Tratamiento molecular
del Hepatocarcinoma
Elena Puerta García
Servicio de Farmacia del Hospital
Universitario Virgen de las Nieves
Clasificación
PRIMARIOS Benignos Malignos
Adenoma Carcinoma
hepatocelular
Hemangioma Colangiocarcinoma
Hepatoblastoma
Angiosarcoma
SECUNDARIOS Metástasis
Infiltración por
contigüidad
Incidencia
Tumor primario: Carcinoma
hepatocelular (CHC)
75-85% casos
Hombres 50-60 años
Más frecuente en Asia occidental y central
Incidencia
En Occidente 10-15 casos / 100.000 habitantes
Se considera de los tipos más letales
tasas supervivencia a 5 años: 11%
Supervivencia global media: 6 – 20 meses
Tumor agresivo
Detección tardía
Incidencia
Tumor secundario: Metástasis
20 veces > tumor primario
Colorrectal, melanoma y tumores
neuroendocrinos
Pronóstico desfavorable :
responsables 2/3 muerte
Etiología
CIRROSIS
Infeccione virus
hepatotropo VHB y VHC
Enfermedad autoinmune
Consumo excesivo alcohol
Hemocromatosis
Etiología Aflatoxinas mutación p53
Esteatohepatitis no alcohólica
Fármacos (tamoxifeno, amiodarona, ác.
valproico)
Drogas (cocaína)
Hepatopatías hereditarias
Obesidad
Tabaco
Cadena de eventos
80%
Examen de cribado
Determinación alfa-fetoproteína +
ecografía (especificidad 92,5 %)
Alto riesgo
Infección VHB
Hombres > 40 años
Mujeres
> 50 años
Cirrosis Independencia
de edad
Estadificación:
Clasificación Child-Pugh
Estadificación:
Clasificación Okuda
Estadificación:
Barcelona Clinic Liver Cancer
Tratamiento según BCLC Clasificación Estadío Opciones tratamiento Objetivos del
tratamiento
Muy precoz 0 Resección, transplante
hepático
Curativo
Precoz A Transplante de hígado,
IPE/ARF
Curativo
Intermedio B Quimio/radioembolización Paliativo
Avanzado C Quimioterapia,
Quimio/radioembolización
Paliativo
Terminal D Tratamiento de apoyo Medidas de
apoyo
IPE: inyección percutánea de alcohol
ARF: ablación por radiofrecuencia
¡¡¡¡50% diagnosticos
en estado avanzado!!!!
1. RESECCIÓN QUIRÚRGICA
Tumor solitario sin invasión vascular
≤ 5 cm (no existe como regla general)
Tasas supervivencia > 50% a 5 años
70% recidivan en 5 años
2.TRASPLANTE HEPÁTICO
Muy precoz o precoz
Con lesión ≤ 5 cm
Máximo 3 lesiones < 3 cm
Elimina tumor detectable,
cirrosis subyacente
tejido tumoral indetectable
MÍNIMO RIESGO
DE REDIDIVAS
3. TRATAMIENTO
LOCORREGIONAL
Inducir necrosis tumoral reduciendo al máximo
la toxicidad de los tejidos sanos circundantes
TLR
Ablación
IPE
ARF
Embolización
E. Transarterial
QETA
4. TRATAMIENTO SISTÉMICO
Tratamiento citostático:
Expresión glicoproteína P Resistencia a QT
Disfunción hepática Alta toxicidad
Tratamiento hormonal: Tamoxifeno
Asociación estrógenos-CHC
No demostró beneficios
Tratamiento dirigido a diana molecular
Tratamiento molecular - Tumor muy vascularizado
- Alta vascularización= mal
pronóstico
- Correlación entre la
expresión VEGF y
supervivencia
- Ensayos tipo II
- Expresión en CHC de
receptores tirosina-kinasa
- Ensayos tipo II
- Efectivos in
vitro
- Continúan
ensayos in vivo
Tratamiento molecular
FÁRMACO ESTUDIO N RR (%) PFS /TTP
(meses)
OS (meses)
Bevacizumab Siegel et al 46 13 6,9 12,4
Bevacizumab Thomas et al 40 25 9 15
Bevacizumab-
Oxaliplatino-
Gemcitabina
GEMOX-B (Zhu et al) 33 20 5,3 9,6
Bevacizumab-
Oxaliplatino-
Capecitabina
CAPOX-B
(Sun et al)
30 10 4,1 10,7
Bevacizumab-
Capecitabina
CAP-B 25 16 4,1 10,7
Bevacizumab: Ensayos en Fase II
RR: Tasa de respuesta
PFS: Supervivencia libre de progresión
OS: Supervivencia global
TTP: Tiempo medio de progresión
Sangrado, hipertensión,
tromboembolismo
Tratamiento molecular Inhibidores EFGR: Ensayos en Fase II
FÁRMACO ESTUDIO N RR (%) PFS (meses) OS (meses) Efectos adversos
Erlotinib 38 9 3,2 13
Erlotinib 40 0 3,1 6,3
Lapatinib 40 5 2,3 6,2
Sutinib Faivre et al 34 3,9 3,7 Bien tolerado a bajas
dosis (37,5 mg). RAM
graves a 50 mg.
Necesario estudio en
fase III
Cetuximab 32 0 2 --
Cetuximab 30 0 1,4 9,6
Cetuximab-
Oxaliplatino-
Gemcitabina
45 20 4,7 9,5
RR: Tasa de respuesta
PFS: Supervivencia libre de progresión
OS: Supervivencia global
Tratamiento molecular
FÁRMACO ESTUDIO COMPARADOR N RR (%) TTP (meses) OS (meses) Efectos adversos
Sorafenib SHARP Placebo Pl: 303
Sor: 299
-- Pl: 2,8
Sor: 5,5
Pl: 7,9
Sor: 10,7
Diarrea
Sindr. Mano-pie
Fatiga
Sorafenib Cheng et al Placebo -- -- -- Pl: 4,2
Sor: 6,5
Sorafenib-
doxorrubicina
Abou-alfa
et al
Doxorrubicina 96 D: 2
S-D: 4
D: 4,8
S-D: 8,6
D: 6,5
S-D: 13,7
Marcada toxicidad
hematológica
Sorafenib: Ensayos fase III
RR: Tasa de respuesta
OS: Supervivencia global
TTP: Tiempo medio de progresión
Tratamiento molecular
Sorafenib Primer fármaco que demuestra efectividad en
CHC: elección en enfermedad avanzada
Multi-inhibidor de receptores tirosina
Efecto antiangiogénico
Efecto antiproliferativo
Sorafenib
Administración oral: 400 mg / 12h
Metabolismo por CYP3A5
Ajustes de dosis
Aumento moderado de bilirrubina total
Albúmina < 2,5 mg/dl
CrCl < 40 ml/min
Especial control de cirróticos B
No recomendado en cirróticos
C
Sorafenib
Efectos adversos
Síndrome mano-pie
Diarrea, astenia
Náuseas/vómitos
Hipertensión arterial
Exantema
Alteraciones clínicas: hipofosfatemia,
amilasa/lipasa, creatinina sérica
Resultados anómalos en pruebas de función hepática y de función tiroidea
Conclusiones
Problemática CHC Es poco prevalente pero muy agresivo (muchas
complicaciones)
Se diagnostica en estadíos avanzados que no pueden beneficiarse de tratamiento quirúrgico: importancia del cribado
Citostáticos no útiles: alta toxicidad
Sorafenib es el único inhibidor de dianas moleculares que ha demostrado eficacia
Resto de líneas de investigación abiertas
GRACIAS POR
VUESTRA ATENCIÓN
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