Tratamiento especifico para HAP asociada a EPDA favor
Dr. Juan Antonio MazzeiAcadémico Titular de la Academia Nacional de Medicina
Profesor Consulto de MedicinaHospital de Clínicas “José de San Martín”
Universidad de Buenos AiresFundación Argentina del Tórax
Mar del Plata, 10 al 13 de octubre de 2014Mar del Plata, 10 al 13 de octubre de 2014
Clasificación de Hipertensión Pulmonarrevisada en Niza 2013
1. Hipertensión Arterial Pulmonar1.1. HAP Idiopática1.2. HAP hereditaria1.2.2 ALK-1,ENG, SMAD9, CAV1, KCNK31.2.3 Desconocida1.3. Inducida por drogas y toxinas1.4. Asociada con:
1.4.1 Enfermedad del tejido conectivo1.4.2 Infección HIV1.4.3 Hipertensión Portal1.4.4 Enfermedad Cardíaca Congenita1.4.5 Esquistosomiasis
1’ Enfermedad pulmonar veno-oclusiva y/o Hemangiomatosis pulmonar capilar
1’’ Hipertensión Pulmonar persistente del recién nacido (PPHN)
2 Hipertensión Pulmonar debida a enfermedad izquierda
2.1. Disfunción sistólica ventricular izquierda2.2. Disfunción diastólica ventricular izquierda2.3. Enfermedad valvular2.4. Obstrucción del tracto de entrada o de salida
Congénita / Adquirida del corazón izquierdo
3. Hipertensión Pulmonar debida a Enfermedad Pulmonar y/o Hipoxia
3.1. Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica3.2. Enfermedad del Intersticio Pulmonar3.3. Otras enfermedades pulmonares con patron mixto
restrictivo y obstructivo3.4. Trastornos respiratorios del sueño3.5. Trastornos de hipoventilación alveolar3.6. Exposición crónica a grandes alturas3.7. Enfermedades del desarrollo pulmonar
4. Hipertensión Pulmonar tromboembólica crónica
5. Hipertensión pulmonar con mecanismos multifactoriales inciertos
5.1. Trastornos hematológicos: anemias hemolíticas crónicas trastornos mieloproliferativos esplenectomía,
5.2. Trastornos sistémicos5.3. Trastornos metabólicos, enfermedades de depósito de
Glucogeno, enfermedad de Gaucher, enfermedades tiroideas
5.4. Otros: obstrucción tumoral, mediastinitis fibrosantes, insuficiencia renal crónica, HP segmentaria
4.2%4.2%
79%79%
10 %10 %
0.6%0.6%
6.2%6.2%
Escribano Subías P, et al. Rev. Esp. Card 2010;63(5):583-96
Autor % con HP Método Población
Hamada K,
Chest 2007;131:6508.1% RHC, mPAP > 25 mmHg
IPF, al diagnóstico
(n=70)
Kimura M,
Respiration 2012 Dec 1914.9%
(5%)
RHC, mPAP > 25 mmHg
(RHC, mPAP > 35 mmHg)
IPF, al diagnóstico
(N=101)
Prevalencia de HP en las EPDal diagnóstico
Autor % con HP Método Población
Lettieri CJ,
Chest 2006;129:746
31.6%
(2%)
RHC, mPAP > 25 mmHg
(RHC, mPAP > 40 mmHg)
IPF, pretrasplante (n=79)
Lederer D,
AJRCCM 2006;174:65944% RHC, mPAP > 25 mmHg
IPF, pretrasplante (n=376)
Nathan SD,
Chest 2007;131:65740.7% RHC, mPAP > 25 mmHg
IPF, pretrasplante (n=118)
Shorr AF,
ERJ 2007;30:715
46.1%
(9.1%)
RHC, mPAP > 25 mmHg
(RHC, mPAP > 40 mmHg)
IPF, pretrasplante (n=2525)
Zisman DA,
Respir Med 2007;101:215339% RHC, mPAP > 25 mmHg
IPF, pretrasplante (n=60)
Modrykamen AM,
Respir Care 2010;55:58443% RHC, mPAP > 25 mmHg
IPF, pretrasplante (n=58)
Minai OA,
Respir Med 2012;106:1613
44%
(5%)
RHC, mPAP ≥ 25 mmHg
(RHC, mPAP ≥ 40 mmHg)
IPF, pretrasplante
(n=124)
Prevalencia de HP en las EPD avanzadas
Hipertensión Pulmonar en la FPI
• 8-15% de pacientes con diagnóstico de FPI 1,2
• 30-45% de los pacientes con evaluación de trasplante pulmonar3
• Impacta la capacidad de ejercicio4
FPI (sobrevida total) 5
Días del eventoP
rob
abili
dad
acu
mu
lati
va d
e so
bre
vid
a
p < 0.001
n = 54
n = 25
No (PAPm ≤ 25 mmHg)
Si (PAPm > 25 mmHg)
1. Hamada K et al. Chest 2007;131-6502. Kimura M et al. Respiration 2012. Dec 193. Nathan SD and Cottin V. Eur Respir Mon 20124. Minai OA et al. Respir Med. 2012;106:16135. Lettieri CJ et añ- Chest 2006;129:746
Hipertensión Pulmonar en FPI
• 8-15% de pacientes al diagnóstico de FPI 1,2
• 30-45 % de los pacientes con evaluación de trasplante pulmonar3
1. Hamada K et al. Chest 2007;131-6502. Kimura M et al. Respiration 2012. Dec 193. Nathan SD and Cottin V. Eur Respir Mon 2012
Fibrosis pulmonar y enfisema combinados CPFE
• Los pacientes con CPFE están particularmente predispuestos a desarrollar HP
• La HP es el mayor determinante de morbilidad y mortalidad
• El riesgo de desarrollo de HP es de alrededor del 50%
Cottin V. Eur Respir Rev 2013;22:128Cottin V. Eur Respir Rev 2013;22:128
Hipertensión pulmonar en la Fibrosis Pulmonar Idiopática
Factores de riesgo
– FPI de larga duración– Mayor edad– Requerimientos de O2
– Poca capacidad de ejercicio– Mala función pulmonar– Baja DLCO
Nathan SD, Cottin V. Eur Resp Monogr 2012;57:148-160 Nathan SD, Cottin V. Eur Resp Monogr 2012;57:148-160
n=44
CCD N°1Evaluación pre-trasplante
39% HP
CCD N°2Trasplante (sala de operaciones)
78% HP
Demora: 258 ± 220 días
Aumento de mPAP : 10 ± 8 mmHg
(+ 3.8 ± 6.1 mmHg / mes)
Nathan SD et al, Respiration 2008;76:288
Progresión rápida de la HP en la FPI
Implicancias pronósticas de la HP en la FPI
Kimura M, Respiration 2012
Cottin V, ERJ 2010;35:105
CI >2.4 L/min/m²CI <2.4 L/min/m²
mPAP Indice cardíaco
Lettieri CJ. Chest 2006;129;746-752 Días del evento
Pro
bab
ilid
ad a
cum
ula
tiva
de
sob
revi
da
p < 0.001
n = 54
n = 25
No (PAPm ≤ 25 mmHg)
Si (PAPm > 25 mmHg)
La HP en la FPI es un factor de riesgo de exacerbación aguda
Total
Basal Trasplante
Judge EP, Fabre A, Adamali HI, Egan JJ. Eur Respir J 2012;40:93-100
Hipertensión pulmonar en la Fibrosis Pulmonar Idiopática
• Los pacientes con FPI y HAP presentan:– Peor calidad de vida– Mayor riesgo de exacerbación aguda– Mayor mortalidad
Nathan SD, Cottin V. Eur Resp Monogr 2012;57:148-160 Nathan SD, Cottin V. Eur Resp Monogr 2012;57:148-160
• En general HP leve (PAPm 25-30 mmHg)
• 9% HP severa (PAPm > 40 mmHg)
Hipertensión pulmonar en las EPD
Los tres caminos clasicos en el tratamiento de la HAP
Adapted from Humbert M, et al. N Engl J Med 2004; 351:1425-36.
Derivados de la prostaciclina
Pre-pro-ET pro-ET
Endotelina-1Vasoconstricción
Proliferación
ETA ETB
Antagonistas receptores de la endotelina
L-arginina L-citrullina
VasodilataciónAnti-proliferación
cGMP
Inhibidores PDE-5
VasodilataciónAnti-proliferación
cAMP
Prostaciclina (PgI2) Oxido Nítrico
Camino de la endotelina Camino de la prostaciclina Camino de NO-cGMP
-
PDE-5
Ácido araquidónicoPgI2
- -+
L-arginina L-citrullina
• Antagonistas de los Receptores de la Endotelina– Bosentan– Ambrisentan
• Derivados de la Prostaciclina– Iloprost inhalado– Prostanoides parenterales– Treprostinil inhalado
• Inhibidores de la PDE 4 – Sildenafil– Tadalafilo
Los medicamentos para la hipertensión arterial pulmonar: son buenos también para la HP asociada con FPI?
HP asociada con IPFEstudio
(año)Tipo de
enfermedadTipo de estudio
Pacientes (n)
Tratamiento Resultados
Jackson et al. (2010)
IPF RCT 29 SildenafilSin diferencias en PM6M o disnea
Krowka et al. (2007)
IPF RCT 51 Iloprost IHSin mejoría en PM6M
ni clase NYHACollard et al. (2007)
IPF RCT abierto 14 Sildenafil57% tuvo aumento
significativo en PM6M
Ghofrani et al. (2002)
IPF RCT abierto 16Sildenafil, iNO, epoprostenol
Sildenafin mejoró el intercambio
hemodinámico y los gases pulmonares
Zisman et al. (2010)
IPF RCT 170 Sildenafil Sin cambios en PM6M
Raghu et al. (2012)
IPF RCT 220 Ambrisentan Mayor mortalidad
Corte et al. (2014)
IPF RCT 60 BosentanSin diferencias en
hemodinamia, clase funcional o síntomas
Shlobin OA, Nathan SD. Pulmonary Hypertension secondary to interstitial lung disease. Expert Rev.Resp.Med.2011;5(2):179-189Shlobin OA, Nathan SD. Pulmonary Hypertension secondary to interstitial lung disease. Expert Rev.Resp.Med.2011;5(2):179-189
PM6M: Prueba de marcha de 6 minutos – CTD: Enfermedad del Tejido Conectivo - IH: Inhalado – iNO: Óxido Nítrico inhalado IPF: Fibrosis Pulmonar Idiopática – NYHA: New York Heart Asspciation –
PM6M: Prueba de marcha de 6 minutos – CTD: Enfermedad del Tejido Conectivo - IH: Inhalado – iNO: Óxido Nítrico inhalado IPF: Fibrosis Pulmonar Idiopática – NYHA: New York Heart Asspciation –
Sildenafil en ILD- Efectos agudos -
Ghofrani et al. Lancet 2002; 360: 895
• Estudio “STEP-IPF”• 180 pacientes randomizados, 1:1 sildenafil vs. Placebo• 12 semanas (luego 12 semanas de extensión)• Criterios de inclusión: Dlco < 35%, D-PM6M > 50 m• Objetivos primario:
– Proporción de pacientes con aumento de D-PM6M ≥ 20% a las 12 semanas
– Resultado: 10% sildenafil vs. 7% placebo (p=0,39)
Zisman et al.
Dif. 99 mp <0.01
Cam
bio
en
12
sem
an
as
en
D-P
M6
M (
m)
Sildenafilsin DVSD
Placebosin DVSD
Sildenafilcon DVSD
Placebocon DVSD
Disfunción ventricular derecha: rol de la selección de pacientes?
El sildenafil preserva la capacidad de ejercicio en pacientes con FPI con disfunción ventricular derecha
D-PM6M en 12 semanas 303 sujetos evaluados
Han et al. Chest 2013
180 sujetos randomizados
89 sujetos recibieronsildenafil
91 sujetos recibieron
placebo
56 sujetos con
ecocardiograma disponible e
incluidos en el análisis
63 sujetos con
ecocardiograma disponible e
incluidos en el análisis
Sildenafil en FPI- Efectos a largo plazo -
Han et al. Chest 2013
Dif. 99 mp <0.01
Cambio en PM6M a las 12 semanas con tratamiento y presencia de disfunción ventricular sistólica derecha (DVSD)
Reanálisis de STEP-IPF con valoración ecocardiográfica
Cam
bio
en
12
sem
an
as
en
D-P
M6
M (
m)
Sildenafilsin DVSD
Placebosin DVSD
Sildenafilcon DVSD
Placebocon DVSD
Recomendaciones ESC/ERS 2009:HP debida a enfermedades pulmonares
DeclaraciónClase de
recomendaciónNivel de
evidencia
Se recomienda el Ecocardiograma como herramienta de detección
I C
Se recomienda el Cateterismo cardíaco derecho para el diagnóstico definitivo
I C
Se recomienda el tratamiento óptimo de la enfermedad pulmonar subyacente, incluyendo oxigenoterapia a largo plazo, en pacientes con hipoxemia crónica
I C
Los pacientes con HP “desproporcionada” deberían enrolarse en protocolos controlados, randomizados orientados a drogas específicas para la HAP
IIa C
El tratamiento con drogas específicas para la HAP no está recomendado
III C
Gallié N et al. Eur Heart J 2009:30:2493-537Smehta S, Peacock A. 11th International Pulmonary Hypertension Forum. 2012
EPOC/ EIP sin HP (PAP <25 mmHg)
EPOC/ EIP con HP (PAP ≥25 mmHg; con suplemento de O2 si es necesario)
EPOC/ EIP con HP severa (PAP ≥35 mmHg; con suplemento de O2 si es necesario)*
* Presiones PA menores pueden ser clinicamente significativas en pacientes con EPOC/EIP con índice cardíaco deprimido o disfunción ventricular derecha
Hipertensión pulmonar en las EPDTerminología
Los cuatro caminos actuales del tratamiento de la HAP
Modificado de Humbert M, et al. N Engl J Med 2004; 351:1425-36.
Antagonistas receptoresde la endotelina
+
Volumen minuto PAP medio PVR
4,4 ± 1,5 5,5 ± 1,8 L/min(NS)
40 ± 10 41 ± 7 mmHg(NS)
648 ± 207 528 ± 181 dyn.s.cm-5 (p<0,05)
Eur Respir J 2013;41:853
-7 ± 12 mm Hg a las 12 semanas (pz0,05)-3 ± 12 mm Hg a los 12 meses
Efectos del riociguat en la oxigenación
Resultados• A las 12 semanas:
– Volumen Minuto: aumentó (4.4 ± 1.5 L/min a 5.5 ± 1.8 L/min), – PVR: disminuyó (648 ± 207 dyn.s.cm-5 a 528 ± 181 dyn.s.cm-5) – PAPm: sin cambio– SaO2: disminuyó
– SvO2: aumentó ligeramente
– PM6M: aumentó de 325 ± 96 m en el basal a 351 ± 111 m • Bien tolerado por la mayoría de los pacientes. • Se necesitan mas estudios para evaluar la seguridad y eficacia del
Riociguat en pacientes con HP-ILD
Hoeper MM, Halank M, Wilkens H, Günther A. Weimann G, Gebert I, Leuchte H, Behr J. ERJ Express. 2012 30 de agostoHoeper MM, Halank M, Wilkens H, Günther A. Weimann G, Gebert I, Leuchte H, Behr J. ERJ Express. 2012 30 de agosto
Riociguat for interstitial lung disease and pulmonary hypertension: a pilot trial
• El Riociguat es el primero de una nueva clase de fármacos, diseñado para estimular la sGC independientemente del NO y sensibilizar la enzima a niveles bajos de NO, restaurando los niveles de cGMP
• Se administró en dosis de 1.0–2.5 mg cada 8 horas durante 12 semanas (n=22)
• Período de extensión en curso (análisis interino a los 12 meses)
Hoeper MM, Halank M, Wilkens H, Günther A. Weimann G, Gebert I, Leuchte H, Behr J. ERJ Express. 2012 30 de agostoHoeper MM, Halank M, Wilkens H, Günther A. Weimann G, Gebert I, Leuchte H, Behr J. ERJ Express. 2012 30 de agosto
Clasificación y Tratamiento de la HP en el contexto de enfermedades pulmonares crónicas
Enfermedad pulmonar subyacente
mPAP < 25 mmHg en reposo
mPAP 25 mmHg < 35 mmHg en reposo
mPAP 35 mmHg en reposo
EPOC con FEV1 60% pred
FPI con FVC 70% pred
TC: ausencia de anormalidades en las vías aéreas o parenquimas o anormalidades leves
Sin HPSin tratamiento
recomendado para HAP
HP de clasificación incierta
Sin datos actuales que avalen el tratamiento con drogas aprobadas para HAP
HP de clasificación incierta:
discriminación entre HAP (grupo 1) con
enfermedad pulmonar
concomitante o HP causada por enfermedad
pulmonar (grupo 3)Referir a un centro con
experiencia tanto en HP como en
enfermedades pulmonares crónicas
Seeger W et al. Journal of the American College of Cardiology 2013;62 :D109-16
Enfermedad pulmonar subyacente
mPAP < 25 mmHg en reposo
mPAP 25 mmHg < 35 mmHg en reposo
mPAP 35 mmHg en reposo
EPOC con FEV1 < 60% pred
FPI con FCV < 70% pred
Combinación de fibrosis pulmonar y enfisema en TC
Sin HPSin tratamiento
recomendado para HAP
HP-EPOC, HP-FPI, HP-CPFE
Sin datos actuales que avalen el tratamiento con drogas aprobadas para HAP
HP-EPOC severa, HP-FPI severa, HP-CPFE
severaReferir a un centro
con experiencia tanto en HP como en enfermedades
pulmonares crónicaspara un tratamiento individualizado del paciente debido al
pobre pronóstico; se requieren estudios
controlados aleatorizados
Seeger W et al. Journal of the American College of Cardiology 2013;62 :D109-16
Clasificación y Tratamiento de la HP en el contexto de enfermedades pulmonares crónicas
Enfoque actualLe
ve
Mod
erad
a Se
vera
• La HP (no la HAP)es una complicacion comun de las EPD
•El desarrollode HP se asocia con deterioro en la capacidad de ejercicio y menor sobrevida
•El ECG, el NT pro BNP y el Ecocardiograma pueden ayudar a identificar pacientes con HP.
•No existen terapias aprobadas para la HP asociada a EPD.
•Los pacientes con HP severa (fenotipo simil HAPI ) y enfermedad pulmonar leve se pueden beneficiar con tratamiento dirigidos a la HAP
En Resumen
Muchas Gracias!
Pregunta realizada en Niza 2013
• Cuándo consideraría tratamiento con una droga específica para HAP en HP debida a enfermedad pulmonar?
1. Nunca – no existe evidencia convincente2. Solo en pacientes con alteración leve en la
función pulmonar e HP severa3. En la mayoría de los pacientes con evidencia de
insuficiencia ventricular derecha4. En todos los pacientes con una PAPm > 25
mmHg
Recomendaciones Niza 2013
• Deberían particularizarse pacientes con formas mas leves de enfermedad pulmonar obstructiva o restrictiva y poco deterioro en las pruebas de función pulmonar en quienes la tomografía computada no muestra alteraciones del parénquima engrosado o de las vías aéreas y que se presentan con HP clínicamente relevante
Seeger W et al. Journal of the American College of Cardiology 2013;62 :D109-16
Recomendaciones Niza 2013
• Un dilema diagnóstico es si estos pacientes padecen Hipertensión Arterial Pulmonar (grupo 1) o enfermedad pulmonar asociada a HP (grupo 3)
Seeger W et al. Journal of the American College of Cardiology 2013;62 :D109-16
Recomendaciones Niza 2013
• Estos pacientes deben ser derivados a un centro de referencia, donde deben realizar estudios diagnósticos integrales: TACAR, hemodinamia, estudio completo de función pulmonar y prueba de ejercicio cardiopulmonar.
• La probabilidad de asociación de Hipertensión Pulmonar es menor en FPI que en EPOC
Seeger W et al. Journal of the American College of Cardiology 2013;62 :D109-16
Recomendaciones Niza 2013
• Deberían clasificarse pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva o restrictiva mas severa (FPI con FVC<70% pred; EPOC con FEV1 < 60% pred) y acompañada con HP menos severa (mPAP 25 mmHg y < 35 mmHg; HP-EPOC, HP-FPI) y pacientes con fibrosis pulmonar combinada con enfisema y acompañada de HP (mPAP 25 mmHg y < 35 mmHg; HP-CPFE; en estos pacientes pueden tener volúmenes pulmonares preservados)
Seeger W et al. Journal of the American College of Cardiology 2013;62 :D109-16
Recomendaciones Niza 2013
• Este grupo representa la mayoría de los pacientes que padecen enfermedad pulmonar crónica e HP.
• En este grupo, actualmente ningún dato avala el tratamiento con drogas aprobadas para HAP
Seeger W et al. Journal of the American College of Cardiology 2013;62 :D109-16
Recomendaciones Niza 2013
• Por otra parte, como la limitación en la capacidad de ejercicio de estos pacientes se basa en gran medida en el deterioro ventilatorio y no circulatorio, es cuestionable que se pueda obtener algún beneficio con el tratamiento para HAP
• Además, los vasodilatadores pueden deteriorar el intercambio gaseoso, particularmente en la EPOC
Seeger W et al. Journal of the American College of Cardiology 2013;62 :D109-16
Recomendaciones Niza 2013
• Esto no excluye el hecho de que los cambios vasculares pueden contribuir a la progresión de la enfermedad y pueden convertirse en un futuro objetivo terapéutico, pero actualmente no existen estudios clínicos controlados dirigidos a este aspecto
Seeger W et al. Journal of the American College of Cardiology 2013;62 :D109-16
Recomendaciones Niza 2013
• Deben diferenciarse los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva o restrictiva severa o una combinación de la misma con HP severa como se definió anteriormente (mPAP 35 mmHg; HP-EPOC severa; HP-FPI severa; HP-CPFE severa)
Seeger W et al. Journal of the American College of Cardiology 2013;62 :D109-16
Recomendaciones Niza 2013
• Estos pacientes tienen un pronóstico pobre y deberían ser derivados a un centro con experiencia tanto en HP como en enfermedades pulmonares crónicas para un cuidado individualizado del paciente
Seeger W et al. Journal of the American College of Cardiology 2013;62 :D109-16
Recomendaciones Niza 2013
• En algunos de estos pacientes, la evaluación de la hemodinamia puede sugerir que un volumen minuto bajo o normal bajo (condición basal) y/o un aumento inadecuado del volumen minuto en la prueba de ejercicio pueden contribuir a la limitación del consumo de oxígeno máximo y, por lo tanto a la actividad física y que el aumento de la porstcarga cardíaca derecha puede ser la causa principal del compromiso hemodinámico
Seeger W et al. Journal of the American College of Cardiology 2013;62 :D109-16
Recomendaciones Niza 2013
• Estos pacientes deberían, preferentemente ser incluidos en estudios aleatorizados, controlados si los hay disponibles.
• Puede considerarse el uso de una droga aprobada para HAP como tratamiento compasivo en esta subpoblación, con un estrecho control del intercambio gaseoso (PaO2, PaCO2) y su inclusión en registros prospectivos.
Seeger W et al. Journal of the American College of Cardiology 2013;62 :D109-16
Recomendaciones Niza 2013
• En estos casos, puede presentarse deterioro del intercambio gaseoso (causado por interferencia con vasoconstricción hipóxica) o mejoría (causada por vasodilatación normóxica y mayor saturación central de oxígeno venoso por encima del intervalo de confianza del aumento inducido por droga)
Seeger W et al. Journal of the American College of Cardiology 2013;62 :D109-16
Recomendaciones Niza 2013
• Deberían incluirse pacientes terminales con enfermedades pulmonares obstructivas o restrictivas o una combinación de ellas.
• En estos pacientes, hasta el momento, cualquier uso de drogas aprobadas para HAP fue desalentado en gran medida debido al la limitada expectativa de vida.
Seeger W et al. Journal of the American College of Cardiology 2013;62 :D109-16
Recomendaciones Niza 2013
• Sin embargo este punto de vista puede refutarse por estudios recientes de puente al trasplante con el uso de “oxigenador de membrana extracorpórea” (extracorporeal membrane oxygenation) y ventilación mecánica domiciliaria no invasiva (nocturna) a largo plazo que puede prolongar sustancialmente la expectativa de vida de estos pacientes
Seeger W et al. Journal of the American College of Cardiology 2013;62 :D109-16
Recomendaciones Niza 2013
• Los estudios controlados deberían orientarse a responder el interrogante sobre si las drogas aprobadas para HAP pueden mejorar la capacidad de ejercicio y la calidad de vida, prolongar el tiempo de empeoramiento clínico y mejorar la sobrevida o puente al trasplante en pacientes con enfermedades pulmonares obstructivas o restrictivas terminales e HP asociada que reciben ventilación mecánica o soporte con oxigenador de membrana extracorpórea
Seeger W et al. Journal of the American College of Cardiology 2013;62 :D109-16
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