AspectosgeneralesdeFarmacovigilancia
MiguélezC,RiveroG,ErdozainAM.OCWUPV/EHU2017
Tema14MecanismosdelasreaccionesadversasGpoD
CarcinogénesisyTeratogénesis
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1. Generalidades
2. Carcinogénesisymutagénesis
3. Teratogénesis
ÍNDICETEMA13
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1.GENERALIDADES
• LasreaccionesadversasLpoDsonaquellaqueaparecendiferidasenelGempo
• Puedencomenzaraliniciodeltratamientoperoponersedemanifiestoalargo
plazo
• NorequierenunaexposiciónprolongadaoconLnua
• Losestudiospreclínicosenanimalessongeneralmentecortosyportantocuantoun
fármacosalealmercadonosepuedeexcluirquepuedanproduciresteLpode
reacciónadversa
• PuedenserdedosLpos:CarcinogénesisyTeratogénesis
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2.CARCINOGÉNESISYMUTAGÉNESIS
Conceptosbásicos
Mutación:CambioenelgenoLpodelacélulaquesetransmitecuandoéstasedivide
Carcinogéniaoproduccióndetumores.Cuandolamutaciónsedaengenesque
codificanparaproteínasencargadasderegularelcrecimientoyladivisióncelular
Mutacionesespecialmenteimportantescuandoseproducenen:
• Protooncogenes(regulanelcrecimientocelular)
• Genessupresoresdetumores(codificansustanciasqueinhibenlatranscripciónde
losoncogenes)
Oncogenescodifican:
• Factoresdecrecimientomodificados
• Receptoresdefactoresdecrecimiento
• Elementosdelmecanismodetransduccióndeseñales
Regulanlaproliferación
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2.CARCINOGÉNESISYMUTAGÉNESIS
• Senecesitanunas6-7mutacionessucesivaspara
converLrunacélulanormalenunacélula
cancerígena
• Laprobabilidadteóricadequeunapersonasufraun
cánceresde1/1029
• Factoresquealteranestaprobabilidad:• Carcinógenosquímicos(tabaco,asbesto,
aminasheterocíclicas,cadmio,fármacos…)
• Carcinógenos\sicos(radiaciónionizante,UV…)
• SuscepGbilidadgenéGca(protooncogenes,genessupresoresdetumores,genesde
reparación,enzimasdetoxificantes…)
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2.CARCINOGÉNESISYMUTAGÉNESIS
Mecanismosbioquímicosdelamutagénesis
ModificacióndelasbasesdeADN.GeneralmenteGuaninaenO6yN7
• O6yN7formanenlacescovalentesconcarcinógenosquímicos
• O6originamásfácilmentemutágenopermanentes
• N7sereparamásfácilmente
SuscepLbilidaddesufrirmutagénesismayorduranteladivisióncelular
Importante:
• Fetoendesarrollo(losmutágenossonpotencialmenteteratógenos)
• CélulasGerminales
Sexofemenino!especialmentevulnerableprimerasfasesdeldesarrolloembrionario
Sexomasculino!Sensibilidadamutágenostodalavida
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2.CARCINOGÉNESISYMUTAGÉNESIS
Carcinogénesis
Tiposdecarcinógenos
Carcinógenosgenotóxicos:Accióndirecta
• Primarios
• Secundarios:Elcompuestocarcinógenoeselmetabolito
CarcinógenosepigenéGcos(nomutagénicos)
• Promotores.AumentanlaprobabilidaddequeunadeterminadalesióngenéLca
origineuntumor(Ej.Humodecigarrillos)
• Co-carcinógenos.Potencianefectosdeagentesgenotóxicos(admsimultánea)
(Ej.HidrocarburosaromáLcos)
• Hormonas(Ej.TumoresdemamadependientesdeestrógenosoTumoresde
próstatadependientesdeandrógenos
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2.CARCINOGÉNESISYMUTAGÉNESIS
CarcinógenoPrimario
CarcinógenoSecundario
Co-carcinógeno Promotor
MetabolitoReacLvo
AlteracióndelDNA(mutación)
Expresióndeoncogenes
Transformaciónmaligna
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2.CARCINOGÉNESISYMUTAGÉNESIS
Principalesfármacoscarcinogénicos
Fármacoscitotóxicoseinmunosupresores
• ProducenmodificacionesenelADN!Incrementanriesgodedesarrollarcáncer
• Interactúanconsistemainmunológicoreduciendoinmunocompetencia(posible
causadesegundasneoplasias)
Hormonas
• Especialmenteestrógenos,asociadosacánceresdependientesdehormonas
• Clararelacióncondesarrollodecáncerdeendometrio
Mostazanitrogenada(citotóxico)alquilaelN7delaguaninaencadahebradeADN
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3.TERATOGÉNESIS
UGlizacióndefármacosenelembarazo
• Duranteelembarazoseproducencambiosfisiológicosquemodificanel
comportamientofarmacocinéGcoyfarmacodinámicodemuchosfármacos
• Laplacentaespermeableagrannúmerodefármacos!Noesunaprotección
eficazparaelfeto
• Nosiempresepuedeevitarlaexposiciónduranteelembarazo
• Lateratogénesisduranteelembarazosedeberáadiferentescausas
10%Ambientales
5%alteracionescromosómicas<1%irradiaciones
1-2%enfermedadesmaternales
2-3%infecciones
4-5%agentesquímico,incluidoslosfármacos
20%alteracionesmonogénicas
65%alteracionespoligénicas
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3.TERATOGÉNESIS
Factoresdeinfluyenenlaacciónteratógena
Naturalezadelagente
• Generalmentenohayrelaciónentrelaestructuraquímicaylaaparicióndeefectos
teratógenos!Dihcilpreveer
• Excepción:AnLneoplásicos(célulasenrápidocrecimiento)yhormonassexuales
diferenciaciónsexual)
Intensidaddelesdmulo:CanLdaddefármacoquellegaalfetodependede:
• CaracterísGcas\sico-químicasdelfármaco,(Pesomolecular<500-600kDapasan
fácilmente;liposolubilidad)
• FlujoplacentarioyGrosordelasmembranas.(Espesor:transferenciamayoral
principioyalfinaldelagestación)
• CaracterísGcasfarmacocinéGcasdelfeto
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3.TERATOGÉNESIS
Fasedeldesarrollo
Periodoembrionario(semanas) Periodofetal(semanas)
1 2 3 4 5 6 7 8 12 16 20-36 38
Periododedivisióne
implantacióndelcigoto.PorlogeneralnosuscepLblesateratógenos
SistemaNerviosoCentral
Corazón
Brazos
Ojos
Piernas
Dientes
Paladar
Genitalesexternos
Oido
Muerteprenatal
Anomalíasmorfológicasprincipales DefectosfisiológicosyanomalíasmorfológicasdeLpomenor
Periodosmuysensiblesateratógenos Periodosmenossensibles
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3.TERATOGÉNESIS
• Lafasedeldesarrollocondicionaráelefectoteratogénicoyaquenotodoslos
sistemassedesarrollanalavezoenelmismomomento
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Teratogénesisdelatalidomida
Diadegestación Tipodemalformación
21-22 Malformacióndelosoídosydefectosenlosnervioscraneales
24-27 Focomeliaenbrazos
28-29 Focomeliaenbrazosypiernas
30-36 Malformaciónenmanosyestenosisanorectal
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3.TERATOGÉNESIS
SuscepGbilidadgenéGca
• Dependendelasespeciesylosindividuos
• BasesfarmacocinéGcasyfarmacodinámicas
Ej.Talidomidateratógenaenconejoperonoenrata
!Necesidaddeestudiosdeteratogénesisenvariasespecies
CaracterísGcasfisiológicasypatológicasdelamadre
• Edad
• Estadonutricional
• Procesospatológicos:Diabetes,hipertensión,obesidad…
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3.TERATOGÉNESIS
Efectosteratogénicosinducidosporfármacos
Elefectodelosfármacospuedeserdiferentedependiendodeltrimestredel
embarazo.Porejemplo,unfármacoqueseaseguroenelprimerysegundotrimestre,
puedeserperjudicialenelulLmotrimestredelembarazo
Fármaco EfectoTeratogénico
Andrógenos Masculinizacióndefetosfemeninos
Talidomida Focomelia
ReLnoides(isotreLnoina) AlteracionesdelSNC
Tetraciclinas Alteracionesdentales
AnLepilépLcos Alteracionesdeltuboneuronal
Mercurio,PlomooCadmio Retrasomentalconparálisiscerebral
Alcohol Síndromealcohólicofetal
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3.TERATOGÉNESIS
ClasificacióndelaFDAparafármacosenelembarazo
LaFDAhadiseñadounaclasificaciónparalosfármacosatendiendoalosefectos
teratógenosquepuedanproducir
NIVELA(mayorniveldeseguridad)
Existenestudiosrealizadosenmujeresquenohanmostradoriesgodeteratogenea
SepuedenuLlizarencualquiertrimestredelembarazo
SepuedenuLlizarsisonnecesarios
Ej.Tirosina,acidofólico
NIVELB
Estudiosrealizadosenanimalesnohanmostradoriesgo
Noexistenestudiosrealizadosenhumanos
SepuedenuLlizarsisonnecesarios
Ej.Paracetamol,amoxicilina
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3.TERATOGÉNESIS
NIVELC
Estudiosrealizadosenanimalesmuestranpeligrodeteratogenia
Noexistenestudiosenhumanos
SolosepuedenuLlizarcuandoelbeneficioesmayorqueelriesgo
Ej.Loracepam,Dexametasona,Furosemida
NIVELD
Hayevidenciasderiesgoteratogenicoenhumanos
Larelacionbeneficio/riesgosaLsfactoria
Ej.Warfarina,metotrexato,acidovalproico,liLo
NIVELX
Hayevidenciasderiesgoteratogenicoenhumanos
Elusoenembarazoestaprohibido
Ej.Talidomida,isotreinoina
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