TRANSPORTADORES
DE MEMBRANAUniversidad Autónoma de Coahuila
Escuela de MedicinaUnidad Norte
Héctor J. Sandoval
VARIACIÓN GENÉTICA
Defectos hereditarios en el transporte de membrana
Se han realizado estudios a gran escala en el área de los polimorfismos de un solo nucleótido
SNP (single-nucleotide polymorphisms) en los transportadores de membrana
Y caracterización celular de las variantes de transportadores.
VARIACIÓN GENÉTICA
En los transportadores de membrana con la eliminación y respuesta a los fármacos.
Dos SNP: Concentraciones plasmáticas de pravastatina (Hipercolesterolemia)
Variantes genéticas: Riesgo de toxicidad muscular (simvastatina)
Variantes génicas en la familia SLC22A: Variación en la depuración renal y respuesta a fármacos (metformina)
TRANSPORTADORES QUE
INTERVIENEN EN LA
FARMACOCINÉTICA
TRANSPORTADORES HEPÁTICOS
Captación hepática de aniones orgánicos
Fármacos, leucotrienos, bilirrubinas, cationes orgánicos y sales biliares
SLC: Media la captación en la membrana basolateral de los hepatocitos
Transporte facilitado o transporte activo secundario
TRANSPORTADORES HEPÁTICOS
ABC, MRP2, MDR1, BCRP, BSEP y MDR2: En la membrana canalicular biliar de los hepatocitos, regulan la excreción de los fármacos y sus metabolitos, sales biliares y fosfolípidos.
Transporte activo primario estimulado por la hidrólisis de ATP.
Transportadores de tipo SLC como MATE1 localizados en la membrana canalicular de los hepatocitos.
TRANSPORTADORES HEPÁTICOSABC: En la porción basolateral de la memb. de los hepatocitos, participan en el retorno de los fármacos a la sangre.
Depuración de Fármacos: Dada su captación, su metabolismo y excreción en el hígado.
La depuración define la concentración sanguínea.
OATP: Transportador de Captación
MRP2: Transportador de Salida
INHBIDORES DE REDUCTASA DE HMG-CoA
Estatinas: colesterol e inhiben la reductasa de HMG-CoA.
Modifican la concentración sérica de colesterol al inhibir su biosíntesis en el hígado.
El contacto de las células extrahepáticas del músculo liso con estos fármacos tiene efectos adversos.
Pravastatina, fluvastatina, cerivastatina, atorvastatina, rosuvastatina y pitavastatina se administran en su forma ácida abierta biológicamente activa. Hidrofilicas, poco permeables.
Simvastatina y lovastatina se administran en forma de profármacos inactivos con anillos de lactona.
INHIBIDORES DE REDUCTASA DE HMG-CoA
Estatinas: En forma ácida son sustratos para los transportadores de entrada.
La captación hepática de estas estatinas les ayuda a ejercer su efecto farmacológico y el escape de las moléculas a la sangre.
Disminuye también su contacto con el músculo liso.
TEMOCAPRILOInhibidor de la ACE. Su metabolito activo (Temocaprilat) se excreta en la bilis y en la orina.
Su concentración plasmática permanece estable incluso en pacientes con insuficiencia renal.
Temocaprilat: Es un bisustrato de la familia OATP y MRP2
Afinidad por MRP2: Factor dominante para establecer la excreción biliar de cualquier inhibidor de la ACE.
IRINOTECANO
Clorhidrato de Irinotecano: Anticanceroso potente
Efectos adversos: Diarrea grave.
Administración: IV, se convierte en SN-38, un metabolito activo, por la acción de la carboxiesterasa.
SN-38: Se conjuga con ácido glucurónico en el hígado. SN-38 y su glucurónido se excretan hacia la bilis por medio de MRP2.
ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE ANGIOTENSINA II
Tratamiento de la hipertensión, actúan sobre los receptores AT1 expresados en el músculo liso vascular, túbulo proximal y células de la médula suprarrenal.
Captación hepática y excreción biliar
Telmisartán: Captado por hepatocitos
OATP1B1 y OATP1B3: Participan en la captación hepática de Valsartán y Olmesartán.
REPAGLINIDA Y NATEGLINIDA
Repaglinida: Antidiabético análogo de la meglitinida.
Eliminado por metabolismo mediado por CYP2C8 y CYP3A4
SLCO1B1 de genotipo 521CC: Cambio en la farmacocinética de repaglinida
Polimorfismo en SLCO1B1: Ocasiona alteración de la farmacocinética de la nateglinida,
OATP1B1: Determinante de su eliminación.
FEXOFENADINA
Fexofenadina: Antihistamínico antagonistas de los receptores H1. Captado por el hígado a través de OATP1B1 y OATP1B3.
Se excreta en la bilis a través de MRP2 y BSEP.
Pacientes con polimorfismo genético en SLCO1B1 521T>C muestran alteración de la farmacocinética.
BOSENTANOEl Bosentano: Antagonista de la Endotelina
Hipertensión arterial pulmonar
Captación: En hígado por OATP1B1 y OATP1B3
Metabolizado: Por CYP2C9 y CYP3A4
La captación hepática por transportadores es determinante en la eliminación
Inhibición por:
◦ Ciclosporina A
◦ Rifampicina
◦ Sildenafil
INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS:CAPTACIÓN HEPÁTICA MEDIADA POR
TRANSPORTADORESTransportadores: Definen la velocidad con que se eliminan los fármacos.
Cerivastatina: Inhibidor de la reductasa de HMG-CoA, hígado la capta para metabolizarse por CYP2C8 y CYP3A4.
Concentración: Cuando se utiliza con Ciclosporina A.
Ciclosporina A: Inhibe el metabolismo de la Cerivastatina.
Aumenta en forma notable la AUC plasmática de Pravastatina, Pitavastatina y Rosuvastatina.
TRANSPORTADORES RENALES
TRANSPORTADORES RENALES
Secreción Renal: Fármacos, toxinas ambientales y carcinógenos
Fundamental para la defensa del organismo
Transporte de Cationes Orgánicos: Se secretan en el túbulo proximal. Muchos son compuestos endógenos (Colina, N-metilnicotinamida y dopamina).
Elimina Xenobióticos: Fármacos de carga positiva y sus metabolitos (Cimetidina, Ranitidina, Metformina, Procainamida y N-acetilprocainamida)
Toxinas del ambiente: Nicotina
TRANSPORTADORES RENALES
Para que un compuesto fluya a través del epitelio es necesario que éste atraviese dos membranas:
Porción basolateral: De la membrana hacia la sangre y la porción apical de la membrana hacia la luz tubular.
Transportadores:
En la familia 22
SLC (SLC22): OCT2 (SLC22A2), y OCT3 (SLC22A3).
Los cationes orgánicos se transportan a través de esta membrana a lo largo de su gradiente electroquímico.
CATIONES INORGÁNICOS Secretados en Túbulo Próximal.
Elimina los productos xenobióticos:
Fármacos que son ácidos débiles (Pravastatina, Captopril, P-aminohipurato y penicilinas)
Toxinas: (Ocratoxina)
Los transportadores de aniones orgánicos movilizan aniones tanto hidrófobos como hidrófilos, pero también interactúan con cationes y compuestos neutros.
TRANSPORTADORES QUE PARTICIPANEN LA FARMACODINÁMICA: ACCIÓNFARMACOLÓGICA EN EL ENCÉFALO
Neurotransmisores: Almacenados en vesículas dentro de las neuronas presinápticas
Liberación: En la sinapsis por la fusión de las vesículas con la memb. plasmática.
Recaptados por las neuronas presinápticas o por células postsinápticas
Transportadores de captación neuronal de los neurotransmisores: SLC1 y SLC6.
Recaptación: Ácido aminobutírico, glutamato, noradrenalina, serotonina y dopamina.
BARRERAS HEMATOENCEFÁLICAY HEMATORRAQUÍDEA
Fármacos sobre SNC: Deben cruzar la barrera hematoencefálica o la hematorraquídea.
Formadas por células endoteliales de los capilares cerebrales y células epiteliales del plexo coroideo, respectivamente.
Glucoproteína P: Transportador de salida, que expulsa sus sustratos (fármacos) de la cara luminal de la membrana de las células endoteliales capilares hacia la sangre.
BARRERAS HEMATOENCEFÁLICAY HEMATORRAQUÍDEA
BCRP y MRP4: Limitan la penetración fármacos al nivel de la barrera hematoencefálica.
Glucoproteína P y BCRP: Actúan como barrera activa en combinación con la barrera hematoencefálica.
La disfunción de la glucoproteína P y BCRP incrementan la tasa de concentración encefálica/plasmática de sustratos.
BARRERAS HEMATOENCEFÁLICAY HEMATORRAQUÍDEA
OATP1A4 y OATP1A5: Participan en la salida de aniones orgánicos del SNC en la barrera hematoencefálica y en la barrera hematorraquídea.
Median la captación de compuestos orgánicos:
◦ Antibióticos lactámicos β
◦ Estatinas
◦ P-aminohipurato
BARRERAS HEMATOENCEFÁLICAY HEMATORRAQUÍDEA
MRP4: Media la expulsión luminal en el transporte direccional de los fármacos aniónicos, (Oseltamivir).
OAT3: Captación luminal.
Polipéptidos transportadores de aniones orgánicos también median la captación desde la sangre.
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