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Inmunologa General
Unidad 4
Inmunidad Innata
Dr. Enrique Ortega Soto
Departamento de Inmunologa, IIBiomedicas
5622-38-34
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Qu activa al sistema inmune ?
Burnet y otros (1959-1960s): lo que sea reconocido por un
receptor antignico de una clona.
Modelo de 2 seales (Bretscher y Cohn, 1970).
Coestimulacin (Lafferty y Cunningham, 1975).
Seales antgeno-especficas y seales policlonales (LPS) en la
activacin de linfocitos B (Coutinho y Moller, 1974)
Descubrimiento de clulas dendrticas y su potente capacidad
inmunoestimuladora (Steinman y Cohn, 1973)
Activacin de macrfagos y neutrfilos por componentes
microbianos (Cohn y cols 1970s)
Janeway (1989):
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Janeway (1989):
La coestimulacin es inducible
La seal coestimuladora es inducible porproductos microbianos con estructurasconservadas
Las estructuras microbianas conservadas sondetectadas por medio de receptorescodificados en la lnea germinal
PAMPS Patrones moleculares asociados apatgenos
PRRs Receptores de reconocimiento depatrones moleculares
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Janeway y otros:
Busqueda de receptores (membranales) dereconocimiento de patrones con capacidad deinducir capacidades de coestimulacin
Probablemente con capacidad de reconocer
lpidos y carbohidratos La porcin citoplasmtica conectada a la
estimulacin de NF-kB.
En 1994 se identifican clonas que codificanreceptores con dominio TIR y homologa areceptores Toll de Drosophil
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La inmunidad innata es la primera lnea de defensa que
previene la infeccin y/o, en muchos casos, la elimina.
Los mecanismos efectores usados en la inmunidad innata
son utilizados tambin por la respuesta inmune adaptativa.
La inmunidad innata ESTIMULA la respuesta inmuneadaptativa y la modula
Una diferencia fundamental entre los mecanismos que se
consideran parte de la inmunidad innata y los de lainmunidad adaptativa, es el tipo de receptor que reconoce al
agente infeccioso para iniciar la respuesta.
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Algunas caractersticas de la Inmunidad
Innata
Los vertebrados son los nicos seres vivos con inmunidadadaptativa. Las dems especies se las arreglan con inmunidadinnata.
Los receptores de la inmunidad innata estn codificados enlnea germinal (no requieren rearreglos).
No estan distribuidos clonalmente (todas las clulas de unaclase son identicas.
Reconocimiento de patrones moleculares.
La inmunidad innata determina y regula la respuestaadaptativa: Tolerancia vs inmunogenicidad
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Los receptores de la inmunidad innata pertenecen a distintas familias deprotenas, mientras que los de la inmunidad adaptativa estn todosestructuralmente relacionados, lo que indica un origen evolutivo comn.
El repertorio de receptores de la inmunidad adaptativa se genera duranteel desarrollo de un individuo, mientras que el repertorio de receptores dela inmunidad innata se ha venido desarrollando durante el desarrolloevolutivo de las especies.
A diferencia de los receptores de linfocitos, los receptores involucrados enla respuesta innata estn codificados en la lnea germinal (no se generanmediante rearreglos), no estn distribudos clonalmente (cada tipo celularexpresa los mismos receptores con idntica especificidad), y su diversidades muy limitada
Los componentes de la inmunidad innata reconocen estructurascaractersticas de grupos de microorganismos (PAMPs patronesmoleculares asociados a patgenos), que generalmente son esencialespara el patgeno (por tanto poco probable de sufrir mutaciones) y que noestn presentes en clulas de mamferos (por la necesidad de mantener latolerancia a lo propio).
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Algunos PAMPS y sus respectivos PRRs:
Patrn molecular Microorganismo PRR Respuesta
dsRNA Virus Cinasa activada por
dsRNA
Produccin IFN
LPS Pared bacterias LPB/CD14/receptor
Toll (TLR 4)
Activacin cels.
dendrticas y
macrfagosCpG no metilado DNA bacterias TLR 9
n-formil-prot Protenas
bacterianas
Receptor de
nFMLP
Activacin
macrfagos y
neutrfilos
Glicanos ricos en
manosa
Glicolpidos y
glicopoteinas
bacterianas
Receptor de manosa Opsonizacin
Fijacin de
complemento
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Dentro de los receptores de reconocimiento de patrones hay molculas solubles,
receptores de membrana, y receptores intracelulares
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Toll-like receptors (TLRs)
En los 1980s se decubrio en Drosophila un gen que se llamoToll, cuyos defectos producen un fenotipo en el cual no sedesarrolla el eje dorsoventral durante el desarrolloembrionario. Este gene forma parte del grupo de genesdorsal.
En 1995 se describio que mutaciones en este grupo de genesfuncionan en la inmunidad a hongos y bacterias en Drosophila
En 1997 se describieron TLRs en mamiferos
En 1998 se describio que TLR4 induce la expresion demoleculas coestimuladoras y que la respuestainmunoestimuladora a LPS o la respuesta endotoxica requierede TLR 4
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Copyright restrictions may apply.
Takeda, K. et al. Int. Immunol. 2005 17:1-14; doi:10.1093/intimm/dxh186
TLRs and their ligands
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Los TLRs activan dos vias de transduccin de seales: una dependiente de
MyD88 y otra dependiente de TRIF (e independiente de MyD88)
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Annual Reviews
Estructura cristalografica de TLRs con sus ligandos.
El ligando induce homo- o hetero-dimerizacin
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Annual Reviews
Modelo de MyDosoma. Complejos moleculares que inician la sealizacin.
La agregacin de IRAKs promueve la activacin de su actividad cataltica
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Los receptores tipo Toll reconocen ligandos muy diversos derivados de
microorganismos patgenos.
Los receptores Toll de insectos son activadospor un ligando proteco endgeno,que es generado de modo indirecto por el estmulo microbiano.
Los receptores Toll de vertebrados unen directamente al ligando microbiano.
El mecanismo de sealizacin por Toll y TLRs involucra la dimerizacin de dos
receptores inducida por el ligando.
La unin del ligando probablemente induce cambios conformacionales que facilitan
las interacciones receptor-receptor. La asociacin de los dominios TIR de los receptores activados produce un andamiaje
que puede unir especficamente proteinas adaptadoras que participan en la
sealizacin: MyD88, TIRAP (Mal), TRIF y TRAM. Diferentes combinaciones de
adaptadoras pueden inducir sealizacin distinta.
El resultado de la sealizacin por TLR4 (y otros TLRs) puede ser modificado por
interacciones (crosstalk) con otras vias de sealizacin..
Estas interacciones pueden determinar el perfil de citocinas producido por la clula y
de esta manera regular el tipo de respuesta adaptativa que ser generada.
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NOD like receptors (NLRs) y
RIG like receptors (RLRs)
Sensores intracelulares de bacterias , virus y deseales de peligro, que inducen seales
proinflamatorias
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Mecanismo de activacion de los NLRs: En ausencia de ligando, los NLRs
estan en una conformacin de auto-represin. La unin de ligando cambia la
conformacin, el dominio NATCH media la oligomerizacin, y los dominios
efectores median interacciones protena-protena con moleculas efectoras
Activacion
Inflamasoma
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Inflamasoma: -NALP3: protena compuesta por NACHT-LRRs
(NLRs y un dominio pyrin)
-Cardinal. Protena que contiene CARD
-ASC: protena que contiene dominio de
reclutamiento y activacin de caspasas
-Caspasa 1
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Activacin de los NRLs por componentes bacterianos y derivados
del hospedero
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Regulacin de la formacin del inflamasoma de NLRP3
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La activacion de las helicasas RIG-I o MDA5 involucran su asociacin mediada por
CARDs con la adaptadora CARDIF (IPS-1), la cual activa dos vias que llevan a la
activacin de NF-kB e IRF3, para inducir la sntesis de INF tipo I. Esta via sinergiza
con la de TLR 3. El IFN tipo 1 es muy importante en la respuesta antiviral
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Sealizacion por Dectin 1, un receptor tipo
lectina C
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Figure 2.Distinct myeloid CLRs
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1. Mencione tres caractersticas de los PAMPS
2. La importancia de las clulas dendrticaspara el sistema inmune radica en que.
3. El papel de las micobacterias muertas en laaccin del adyuvante completo de Freundes:
4. Compare la vida media de linfocitos T naive,
efector y de memoria
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Componentes de la Inmunidad innata
Barreras Epitelios
Defensinas
Linfocitos
intraepiteliales
Previenen entrada de microbios
Microbicidas (antibiticos)
LT (secrecin citocinas) (reconocen
glicolipidos asociados a CD-1),
clulas B-1 (anti- lpidos, polisacridos)
Celulas
efectoras
circulantes
Neutrfilos
Monocitos
MacrfagosClulas NK
Eosinofilos
Fagocitosis y eliminacin temprana de
microbios
Fagocitosis y eliminacin de microbios,secrecin de citocinas proinflamatorias
Lisis de clulas infectadas, activacin de
macrfagos.
Proteinas
circulantes
Complemento
Lectina de unin amanosa (colectina)
Protena C reactiva
Factores de
coagulacin
Mata microbios, opsonizacin,
Quimiotaxis y activacin de leucocitosOpsonizacin de microbios,
activacin de complemento
Opsonizacin de microbios, activacin de
complemento
Lmite fsico a la infeccin
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EPITELIOS:
Las superficies epiteliales intactas constituyen barreras fsicas entre losmicrobios del medio externo y los tejidos del husped.
El epitelio produce pptidos que tienen funcin de antibitico natural,
unos de los mejor conocidos son las defensinas.Las barreras epiteliales y las cavidades serosas contienen linfocitos Tintraepiteliales y el subconjunto B-1 de linfocitos B, respectivamente.Estas clulas pueden reconocer y responder a microbios comunes.Los lifocitos T intraepiteliales estn presentes en la epidermis de lapiel y en mucosas. Estos linfocitos tienen generalmente receptoresTCR
, que reconocen productos microbianos unidos a molculas
CD1, y no a antgenos del MHC.
DEFENSINAS.- familia de polipptidos catinicos ricos en cistenapresentes en la piel y en los grnulos de neutrfilos que actan comoantibiticos de amplio espectro y matan a una gran variedad debacterias y hongos. La sntesis de defensinas se incrementa en unarespuesta inflamatoria por citocinas como IL-1 y TNF-
.
Estructuralmente, se han caracterizado defensinas con tres o cuatropuentes disulfuro (en vertebrados solo se han identificado defensinascon 3 puentes disulfuro, en plantas e insectos hay molculas con 4)
Defensinas (29-35 aa.)
Defensinas (38-42 aa.)
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Neutrofilos
Alta actividad fagoctica y microbicida. Vida media: 8-12 h
Prod. 1x1011/da (Hombre)
Grnulos azurfilos (lisosomas) y
Grnulos especficos (lisozima, colagenasa, elastasa)
Produccin de metabolitos con actividad microbicida: NO ymetabolitos reactivos de oxgeno
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Granulocitos o Polimorfonucleares N t fil E i fil B fil
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Granulocitos o Polimorfonucleares: Neutrfilos, Eosinfilos y Basfilos
Neutrfilos (innata)
Clulas fagocticas profesionales.
Elimina patgenos internalizados.
Grnulos en el citoplasma.
En circulacin y tejidos.
Clula ms abundante en sangre
perifrica (60%).
En homeostsis tienen una vida
media de 12 horas.Infeccin, primer fagocito reclutado,
una vez activado sobrevive 1-2 das en
el tejido.
Ncleo multi-lobulado.
Lanzan redes de DNA con protenas
de grnulos que proveen una alta
concentracin de molculas
bactericidas alrededor de los
patgenos, NETs.
Granulocitos o Polimorfonucleares N t fil E i fil B fil
http://en.wikipedia.org/wiki/File:Neutrophil_with_anthrax_copy.jpghttp://images.google.com.mx/imgres?imgurl=http://student.nu.ac.th/wuth_web/neutrophil1.jpg&imgrefurl=http://student.nu.ac.th/wuth_web/white.htm&h=375&w=400&sz=8&hl=es&start=27&tbnid=O9EDNSwfDfIaCM:&tbnh=116&tbnw=124&prev=/images?q=neutrophil&start=18&gbv=2&ndsp=18&svnum=10&hl=es&sa=Nhttp://images.google.com.mx/imgres?imgurl=http://www1.imperial.ac.uk/_Resources/(6EA92DE6-7B89-4C5B-B073-706EB84F429D)/scanningneutrophil.jpg&imgrefurl=http://www1.imperial.ac.uk/medicine/about/divisions/nhli/respiration/leukocyte/molecular/&h=363&w=241&sz=1035&hl=es&start=13&tbnid=zZtKe8B-9miy9M:&tbnh=150&tbnw=99&prev=/images?q=neutrophil&gbv=2&svnum=10&hl=es7/25/2019 Unidad 4 Inmunidad Innata 2011.pdf
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Granulocitos o Polimorfonucleares: Neutrfilos, Eosinfilos y Basfilos
Eosinfilos
2-4% en sangre perifrica, sv 8-10 das.
12-15 um.
Salen de circulacin a tejidos donde
sobreviven 8-12 das sin estimulacin.
Grnulos protenas txicas bacterias, virus y
parsitos(grnulos ms txicos que los de
Neutrfilos o macrfagos para helmintos).
Eliminacin de parsitosGrnulos acidoflicos (rosa, H&E)
Ncleo bi-lobulado.
Aumentan en enfermedades parasitarias.
Basfilos
0.01-0.5% en SP.
10-12 um.
Ncleo bi o tri-lobulado.
Grnulos abundantes basoflicos (azul-
prpura).
Participan durante la inflamacin y la
hipersensibilidad.
Eliminacin a parsitos? (a pesar de su bajo
nmero, los basfilos se encuentran
concentrados en donde hay infecciones
parasitarias)Activacin de eosinfilos.
http://images.google.com.mx/imgres?imgurl=http://www.artisan.ie/images/image_library/eosinophil.jpg&imgrefurl=http://www.artisan.ie/image_library/blood.html&h=120&w=130&sz=7&hl=es&start=52&tbnid=iItrArjL7Am0SM:&tbnh=84&tbnw=91&prev=/images?q=eosinophil&start=36&gbv=2&ndsp=18&svnum=10&hl=es&sa=N7/25/2019 Unidad 4 Inmunidad Innata 2011.pdf
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Monocito/Macrfagos
Monocitos circulantes migran a tejidos y se diferencian a macrfagos.
Fagocitosis, puede llevar a cabo citotoxicidad intra y extra celular,reparacin de tejidos, permanecen por ms tiempo en sitios de
reacciones inflamatorias.
Clulas dendrticas: Procesamiento y presentacin de antgeno para
iniciar la respuesta inmune adaptativa.
F it f i l (i id d i t )
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Monocito
Precursor de los macrfagos y de las
clulas dendrticas.
Circulacin 9%
Circulacin 1-3 das en condicioneshomeostticas.
En infeccin migran rpidamente a
tejidos (8-12 horas)
Inflamacin.
Clulas fagocticas de la sangre.
Eliminacin de patgenos.Presentacin de antgeno.
Ncleo en forma de U.
Reconocimiento a patgenos por
receptores no especficos.
Fagocitos profesionales (inmunidad innata)
Monocito
Macrfago Clula Dendrtica
SANGRE
TEJIDOS
MacrfagosFagocitos profesionales (innata)
http://en.wikipedia.org/wiki/File:Monocyte.pnghttp://en.wikipedia.org/wiki/File:Macrophage.pnghttp://en.wikipedia.org/wiki/File:Dendritic_Cell_ZP.svg7/25/2019 Unidad 4 Inmunidad Innata 2011.pdf
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MacrfagosClulas fagocticas.
Eliminacin de patgenos, poseen
mecanismos bactericidas.
Residen en los tejidos.
Presentan antgenos.
Inflamacin.
Sobreviven un par de das una vez
activados. Inactivados: meses o aos.
20 um.
Pleiomorfos: su aspecto cambia con su
estado fisiolgico y activacin.
Reconocimiento de patgenos porreceptores no especficos.
Macrfago activado residente en el pulmn
Clulas dendrticasClulas fagocticas.
Presentadora de antgenos.
Residen en los tejidos, captura de antgeno.
Migran a rganos linfoides.
Inician la respuesta adaptativa.
Clula con prolongaciones
citoplsmicas (dendritas).
Reconocimiento de patgenos por
receptores no especfcos
http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/3/3b/Dendritic_cell.JPGhttp://images.google.com.mx/imgres?imgurl=http://www1.imperial.ac.uk/_Resources/(6EA92DE6-7B89-4C5B-B073-706EB84F429D)/scanningneutrophil.jpg&imgrefurl=http://www1.imperial.ac.uk/medicine/about/divisions/nhli/respiration/leukocyte/molecular/&h=363&w=241&sz=1035&hl=es&start=13&tbnid=zZtKe8B-9miy9M:&tbnh=150&tbnw=99&prev=/images?q=neutrophil&gbv=2&svnum=10&hl=es7/25/2019 Unidad 4 Inmunidad Innata 2011.pdf
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Desarrollo y funcin de subtipos de monocitos en ratn
inflamacin
Sin inflamacin
Predispuestos
a ser CD
Ly6C marcador adicional de
monocitos inflamatorios
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Heterogeneidad de fagocitos mononucleares en el organismo
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Distintos modos de activacin de macrfagos durante la
inflamacin
Estados de activacin
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Activacin de macrfagos
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Las clulas dendrticas, de las que hay variossubtipos, tienen la propiedad de ser las nicasclulas presentadoras de antgeno capaces de
estimular a linfocitos T naive a activarse y proliferar.Esto parece deberse a la expresin de molculas decoestimulacin.
Su funcin principal entonces es capturar antgeno a
travs de PRRs en la periferia, activarse y migrar arganos linfoides secundarios, en donde presentarnantgeno para inducir la activacin de linfocitos Tnaive los cuales proliferan y se diferencian a
linfocitos T efectores(ya sea cooperadores ocitotxicos).
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Human dendritic cells: potent antigen-presenting cells at the crossroads of
innate and adaptive immunity.
Rossi M,Young JW.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&itool=pubmed_AbstractPlus&term=%22Rossi+M%22%5BAuthor%5Dhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&itool=pubmed_AbstractPlus&term=%22Young+JW%22%5BAuthor%5Dhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&itool=pubmed_AbstractPlus&term=%22Young+JW%22%5BAuthor%5Dhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&itool=pubmed_AbstractPlus&term=%22Rossi+M%22%5BAuthor%5D7/25/2019 Unidad 4 Inmunidad Innata 2011.pdf
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Ciclo de vida de clulas dendrticas en una infeccin
Dendritic-cell effector function
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Dendritic cell effector function.
regresar
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Clulas NK (asesinas naturales)
Las clulas NK son morfolgicamente definidas como linfocitos grandes.Constituyen del 5-15% de los leucocitos en sangre perifrica.Su funcin principal es la citotoxicidad (no restringida por MHC) vs. Clulasinfectadas y clulas transformadas. El mecanismo de citotoxicidad esidntico a CTLs: granzimas, perforinas, Fas. Tamabin son importantessecretoras de citocinas como el IFN
Clulas NK (innata)
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Provienen del mismo progenitor que los linfocitos T y
B.
Clulas citotxicas.
Reconocimiento por receptores no clonales y
especificos para moleculas propias, que estan
codificados en el genoma
Poseen pequeos grnulos en el citoplasma
Encargadas de eliminar clulas infectadas y anormales(tumorales). No atacan directamente a agente
infeccioso
http://images.google.com.mx/imgres?imgurl=http://atlas.arabslab.com/data/media/1/1_4.gif&imgrefurl=http://atlas.arabslab.com/postcards.php?image_id=938&sessionid=1cf7420d9361c726018750b02952159d&h=352&w=440&sz=77&hl=es&start=108&tbnid=3KgAFVnvWYbf1M:&tbnh=102&tbnw=127&prev=/images?q=nk+cell&start=90&gbv=2&ndsp=18&svnum=10&hl=es&sa=Nhttp://images.google.com.mx/imgres?imgurl=http://library.thinkquest.org/03oct/00520/gallery/photos/nkcell.jpg&imgrefurl=http://library.thinkquest.org/03oct/00520/gallery/photos/photo_7.html&h=197&w=208&sz=14&hl=es&start=3&tbnid=wPNv2cr_ZD4C6M:&tbnh=99&tbnw=105&prev=/images?q=nk+cell&gbv=2&svnum=10&hl=es7/25/2019 Unidad 4 Inmunidad Innata 2011.pdf
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La citotoxicidad de las
celulas NK esta regulada
por receptores activadores
y receptores inhibidores.Los receptores inhibidores
reconocen moleculas del
MHC, y si se encuentran a
su ligando en la superficie
de la celula blanco,
inducen la activacin de
fosfatasas que
antagonizan las seales
provenientes de receptores
activadores. El balance de
seal activadora/inhibidora
determina la citotoxicidad
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Proceso de migracin de leucocitos a sitios de inflamacin
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La migracion de leucocitosa los sitios de inflamacionocurre de manera
secuencial, dirigida por laexpresion de molculas deadhesion en las celulasendoteliales
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Sistema del Complemento
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Distintas vias de Activacin del
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Distintas vias de Activacin delComplemento
Via Clsica Via Alterna
activationof C5
LYTIC ATTACKPATHWAY
antibodydependent
Via de lasLectinas
antibodyindependent
Activation of C3andgeneration of C5 convertase
i l i
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Via ClasicaGeneracion de la C3-convertasa
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Via Clasica
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Via ClasicaGeneracion de la C3-convertasa
C4b
C4b2a is C3 convertase
Via Clasica
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Via ClasicaGeneracion de la C5-convertasa
C4b C3b
C4b2a3b is C5 convertase;
it leads into the MembraneAttack Pathway
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Via de las lectinas
MBL
C4b2a is C3 convertase; it
will lead to the generation of
C5 convertaseMASP1
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Via alterna de
activacin delcomplemento
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Activacin espontnea de C3
C3 i
C3 i i
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bC3b
Ifspontaneously-generatedC3b is not degraded
C3-activationthe amplification loop
C3b
C3 i i
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C3b
C3 b
C3-activationthe amplification loop
C3bb
C3 activation
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C3b
C3bC3 bb
C3-activationthe amplification loop
C3b
C3 activation
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C3b
C3b
C3-activationthe amplification loop
C3bC3b
C3 activation
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C3b
C3-activationthe amplification loop
C3bC3b
C3b t bili ti d
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C3b stabilization andC5 activation
C3b
C3b finds an activator(protector) membrane
C3bb
This is stable C5 convertase
of the alternative pathway
La actividad de la C5 convertasa genera C5a que
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Formacion del complejo de ataque a membrana
La actividad de la C5 convertasa genera C5a que
induce inflamaciny C5b que inicia la via ltica
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Complejo de ataque a membrana
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Actividades biolgicas de C3a y C5a (anafilotoxinas)
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Mecanismos de defensa innatos
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Mecanismos de defensa innatos
Propiedades de los mecanismos de defensa innatos
Receptores de inmunidad innata. Codificados en lneagerminal. Reconocimiento de patrones moleculares.
Componentes de la respuesta innata. Neutrfilos, monocitos ymacrfagos, clulas NK, LAK cells. Mecanismos efectores de lainmunidad innata.
Migracin de leucocitos a sitios de inflamacin.