Factores Genéticos
› Se han identificado genes vinculados HLA,
IRF5 y STAT4
› El polimorfismo individual establece el factor
de riesgo de padecer la enfermedad.
“Herencia perdida” (lo que aun
desconocemos)
Factores Epigenéticos › “Cambio en la herencia” que determina
una modificación en la expresión de la regulación del los genes (secuencia de DNA) de nuestras células.
Medioambiente y agentes infecciosos › El mimetismo molecular de HIV, CMV,
retrovirus podrían ser causa o co/causa.
› Exposición a silice, clorato de vinilo, resinas epoxy y varios solventes. (tricloroetileno, benceno, xileno, tolueno).
DAÑO VASCULAR
ACTIVACION DEL SISTEMA INMUNOLOGICO/
INFLAMACION
FIBROSIS
› Eventos que preceden el daño vascular
Pérdida del tono vasomotor normal: Disminuye el oxido nítrico y aumenta la endotelina I
Quimiotaxis y adhesión de células inflamatorias Activación de la inmunidad innata y adquirida
Exposición del subendotelio Adhesión plaquetaria, deposito de fibrina: trombosis
vascular
Activación de las células musculares de la pared vascular Se diferencian en Miofibrobastos
› TLR 3: receptores de la inmunidad innata podrían ser importantes estimuladores de la fibrosis cutánea.
› La actividad de la inmunidad humoral: presencia de numerosos anticuerpos en esta enfermedad (90%).
› Anti SCL 70 (topo-isomerasa I) se encuentra en pacientes con dcSSc.
› Anti centromero esta presente en el 80-90% de pacientes con lcSSc.
› Anti-RNA polimerasa II y III son menos comunes pero se encuentran en pacientes con enfermedad rápidamente progresiva y compromiso visceral severo.
› Anti-fibrilarina se encuentran en lcSSc
› Anti-PM-Scl en Ssc sin miopatía inflamatoria No esta aún demostrado su rol en la patogenia de la enfermedad.
Inmunidad adquirida: Linfocitos T
Se ha demostrado la infiltración de LT CD4+
incluso la expasión oligoclonal.
Los LT CD4+CD25+ que regulan la actividad de
LT presentan alteraciones de su fenotipo
asociados a una reducción de su función.
Activación de la vía STAT 4 (estimula la
transcripción de factores fibróticos).
IL 17 existe un aumento de células Th 17 sería
un factor para tener un anti-topo isomerasa +.
MECANISMO DE DISREGULACION T
MICROAMBIENTE
INFLAMATORIO
Inmunidad adquirida: Linfocitos B
› Activación anormal de LB: › Hiperactividad celular B e hipergammaglobulinemia
› Presencia de anticuerpos:
› anti CD 22 altera la supresión de LB.
› Quimioquinas:
› CXCL4 esta sobre-expresadas, sus niveles se
correlacionan con fibrosis pulmonar e HTA pulmonar. Inhibe la expresión de IFN gamma, aumentando citoquinas
profibróticas: IL 4, IL13y proliferación de Treg disfuncionales.
Aumento de la producción por lo Fibroblastos de
colágeno tipo I y III.
› Podría ser consecuencia de alteraciones en la regulación
de la activación genética, tanto por citoquinas como
factores de crecimiento.
TGFβ producido por la activación de linfocitos y
monocitos juegan un rol crucial en la fibrosis.
Pudiendo existir un mecanismo autocrino que lo
mantiene en el tiempo (integrinas vβ5/ vβ3)
CTGF (producido por cel de la muscular del vaso
sanguineo y cel endoteliales) estimula la síntesis de
componentes de la matriz extracelular a nivel de
piel y pulmones.
MEDIOAMBIENTE
TABAQUISMO
AGENTES INFECC
EXPOSICION A SUSTANCIAS
GENETICA
INDIVIDUO
INMUNIDAD INNATA
ACTIVA Y MODULA INMUNIDAD ADAPTATIVA
CON PERDIDA DE AUTOTOLERANCIA
PRODUCCION DE AUTOANTICUERPOS
AUTOINMUNIDAD
DAÑO TISULAR
CITOQUINAS PROINFLAMATORIAS
ETNIA
GENERO
GENES de DEFENSA del huesped
TRL3, STAT 4
GENES RESPONSABLES de INMUNIDAD, HLA,
IL 17, Treg
CELULAS T DESREGULADAS AUTOAGRESIVAS
Evaluación de la efectividad de las
terapias
› Enfermeada rara con manifestaciones
clínicas heterogeneas.
› Cada subpoblación tiene una progresión
variable.
› La toma de decisión terapéutica depende
del órgano comprometido.
› La medición de los resultados es difícil dado
que los cambios pueden ser lentos.
INMUNOMODULACION
DROGAS ANTIFIBROTICAS
DROGAS EN INVESTIGACION.
Inicio precoz.
Clorambucil
5- Fluoracilo
Linfoplasmaferesis
Irradiación linfática total
Todos han fracasado en revertir el
compromiso cutáneo y de órgano interno
Incluso podrían acelerar el GI y pulmonar.
GLUCOCORTICOIDES
No más de 10 mg día de Prednisona.
Restringidos a:
Miositis
Alveolitis fibrosante activa
Serositis sintomática
Artritis o tenosinivitis refractarias
Control estricto de cifras tensionales y función renal.
INMUNOSUPRESORES
› CICLOFOSFAMIDA
Como único agente: eficacia desconocida
Combinada con GC, recambio plasmático
para alveolitis fibrosante activa.
› CICLOSPORINA
Requiere ausencia de HTA y falla renal
Nefrotoxicidad a dosis de 3-4 mg/kg/día
Nuevas drogas menos toxicas: RAPAMYCIN
METOTREXATE
Resultados no contundentes
Compromiso cutáneo.
GLOBULINA ANTI-TIMOCITICA
Prometedor en estadios precoces del
compromiso cutáneo.
Alto costo, disponibilidad.
MICOFENOLATO de MOFETILO
Mejoraría la fibrosis pulmonar y la sobrevida a 5 años.
TRANSPLANTE DE STEM CELULAS AUTOLOGAS
Paciente con compromiso cutáneo severo, con o
sin compromiso de órgano interno bajo tto
inmunosupresor.
Alta mortalidad en los primeros 3-6 meses
MejorÍa de la sobrevida a los 4-5 años.
Alta incidencia de infecciones virales y deterioro
de la función renal.
Requiere de valoración estricta del paciente con
cateterismo cardíaco derecho, RM cardíaca y no
fumador. Centro de Referencia.
D-Penicilamina
Dosis 125 mg día mejora el compromiso
cutáneo, 30% empeora al discontinuar en los
primeros 6 meses.
Muy discutido su uso.
IFN: actividad antifibrotico in vitro pero profibrotica
in vivo
ILOPROST no hay evidencia clínica de actividad
antifibrotica
ANTI-CITOQUINAS
anti TNF no demostró beneficio clínico.
Anti IL 6: mejoria de scores de piel luego de 24-
48 sem de tratamiento. ( más estudios Fase III)
IMATINIB
Inibidor de tirosin quinasa
400 mg /día a 12 meses mejora score de piel y CVF
Efectos secundarios: edemas, trastornos musculares, GI, constitucionales
RITUXIMAB
anticuerpo monoclonal Anti CD 20
Mejora el score de piel y la fibrosis pulmonar.
IGIV
no mejores resultados que los obtenidos con MMF.
EFECTOS EPIGENETICOS Inhibidores de enzimas acetiladoras del DNA
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