TRATAMIENTO con RITUXIMAB TRATAMIENTO con RITUXIMAB en casos de en casos de RECHAZO AGUDO RECHAZO AGUDO HUMORAL POST-HUMORAL POST-TRASPLANTE RENAL TRASPLANTE RENAL REFRACTARIO al TRATAMIENTO REFRACTARIO al TRATAMIENTO ESTÁNDARESTÁNDARM Crespo, M Lozano, N Esforzado, F Cofan, JJ Aróstegui, M Sole, JM Campistol, F. Oppenheimer
Unidad de Trasplante Renal, Servicio de Inmunología, Anatomía Patológica y Unidad de Aféresis, Hospital Clinic, Barcelona.
INTRODUCCIÓNINTRODUCCIÓN
• RECHAZO HIPERAGUDO
R Patel and P Terasaki. NEJM 1969. Crespo y col. Transplantation 2000.
• RECHAZO AGUDO CELULAR
• RECHAZO AGUDO HUMORAL o MEDIADO POR ANTICUERPOS
DEFINICIÓN y DEFINICIÓN y TRATAMIENTOTRATAMIENTO• RECHAZO AGUDO HUMORAL
Disfunción clínica del injerto renal
Con anticuerpos donante-específicos
Con daño histológico y C4d en CPT en la BR
Racusen y col. Am J Transpl 2003. Pascual y col. Transplantation 1998.
• TRATAMIENTO ESTÁNDAR Intensificación de la IS basal Retirada de anticuerpos circulantes
¿NECESIDAD DE TRATAMIENTO COMPLEMENTARIO?
OBJETIVOSOBJETIVOS
1. IDENTIFICACIÓN DE CASOS DE RAH
Incidencia
Características de los casos: FR y evolución
2. TRATAMIENTO
Evaluación del tratamiento estándar
Razones para plantear trto. complementario
Humoral vascular rejection is a B cell-mediated production of immunoglobulin G antibody against the transplanted organ. Available treatments of vascular rejection offer limited success, and chronic manifestations of vascular rejection require retransplantation. On the basis of the mechanism of action of rituximab, we successfully treated 1 patient with vascular rejection refractory to plasmapheresis with this drug without major toxicity.
Treatment of humoral rejection with rituximab.
Garret y col.Garret y col. Ann. Thoracic Surg 2002
0
2
4
6
8
10
12
14
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
TIME (days after transplantation)
SERU
M C
REAT
ININ
E (m
g/dl
)
Azathioprine / Neoral Tacrolimus / MMF
OKT3x14 days
CYTO T neg 1:256 1:4096 1:512 1:4 1:2CYTO B neg 1:4
PRA-T 5% 95% 97% 78% 37%
P P P P P P P
Bx: ACR-AHR Bx: AHR
Figure. Crespo et al.
POBLACIÓN Y MÉTODOSPOBLACIÓN Y MÉTODOS
• TR entre I/2002 y X/2005
Collins y col. Transplantation 1998. Racusen y col. Am J Transpl 2003.
• METODOLOGÍA de ESTUDIO
Seguimiento clínico
Estudio de ADS post-TR
Detección de C4d en BR
FITC
TPE
FITC
TPE
FITC
T
FITCFITC
TTPEPE
FITC
PE
+ GAH-IgG
+ anti-CD3
FITC
PE
+ GAH-IgG
+ anti-CD3
FITCFITC
PEPE
+ GAH-IgG
+ anti-CD3
TTTT
RESULTADOS: CASOS RESULTADOS: CASOS globalesglobales
Trasplantes renales (I/2002-X/2005), n=505RAH, época inicial (2002-04), n=6RAH, era rituximab (2004-05), n=12
TRASPLANTES RENALES, n=505
CASOS DE RAH, n=18
RESULTADOS: época RESULTADOS: época inicial I (RP)inicial I (RP)• PACIENTES TRATADOS: n= 6 entre 2002 y III-2004
• TRATAMIENTO EN TODOS ESTOS CASOS DE RAH Conversión a Fk-MMF (n=2)
RP 110%, días 1,2,4,6,8,10: mediana= 6,5 RP (5-9) IvIg 200 mg/kg cada dos RP
RESULTADOS: época RESULTADOS: época inicial II (RP)inicial II (RP)• PACIENTES TRATADOS n= 6
Supervivencia
injerto a 3 m.
Supervivencia
injerto Oct-05
Creatinina Oct-
05
Supervivencia
paciente Oct-05
5 (83,3%)
2 (33%)
2,1 mg/dl
5
(83,3%) (muerte
CV)
• EFICACIA inicial n= 5
0
1
2
3
4
5
6
7
8
1 5 11 15 19 23 28 32 44 59 76 87 145
Días post-trasplante hepato-renal
Cre
atin
ina
CSA TACROLIMUSMMF
MP 500mg x3
Recambios plasmáticos x 20 IvIg 200mg/kg cada 2 RP
HemodiálisisBiopsia: RAH, Toxicidad x CSA
Rituximab
** **
XM CDC + XM flujo 6,35 0,85 11,5 16,1 14,5 28 22,5 38,1 33 39,8 27 PRA 50% 12% 78% 61% 35% 48% 41% 22% 25% 53% 31(A2)
RESULTADOS: era RESULTADOS: era Rituximab IRituximab I• PACIENTES tratados desde III-2004: n= 12• TRATAMIENTO EN TODOS ESTOS CASOS DE RAH
Estándar
CASOS REFRACTARIOS:
Rituximab
- 375 mg/m2 /7 días x 4 dosis - Actualmente x 2 actualmente
RESULTADOS: era RESULTADOS: era Rituximab IIRituximab II• PACIENTES incluidos en este periodo n= 12
Supervivencia
injerto a 3 m.
Supervivencia
injerto Oct-05
Creatinina Oct-
05
Supervivencia paciente
Oct-05
Sin Rituximab n=5
(2-14 meses)
5 (100%)
5 (100%)
2
mg/dl
5 (100%)
• EFICACIA inicial n= 12
Con Rituximab n=7
(1-19 meses)
7
(100%)
5 (71%)
3
mg/dl 1 pte en
trto
5 (71%) (1 CV y
1 x sepsis)
RESULTADOS: RESULTADOS: comparación Icomparación I
Global n=18
1111 61% 61% 5 5 PRA=0%PRA=0%
1717 55 7,5 7,5 (5-31)(5-31)
# reTR
PRA pico
Día inici
o
Conversión a
Fk-MMF
Mediana RP
(rango) Era RP n=6
3 59% (0-
100)
23 2 6,5 (5-9)
Sin Rituximab
n=5
4 35,6% (0-100)
23 1 7 (6-12)
Con Rituximab
n=7
6 81% (50-
100)
7 2 14 (7-31)
RESULTADOS: RESULTADOS: comparación IIcomparación II
Global n=18
1717 1212 2,3 2,3 mg/dlmg/dl
1515
Supervivencia
injerto a 3 m.
Supervivencia
injerto X-05
Creatinina Oct-
05
Supervivencia
paciente X-05
Pre-Rituximab n=6
(20-44 meses)
5
(83,3%)
2
(33%)
2,1
mg/dl
5
(83,3%) (muerte
CV)Sin
Rituximab n=5
(2-14 meses)
5 (100%)
5 (100%)
2
mg/dl
5 (100%)
Con Rituximab n=7
(1-19 meses)
7
(100%)
5 (71%)
3
mg/dl 1 pte en
trto
5
(71%) (1 CV y 1 x
sepsis)
CONCLUSIONESCONCLUSIONES• El diagnóstico adecuado y precoz del “rechazo agudo humoral o rechazo mediado por anticuerpos” es esencial para poder revertirlo.
• En los casos de RAH refractarios, la administración de Rituximab puede revertir el rechazo.
• El RAH puede resultar refractario al tratamiento combinado de conversión a FK-MMF y eliminación de ADS con RP o IA + IVIG.
• Podría ser eficaz la administración de 1 dosis de Rituximab en muchos casos de RAH, que permita la recuperación de la función renal (previa), o utilizar tratamiento de inducción con Rituximab en pacientes con PRA>50%.• Un “registro de RAH”“registro de RAH” podría contribuir a aclarar muchas dudas relativas a esta entidad clínica.
gracias
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