Tratamiento farmacológico Tratamiento farmacológico
en el paciente psiquiátrico en el paciente psiquiátrico
con intercurrencias con intercurrencias
médicasmédicas
Dr. Alexis MussaEspecialista en Psiquiatría
JTP Farmacología, Medicina, UBA
25 de septiembre de 200925 de septiembre de 2009
• HIV/SIDA
• Enfermedad cardiovascular
• Insuficiencia renal
• Hepatopatía
Aspectos a considerar…Aspectos a considerar…
Tratamiento Tratamiento psicofarmacológicopsicofarmacológico
Tratamiento Tratamiento clínicoclínico
Síntomas Síntomas clínicosclínicos
Síntomas Síntomas psiquiátricospsiquiátricos
El paciente infectado
con HIV/SIDA
Diagnóstico de SIDADiagnóstico de SIDA
• El virus HIV ha sido identificado como la
causa del SIDA
• Se realiza en un individuo HIV positivo, con
al menos una de las enfermedades
asociadas (ej. tuberculosis, neumonía por
Pneumocystis carinii, demencia asociada a
HIV) o un número de linfocitos CD4+ por
debajo de 200/mm3
Transmisión viralTransmisión viral
• Contacto sexual
• Exposición a sangre infectada:
– Transfusiones
– Intercambio de agujas
– Accidentes con instrumentos contaminados
• Desde la madre al hijo
Contexto para evaluación de un paciente con HIVContexto para evaluación de un paciente con HIV
• Etapa de la infección
• Evidencia de infección en SNC
• Presencia de historia psiquiátrica
premórbida
• Forma de infección
Fármacos antirretrovirales aprobados por FDA Fármacos antirretrovirales aprobados por FDA hasta septiembre de 2009
• Inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa (NRTIs)
– Abacavir, Didanosina (ddI), Emtricitabina (jul 03), Estavudina (d4T),
Lamivudina (3TC), Tenofovir, Zalcitabina (ddC), Zidovudina (AZT) (mar 87)
• Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa (NNRTIs)
– Delavirdina, Efavirenz (sep 98), Nevirapina, Etravirina (ene 08)
• Inhibidores de la proteasa
– Amprenavir, Atazanavir, Darunavir (jun 06), Fosamprenavir, Indinavir,
Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir (dic 95), Tipranavir (jun 05)
• Inhibidores de la entrada y la fusión
– Enfuvirtide (mar 03), Maraviroc (ago 07)
• Inhibidores de la Integrasa
– Raltegravir (oct 07)
- HIV/AIDS Treatment Information Service- HIV/AIDS Treatment Information Service
www.hivatis.orgwww.hivatis.org
- FDA- FDA
www.fda.gov/oashi/aids/virals.htmlwww.fda.gov/oashi/aids/virals.html
- INTERACCIONES- INTERACCIONES
www.drugfacts.com www.drugfacts.com
www.drugdigest.netwww.drugdigest.net
www.drugstore.comwww.drugstore.com
Trastornos psiquiátricos asociados a la Trastornos psiquiátricos asociados a la
enfermedad HIV/SIDAenfermedad HIV/SIDA
• Trastornos del estado de ánimo
• Trastornos psicóticos
• Trastornos de ansiedad
• Trastornos del sueño
• Disfunción cognitiva asociada a HIV– Trastorno motor/cognitivo leve – Demencia – Síndrome confusional
• Trastorno por consumo de sustancias
• Síntomas asociados a HIV con implicancias psiquiátricas
Efectos adversos neuropsiquiátricos de fármacos Efectos adversos neuropsiquiátricos de fármacos
frecuentemente utilizados en HIV/SIDAfrecuentemente utilizados en HIV/SIDA
• Didanosina
– Nerviosismo, ansiedad, s. confusional, convulsiones, insomnio
• Estavudina
– Manía, cefalea, astenia, s. confusional, depresión, convulsiones,
ansiedad, insomnio
• Efavirenz
– Pesadillas, sueños vívidos, depresión, s. confusional, manía
• Lamivudina
– Insomnio, manía
• Zalcitabina
– Cefalea, s. confusional, somnolencia, astenia, depresión, convulsiones
• Zidovudina
– Cefalea, astenia, insomnio, inquietud, sueños vívidos, agitación, manía,
alucinaciones auditivas, irritabilidad
Uso de psicofármacos en pacientes con HIV/SIDAUso de psicofármacos en pacientes con HIV/SIDA
• Principios generales:
1. Dosis iniciales reducidas y lenta titulación
de las mismas
2. Esquemas de medicación sencillos
3. Especial atención a los efectos adversos
4. Conocimiento de las vías metabólicas y de
eliminación para reducir la posibilidad de
interacciones
AntidepresivosAntidepresivos
• El tratamiento y los resultados obtenidos son similares a
pacientes no HIV (Vlassova 2009)
• Estudios controlados con placebo en pacientes HIV con
depresión mayor:
– Imipramina
– Fluoxetina
– Paroxetina
– Sertralina y Citalopram eficacia aceptable
• No estudios para otros trastornos en pacientes HIV
• Los ISRS serían los agentes de elección
• No existe un particular AD que sea más eficaz (Pieper 2005)
• La adherencia es quizás el factor más importante en el
tratamiento AD de pacientes HIV
Antidepresivos (II)Antidepresivos (II)
• Fluvoxamina
• Nefazodona
• Reboxetina
• Venlafaxina
• Bupropión
• Mirtazapina
Estabilizadores del ánimoEstabilizadores del ánimo
• Litio
– De elección en pacientes con ARV que se metabolicen
extensamente en el hígado
Precaución en pacientes con nefropatía asociada a HIV
Signos de toxicidad con dosis cercanas al límite superior
• Carbamazepina
– Potencial toxicidad hematológica, debiendo evitarse en
pacientes con compromiso inmune importante
Inductor enzimático del CYP3A4
Estabilizadores del ánimoEstabilizadores del ánimo
• Ácido valproico
– Utilizado frecuentemente en cuadros maníacos
¿Acelera la progresión de la enfermedad? (Hardy
1999)
No afecta inmunidad (Ances 2006)
• Nuevos anticonvulsivantes
– Lamotrigina: Lopinavir/ritonavir disminuyen ABC
de lamotrigina (Van der Lee 2006)
– Gabapentín, Topiramato
Antipsicóticos (I)Antipsicóticos (I)
• Intervenciones en personas con esquizofrenia preexistente son
similares a las aplicadas en pacientes con HIV que desarrollan
cuadros psicóticos; se recomiendan bajas dosis
• Si reciben ARV, considerar interacciones y toxicidades superpuestas
[risperidona (coma reversible), clozapina, pimozida y ritonavir]
• En infecciones avanzadas, los antipsicóticos típicos se asocian a
SEP severos y de difícil tratamiento, pareciendo ser los de baja
potencia menos riesgosos
• Considerar efectos metabólicos de antipsicóticos atipicos, dada la
lipodistrofia presente en estos pacientes, que aumenta riesgo de
resistencia a insulina, intolerancia a la glucosa, DBT; ateroesclerosis;
enfermedades coronarias; IAM; ACV
Antipsicóticos (II)Antipsicóticos (II)
• Los antipsicóticos atípicos serían de primera elección,
siendo la olanzapina y la risperidona efectivas y bien
toleradas en el tratamiento de la psicosis, el síndrome
confusional y las alteraciones conductuales; recientemente
ziprasidona y aripiprazol se recomiendan más
• Se debe monitorear estrechamente a la clozapina
• No deben utilizarse antipsicóticos de depósito en
pacientes con enfermedad avanzada
• Especial atención a las interacciones
Ansiolíticos e hipnosedantesAnsiolíticos e hipnosedantes
• Al carecerse de muchos estudios acerca del tratamiento
con estos fármacos en sujetos infectados, se utilizan los
tratamientos usuales, aunque con precaución
• La mayoría de las benzodiazepinas se metabolizan
primariamente por el citocromo P450, isoenzima 3A, con la
excepción del lorazepam, el oxazepam y el temazepam
• La administración conjunta con inhibidores de la proteasa,
también inhibidores de la CYP3A, puede disminuir la
depuración de las BDZ
• La buspirona es habitualmente bien tolerada
PsicoestimulantesPsicoestimulantes
• El modafinilo (Rabkin 2004), el metilfenidato y la dextroanfetamina
se utilizan frecuentemente en pacientes HIV con deterioro cognitivo
y fatiga, y en algunos pacientes deprimidos
• En el caso de demencia, se los indica en pacientes con déficits de
atención y concetración, acompañados de apatía y humor
depresivo.
• Generalmente son bien tolerados, sin interacciones de importancia
• Se debe evitar su uso en pacientes con antecedentes de abuso de
sustancias
TestosteronaTestosterona
• Es efectiva en el tratamiento de algunos síntomas
relacionados con el HIV: fatiga, debilidad,
disfunciones sexuales y depresión leve
• Responden tanto pacientes HIV con niveles séricos
basales normales de la hormona como aquellos con
niveles disminuidos
• Los efectos adversos psiquiátricos más comunes son
cambios en el estado anímico e irritabilidad
Caso Clínico 1Caso Clínico 1
• Paciente joven con diagnóstico reciente de HIV positivo,
presenta síntomas de tristeza, anhedonia, apatía, irritabilidad y
cansancio; ¿Cuál sería su diagnóstico?
• Es diagnosticado como episodio depresivo mayor y es
medicado; ¿Con qué lo medicaría?
• En forma simultánea al tratamiento psicofarmacológic,
comienza con antirretrovirales, a los días se obsrva un cuadro
maniforme; ¿Cuál sería su impresión diagnóstica y la conducta
terapéutica consecuente?
El paciente con El paciente con
enfermedad enfermedad
cardiovascularcardiovascular
IntroducciónIntroducción
• Alta prevalencia de trastornos psiquiátricos y de
enfermedades cardiovasculares conduce a una
comorbilidad frecuente
• Depresión, trastornos de ansiedad, abuso de
sustancias, trastornos somatomorfos
• Conductas de los pacientes psiquiátricos y
algunos psicofármacos inciden negativamente en
la enfermedad cardíaca
• Enfermedad cardíaca modifica parámetros
farmacocinéticos
Factores farmacocinéticos de los psicofármacos en Factores farmacocinéticos de los psicofármacos en
enfermedad cardíacaenfermedad cardíaca
• IAM puede aumentar la concentración de 1-glicoproteína,
modificando unión a proteínas de drogas básicas
(fenotiazinas, ATC, anfetaminas, muchas benzodiazepinas)
• Anticoagulantes pueden ser desplazados por psicofármacos
• ICC puede disminuir la perfusión en sitios de absorción; sin
embargo, al disminuir el Vd, las primeras dosis de una droga
deben disminuirse un 50%
• ICC puede disminuir también el clearence, aumentando la
vida media de eliminación especialmente en fármacos sin
metabolismo hepático significativo, en los que también se
recomienda una reducción de dosis
Muerte súbita cardíacaMuerte súbita cardíaca
• Se produce cuando un evento (alteración electrolítica, estrés,
droga arritmogénica), actúa sobre un miocardio vulnerable
• La hipertrofia, la isquemia y la ateroesclerosis coronaria (AC)
son condiciones para la vulnerabilidad miocárdica
• La AC es la causa más frecuente de isquemia, y la isquemia
es el evento que con más frecuencia conduce a inestabilidad
eléctrica y arritmia letal
• Los factores de riesgo para la AC pueden ser no modificables
(edad, sexo, historia familiar) y modificables:
– Aumento de peso, Dislipidemia, Diabetes, Hipertensión,
Tabaquismo
Morbilidad psiquiátrica asociada a la enfermedad cardíacaMorbilidad psiquiátrica asociada a la enfermedad cardíaca
• Los desórdenes psiquiátricos pueden haber precedido (en
ocasiones contribuido) al desarrollo del problema
cardiovascular, pueden ser consecuencia de éste o también
ser el resultado de la administración de fármacos para su
tratamiento
• El comienzo de una enfermedad cardíaca es un evento
generador de síntomas de ansiedad
• La enfermedad cardíaca crónica genera depresión vinculada
a una disminución de la autoestima y/o una pérdida de
funciones (ocupacionales, recreacionales y sexuales)
• Cada ataque o internación provoca una sensación vívida de
muerte y la amenaza de separación de los seres queridos
Malzberg B. Malzberg B.
Mortality among patients with involution melancholia. Mortality among patients with involution melancholia.
Am J PsychAm J Psych 1937;93:1231-8. 1937;93:1231-8.
• Los pacientes internados con melancolìa
presentaban mayores tasas de mortalidad
DepresiónDepresión
• La comorbilidad entre depresión y ECV es parte de una relación
bidireccional compleja que resulta de múltiples factores fisiológicos
• La prevalencia de depresión en pacientes con enfermedad coronaria se sitúa
entre el 17 y el 22%, siendo 3 veces más común en postinfardados que en la
población general (Lichtman 2008), en ICC entre el 24 y el 42%
• La depresión es responsable de un impacto negativo en la evolución del IAM,
encontrándose más muertes en deprimidos post-IAM que en no deprimidos
post-IAM
• Existen mecanismos fisiopatológicos que pueden vincular a la depresión con
la mortalidad CV: actividad plaquetaria aumentada, mayores propiedades
procoagulantes, consumo de cigarrillos, dificultades en el cumplimiento del
tratamiento, anormalidades en la regulación autonómica
Relación entre depresion y enfermedad coronariaRelación entre depresion y enfermedad coronariaWulsin LR. Wulsin LR. Harv Rev PsychiatryHarv Rev Psychiatry 2004;12:79-93. 2004;12:79-93.
• Existe evidencia de la asociación
• La D fue un buen predictor de EC
• Existe un buen grado de especificidad para D Y EC
• Existe consistencia general en el resultado estudiado
• Se evidencia claro efecto dosis-respuesta (peor D,
mayor probabilidad de EC)
• La asociación es biológicamente convincente
Pero…
• La evidencia es insuficiente para demostrar que
el tratamiento de la depresión reduce la
probabilidad de EC
Posibles mecanismos asociados a Posibles mecanismos asociados a
depresión que aumentan el riesgo cardíacodepresión que aumentan el riesgo cardíaco
Brown et al. Depression and the Heart. Brown et al. Depression and the Heart. CNS DrugsCNS Drugs 2009;23(7):583-602. 2009;23(7):583-602.
Small Vessel disease of the brain
Espiral Depresón - DiscapacidadEspiral Depresón - Discapacidad
• Asociación ente Depresión y Discapacidad
Física es mayor que entre Depresión y
Enfermedad Crónica
• Las causas de Depresión en presencia de
una enfermedad médica son multifactoriales
e incluyen componentes:
– Cognitivos
– Fisiológicos
– Temperamentales
– Psicológicos
Bruce. Bruce. Am J Geriatr PsychiatryAm J Geriatr Psychiatry 2001;9:102-112 2001;9:102-112
Recomendaciones clínicas en pacientes con Recomendaciones clínicas en pacientes con
DD• Deben monitorearse estrechamente otros factores
asociados con ECV (obesidad, HTA, DBT,
sedentarismo, perfil lipídico)
• Reducción de conductas asociadas con ECV (ej. alto
consumo de alcohol, dieta grasa, inactividad) y,
cuando sea necesario, tratamientos físicos (ej.
antiHTA o hipolipemiantes) destinados a reducir el
riesgo CV
• Evitar ATC en pacientes con ECV o con riesgo de ella
• Algunas drugas pueden ser utilizadas con seguridad
en diferentes condiciones CV
AnsiedadAnsiedad
• Pacientes con patología cardíaca presentan mayor
incidencia de trastornos de ansiedad
• La angina y las arritmias comparten muchos síntomas
con los ataques de pánico, la ansiedad anticipatoria y
la evitación fóbica
• En algunos pacientes, la ansiedad y la depresión
pueden conducir a amplificación sintomática, lo que
incrementa la probabilidad de readmisiones por
angina, o recurrencia de IAM, y procedimientos
invasivos
EsquizofreniaEsquizofrenia
• Los pacientes esquizofrénicos tienen un riesgo mayor de
padecer enfermedades médicas que la población general y
tienen una posibilidad 2 a 4 veces mayor de morir en forma
prematura
• Es imperativo para los psiquiatras implementar medidas
preventivas generales, considerando además que los
pacientes esquizofrénicos reciben tratamientos médicos
adecuados en menor medida que la población general, tanto
por los cuidados que reciben por parte del sistema de salud
como por motivos relacionados con su enfermedad
psiquiátrica (pobreza, falta de adherencia, negación de la
enfermedad, síntomas psicóticos, aumento de la tolerancia
al dolor)
Efectos psiquiátricos de los fármacos cardiovascularesEfectos psiquiátricos de los fármacos cardiovasculares
• Depresión
– Bloqueantes -adrenérgicos
– Bloquantes -adrenérgicos
– Metildopa, reserpina, clonidina, hidroclorotiazida, l-dopa
• Psicosis
– Lidocaína, reserpina, l-dopa
• Ansiedad
– Lidocaína, flecainida, quinidina, l-dopa
• Insomnio
– Bloqueantes -adrenérgicos
– Metildopa, clonidina, l-dopa
• Déficits cognitivos o confusión
– Bloqueantes -adrenérgicos
– Metildopa, diuréticos, l-dopa
Uso de antidepresivosUso de antidepresivos
• Relación entre depresión y mortalidad por causas CV
• El tratamiento de la depresión podría reducir el riesgo
CV
• Considerar el perfil de eventos adversos de los
diferentes AD , especialmente:
– Hipotensión: amitriptilina, imipramina, clomipramina,
nefazodona, trazodona
– Hipertensión: venlafaxina, bupropión
– Conducción cardíaca: ATC
– Efecto proarrítimico: ATC, trazodona
• Estudio ENRICHD (Berkman 2003)
Uso de antidepresivos luego de IAMUso de antidepresivos luego de IAM• Enhancing Recovery in Coronary Heart Disease study
(ENRICHD), estudió uso de TCC más ISRS (sertralina) en 1238
pac. vs. 1243 que recibieron tratamiento usual: mayor
efectividad contra la depresión pero no efecto sobre la sobrevida (Berkman 2003)
• Myocardial Infarction and Depression Intervention Trial
(MIND-IT), 2177 pac. (de Jonge 2007)
Los que respondieron a mirtazapina o citalopram tuvieron una
tasa de mortalidad significativamente menor que aquellos con
AD pero que no tuvieron respuesta
• Sertralina (Glassman 2002), Fluoxetina (Strik 2000) y Bupropión (Rigotti
2006) no aumentan riesgo CV luego de IAM
Antidepresivos tricíclicos Antidepresivos tricíclicos
• Han sido los más estudiados
• Hipotensión ortostática, taquicardia sinusal e hipertensión
episódica son los efectos adversos más frecuentes
• Bases farmacológicas de la toxicidad cardíaca:
– Anticolinergia: taquicardia sinusal
– Antagonismo 1: hipotensión postural
– Inhibición de la recaptación de NA y antagonismo 2:
disociación A-V, hipertensión arterial
– Quinidino-símil: cambios en PR, QRS, QTc, ST; depresión
miocárdica, acción antiarrítmica
– Efectos sobre K+ y Ca2+: cambios en la conducción y la
repolarización
Inhibidores selectivos de la recaptación de serotoninaInhibidores selectivos de la recaptación de serotonina
• Carecen de efectos cardiotóxicos, constituyendo una
alternativa más segura que los ATC
• Varios estudios de eficacia y seguridad con paroxetina,
fluoxetina y sertralina
• Se comprobó efecto antiagregante con paroxetina
• Presentan algunas interacciones con drogas
cardiovasculares:
– Fluoxetina, paroxetina y sertralina aumentan niveles de β-
Bloqueantes y antiarrítmicos IC
– Fluoxetina y fluvoxamina aumentan niveles de bloqueantes
cálcicos
– Fluvoxamina inhibe metabolismo de estatinas, nifedipina y
losartán
Effects of paroxetine and sertraline on low-Effects of paroxetine and sertraline on low-
density lipoprotein cholesteroldensity lipoprotein cholesterolWei F et al. Wei F et al. CNS DrugsCNS Drugs 2009;23(10):857-865 2009;23(10):857-865
• Estudio observacional de cohorte (1997-2004) en 2682
pacientes que tomaron paroxetina o sertralina por 60 días
mínimo
• Se observó un aumento de colesterol LDL en pacientes
expuestos a los ISRS, permaneciendo indeterminado si
es temporario o persistente
• Mecanismo FD subyacente permanece incierto, pero es
improbable que el aumento de peso sea un factor
mediador significativo
• El uso prolongado de paroxetina o sertralina podría tener
un impacto negativo sobre el riesgo cardiovascular en
adultos
Algoritmo para pacientes cardíacos Algoritmo para pacientes cardíacos con depresion mayorcon depresion mayor
Brown et al. Brown et al. CNS DrugsCNS Drugs 2009;23(7):583-602 2009;23(7):583-602
Estabilizadores del ánimoEstabilizadores del ánimo
• Litio:
– Alteraciones del ECG, reversibles
– Arritmias: depresión de actividad de marcapasos del nódulo
sinusal, bradicardia, bloqueo cardíaco y síncope
– Muerte súbita: extremadamente inusual
– Escasas alteraciones en la presión arterial y pocos efectos
adversos inotrópicos
• Carbamazepina:
– Propiedades quinidino-símiles, que puede causar bloqueo A-V
– Mismas precauciones que con los ATC
• Ácido valproico: no requiere cuidados especiales
• Otros anticonvulsivantes: pocos reportes
AntipsicóticosAntipsicóticos
• Hipotensión con los de baja potencia
• Tioridazina y pimozida pueden enlentecer la conducción
cardíaca. Resultan arritmogénicas, pudiendo provocar bloqueo y
prolongación del intervalo QTc (normal hasta 440 mseg), por lo
que deben ser evitadas
• Ziprasidona es el atípico con mayor aumento del QTc
• Clozapina causa taquicardia, hipotensión o hipertensión,
miocarditis
• Los efectos CV son menos comunes con risperidona
(hipotensión postural y taquicardia refleja), quetiapina
(hipotensión ortostática) y olanzapina (hipotensión ort. leve)
Antipsicóticos (II)Antipsicóticos (II)
• Efectos metabólicos
• Riesgo de muerte súbita
• Interacciones con drogas de acción cardíaca:
– Antihipertensivos y VD en general: hipotensión con AP de
baja potencia, RSP y CZP
– Beta-bloqueantes: aumentan los niveles plasmáticos de
CPZ y TIO; disminuyen la acatisia
– Guanetidina, clonidina: bloquean el efecto antihipertensivo
– Epinefrina: hipotensión con AP de baja potencia
– Antiarrítmicos clase I: depresión de la conducción cardíaca,
arritmias ventriculares con AP de baja potencia
– Bloqueantes cálcicos: depresión de la conducción cardíaca,
arritmias ventriculares con pimozida
Antipsicóticos Atípicos y anormalidades Antipsicóticos Atípicos y anormalidades
metabólicasmetabólicas
Droga Aumento de peso
Riesgo de DBT
Empeoram. de perfil lipídico
ClozapinaOlanzapinaRisperidonaQuetiapinaAripiprazolZiprazidona
+++++++++++/-+/-
++
Discrep.Discrep.
--
++
Discrep.Discrep.
--•American Diabetes Association; American Psychiatric
Association; American Association of Clinical Endocrinologists; Consensus 2004
Antipsicóticos y riesgo de muerte súbitaAntipsicóticos y riesgo de muerte súbitaRay et al. NEJM 2009;360;225-235.
• Los pacientes que recibieron AP típicos y atípicos Los pacientes que recibieron AP típicos y atípicos tuvieron mayores tasas de muerte súbita que los que no tuvieron mayores tasas de muerte súbita que los que no recibieron AP, con relación ajustada incidencia-tasa de recibieron AP, con relación ajustada incidencia-tasa de 1,99 y 2,26 respectivamente. AA vs AT: 1,141,99 y 2,26 respectivamente. AA vs AT: 1,14
• Tanto para AT como AA, el riesgo aumentó Tanto para AT como AA, el riesgo aumentó significativamente con el aumento de dosissignificativamente con el aumento de dosis
AT: 1,31 vs 2,42 AA: 1,59 vs 2,86AT: 1,31 vs 2,42 AA: 1,59 vs 2,86
• La utilización de AP T y A presenta un similar aumento La utilización de AP T y A presenta un similar aumento de riesgo de muerte súbita cardíaca, dosis dependientede riesgo de muerte súbita cardíaca, dosis dependiente
BenzodiazepinasBenzodiazepinas
• Son empleadas habitualmente para aliviar los síntomas
de ansiedad en pacientes con patología cardíaca
• Por vía oral, generalmente no presentan efectos adversos
CV; en forma IV rápida, pueden causar hipotensión
• Son seguras en el período inmediato post-IAM
• Los trastornos del sueño son frecuentes en pacientes con
enfermedad cardíaca, debiendo intentar identificar la
causa primaria, ya que se puede comprometer la
mecánica respiratoria
• La buspirona no muestra un perfil de eventos adversos
cardiológicos, pudiendo ser útil en trastornos de ansiedad
en pacientes cardíacos
PsicoestimulantesPsicoestimulantes
• Bajas dosis de metilfenidato no generan efectos
cardíacos ni sobre la presión arterial
• Pueden ser apropiados en pacientes seriamente
enfermos (arritmias, ICC, enfermedad coronaria,
hipertensión arterial), en los cuales no se puede
esperar una respuesta a los AD.
• Deben emplearse por breves períodos de tiempo
Caso Clínico 2Caso Clínico 2
• Paciente de 60 años, con antecedentes de 1 episodio
depresivo, con buena respuesta a venlafaxina, realiza un
IAM, presentando con posterioridad síntomas
compatibles con episodio depresivo; ¿Qué
procedimientos diagnósticos realiza y cuál sería su
conducta terapéutica?
Caso Clínico 3Caso Clínico 3
• Paciente joven, esquizofrénico, medicado con
anterioridad con haloperidol, con buena respuesta pero
con SEP que motivaron la interrupción del tratamiento
• Además de síntomas positivos, el paciente tiene una
predominancia de síntomas negativos, conductas
sedentarias, tabaquismo y aumento de peso
• ¿Cuál sería su conducta terapéutica?
• ¿Qué controles periódicos realizaría con este paciente?
El paciente con El paciente con
insuficiencia renalinsuficiencia renal
Severidad de la insuficiencia renalSeveridad de la insuficiencia renal
• Leve
– Tasa de filtración glomerular: 20-50 ml/min
– Creatinina plasmática: 150-300 mol/L
• Moderada
– TFG: 10-20 ml/min
– CP: 300-700 mol/L
• Grave
– TFG: <10 ml/min
– CP: >700 mol/L
Cambios farmacocinCambios farmacocinéticos en IR (I)éticos en IR (I)
• Biodisponibilidad
– Motilidad GI alterada
– Alteraciones en la absorción
– Edema puede disminuir absorción IM
– Manifestaciones GI de uremia (N,V,D) pueden
contribuir a la malaabsorción de las drogas, al igual
que la disfunción del páncreas exócrino
– pH gástrico aumentado, por lo que drogas que
requieren medio ácido para absorción (ej. algunos
antidepresivos) pueden absorberse menos
Cambios farmacocinCambios farmacocinéticos en IR (II)éticos en IR (II)
• Distribución
– Pueden alterarse el Vd, pero esto es
clínicamente significativo sólo para aquellas
sustancias con un Vd bajo (<0,7 l/kg)
– A mayor Vd, menor proporción de droga
permanece en la circulación, siendo más
baja la posibilidad de remover a la droga
por diálisis
Cambios farmacocinCambios farmacocinéticos en IR (III)éticos en IR (III)
• Unión a proteínas
– Uremia disminuye la unión de algunas drogas a
la albúmina
– La mayoría de los psicofármacos se encuentran
altamente unidos a proteínas plasmáticas,
pudiendo resultar en un aumento de la toxicidad
– Las drogas que presentan alta unión a
proteínas plasmáticas (>90%) no son
removidas por la diálisis en forma significativa
Cambios farmacocinCambios farmacocinéticos en IR (IV)éticos en IR (IV)
• Metabolismo
– Uremia puede afectar el metabolismo de las drogas y
reducir la depuración no renal de las sustancias
– Retención de metabolitos capaces de provocar
efectos terapéuticos adversos obliga a
interpretaciones cuidadosas de mediciones
plasmáticas (cuando son posibles)
– Procesos de reducción, acetilación e hidrólisis se ven
enlentecidos en IR
– El metabolismo por oxidación microsomal usualmente
no se altera
Cambios farmacocinCambios farmacocinéticos en IR (V)éticos en IR (V)
• Excreción
– Es el proceso FC más afectado en enfermedad
renal
– Es de suma utilidad contar con un indicador de
función renal para hacer los ajustes de dosis en
las drogas eliminadas principalmente por el
riñón
– El clearence de creatinina resulta más útil que
la concentración plasmática de la misma
Clearence de creatinina (mL/min)Clearence de creatinina (mL/min)
(140 – edad en años) x peso en kg
72 x creatinina plasmática en mg/dL
• En mujeres debe corregirse este valor,
multiplicándolo por 0,85
Diálisis y FCDiálisis y FC
• La diálisis altera los parámetros FC
• Para indicar un régimen terapéutico óptimo es necesario conocer la
cantidad de droga removida durante el proceso de diálisis y entre las
distintas sesiones
• Las propiedades de los fármacos que aumentan su dializabilidad son:
– Peso molecular < 500 daltons
– Alta solubilidad en agua
– Pequeño volumen de distribución
– Baja eliminación extrarrenal
– Sin ubicación eritrocitaria
– Baja unión a proteínas plasmáticas
• Las drogas que son eliminadas por diálisis (ej. litio, gabapentina) deben
ser administradas después de la misma en cantidades iguales a las
perdidas durante el proceso
Prescripción de drogas en Prescripción de drogas en
pacientes con falla renalpacientes con falla renal
• Comenzar el tratamiento lentamente y
continuarlo de la misma forma
• Una combinación de una leve reducción en la
dosis con una disminución en la frecuencia de
administración resulta adecuada para la
mayoría de las drogas y de los pacientes
Tratamiento psicofarmacológicoTratamiento psicofarmacológico
• Es más difícil y, en ocasiones, menos exitoso que
en sujetos sanos
– Reciben generalmente diversos compuestos que
pueden interactuar con los psicofármacos
– Padecen problemas médicos severos que pueden
perpetuar los síntomas psiquiátricos
– Presentan mayor susceptibilidad a los efectos
adversos y mayor intolerancia a los niveles
terapéuticos de las drogas
– La respuesta es generalmente menor, aun con
altas dosis
Principios farmacológicos generales en IRPrincipios farmacológicos generales en IR
• A mayor daño, mayor posibilidad de acumulación
• La creatinina plamática puede no aumentar en ancianos,
aunque exista daño
• Monitorear cuidadosamente drogas o metabolitos
activos eliminados principalmente por riñón (AD, AP)
• Pueden ser más comunes eventos colaterales como la
hipotensión ortostática, la sedación y la confusión
• Especial precaución con drogas con marcada actividad
anticolinérgica, las que pueden causar retención urinaria
e interferir con las mediciones de urea y electrolitos
Algunos aspectos prácticos a considerarAlgunos aspectos prácticos a considerar
• Utilizar pocas drogas
• Establecer exactamente cuál es su función renal; la creatinina
plasmática normal puede NO ser un dato suficiente
• Ser cauteloso con ancianos
• Conocer la eliminación de cada una de las drogas; de no ser
posible, no emplearlas
• No indicar una sustancia sin monitorear la respuesta y los
efectos adversos, cuantificando la concentración plasmática si
estuviera indicado y fuera posible
• Considerar la posibilidad de que surjan eventos adversos
producto de interacciones entre los fármacos
AntidepresivosAntidepresivos
• Prácticamente todos los AD pueden utilizarse en pacientes con falla
renal
– ADT: mayor sensibilidad a efectos adversos, por acumulación
de metabolitos activos
– Fluoxetina, Fluvoxamina, Paroxetina, Sertralina y Escitalopram:
sin cambios
– Citalopram: reducir dosis en disfunción severa
– Bupropión: precaución con convulsiones
– Mirtazapina, Nefazodona, Trazodona, Milnacipram y
Venlafaxina: reducir dosis según grado de disfunción
– Duloxetina: contraindicado en falla renal severa
– IMAO: evitar su uso por la alta incidencia de efectos adversos
AntipsicóticosAntipsicóticos
• No se acumulan en forma significativa, ya que las cantidades
eliminadas en forma inmodificada por la orina son mínimas
• Los más estudiados han sido la clorpromazina y el haloperidol, no
siendo necesarios ajustes
• Sin embargo, los pacientes urémicos son más susceptibles a los
efectos centrales de los AP, al igual que los efectos hipotensores
• Salvo el caso de la tioridazina (400 mg/d), las dosis máximas no
difieren de aquellas empleadas en sujetos sin compromiso renal
• Clozapina debe evitarse en falla severa
• Risperidona debe utilizarse en dosis menores, por disminución de su
clearence y el de su metabolito
• Olanzapina, quetiapina, aripiprazol y ziprasidona no presentan
alteraciones FC significativas, pudiendo administrarse de acuerdo a su
posología habitual
AnsiolíticosAnsiolíticos
• Como en general, la disfunción renal se asocia con cierto
deterioro del metabolismo hepático, se recomienda el uso de
compuestos con pocos metabolitos hepáticos y vidas medias
relativamente cortas (lorazepam, alprazolam)
• El diazepam y el clordiazepóxido poseen metabolitos que
pueden acumularse, generando mayor sedación y
somnolencia
• Los pacientes con deterioro renal importante son más
sensibles a los efectos del midazolam, por lo que debe
disminuirse la dosis por lo menos a la mitad
Estabilizadores del ánimoEstabilizadores del ánimo
• Por su eliminación renal y su rango de seguridad estrecho, el litio no
es aconsejable para estos pacientes, a pesar de tener la misma
utilidad; dializa fácilmente, debiendo indicarse 300 a 600 mg luego de
la diálisis
• Los metabolitos tóxicos de la carbamazepina pueden acumularse y
producir toxicidad, por lo que se recomienda una reducción de la dosis
• No parece ser necesaria el ajuste con ácido valproico ni con
lamotrigina
• Debe ajustarse la dosis de gabapentina, ya que es excretada en orina
en forma inmodificada, aumentando su concentración plasmática a
medida que disminuye su clearence
• Es prudente reducir la dosis de topiramato a la mitad
PsicoestimulantesPsicoestimulantes
• Tienen las mismas indicaciones que en el resto de
los pacientes
• Parecen presentar un menor índice de tolerancia o
adicción en pacientes con enfermedades clínicas
• La dosis inicial de metilfenidato es de 5 mg/día
Caso Clínico 4Caso Clínico 4
• Paciente de 60 años con diagnóstico de trastorno bipolar, con
mala respuesta a ácido valproico y carbamazepina y buena
respuesta a litio
• Luego de una glomerulonefritis, el paciente presenta una
insuficiencia renal leve; ¿Cuál es su conducta terapéutica?
• La insuficiencia renal empeora y se cronifica, ingresando el
paciente en diálisis; además, presenta signos de toxicidad
compatible con litio; ¿Cuál es ahora su conducta terapéutica?
El paciente con El paciente con
enfermedad hepáticaenfermedad hepática
Metabolismo hepáticoMetabolismo hepático
• El hígado transforma a las sustancias en hidrosolubles,
para ser excretadas por el riñón
• Excepto el litio y la gabapentina, todos los psicofármacos
son metabolizados principalmente por el hígado, pudiendo
su insuficiencia afectar el metabolismo de casi todos ellos
• Existen dos mecanismos principales de biotransformación
hepática: oxidorreducción y conjugación con un sustrato
endógeno
• El metabolismo está influenciado por:
– El flujo hepático
– La inhibición competitiva entre drogas
– La inducción enzimática
Metabolismo hepático (II) Metabolismo hepático (II)
• La enfermedad hepática afecta en forma diferencial las regiones
anatómicas del hígado, alterando de modo desigual los distintos
procesos metabólicos
• Hepatitis virales agudas y el alcohol afectan más regiones
pericentrales, donde se concentran más las reacciones oxidativas (ej.
CYP450)
• Hepatitis crónicas afectan mas regiones periportales, conservándose
función oxidativa
• Enfermedades agudas y crónicas en general no comprometen
glucuronización
• En cirrosis grave se observa una reducción en el flujo hepático, siendo
de elección fármacos con baja excreción hepática; de no ser posible
(ej. AD, AP) se intentará administración parenteral
Hepatotoxicidad inducida por psicofármacosHepatotoxicidad inducida por psicofármacos
• Aunque el riesgo de afectación hepática provocada por
psicofármacos es en general bajo, debe ser considerado en la
elección cuando existe hepatopatía preexistente
• Existen dos mecanismos principales:
– Toxicidad directa de la droga o un metabolito
» Dosis dependiente (ej. 4-en-valproato), cuando la inmadurez
hepática, la enfermedad o dosis muy altas, provocan
concentraciones excesivas
– Hipersensibilidad
» Dosis independiente, donde el daño es difuso y asociado a
inflamación
• Los síntomas precoces de toxicidad son apatía, náuseas,
anorexia, vómitos y fiebre. Ante apatía y fiebre, suspender
rápidamente el tratamiento
Diagnóstico de un trastorno hepático por drogasDiagnóstico de un trastorno hepático por drogas (Lamela 2005) (Lamela 2005)
• El diagnóstico de certeza es dificultoso
• En todo paciente con una disfunción hepática debe
sospecharse la posibilidad de una reacción a drogas
• Realizar una historia farmacológica meticulosa
• Descartar otras causas de disfunción hepática:
– Hepatitis virales
– Hipotensión
– Daño hepático o de la vía biliar por abuso de alcohol
• La valoración causal no es sencilla, especialmente cuando
el paciente recibe varios fármacos en forma simultánea
Recomendaciones generales en hepatopatíasRecomendaciones generales en hepatopatías
• Como en toda situación especial, comenzar y ajustar la dosis
lentamente; monitorear con frecuencia
• A mayor compromiso hepático, mayor disminución del
metabolismo y mayor riesgo de toxicidad; esto implica la
utilización de dosis menores
• El aumento de las enzimas hepáticas no implica necesariamente
disminución en el metabolismo, aunque brinda señal de alerta
• Conocer cuáles son los fármacos con una alta depuración
hepática, para considerar reducción de la dosis, dependiendo del
grado de disfunción
• Evaluar permanentemente el estado clínico de estos pacientes,
en la búsqueda de eventos adversos producto de la medicación,
como de signos de compromiso hepático
AntidepresivosAntidepresivos
• Todos los AD son metabolizados principalmente en el hígado,
por lo que aumenta su vida media y se reduce significativamente el
clearence hepático
• Aunque con baja frecuencia, casi todos los AD se han asociado con
daño hepático idiosincrático
• La incidencia de daño es similar para todos los AD (Carvajal García-
Pando 2002), oscilando entre 1,28 casos / 100.000 paciente-año para
sertralina y 4 para clomipramina
La excepción es la nefazodona (28,6)
Es probable que la incidencia sea mayor
Se han informado casos de lesión hepática severa con los más
nuevos
• Las manifestaciones clínicas de una hepatopatía pueden ser
malinterpretados como componentes de una depresión, y viceversa
Antidepresivos (II)Antidepresivos (II)
• ADT: reducir la dosis tanto para aminas terciarias como para
secundarias; pueden causar hepatotoxicidad; 10% presentan
elevaciones de las transaminasas
• IMAO: raramente utilizados; hepatoxicidad por tranilcipromina
• ISRS: sertralina y paroxetina los más seguros; reducción de dosis
en cirróticos con fluoxetina; citalopram, escitalopram y fluvoxamina
probablemente seguros, aunque existen menos datos; todos
pueden elevar enzimas y existen reportes aislados de hepatitis
aguda
• Mirtazapina, Duloxetina, Reboxetina, Trazodona y Venlafaxina:
reducción de dosis inicial y titulación lenta
• Nefazodona: NO indicar en enfermedad hepática
AntipsicóticosAntipsicóticos
• Poseen importante metabolismo hepático, ante EH, la dosis inicial
debe ser reducida a la mitad o un tercio
• Ictericia colestática por hipersensiblidad se presenta más a menudo
con las fenotiazinas alifáticas, esp. con clorpromazina (1%), por lo
que se debe evitar su empleo; la hepatotoxicidad provocada por AP
no fenotiazínicos es rara
• El haloperidol es sumamente eficaz
• Tanto la olanzapina como la ziprasidona pueden utilizarse sin
mayores modificaciones; probablemente lo mismo para aripiprazol
• Deben reducirse las dosis de risperidona y quetiapina
• Evitar clozapina en insuficiencia hepática y cirrosis
Ansiolíticos e hipnóticosAnsiolíticos e hipnóticos
• Es aconsejable limitar su uso
– Pueden profundizar alteraciones de conciencia
– La capacidad metabólica reducida aumenta la vida media
• En caso de ser imprescindible, pueden indicarse BDZ
sean eliminadas principalmente por conjugación, como
el lorazepam, el temazepam o el oxazepam; pueden
administrarse dosis de midazolam, en dosis menores
• Se desaconseja el uso de hipnóticos no BDZ, con la
excepción de la zopiclona en dosis menores
Estabilizadores del ánimoEstabilizadores del ánimo
• A diferencia de los antiepilépticos, la dosis de litio puede no ser
modificada
• Las elevaciones enzimáticas son comunes
• La falla severa es menos frecuente, aunque ha sido reportada con
ácido valproico, carbamazepina, topiramato y lamotrigina;
siendo mayor el riesgo en edades tempranas, con tratamientos
combinados, y en compromiso de función hepática
• Preferentemente evitar AV, reducir la dosis con CBZ si hay
aumento de transaminasas, no modificar con LTG aunque con
precauciones, reducir dosis de TOP
• Tanto el litio como la gabapentina constituyen las opciones más
seguras
PsicoestimulantesPsicoestimulantes
• Nunca debe usarse pemolina, por el riesgo de falla
hepática, que puede ir desde una elevación sintomática
de las transaminasas a una hepatitis fulminante
• Se han utilizado psicoestimulantes para pacientes
deprimidos que toleran otras medicaciones,
particularmente los que padecen además una enfermedad
clínica. En este grupo de pacientes parecerían causar
poca tolerancia o adicción.
• De todos modos, su utilización es controvertida
Caso Clínico 5Caso Clínico 5
• Paciente de 45 años, cirrótico, que presenta un
episodio depresivo mayor, con ansiedad e insomnio
• ¿Cuál sería su abordaje terapéutico y cómo lo
implementaría?
Conclusiones generalesConclusiones generales
• Conocer aspectos esenciales de la patología clínica del
paciente
• Registrar detalladamente todas las drogas que toma el
paciente, chequeando periódicamente la posibilidad de
interacciones
• Realizar interconsultas y/o controles clínicos con frecuencia
• Minimizar la utilización de psicofármacos
• Comenzar el tratamiento con dosis muy bajas e ir titulando
muy lentamente, monitoreando la respuesta clínica y la
eventual aparición de eventos colaterales o agravamiento
de la condición clínica basal
Muchas GraciasMuchas Gracias
[email protected]@intramed.net
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