Tratamiento de la hepatitis B en 2013
IV Curso para ResidentesDirector: Rafael Esteban
Barcelona, Octubre 2013
1 Historia Natural del VHB
2 Desde el portador inactivo a la cirrosis H.
3 Objetivos del Tratamiento
4
5
6
7
Indicaciones Urgentes
Tratamiento AgHBe positivo y negativo
Rebrote virológico y resistencias
Tratamiento de las gestantes
Algunas ideas sobre el futuro
Transmisión-Vertical
Madre-Hijo
Transmisión-Horizontal
Persona-Persona
Aclaramiento
AgHBs (0.5-3% )
Fase
Inmuno-tolerancia
Fase
Inmuno-reactividad
Portador
Inactivo
Cirrosis
Hepática
Carcinoma
Hepatocelular
Historia natural del VHB
Tratamiento
20-30% 5-10%
?
Tipos de infección crónica VHB
I mmunotolerante
HCB HBeAg+
HCB HBeAg–
Portadorinactivo
HBsAg + + + +
HBeAg + + – -
Anti-HBe – – + +
ALT Normal fluctuant. Normal
ADN-VHB (UI / mL)
>20.000 105-106-9
>20.000 103-106
>2.000<2.000-105-6
< 2.000>2.000
Histología � Normal Activa ActivaNormal o residual
Tratamien. No Si Si No
-
Inmunotolerancia VHB
Décadas
Asintomáticos
> 30 años
Fibrosis, Cirrosis, C. Hepatocelular
> 40 años
Aumento brusco de C.Hepatocelular
Razones para su tratamiento: muy infectivos y posibilidad de CHCTenofovir (TDF) y aún más el Tenofovir y Entricibabina (TDF/FTC) efectivo, sobre todo en mujeres. Chan HL et al. EASL 2013
TDF TDF/FTC0
20
40
60
80
100
120
MaleFemale
50%
84% 79
%
96%
Patie
nts
with
HBV
-DN
A <6
9 U
I/m
l at w
k 19
2
Objetivos del tratamiento en el VHB
Primario• Prevenir el desarrollo de cirrosis, fallo hepático y carcinoma hepatocelular
Secundario• Seroconversión a antiHBe si es AgHBe+vo
• DNA-VHB negativo (mejor que <10-15 UI/mL)
• ALT normal
• AgHBs negativo y seroconversión a anti-HBs
ADN del VHB: factor de riesgo independiente para CHC y cirrosis
• El nivel de ADN del VHB fue un fuerte predictor de CHC1 y cirrosis2, independiente del estado de HBeAg y de la ALT en suero
1. Chen CJ, et al. JAMA. 2006; 295:65-73. 2. Iloeje UH, et al. Gastroenterology 2006; 130:678-686.
Año de seguimiento
Inci
denc
ia a
cum
ulad
a de
CH
C (%
)
15%
1,3–1,4%
4%
12%
Cohorte completa N=3.653
Distribución de la edad de los pacientes: 30 39 años: 33%; 40 49 años: 28%; 50 59 años: 29%; 60 años: 10%
,
,
,,
,
,
Nivel de ADN del VHB en el basal (copias/ml)
Lamivudine: HBV DNA Suppression Associated with Reduced Progression of HBV Cirrhosis
Cases
wit
h d
isease
pro
gre
ssi
on
(%
)
Time to disease progression (months)
PLB (n = 215) I TT populationLAM (n = 436) P = 0.001
Placebo
Lamivudine
36302416126
0
5
10
15
20
25
n = 122
n = 43
n = 173
n = 385
n = 417
n = 198
Liaw et al. N Engl J Med 2004;351:1521-31
Importancia de la negativización del DNA-VHB para la prevención del CHC y la progresión de la enfermedad
Change in Ishak Scores at Year 5 for Patients with Cirrhosis at Baseline
-5
-4
-3
-2
-1
0
1
2
3
n=15
n=41
n=14
n=1
n=24
n=174% of patients had reversal of cirrhosis
In subjects with cirrhosis at baseline (Ishak fibrosis score 5-6),74% (71/96) experienced reversal of cirrhosis at Week 240;70/96 showed a reduction in Ishak fibrosis score of at least 2 points
ΔIs
hak
Fibr
osis
Sco
re o
ver 5
Yea
rs
Marcellin P, et al. Lancet 2013: 301: 468-75
Comparison of HCC cumulative incidence rates between the ETV-treated group and the non-treated control group after PS matching
Control (n=316)
ETV (n=316)
Log-rank test: p<0.001
Treatment duration (yr)
Cum
ulati
ve d
evel
opm
ent r
ates
of H
CC (%
)
0 1 3 5 7
0
10
20
30
40
50
4.0%
7.2%
10.0%
13.7%
3.7%2.5%
1.2%0.7%
316316 316 277 246 223 200 187 170
2244101185264316No at risk
ETVControl
Hosaka, et al. HEPATOLOGY 2013;58:98-107
A largo plazo el Tenofovir (5 años) puede revertir la cirrosis hepática y el Entecavir (7 años) disminuir la incidencia de CHC
INF-Peg Núcleos(t)idosVía administración Subcutánea Oral
Tolerancia Mala Excelente
Duración tratamiento 48 semanas Indefinida >80%
Supresión máxima DNA log10 4.5 6.9
Genotipo A (AgHBe +vo) Cualquier genotipo
Efectividad si DNA>109UI/ml + +++
Seroconversión AgHBe 1 año ~30% ~20%
Perdida de AgHBs 1 año 3%-4% 0%-3% (2 años: 3-5%)
Resistencias Nula ETV muy escasa, TDF nula
CH compensada No recomendable Retrasa descompensación
CH descompensada Contraindicado Puede salvar la vida
Elección del fármaco: IFN-PEG o análogos de núcleos(t)idos
DNA-VHB ALT Tratamiento
CH compensada o descompensada
positivo normal o aumentada
NUC*
I. Hepática aguda (H.F.) positivo cualquier valor NUC*
Reactivaciones graves positivo aumento >10xLN NUC*
AgHBs +vo ytrat. inmunosupresor
positivo onegativo
normal o aumentada
NUC*
• NUC*. Primera línea: entecavir o tenofovir, no se indica el IFN-pegilado en estos casos
• El tenofovir no se debería indicar en la CH descompensada con problemas renales
Indicaciones urgentes de tratamiento
La infección por el VHB no puede ser erradicada por la persistencia de ADNcircular covalentemente cerrado (ADNccc) en el núcleo de los hepatocitos. Estoexplica las reactivaciones que se pueden originar especialmente con eltratamiento inmunosupresor.
Prevención de las reactivaciones en AgHBs positivo con DNA-VHB positivo o negativo que son sometidos a
tratamiento inmunosupresorTratamiento con alto riesgo de reactivación:1. Rituximab2. Monoclonales como el anti-TNF3. Quimioembolización intraarterial en pacientes CCH y VHB4. Pacientes en tratamiento con citostáticos y corticoides5. Trasplantados de médula ósea u órganos sólidos
Indicaciones, pacientes con: 1. AgHBs positivo con o sin DNA-VHB2. AgHBs negativo y anti-HBc positivo
Tratamiento si es corto con LAM y si es largo con ETV o TDV
Tratamiento citostáticoinmunosupresor
Tiempo (semanas)
ADN
VH
B (lo
g 10
copi
as /
ml)
ALT
(UI/
L)
HBsAg
Reactivación en pacientes con infección crónica por VHB sometidos a tratamiento citostático o inmunosupresor
Profilaxis
Tratamientoanticipado
Tratamiento diferidode la hepatitis
I ndicación tratamiento en pacientes AgHBe+vo y AgHBe-vo (Guías: EASL 2012, AASLD 2009, AEEH 2012)
AgHBe+vo y AgHBe-vo: indicación tratamiento DNA-VHB>2.000 UI / ml
ALT normal:Portadores inactivosI nmunotolerantes
No biopsia hepáticaNo biopsia hepática
No tratamiento
ALT > 2 x LN
Tratamiento
Primera línea: Entecavir, Tenofovir, I FN-Peg
ALT 1-2 x LN
Biopsia hepática
Fibroescan
TratamientoB.H.≥A2/ F2
ALT± normal(zona gris)
Estos pacientes NO tienen una indicación URGENTE de
tratamiento y la mejor actitud es la observación ± un año con controles del DNA y ALT antes
del tratamiento
Fibrotest o APRI o Forns y
Elastografía Transitoria
Coinciden en fibrosis leve
No Biopsia Hepática
Divergencia entre métodos
Biopsia Hepática
Coinciden en fibrosis avanzada
Fibrosis avanzada Biopsia Hepática ?
Métodos serológicos y la ET en la toma de decisiones: pacientes con ALT normal o límite de la normalidad y carga viral poco aumentada
ALT± normal y carga viral poco aumentada (zona gris)
Tratamiento fibrosis avanzada
AgHBe +vo (tratamiento 1 año) IFN-peg Entecavir Tenofovir
Seroconversión anti-HBe 30% 21% 21%
DNA-VHB <60-80 UI/ml 14% 67% 76%
ALT normal 41% 68% 68%
AgHBs negativo 3% 2% 3%
AgHBe -vo (tratamiento 1 año) IFN-peg Entecavir Tenofovir
DNA-VHB <60-80 UI/ml 19% 90% 93%
ALT normal 59% 78% 76%
AgHBs negativo 4% 0% 0%
Efectividad de los fármacos de primera línea(EASL 2012)
‡
ResponseHBeAg - Patients
(Study 102)HBeAg+ Patients
(Study 103)
Year 5 Year 6 Year 5 Year 6
HBV DNA < 400 copies/mLIntent -to-treat* , % (n/N)
83(291/350)
81(281/345)
65(160/248)
63(157/251)
HBV DNA < 400 copies/mLOn treatment † , % (n/N)
99(292/295)
99.6(283/284)
97(170/175)
99(167/169)
* LTE - TDF (missing = failure/addition of FTC = failure)† Observed (missing = excluded/addition of FTC = included)
- 80% of 585 patients entering the open- label phase remained on study at Year 6; 73% of enrolled patients remained on study
- HBeAg loss/seroconversion rates of 50% and 37%, respectively, th rough 6 years- 11% of HBeAg+ patients had confirmed HBsAg loss (8% with seroconversion)- No resistance to TDF was detected through 6 years
TENOFOVIR. Studies 102/103Virologic Suppression at Year 6
Marcellin P, et al. AASLD 2012; Boston. #374.6
Neither Truvada (TVD = TDF + FTC) or emtricitabine (FTC) are licensed for use to treat CHB
En los AgHBe positivo los NUCs se pueden retirar 12 meses después
de la seroconversión, con vigilancia estrecha. En los AgHBe
negativo es más improbable retirar la medicación, solo en los
AgHBs negativos
Rebote virológico y resistencias
Concepto:1. Aumento DNA-VHB > 1 log con respecto valor más bajo2. DNA-VHB detectable si previamente no lo era
Resistencias:1. No descritas con el Tenofovir2. 1.2% a los 5 años con el Entecavir
IMPORTANTE, hay que investigar:1. Fármacos hepatotóxicos2. Ingesta de alcohol3. Y, SOBRE TODO, MALA ADHERENCIA AL TRATAMIENTO
Elevada cronicidad en bebés nacidos de madres HBeAg+vo en comparación con HBeAg-vo
Adaptado de Milich DR, et al. PNAS 1990; 87:6599-6603; Milich D, et al. Hepatol 2003; 38:1075-1086; Kao JH, et al. Curr Hepat Rep 2008; 7:5-11.
HBeAg atraviesa la placenta
MadreHBeAg+
HBeAg entra en el timo
Inducción de tolerancia central
a HBcAg y a HBeAg
Puede aparecer tolerancia a HBsAg por una inmunidad insuficiente frente a
HBcAg
Persistencia y cronicidad del virus
Categoría B • Telbivudina• Tenofovir
(no efecto teratogénico o embriotóxico en animales; no estudios en humanos)
Gestación: Clasificación de la FDA de los NUCs
La seguridad del tratamiento antiviral durante la gestación y la lactancia materna no está bien definida
El IFN-peg está contraindicado durante la gestación por su efecto anti-proliferativo
Categoría C• LAM• Adefovir • Entecavir
(teratogénico o embriotóxico en animales)
Recomendaciones para las gestantes infectadas VHB
Estudio hepático
H. no avanzada H. avanzada
Prioridad a la gestación TratamientoNo tratar el VHB
Fármacos categoría B: tenofovir o telbivudina
La transmisión vertical del VHB es posible a pesar de la inmunoprofilaxis en los niños si la madre
tiene alta carga viral
81 madres AgHBe positivo
Los niños: vacuna y gammaglobulina
Tasa T.V.
Carga viral madre: 7 log 8 log 9 log
Ojo: población asiática 6.6% 14.6% 27.7%
Wan-Hsin Wen. Journal of Hepatology 2013; 59: 24–30
Es recomendable tratar a las gestantes con alta carga viral en el último trimestre para evitar
la T.V. a pesar de la correcta inmunoprofilaxis del niño
Robert Thimme, Maura Dandri. Journal of Hepatology 2013
Futuro: mecanismos de acción de IFN-Peg y NUCs
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