Tuberculosis: situación actual en el mundo y en la Argentina
Dr. Eduardo Abbate
Profesor Titular Consulto de Neumonología
Departamento de Medicina, Facultad de Medicina
Universidad de Buenos Aires
OMS9°Informesobre:Tuberculosis
“Sintuberculosisparaelaño2.000”
Tuberculosis Epidemiología
• 1/3 población mundial infectada (1700 millones)• 1.400.000 muertes anuales (OMS 2010)• 8.800.000 nuevos casos x año
(1000 casos nuevos x hora todos los días) OMS 2010
• 11.1% de casos nuevos resistencia a alguna droga (25.1% en los previamente tratados)
• 3.7% de los casos nuevos MDRTB (20.0% en los previamente tratados)
Eur Respir Rev 2009;18:114,195-197 WHO Internat.Report 2011
Tuberculosis Epidemiología
• WHO 2011: Prevalencia Global MDRTB 630.000 casos con un rango de 460.000-790.000 (En el 2000 eran 273.000)
• Más del 60% ocurren en China,Indiay Ex Unión Soviética
• XDRTB (9% de los casos MDRTB) aumentó más de 6 veces entre 2008-2009 en esos países
SITUACIONDELATUBERCULOSISENARGENTINA
TOTALDECASOSDETBARGENTINA2014
10.525casosno;ficados9.605casosnuevos
TOTALDEMUERTESDETB
ARGENTINA2009
698
Fuente: Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias (INER) “Emilio Coni”, Administración Nacional de Laboratorios e Institutos de Salud (ANLIS), con base en los datos de los Programas de Control de las 24 Jurisdicciones del país. Ministerio de Salud de la Nación, Argentina. Septiembre de 2015.
SITUACIONDELATUBERCULOSISENARGENTINA
2014:101casosdeMDRTB(Incidencia30x100.000)
2002-2008:50casosdeXDRTB
TB MR VIH (–) 2001/2006 Lugar de residencia n:154
Bs As: 120 (77,92%) Conurbano 61 (39,61%) CABA 40 (25,97%) Resto Pcia Bs As 19 (12,33%) Otras Pcias: 19 (12,33%) Jujuy 4 ( 2.59%) Salta 3 ( 1,94%) Tucumán 3 ( 1,94%) E. Ríos 5 ( 3,24%) Córdoba 1 ( 0,64%) Misiones 1 ( 0,64%) Corrientes 1 ( 0,64%) Sta. Fé 1 ( 0,64%) Otros Países: 8 ( 5,19%) Bolivia 6 ( 3,89%) Perú 2 Desconocido: 7 (4,54%)
120
3
5
5
XDR-TB
DIAGNOSTICODELATUBERCULOSIS
1-Baciloscopía 2-CulDvo
MediosSólidos MediosLíquidosL.Jensen BACTEC(radiométrico)Stonebrink MBBACT(colorimétrico)
Middlebrook MGIT(fluorométrico)
Tipificación TipificaciónSensibilidad SensibilidadMétododeProporciones EnmediolíquidoCaneU,RitzyGrosseZ
DIAGNOSTICODELATUBERCULOSISBiologíaMolecular
1-Diagnós;co Amplificación AmplicorTuberculosisAc;va Ac.Nucleicos MTD2-Detección GenrpoBGenómicade LuciferasaResistencia T.Moleculares3-Diagnós;code Quan;ferónTuberculosisLatente
POBLACIONESBACILARESENTUBERCULOSISHUMANA
Caseificación
MACROFAGOS CASEUMSOLIDO<105bacilos <105bacilosFagocitosis Reblandecimiento yeliminacióndel
caseumCAVIDADACTIVA
108bacilos
Formas Clínicas de Presentación
• Inaparente
• Impregnación Bacilar
• Aguda
Formas Anatomopatológicas Iniciales • Infiltrado Temprano Clásico de Assmann
• Infiltrado Inicial Difuso
• Infiltrado Temprano Nuboso de Braeuning y Redeker
• Infiltrado Marginal de Fleischner Jacobeus
• Caverna Temprana
• Lobitis Tuberculosa Temprana
Formas Avanzadas
• Tuberculosis Fibrocaseosa
• Bronconeumonía Tuberculosa
• Neumonía Tuberculosa
Tuberculoma
CAVERNATUBERCULOSA
INFILTRADOPULMONAR
DISEMINACIÓNBRONQUIAL
TUBERCULOSISMILIAR
FISTULAPLEURAL
EMPIEMACRONICO
MALDEPOTT
Droga Dosis mg/kg Día
Vía de Administración
Fenómenos Adversos
Características principales
R 10 (máx) 600 mg/d
Bucal
Hepáticos Inmunológicos
Bacteriolítica, gran difusibilidad
Z 25 – 40
Bucal
Hepáticos, elevación uricemia
Bacteriolítica, acción intracelular
y a Ph ácido
H 5 – 8
Bucal
Sist. Nerv. Hepáticos
Bacteriolítica, gran penetración intracelular
S 15 – 20
Intramuscular
Riñón, VIII par
Bacteriolítica, acción extracelular a pH ligeramente
alcalino
E 25
Bucal
Visión de colores.
Agudeza visual
Bacteriostático, muy difusible
FASESDELAQUIMIOTERAPIAANTITUBERCULOSA
CARACTERISTICAS FASES Temprana Tardía
Bacilos de Koch con drogoterapia
Multiplicación activa Crecimiento intermitente
Ubicación preferente Extracelulares Intracelulares
En focos caseosos intracelulares
Irrigación +++ +
Tensión parcial de O2 Normal Baja
Ph lesional Ligeramente Alcalino Neutro Ácido
Ácido
Drogas de actividad preferentes
H R E Z S H R
Extensión lesional
Bacteriología Localizaciones extrapulmona-
res
Asociaciones morbosas
Duración óptima del tratamiento sugerido
Si incluye dupla
bacteriolítica H R
Si incluye drogas menos
eficientes
Mínima Habitualmen-te negativa
Pleuresía serofibrinosa
4 meses 9 meses
Moderada-mente avanzada
Habitualmen-te positiva
6 meses 9 meses
Muy avanzada
Positiva Empiema Diabetes silicosis
8 meses 12 meses
Meningitis Tuberculosis renal Tuberculosis ósea Tuberculosis ganglionar periférica
12 meses
18 meses
FRACASOTRATAMIENTOENTBC
ENFERMO Tratamientoirregular Interpretaciónerrónea Abandono
SISTEMASALUD Médico Tratamientonosupervisado Faltadrogas
BACILO Resistenciabacteriana
SEGUNDA EPIDEMIA TUBERCULOSIS y SIDA
HIV-Mycobacterium tuberculosis
6 MILLONES DE PERSONAS COINFECTADAS
8% (500.000 A 700.000 PERSONAS)
EN AMÉRICA LATINA
INTERACCIÓNTBCySIDA• ALTA PROPORCIÓN DE PERSONAS COINFECTADAS • EXTENSAS ÁREAS DEL MUNDO CON ALTA PREVALENCIA DE LAS DOS ENFERMEDADES • HIV MODIFICA LA PRESENTACIÓN, LA CLÍNICA y EL PRONÓSTICO DE LA TBC • SE COMPROMETEN LOS PROGRAMAS DE CONTROL DE AMBAS ENFERMEDADES
TBC y SIDA RIESGO DE DESARROLLAR TBC ACTIVA
# 5% a 10% durante la vida en HIV (-)
# 5% a 15% / año en HIV (+)
INFLUENCIA DE LA TBC SOBRE EL SIDA
• ACELERA EL CURSO CLÍNICO DEL SIDA
• ES LA I.O. MÁS FRECUENTE
• AFRICA INCIDENCIA DEL 50%
• EN AMÉRICA LATINA 25%
• EN ARGENTINA 25%
TBC y SIDA
• PACIENTES CON CD4 e/200 y 400 cél/µL # FORMAS PLEUROPULMONARES TÍPICAS
• PACIENTES CON CD4 < 200 cél/µL # FORMAS DISEMINADAS GRAVES
TBC-MRSIDAEPIDEMIANOSOCOMIALHOSPITALF.J.MUÑIZ1994-1995/74casos
* MEDIA DE EDAD: 27 años * 89 % DE LETALIDAD (66/74) * 81 % DE CEPAS RESISTENTES A 5 o MÁS DROGAS
* 56,75 % (42) DE LAS CEPAS PRESENTARON HOMOLOGÍA DE BANDAS EN RFLP (CEPA “M”)
CAUSASMASFRECUENTESDEAPARICIONDEMULTIRRESISTENCIA
1-UDlizacióndeunsólomedicamento2-Usocombinacionesinadecuadas3-Síndromedeadición4-Medicamentosinadecuados5-Faseinicialcon2drogas6-Desabastecimientodemedicamentos
Definiciones:
TBMR:ResistenteaRH.400.000casosporaño.XDRTB:ResistenteaRH+Quinolona+Inyectable.
30.000casosnuevosporaño.
$.....1000 veces mas .
• Trat.Previoinadecuado(Abandonos,Irregular,subópDmos)
• VIH• Fracasoterapéu;co• Exposiciónprevia
5,19% n:154 44,47% n: 407 27,92% n:154
51,29% n:154
Cultivo
SOSPECHA TB MR
ComunidadCerrada6,49%n:154
Penal/Fuerza de seguridad: 10
4 (2006) Cepa M
Fracasoterapéu;co
• Cultivo positivo al 4to .mes.
Seguimiento clínico
Seguimiento radiológico
Seguimiento bacteriológico
Si luego del 1er mes de tratamiento BAAR positivo !!!
ResistenciaBacterianaenTuberculosisHospital“F.J.Muñiz”–Año2002
Inicial Adquirida
HIV ( - ) 14%
HIV ( - ) 32%
HIV ( + ) 27%
HIV ( + ) 54%
TDR–TBoSXDR-TB
AliAkharVelayaDycol.Chest2009,136:420-425
Una pregunta difícil…
Eur Resp J 2007
TRATAMIENTODETBC-TDO
“Elmayorimpedimento
paraeléxitoeslafaltadeadherencia”
GuíasATS/CDC
Drogasexistentesenre-evaluación
• RifapenDna
• Clofazimina
• Thioridazina
• Quinolonas
• Linezolid
• Carbapenem/Ac.Clavulánico
RifapenDna(RPT)
• MIC(M.tuberc.)RPT0.06mcg/mlR0.25mcg/ml• AD.Prot.RPT97%R85%• VidamediaRPT10–15horasR2–3horas
• ATS/CDC2003AmJRespirCritCareMed2RHZE4HR2RHZE4RFT+H(Semanal)
• DormanS.2011AmJRespirCritCareMed2RHZE(5d/semana)2RPTHZE(5d/semana)
Short, highly effective, and inexpensive standardized treatment of multidrug-resistant tuberculosis. Van Deun A, y col. Am J Resp Crit Care Med 2010 Estudio observacional en 206 pacientes. Bengala, 1997 a 2007. El régimen de tratamiento más efectivo requirió un mínimo de 9 meses con: • gatifloxacina, clofazimina, etambutol y pirazinamida a lo largo de todo el tratamiento, suplementadas por • protionamida, kanamicina y alta dosis de isoniacida durante una fase intensiva de por lo menos 4 meses. Curación: 87.9%
Resurgimiento de la Clofazimina: El régimen de Bangadlesh
A new series of phenazines with high antituberculosis activity.Barry V.C. y col Nature 1957
Role of clofazimine in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis: a retrospective observational cohort assessment. Xu HB, et al. J Antimicrob Chemother 2012.
Clofazimine did not improve the chance of bacterial conversion, providing a chance of treatment success in MDR-TB cases. However, 100 mg of clofazimine once daily added to an individualized multidrug regimen was well tolerated in our study. It might be used as an alternative drug for the treatment of complicated MDR/XDR-TB patients.
Outcomes of clofazimine for the treatment of drug-resistant tuberculosis: a systematic review and meta-analysis. Dey T, et al. J Antimicrob Chemother 2012. Twelve studies, comprising 3489 patients across 10 countries. Treatment success has an overall pooled proportion of 61.9% The available evidence to date suggests that clofazimine could be considered as an additional therapeutic option in the treatment of DR-TB. The optimal dose of clofazimine and duration of use require further investigation.
Clofazimine analogs with efficacy against experimental tuberculosis and reduced potencial for accumulation. Lu Y., et al. Antimicrob Agents Chemother 2011
Nov 2010
THIORIDAZINE: EVIDENCE FROM IN VIVO, EX VIVO, IN VIVO (MOUSE AND HUMAN) SUPPORTING ITS USE FOR THERAPY OF MDR/XDR TB INFECTIONS. TARGETTING THE HUMAN MACROPHAGE FOR ENHANCED KILLING OF INTRACELLULAR MDR/XDR Mtb: A NEW CONCEPT FOR THERAPY OF MDR/XDR TB. Leonard Amaral (Portugal) and Eduardo Abbate (Argentina); Martin J Boeree (Netherlands); Noton Dutta (USA); Stephen H Gillespie (UK); Chuck Sohaskey (USA); Rubin Thanacoody (UK); Zarir F Udwadia (India); Jakko van Ingen (Netherlands); Dick van Soolingen (Netherlands); Miguel Viveiros (Portugal).
Thioridazina(TZ)
• Aumentaladestruccióndebacilosfagocitadosenmacrófagosalveolares:
a) InhibeeleflujocelulardepotasioacidificandolavacuolayacDvandolashidrolasas.
b) InhibelabombadeeflujodelasmicobacteriasresponsablesdesufenoDpoderesistencia.
Amaral,L.;Udwadia,Z.;Abbate,E.H.;vanSoolingen,D.IntJTubercLungDis2012,16,1706
LAS FLUOROQUINOLONAS: v ¿DROGAS DE PRIMERA LÍNEA?
v ¿PARA REGÍMENES EN RAFAS?
v ¿Para TB-DR?
LEVOFLOXACINA 750-1000 mg/d
MOXIFLOXACINA 400 mg/d
USO DE FLUOROQUINOLONAS EN EL TRATAMIENTO ESTÁNDAR de la TB
Ø Estudio 27 (CDC): RZHMx a 60 días.
Ø Estudio 28 (CDC): RZEMx a 60 días. (Dorman SE. AJCCRM
2009)
Ø Estudio REMOX: en curso (iniciado en 2009 se aguardan resultados publicados para 2014…)
2MxREZ 2 MxRE
2 MxRHZ 2 MxRH
2 HRZE 4 HR.
Ø Todos los regímenes para TBMDR y, si se puede, XDR (moxi) incluyen fluoroquinolona a lo largo de todo el tratamiento.
Ø Las pruebas de sensibilidad de mayor confiabilidad son para H, R, Ofx y Km.
Ø Levofloxacina es de gran utilidad en RAFAs: existen escasas comunicaciones de hepatotoxicidad. Útil en farmacodermias (DRESS).
Linezolid• Oxazolidinonasdrogasqueinhibenlatranslación(3er
estadíodelasintesisproteica)BarbachynMRetal.JMedChem1996.
• Cicloserinadrogade2°líneauDlizadaaparDrde1955.BarclayWRetal.AmRevTubderc1955.
• Linezolidlanzadoenel2000aprobadoporlaFDAparaneumoníanosocomialeinfecc.pielytejidosblandosporGram(+).MacGowanetal.J.AnDmicrobChemother2003.
• Usado“offlabel”(usocompasivo)enMDRTByXDRTB.Efectosadversosanemia,trombocitopeniayneuriDsópDca.
LINEZOLIDINMULTIDRUG-RESISTANTTUBERCULOSISTREATMENT
F.J.MuñizHospitalUniversityofBuenosAires
ArgenDna
Abbate,E.H.etal:EurRespirJ2004,24485
Meropenem-Clavulanic Acid Shows Activity against Mycobacterium tuberculosis In Vivo. England K, et al Antimicrob Agents Chemother 2012 Clinical Use of the Combination Meropenem-Clavulanate for Extensively Drug-resistant Tuberculosis Paven MC, et al. IJTLD 2012.
CARBAPENEMS-CLAVULANATO
Nuevasmoléculasdeinteréspotencial
• TMC207(Bedaquilina)
• PA824
• OPC67683(Delamanid)
• SQ109• SutezolidPNU100480• PosizolidAZD5847• Dinitrobenzamidas/Benzothia
zinonas
R207910, TMC-207, Bedaquilina (antiinflamatorio derivado de antipalúdicos)
Andries K. Science 2005.
The Diarylquinoline TMC207 for Multidrug-Resistant Tuberculosis. Diacon AH. NEJM 2009.
Sudáfrica, 47 pacientes con TBMDR sin tratamiento previo. • Regimen estándar de 5 drogas para TBMDR + TMC207 • Regimen estándar de 5 drogas para TBMDR + placebo • Punto final para análisis: conversión del cultivo del esputo a negativo. • 43% vs 9% (p=0.003) • Interacciones medicamentosas: rifampicina, PAS, capreomicina.
APROBADA POR LA FDA BAJO EL NOMBRE DE BEDAQUILINA PARA SU USO EN TBDR EN DICIEMBRE DE 2012.
Bedaquilina + meropenem-clavulanato (+Capreo-LZL-Cs-Eto-Mfx)
DELAMANID (NITRO-DIHYDRO-IMIDAZO-OXAZOL, Otsuka)
• Diacon AH, et al. NEJM 2011: Early bactericidal activity of delamanid (OPC-67683) in smear-positive pulmonary tuberculosis patients. Es un inhibidor de la síntesis de ácido micólico.
• Gler MT, et al. NEJM 2012: Delamanid for multidrug-resistant pulmonary tuberculosis. Ensayo multicéntrico, 481 pacientes TBMDR divididos en 3 grupos: régimen estándar (RE) + delamanid 100 mg c/12; RE + delamanid 200 mg c/12 hs y RE + placebo. • Concluyen: delamanid se asoció con un aumento en la conversión del cultivo del esputo a los 2 meses en pacientes con TBMDR.
PIRANOS (derivados del metronidazol):
No aprobado por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) Julio 2013.
Phase II Dose-Ranging Trial of the Early Bactericidal Activity of PA-824 (nitro-imidazo-pirano). Andreas H. Diacon, et al. Lancet 2012. Serum PA-824 levels were approximately dose proportional with respect to the area under the time-concentration curve. All doses were safe and well tolerated with no dose-limiting adverse events or clinically significant QTc changes. A dose of 100 mg to 200 mg PA-824 daily appears to be safe and efficacious and will be further evaluated as a component of novel antituberculosis regimens for drug-sensitive and drug-resistant tuberculosis.
SQ109 (Sequella) • Derivado del EMB (1,2 etilendiamino EMB), no presenta resistencia cruzada.
• Inhibe la síntesis de la pared bacteriana pero a otro nivel enzimático (inserción de la trehalosa en lugar de la arabinosa).
• En modelo murino es sinérgico con H y R, también con bedaquilina y tiene efecto aditivo sobre la acción del sutezolid.
• Humanos: fase I.
SQ109 (Sequella) • Derivado del EMB (1,2 etilendiamino EMB), no presenta resistencia cruzada.
• Inhibe la síntesis de la pared bacteriana pero a otro nivel enzimático (inserción de la trehalosa en lugar de la arabinosa).
• En modelo murino es sinérgico con H y R, también con bedaquilina y tiene efecto aditivo sobre la acción del sutezolid.
• Humanos: fase I.
Combinaciones de nuevos y viejos fármacos en TB y TBDR
Sterilizing Activities of Novel Combinations Lacking First- and Second-Line Drugs in a Murine Model of Tuberculosis. Williams K, et al. Antimicrob Agents Chemoth 2012. • Primer experimento: varias combinaciones de 3 y 4 drogas (bedaquilina, PA-824, sutezolid, y/o clofazimina) mostraron ser más eficaces que el régimen estándar de HRZ. El par de drogas más eficaz fue bedaquillina+sutezolid. • Segundo experimento: a partir de un par de drogas fijo (bedaquilina + pirazinamida) se agregó rifapentina, clofazimina y/o sutezolid. • La combinación rifapentina + clofazimina fue la que más mejoró la capacidad esterilizante.
• Los resultados revelan potenciales nuevos modelos para obtener regímenes de tratamiento cortos que cubran tanto TB sensible como resistente.
14-day bactericidal activity of PA-824, bedaquiline, pyrazinamide, and moxifloxacin combinations: a randomised trial Andreas H Diacon, et al. Lancet July 23, 2012 Methods: Sudáfrica, prospective, randomised, early bactericidal activity (EBA) study, treatment-naive, drug-susceptible TB patients were randomised to receive bedaquiline, bedaquiline-pyrazinamide, PA-824-pyrazinamide, bedaquiline-PA-824, PA-824-moxifloxacin-pyrazinamide, or unmasked standard antituberculosis treatment as positive control. The primary outcome was the 14-day EBA assessed in a central laboratory from the daily fall in colony forming units (CFU) of M tuberculosis per mL of sputum in daily overnight sputum collections. Conclusion: PA-824-moxifloxacin-pyrazinamide is potentially suitable for treating drug-sensitive and multidrug-resistant tuberculosis. Multiagent EBA studies can contribute to reducing the time needed to develop new antituberculosis regimens. ¿PaMZ será el futuro?......
Muchasgraciasporsuatención!!!
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