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Tetraciclinas y Glicilciclinas

Estructura químicaLas tetraciclinas químicamente se es-tructuran sobre la base de un núcleo tetracíclico compuesto de cuatro anillos de benceno, de donde, a partir de sus-tituciones de sus radicales R5, R6 y R7 se derivan el resto de las tetraciclinas. La tigeciclina es un análogo semisintéti-co obtenido tras modificar la posición 9 del anillo tetracíclico de la minociclina (grupo 9-tert-butil-glicilamido). A un pH neutro, las tetraciclinas se presen-tan como bases cristalinas, solubles en agua (Figuras 1 a 4).

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El primer grupo de antibióticos desarrollados con un amplio espectro de actividad antimicrobiana, fue el de las tetraciclinas. La primera tetraciclina en desarrollarse fue la clortetraciclina aíslada del Streptomyces aureofa-ciens en el año de 1944; luego se aisló la oxitetraciclina del Streptomyces rimosus. La tetraciclina se obtuvo de la clortetraciclina por deshalogena-ción en 1953. En la década pasada se comercializó la tigeciclina, la cual es una glicilciclina obtenida de síntesis a partir de modificaciones de la minociclina.

Figura No 1. Estructura tridimensional de las tetraciclinas.

Figura No. 2. Estructura química de la doxicilina

Figura 3. Estructura química de la minociclina.

Figura 4. Estructura química de la tigeciclina

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ClasificaciónSe han definido tres modos de clasifi-cación de las tetraciclinas: por su ori-gen, por su vida media y por su año de aparición.

Por su origen las tetraciclinas se dividen en: naturales (tetraciclina, clortetraci-clina, oxitetraciclina y demeclociclina) y semisintéticos (doxiciclina, minociclina y tigeciclina)

Por su vida media se las clasifica en tetraciclinas de vida media corta (te-traciclina y oxitetraciclina), vida media intermedia (demeclociclina) y vida me-dia prolongada (doxiciclina, minociclina y tigeciclina).

Por su año de aparición añadido al es-pectro antimicrobiano y a ciertas carac-terísticas farmacocinéticas se las cla-sifica últimamente en tres generaciones (Tabla 1). Este tipo de clasificación tiene una mayor utilidad clínica y la usare-mos en esta revisión.

Mecanismo de AcciónLas tetraciclinas son antibióticos bac-teriostáticos que actúan a nivel de los ribosomas inhibiendo la síntesis de pro-teínas bacterianas mediante la unión a la subunidad ribosomal 30S de las bac-terias (la afinidad ribosomal de la tige-ciclina es 5 veces superior a la de la mi-nociclina) y de esta manera impiden la unión del sitio aminoacil del ácido ribo-nucleico de transferencia, paralizando la incorporación de los aminoácidos a las estructuras polipeptídicas (Figura 5).

Figura 5. Mecanismo de acción de la tigeciclina

Espectro antimicrobianoLa dificultad del uso de las tetracicli-nas en niños, lactancia y embarazadas, añadida al desarrollo de otras clases de antibióticos ha favorecido que un gru-po importante de bacterias resistentes se vuelvan, en la actualidad, sensibles a estos antibióticos.

Las tetraciclinas de primera y segunda generación tienen un espectro antimi-crobiano muy similar. Son sensibles la mayor parte de estafilococos y estrep-tococos de origen comunitario. Las tetraciclinas de segunda generación mantiene su sensibilidad para muchos Staphylococcus aureus meticilino re-

GENERACION FÁRMACO

Primera

Generación

Clortetraciclina

Oxitetraciclina*

Tetraciclina*

Demeclociclina

Rolitetraciclina

Limeciclina

Metaciclina

Segunda GeneraciónMinociclina*

Doxiciclina*

Tercera Generación Tigeciclina*

*Se comercializan en el Ecuador

Tabla 1.

Clasificación de las tetraciclinas por generaciones

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sistentes. También son sensibles a las tetraciclinas Haemophilus influenzae y Moraxella catarrhalis. Los bacilos Gram positivos como Corynebacte-rium, Listeria, Clostridium y Bacillius son sensibles. Se recomienda su uso en infecciones por Rickettsia, Coxiella, Micoplasma y Chlamydia. Algunos pa-rásitos como Plasmodium falciparum, Entamoeba histolytica y Balantidium son sensibles.

Tigeciclina es un antibiótico de muy amplio espectro. Cubre un amplio gru-po de bacterias sensibles y resistentes de origen nosocomial. Tiene cobertura para gérmenes Gram positivos, Gram negativos y anaerobios. Son sensibles los Staphylococcus aureus y epidermi-dis sensibles y resistentes, Enterococcus sensibles y resistentes, Strepococcus pneumonieae sensible y resistente. Acinetobacter y Stenotrophomonas son sensibles. También son sensibles los Bacteroides, Moraxella, Neisseria, Haemophilus, Micoplasma, Pasteurella, Mycoplasma. Son resistentes Pseudo-mona, Proteus, Providecia y Morgane-lla.

Mecanismos de resistenciaLa resistencia a las tetraciclinas se halla determinada por una veintena de ge-

nes (tet) los que actúan predominante-mente sobre dos mecanismos: el prime-ro impide la unión del antibiótico a la diana ribosomal (protección ribosomal) y el segundo, mediante la expulsión del antibiótico al exterior de la célula bac-teriana mediante bombas de eflujo. Los genes de resistencia se hallan en plás-midos, transposones e integrones. La configuración estructural de tigeciclina la vuelve más estable a los mecanismos de resistencia para el resto de tetraci-clinas.

FarmacocinéticaLas tetraciclinas de primera generación tienen una adecuada biodisponibilidad, siendo superior al 90 % en las de se-gunda generación. Tigeciclina presenta un volumen de distribución de 7 L/kg lo que le permite una importante pe-netración dentro de la mayor parte de las células de la economía, llegando a tener una concentración en el cito-plasma celular diez veces superior a la sérica. Todas presentan un metabolismo hepático con la particularidad de que alcanzan niveles muy altos en la vía biliar, en especial para tigeciclina. En la Tabla 2 se resumen las características farmacocinéticas de las tetraciclinas.

TETRACICLINASOxitetraciclina Tetraciclina Doxiciclina Minociclina Tigeciclina

Biodisponibilidad 70 % 75 % 90- 100 % 90 % ---------

Pico Sérico 4 mg/L (500 mg OR)

3 – 4 mg/L (500mg OR)

3 – 6 mg/L (200 mg OR)

2-4 mg/L (200 mg OR)

0,6-0,8 mg/L (50 mg IV)

Vida Media 9 h 8 h 20 h 15-20 h 30-40 h

Fijación Proteica 20-40% 65 % 90% 75% 70 %

Volumen de Distribución 0,9-1,9 L/Kg 1,3-1,6 L/kg 0,7 L/kg 0,1- 0,40 L/kg 7 L/kg

Metabolismo Hepático Hepático Hepático Hepático Hepático

Eliminación Renal 70% Renal 60% Renal 40%Intestinal Renal 6-10 % Renal 15 %

Biliar 60%

Tabla 2. Características farmacocinéticas de las tetraciclinas.

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Tetraciclinas y Glicilciclinas

Efectos Adversos Los trastornos gastrointestinales como náusea, vómito y diarrea son los más frecuentes, en especial cuando se admi-nistran por vía endovenosa como ocurre con tigeciclina. La tigeciclina también puede aumentar los niveles de transa-minasas y fosfatasa alcalina. La mino-ciclina puede presentar efectos neuro-tóxicos. Todas las tetraciclinas pueden presentan reacciones de fotosensibilidad e hipersensibilidad cutánea.

El uso de tetraciclinas en niños puede dar lugar a un deterioro en el crecimien-to de los huesos porque forman un com-plejo cálcico estable en cualquier tejido formador de hueso, así mismo puede causar coloración permanente de los dientes (amarillo-gris-marrón).

Usos ClínicosLas indicaciones de las tetraciclinas de primera y segunda generación se han restringido a un grupo particular de in-fecciones:

Infecciones por gérmenes Gram ne-gativos: Brucelosis, granuloma ingui-nal, cólera, vibrios, Helicobacter pylori.

Espiroquetas: fiebre recurrente, enfer-medad de Lyme.

Ricketsias: fiebre Q, tifus endémico, tifus exantemático, fiebre manchada de las montañas rocosas, fiebre medi-terránea.

Micobacterias: Mycobacterium fortui-tum y Mycobacterium marinum

Clamidias: Chlamydia trachomatis, Chla-mydia pneumonieae, Chlamydia psitacci.

Acné vulgaris.Síndromes urogenitales: enfermedad pélvica inflamatoria, epididimitis, pros-tatitis, uretritis.

Las tetraciclinas de segunda genera-ción últimamente se las recomienda en el tratamiento de infecciones por Staphylococcus aureus meticilino-re-sistente como en osteomielitis crónica e infecciones asociadas a dispositivos protésicos osteoarticulares.

Las tetraciclinas de tercera generación como la tigeciclina tienen indicaciones muy particulares en relación a infeccio-nes comunitarias graves y nosocomiales causadas por gérmenes multiresisten-tes: neumonía grave, infecciones de piel y tejidos blandos e infecciones intraab-dominales.

Contraindicaciones Las tetraciclinas (excepto doxiciclina, minociclina y tigeciclina) no se deben recomendar en pacientes con insufi-ciencia renal. Por su alta fijación en dientes (decoloración del esmalte) y te-jido óseo, no se recomienda en niños menores de 10 años, así como en muje-res embarazadas.

Interacciones MedicamentosasAl combinarse con anestésicos fluorados y diuréticos, las tetraciclinas, pueden provocar toxicidad renal. Disminuyen el efecto de los anticonceptivos orales. Aumentan el efecto de los anticoagu-lantes warfarínicos, los digitálicos, el metotrexato y la teofilina. La tigeciclina no interactúa con las enzimas del cito-cromo P450 por lo que las interaccio-

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nes farmacológicas no son comunes.

Dosis, preparados y vías de ad-ministraciónEn el Ecuador las tetraciclinas se ven-den en presentaciones orales a excep-

ción de la tigeciclina que se expende exclusivamente en una presentación parenteral (Tabla 3).

TETRACICLINASAntibiótico Presentación Grupo Dosis Intervalo Vía

Oxitetraciclina Cápsulas:250 –500 mg

Adultos 250-500 mg q 6 h ORNiños >10 años 40-50 mg/kg/día q 6 h OR

Insuficencia RenalFG > 50

FG 10-50FG < 10

Sin cambiosNo se recomienda

q 6 h OR

Insuficiencia Hepática No se recomienda

TetraciclinaClorhidrato

Cápsulas:250 –500 mg

Adultos 250-500mg q6 h ORNiños >10 años 25-50 mg/kg/día q6 h OR

Insuficiencia RenalFG >50

FG 10-50FG <10

Sin cambiosNo se recomienda

q 6 h OR

Insuficiencia Hepática No se recomienda

Minociclina Cápsulas 100 mg

Adultos 100 q 12h ORNiños >10 años 4 mg/kg/día q 12h OR

Insuficiencia Renal No se recomiendaInsuficiencia Hepática No se recomienda

Doxiciclina Cápsulas 100 mg

Adultos 100 mg200 mg

q 12hq 24h

OROR

Niños >10 años 2-4 mg/kg/día q12 h ORInsuficencia Renal Sin cambios

Insuficiencia Hepática No realizar modificaciones

Tigeciclina Frascos50 mg

Adultos 50 mg Dosis Inicio100mg q 12h IV

Niños No se recomienda su administraciónInsuficencia Renal Sin cambios

Insuficiencia hepática No usar en falla grave

Tabla 3. Dosis, preparados y vías de administración de las tetraciclinas.

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