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REPUBLICA BOLIVARIANA DE VENEZUELAUNIVERSIDAD DEL ZULIAFACULTAD DE MEDICINAESCUELA DE MEDICINA
Estudio de fase II de La hemaglutinina
sensible a manosa de Pseudomonasaeruginosa en Combinación con
capecitabina para cáncer de mama
metastásico pretratado con antraciclinasy taxanos Her-2-negativo
MARACAIBO, ABRIL 2016
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ABSTRACTO
PROPOSITO:
El cáncer de mama metastásico (MBC) sigue siendo una
enfermedad incurable a pesar de los importantes avances
terapéuticos. Se ha establecido que la hemaglutinina sensible amanosa de Pseudomonas aeruginosa (MSHA-PA) tiene efectos
antiproliferativos contra las células de cáncer de mama en
experimentos pre-clínicos, y está indicada para el tratamiento
del cáncer en China.Se realizó un ensayo de fase II en el cual se utilizo la
combinación de PA-MSHA con capecitabina en pacientes con
MBC fuertemente pre-tratados.
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ABSTRACTO METODOS:
Los criterios de elegibilidad incluyeron• MBC receptor del factor de crecimiento epidérmico humano
2-negativas (Her-2-negativo)
• La terapia previa con antraciclinas y taxanos, al menos unrégimen de quimioterapia previa para la enfermedad
metastasica o recidiva temprana después de un taxanoademás régimen adyuvante con antraciclinas y la funciónorgánica adecuada y su estado funcional.
• PA-MSHA 1mg se administro por vía subcutánea cada 2 días ycapecitabina 1000mg/m2 por V-O 2 veces al día durante 2
semanas y 1 semana de descanso.• El criterio principal de valoración fue la supervivencia libre de
progresión.
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ABSTRACTORESULTADOS:
• Se reclutó un total de 97 pacientes.
• La mediana de la supervivencia libre de progresión (SLP) fue de 4,0
meses [95% intervalo de confianza (IC) 3,0-4,9], que no fue
significativamente diferente de la de los controles históricos.
• Sin embargo, la mediana de la SLP fue significativamente más
prolongada (8,2 meses; IC del 95% 6.7 a 9.7) en 24 pacientes con
eventos moderados relacionados con efectos inmunes adversos
(irAEs).
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• tales como fiebre o endurecimiento de la piel en el sitio de la
inyección.
• Que en los que no tienen o tienen leves irAEs ( 3,1 meses; IC
del 95% 2.5-3.6; p = 0,003).
• La supervivencia global también se ha mejorado en estos
pacientes (25,4 vs. 16,4 meses); p = 0,044).
• PA-MSHA tiene un buen perfil de seguridad, con sólo 6
pacientes (6,2%) que interrumpieron el tratamiento.
• PA-MSHA no aumentó toxicidades relacionadas con
capecitabina, tales como el síndrome de pies y manos,
náuseas y vómitos.
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ABSTRACTO
CONCLUSION:
La adición de PA-MSHA a la capecitabina tiene
un buen perfil de seguridad en pacientes
fuertemente pre-tratados CBM, aunque se
benefician de este régimen podría ocurrir solo
en pacientes con eventos adversosrelacionados con el PA-MSHA moderados.
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INTRODUCCION
• A pesar de los avances en la quimioterapia citotóxica
convencional y la terapia dirigida, el cáncer de mama
metastásico (CBM) se mantiene, y con pocas excepciones, es
una enfermedad incurable, se necesitan nuevos y efectivos
tratamientos.
• Un fármaco ampliamente utilizado en este entorno es
capecitabina, que se puede utilizar convenientemente con
toxicidad leve.
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INTRODUCCION
• El tratamiento con capecitabina como agente único para la
enfermedad resistente a taxanos y antraciclinas, se ha
asociado con una tasa de respuesta del 15-28% en varios
ensayos clínicos de fase II.
• Detritos Celulares de Pseudomona aeruginosa (Muertas por
calor), han sido utilizados con éxito para anti-infección e
incluso en terapias anti-tumorales, como un activador
inmunológico.
• P. aeruginosa con hemaglutinina sensible a manosa(PA-MSHA)
se caracteriza por la expresión de fimbrias sensibles a la
manosa tipo 1 en su superficie.
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METODOS:
PACIENTES: • Las mujeres entre edades comprendidas de 18 a 70 años con
diagnóstico histológico de Her-2-negativo fueron elegibles.
• Los pacientes debían tener un rendimiento del estado del
Eastern Cooperative Oncology Group de no más de 2 y las
pruebas de la función del órgano adecuado.
• Los pacientes deben haber tenido tratamiento previo con
antraciclinas y taxanos en el entorno temprano o avanzado de
la enfermedad. Sin embargo era permitida una metástasisósea evaluable.
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• Con los criterios de evaluación en Tumores Sólidos(RECIST)versión1.1.
• El tratamiento previo que con capecitabina se permite si laenfermedad había respondido a la droga con anterioridad yprogresado al menos 4 meses después de la interrupción deltratamiento. Los pacientes con dihidropirimidinadeshidrogenasa Se excluyeron por deficiencia o
hipersensibilidad conocida a PA - MSHA.
• El estudio se realizó de conformidad con la ConferenciaInternacional sobre directrices de Buena Práctica Clínica dearmonización, la Declaración de Helsinki, y los requisitos
reglamentarios aplicables y las leyes locales. Estudio de losprocedimientos fueron aprobados por el comité de revisióninstitucional del Centro de Cáncer de la Universidad de Fudande Shanghai. Escrito el consentimiento informado se obtuvode todos los pacientes.
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ESTUDIO DE LOS PROCEDIMIENTOS
• TOMOGRAFIA COMPUTARIZADA
• RESONANCIA MAGNETICA
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ANALISIS ESTADISTICO
• La mediana de SSA para los pacientes que recibieron capecitabinase asumió que era de 4,2 meses. Por lo tanto, la hipótesis nula de laSLP de 4,2 meses o más bajas se puso a prueba en contra de lahipótesis alternativa de una verdadera PFS de 5,8 meses o superiorcon adición de PA-MSHA.
• El tamaño de la muestra se calculó como 88 pacientes, con un nivelalfa de dos caras de 0,05 (18 meses de duración de la inscripción,seguimiento de 6 meses de duración después de la inscripción). Lapotencia estadística de prueba fue de 80%. Con una tasa deinterrupción prevista del 10%, 96 o más pacientes debían ser
inscrito.
• Por lo menos los eventos PFS 70% era necesario antes del cierre deseguimiento.
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ANALISIS ESTADISTICO
• Se utilizó estadística descriptiva para resumir las características delpaciente y la administración del tratamiento y el cumplimiento. Eltiempo transcurrido hasta el evento se resumieron los puntosfinales usando el método de Kaplan-Meier (SPSS 16.0).
• Se utilizó la prueba de log-rank para probar diferencias en lossubgrupos de tiempo hasta el evento. La ORR diferencia entre lossubgrupos se analizaron mediante la prueba de Chi-cuadrado. Laestadística principal fue la eficacia tanto en el grupo completo deanálisis (FAS) y la población por protocolo.
• Los datos de seguridad establecidos incluyeron todos los pacientesque recibieron al menos una dosis de la medicación del estudio,que fue evaluada por el cumplimiento y la seguridad.
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RESULTADOS
• Pacientes y exposición al tratamiento.
• Desde mayo de 2011 a febrero de 2013, 100 mujeres firmaron el formulario de
consentimiento informado y 97 fueron elegibles para entrar al estudio.
• Todos los pacientes elegibles recibieron al menos una dosis de capecitabina y PA-
MSHA y fueron incluidos en el análisis de seguridad.
• Al corte de datos en octubre de 2013, cuatro pacientes se perdieron durante el
seguimiento sin datos de supervivencia.
• Un total de 83 pacientes se habían cumplido el tratamiento y otro 10 pacientes
siguen recibiendo el fármaco de estudio.
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• La duración media del seguimiento fue de 22,0 meses.
• 12 pacientes tuvieron reducción de la dosis de los cuales 8 tuvieron reducción de
capecitabina debido a la presencia del grado 3 del síndrome de mano-pie o de
grado 3 de toxicidad hepatica.
• 6 pacientes tenían disminución de la dosis de PA-MSHA debido a efectos
inmunológicos adversos.
• 2 Pacientes tuvieron disminución de la dosis de ambos fármacos.
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EFICACIA
• Después de una media de seguimiento de 22 meses; 83 (85,6%) pacientes tuvieron
progresión de la enfermedad y 38 (39,2%) pacientes habían muerto.
• 21 pacientes tuvieron PR y ningún paciente tuvo CR para una ORR de 21,6%.
• Entre los 21 pacientes que respondieron, 11 lograron progresión en el ciclo 2, 8 en
el ciclo 4 y 2 en el ciclo 6, la PFS media fue de 4,0 meses que no fue
significativamente diferente del control histórico.
• Sin embargo la PFS media fue significativamente mas prolongada (8,2 meses) en
24 pacientes con grado 2 o superior de irAEs.
• Este fenómeno se observa con presencia de metástasis viscerales o del estado del
receptor de estrógeno.
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SEGURIDAD
• Todos los pacientes que recibieron al menos una dosis de PA-MSHA y capacitabina
se analizaron para determinar la seguridad.
• PA-MSHA no aumento la capacidad hemotoxica de la capacitabina, la incidencia
fue de menos del 5%.
• La toxicidad tales como fiebre y erupción cutánea fueron poco frecuentes.
• La toxicidad causada por PA-MSHA fueron principalmente fiebre, induración de la
zona de inyección y erupción cutánea.
• Las toxicidades de PA-MSHA eran manejables y solo en 6 pacientes (6,2%) fue
descontinuado el fármaco por toxicidad
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Fig 2. PFS curve of patients with different grades of irAEs. Patients with grade 2 or higher irAEs (N = 24, events 20) had longer PFS than those
who had
no or grade 1 irAEs (N = 69, events 63) (p = 0.003).
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Fig 3. OS curve of patients with different grades of irAEs. Patients with grade 2 or higher irAEs (N = 24,
events 7) had longer OS than those who had no or grade 1 irAEs (N = 69, events 31) (p = 0.044).
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DISCUSION
• Este estudio prospectivo de fase II evaluó la eficacia de PA-MSHA en combinación
con capecitabina para el tratamiento del cáncer metastasico de mama HER-2-
Negativo pre-tratado con antracilcina y taxano.
• Los estudios ya han indicado que el PA-MSHA incrementa la presentación de
antígenos.
• Por otro lado PA-MSHA ha demostrado efectos cito-tóxicos contra el estrógeno.
• Sin embargo, esto no se ha validado en el criterio clínico. Para nuestro
conocimiento este es el primer estudio clínico para probar la eficacia y el perfil deseguridad anti cáncer de PA-MSHA.
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• Curiosamente la eficacia en pacientes que tenían grado 2 o superior de irAEs se
mejoro significativamente en relación con la población en conjunto.
• La mejoría del SPP de estos pacientes fue de 5 meses, es importante destacar que
la OS también fue significativamente mas prolongada en esta población (25,4
meses vs 16,4)
• La adición de PA-MSHA no aumento las toxicidades hematológicas de la
capecitabina, por el contrario la incidencia de los efectos adversos comúnmente
asociados eran todos reducidos con la adición de PA-MSHA.
• No se produjo neutropenia febril en el conjunto de la población.
• La adición de Pa-MSHA disminuye los efectos tóxicos inducidos por la
quimioterapia en pacientes con cáncer de mama.
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• Nuestro estudio muestra que el PA-MSHA en combinación con capecitabina posee
superior eficacia clínica en pacientes con grado 2 o superior de irAEs en CMM, que
han progresado después de múltiples tratamientos anteriores.
• Aunque no se observa ninguna mejoría significativa en toda la población,
suponemos que un beneficio seria visto en pacientes con criterios de respuesta
inmunológica. Un ensayo clínico controlado aleatorio podría ser necesario para
confirmar el resultado.
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