladas, entre las c$ales destacan la IL5, el 3;F5D, el factor

transformante de crecimiento 63F7 * el 3F5D/, * %$e la endoto+ina active de forma

directa las c0l$las estrelladas/?.

Otros est!m$los activadores provienen de las pla%$etas, al secretar factor de crecimientoderivado de las pla%$etas 6PGF7 * 3F5/@, as! como de las c0l$las del endotelio de los

sin$soides hep(ticos, %$e secretan fibronectina * factor activador del plasmin)'eno, el c$al

contrib$*e a intensificar la capacidad activadora de la mol0c$la de 3F5>. Por 1ltimo, la

fa'ocitosis por las c0l$las estrelladas de c$erpos apopt)ticos hepatocitarios tambi0nconstit$*e $n est!m$lo para la fibro'0nesis>.

8ctivacin celular mantenida

Una ve& e+presados los receptores de citocinas, * ba-o s$ infl$encia, las c0l$las estrelladas

alcan&an $n estado sostenido de activaci)n, %$e se manifiesta por la ad%$isici)n completa *mantenida de ciertas propiedades proliferaci)n, mi'raci)n, contractilidad, secreci)n de

citocinas, fibro'0nesis * de'radaci)n de la matri& intercel$lar. Los factores %$e perpet1an la

activaci)n p$eden act$ar de forma a$tocrina, paracrina, * %$i&( tambi0n endocrina.

La acci)n a$tocrina es e-ercida por citocinas secretadas por las propias c0l$las estrelladas$na ve& activadas, como PGF, 3F5, 3F5, factor I de crecimiento similar a la ins$lina

6IF5I7 e IL5/. "ntre las m1ltiples s$stancias %$e e-ercen $na acci)n paracrina destacan el

3F5 * el PGF, secretados por las c0l$las de 9$pffer * las pla%$etas. "l PGF es elm(+imo ind$ctor de la proliferaci)n * la mi'raci)n de las c0l$las estrelladas >=, mientras %$e

el 3F5D * el 3F5 son elementos clave en el desarrollo de la fibrosis hep(tica, *a %$e se

trata de potentes ind$ctores de la secreci)n por las c0l$las estrelladas de los componentesde la matri& intercel$lar>8. "n c$anto al efecto endocrino, se ha observado recientemente

%$e las c0l$las estrelladas p$eden e+presar en s$ membrana receptores para adiponectina,

%$e es $na citocina sinteti&ada en el te-ido adiposo con acci)n inhibidora de la fibro'0nesis

hep(tica>:. omo la administraci)n cr)nica de etanol al animal de e+perimentaci)n seasocia con $na red$cci)n de los valores circ$lantes de adiponectina>?,>@. Gado %$e en los pacientes cirr)ticos alcoh)licos hemos observado %$e

la abstinencia s$perior a a#o se asocia con $n patr)n de secreci)n de citocinaspreferentemente de tipo 3h=

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inm$norre'$ladoras G:KG=

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contrib$ir a la lesi)n hepatocel$lar por necrosis * apoptosis, as! como a los cambios

inflamatorios del par0n%$ima hep(tico el mediador paradi'm(tico de estos cambios es el3;F5D. Por otro lado, tambi0n son capaces de promover la fibro'0nesis hep(tica el factor

m(s trascendente en este sentido es el 3F.

"stos n$evos conocimientos sobre la pato'enia de la "HA han promovido la reali&aci)n dediversos ensa*os cl!nicos, como la administraci)n de antic$erpos anti53;F5D o deanta'onistas de receptores cel$lares de 3;F5D. Los prometedores res$ltados preliminares

de al'$nos de estos est$dios permiten alber'ar esperan&as ra&onables por lo %$e se refiere

al f$t$ro tratamiento de las lesiones hep(ticas %$e provoca el alcoholismo.