Unidad 4. Teratognesis qumica.
Es el estudio de las anormalidades estructurales o funcionales que se
producen durante el desarrollo embrionario
Aspectos histricos.
Histricamente en las diferentes culturas la aparicin de nios deformes
fue atribuida a la hibridacin entre humanos y dioses o humanos y demonios.
Entre los antiguos griegos y romanos, se consideraba a los nios deformes como
divinidades, de all que sus figuras mitolgicas se encuentren derivadas de
alteraciones morfolgicas. En Europa, durante los siglos XV y XVI, la presencia
de malformaciones estaba asociada con los demonios, hechiceros, u otras
criaturas malignas.
La teratologia es una ciencia moderna que ha cobrado mpetu en los
ltimos aos. Trata principalmente de los defectos persistentes (permamnentes
o semi permanentes) del desarrollo que se originan en la gestacin y que se
manifiestan despus del nacimiento,. Muchos de los primeros trabajos en este
campo, se concentraron en reportar solo cambios morfolgicos observables,
referidos como "taras", por lo que originalmente esta disciplina estuvo asociada
con la anatomia. Las investigaciones de las ltimas dos decadas, han sealado
el origen prenatal de otras alteraciones que no son de ndole morfolgicas, tales
como defectos mentales, incapacidad reproductiva, disfuncin metablica,
incoordinacin motora, neoplasias, disfuncin inmunolgica y otras alteraciones
provocadas por defectos en sistemas u rganos (corazn, rion, hgado etc.) que
puedan presentarse sin manifestar cambios morfolgicos detectables.
El trabajo experimental de los aos 40, con los trabajos de Warknay y
colaboradores, con embriones de pescados, anfibios y pollos, mostraron la
susceptibilidad de stos en condiciones adversas. Estos investigadores
demostraron que la influencia de factores ambientales, tales como la defiencia
en la dieta materna o las radiaciones, podran afectar el desarrollo intrauterino
de diversos organismos. Sin embargo, para los mamferos se crey que la madre
y en ltima instancia, la placenta, presentaban verdaderas barreras a la influencia
de los agentes ambientales, y la malformaciones que se lograban presentar
estaban genticamente determinadas.
http://embarazoynutricion.wordpress.com/etapas-del-embarazo/
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En los aos 20, se report que las mujeres embarazadas expuestas a
radiaciones ionizantes, procrearon hijos con defectos en el sistema nervioso
central y alteraciones del esqueleto. En 1941, Gregg, seal la asociacin de la
rubeola materna con muertes, ceguera, sordera en los nios engendrados.
Algunos otros eventos posteriormente reportados se presentan en la siguiente
tabla.
Tabla 9.1. Reportes de efectos teratognicos por xenobioticos
Ao Xenobiotico Actividad farmacolgica
1948 Mustina Antineoplstico 1950 Aminopterina Antiabortivo 1959 Metilmercurio Enfermedad de minamata (Japn) 1960 Hormonas sexuales Antiabortivos y anticonceptivos
(Progesterona) 1961 Talidomida Hipntico
Por los acontecimientos citados, entre 1950 y 1960, se empez a
estudiar con mayor atencin el papel que jugaba la barrera placentaria en el
nacimiento de hijos deformes, de mujeres que haban consumido los diferentes
compuestos antes reportados. Con lo que se lleg a la conclusin de que los
factores ambientales podian afectar a los embriones humanos aunque la
integridad de la madre no fuese alterada.
9.2. Definicin de trminos importantes. Para iniciar el estudio de la teratognesis
es necesario dar definiciones de algunos trminos utilizados en el desarrollo e
investigacin de este tema.
Agente fetotxico. cualquier agente (xenobitico, frmaco, virus, rayos X) que
cause dao fetal de cualquier clase.
Teratgeno. un agente (qumico o fsico) que provoque desarrollo de
anormalidades de naturaleza estructural o funcional.
Zigoto. Es la clula que resulta de la fertilizacin de un oocito con un
espermatozoide.
Embrin. El producto de la concepcin desde la implantacin hasta la octava
semana despus del periodo menstrual.
Feto. El producto de concepcin desde la octava semana hasta el nacimiento.
Malformaciones congnitas. cualquier cambio estructural o funcional de origen
prenatal. Se dividen en:
Talidomida
(S)-Talidomida (teratgeno)
(R)-Talidomida (sedante)
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- Menores: no tienen ninguna significacin funcional que comprometan la
existencia del individuo: un dedo extra.
- Mayores: dificultan la supervivencia: ciclopa (ojo nico)
Tipos de anormalidades ms frecuentes:
a) Anormalidades del esqueleto.-
Espina bfida, en la cual no hay un cierre completo de las vertebras (2.5 de cada
10000 nacidos vivos).
- La anencefalia, falta de la bveda craneana, el feto muere al nacer.
- Microcefalia, cabeza pequea y retraso mental
- Hidrocefalia, cabeza de gran volumenm por acumulacin de lquido
cefalorraquideo
- Polidactilia, presencia de dedos supernumerarios
- Luxacin congnita de cadera.
b) Atresias.- malformacin en la cual hay ausencia congnita o cierre de orificio
de algn tejido u rgano tubular (tubo digestivo, vas nasofarngeas)
c) Deformaciones faciales.- labio leporino y paladar hendido.
d) Defectos cardiacos y en el sistema genitourinario
Tabla 9.2. Trastornos de viabilidad por teratognesis
Evento Causados por malformacin
Muerte neonatal 15% Nacidos muertos 12% Abortos espontneos 1" mes 35%
9.3. Factores a considerar en el estudio de la teratognesis.
En el estudio de la teratognesis se han establecido seis
generalizaciones principales que hay que tomar en cuenta para su estudio, estos
son:
A. Factores genticos
B. Periodos crticos de susceptibilidad
C. Mecanismos de inciacin
D. Consecuencias del desarrollo anormal
E. Acceso hacia el embin y feto
F. La relacin dosis-respuesta y alteraciones fisiolgicas en la mujer embarazada.
A. Factores genticos.
La susceptibilidad a la teratognesis depende del genotipo del
organismo, incluyendo especie y razas.
La variacin en la respuesta puede ser debida en parte a la diferencias en la
distribucin, metabolismo materno o capacidad de un xenobitico para atravesar
la barrera placentaria. Esto llevar a un efecto de exposicin diferente del feto a
los agentes que lo pueda afectar.
Por ejemplo los ratones y los conejos son muy susceptibles a la induccin de
paladar hendido por cortisona, mientras que la ratas no lo son. La talidomida es
otro teratgeno que presenta especificidad de especie; los humanos, algunos
mamiferos superiores (macacos, marmosetas) y ciertas cepas de conejos
blancos son extremadamente susceptibles a sus efectos, mientras que otros
mamferos son resistentes.
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B. Periodos crticos de susceptibilidad.
El complejo proceso de la embriognesis involucra procesos de
proliferacin celular, diferenciacin, migracin, y finalmente organognesis, cada
uno de los cuales debe ocurrir en una secuencia de tiempo determinada. Las
primeras dos semanas del desarrollo embrionario es un periodo de rpida
proliferacin celular. Despus de la fertilizacin, las clulas se dividen
aceleradamente, formando los blastocitos, con muy poca diferenciacin
morfolgica. Muy pocos efectos teratognicos especficos son conocidos
ocurren en este tiempo. El efecto que ms se ha presentado es la muerte del
embrin debido a el dao sustancial que sufren las clulas no diferenciadas.
En los seres humanos el periodo crtico se epresenta entre los dias 20 al 56 de
embarazo.
El tipo de respuesta teratognica esta determinada por el estado de
desarrollo del embrin en el momento de la exposicin, esto es, hay "periodos
crticos" para diferentes malformaciones de organos y sistemas. Adicionalmente,
en el periodo fetal, las alteraciones predominantes son las metablicas.
El periodo de mayor susceptibilidad a teratgenos se presenta durante
la organognesis. La extensin del tiempo del desarrollo de los rganos varia
entre las diferentes especies. Sin embargo, en todas ellas el periodo est
comprendido entre la diferenciacin de la capa germinal y la formacin del gano
mayor.
Tabla 9.3. Tiempos de embarazo en diversas especies
Das despus de la concepcin
Especie Implatacin Periodo embrionarioa Periodo fetal
Humano 6 - 7 20 - 56 56 - 280 Conejo 7 - 8 8 -16 17 - 32 Rata 6 - 8 9 - 17 18 - 22 Ratn 4 - 6 7 - 16 17 - 20
a : Periodo de organognesis y de mayor riesgo teratognico
cortisona
su
sce
ptib
ilid
ad
meses de embarazo
321 4 9850
embrin feto
0
organognesis
histognesis
Maduracin funcional(disfuncin metablica)
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C. Mecanismos de iniciacin.
Las diversas publicaciones en teratognesis experimental, muestran
que muchos tipos de compuestos frecuentemente causan malformaciones
similares si son administrados durante el mismo periodo crtico. Debido a que los
eventos iniciales del desarrollo anormal generalmente ocurre a nivel subcelular
o molecular, el dao no es detectado facilmente hasta que la clula muere, sufre
algn cambio morfolgico o se presenta algn cambio funcional. Esta
observacin ha permitido proponer que los agentes teratognicos son capaces
de iniciar desarrollos anormales a nivel molecular por los siguientes
mecanismos.
Esquema 9.1. Etapas sucesivas en el desarrollo de una malformacin, comenzando con los cambios iniciales en las clulas o tejidos (el mecanismo) y continuando hasta el defecto final. Tomado y adaptado de Wilson J.G., Fraser F.C.. Handbook of Teratology, New York, Plenum Press. 1977.
a) Microlesin gentica (mutaciones puntuales). Se ha estimado que
aproximadamente del 20 al 30% de los desarrollos anormales son debidos a
mutaciones en las clulas germinales de los padres, tales cambios son
hereditarios. Asimismo, cambios en la clulas somticas del embrin pueden
llegar a alterar la suficiente cantidad de clulas como para provocar defectos
estructurales o funcionales en el individuo.
b) Macrolesiones (anormalidades cromosmicas). El exceso, deficiencia, y
rearreglo de cromosomas, probalemente son las responsables del 3% de
desarrollos anormales en los seres humanos, este porcentaje bajo,
probablemente se debe a que un exceso o deficiencia de cromosomas
provocar la muerte del embrin; la excepcin se presenta cuando se
presentan excesos u deficiencias de cromosomas sexuales.
c) Interferencia mittica. Ciertos citotxicos, tales como la hidroxiurea, o las
radiaciones, detienen la sntesis de DNA, por lo tanto inhiben el proceso de
mitsis. Otros agentes qumicos, tales como la colchicina y la vincristina,
interfieren con la formacin del huso y previenen la separacin de los
cromosomas en la anafase. Las clulas tetraploides generadas ocacionan la
fetotoxicidad.
d) Interferencia con las funciones de los cidos nuclicos. Muchos antibioticos y
antineoplsicos son teratognicos porque interfieren con la replicacin, la
transcripcin o el traslado del RNA. Ejemplos de estas sustancia son la
arabinosin citosina, la cual inhibe la DNA polimerasa, y la 6-mercaptopurina,
la cual detiene la incorporacin de adenina y guanina al DNA.
e) Deficiencias nutricionales. La falta de vitaminas y minerales inhiben el
crecimiento o provocan efectos teratognicos. Los embriones muestran
efectos teratognicos antes que la madre presente los sntomas por
desnutricin. El cretinismo endmico, caracterizado por retardo mental y
fsico, parecidos al sndrome de Down, se presenta en reas donde el yodo
en el suelo est en baja concentracin.
f) Deficiencias o alteraciones en las fuentes energticas. El crecimeinto del
embrin requiere de altos niveles de energia por lo que aquellos factores que
interfieran con esta funcin provocarn efectos teratognicos. Estos factores
son aquellos que provocan un inadecuado suplemento de glucosa, aquellos
que interfieren con la gluclisis (iodoacetato, 6-aminonicotinamida), aquellos
que inhiben el ciclo del cido ctrico o ciclo de Krebs (deficiencia en riboflavina,
Microlesin gentica
Macrolesin gentica
Interferencia mittica
Alteracin de la integridad
o funcionalidad del los
cidos nuclicos
Falta de precursores o
sustratos normales
Fuentes energticas alteradas
Balance osmolar alterado
Cambios en las caractersticas
de las membranas
Inhibicin enzimtica
Excesiva muerte celular
Fallas en las interacciones
celulares
Biosntesis reducidas
Migracin impedida de
clulas
Desorganizacin mecnica
de los tejidos
Presencia de pocas clulas o
productos celulares para efectuar
morfognesis localizadas o
maduraciones funcionales
Otros desbalances en el crecimiento
y la diferenciacin
Embrin
anormal
Cambio inicial Patognesis Alteraciones comunes Efecto
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6-aminonicotinamida), aquellos que bloquean el transporte de electrones
(hipxia, cianuro, dinitrofenol).
g) Cambios en la osmolaridad. Acumulacin anormal de fluidos provocan
distorsin en los tejidos que ocacionan teratognesis. Por ejemplo, la hipoxia
en embriones de pollo provoca edema, hematomas, los cuales provocan
desarrollo anormal de los ojos, cerebro y alas. As mismo, sustancias como
las hormonas adrenales provocan este "sndrome de edema" con las
consecuencias menciondas.
h) Cambios ultraestructurales en la membrana celular. La permeabilidad
alteradad de la membrana provoca desbalance osmolares como los descritos
previamente. Se ha sugerido que el disolvente como el dimetilsulfxido
(DMSO) y un exceso de vitamina A actuan en esta forma.
i) Inhibicin enzimtica. Los compuestos qumicos que inhiben la actividad de
aquellas enzimas que participan en el metabolismo normal, provocan
alteraciones en el desarrollo de los fetos. Aquellos xenobioticos que detienen
los procesos de reparacin del DNA, o aquellos que inhiben el proceso de
polimerizacin de la tubulina, necesaria para la formacin del huso. Algunos
compuestos que actuan por este mecanismo son: el 5-fluorouracilo, inhibe la
timidilato sintetasa; la hidroxiurea, inhibe la ribonucleasa difosfato reductasa;
y la citosina arabinosa, inhibe la DNA polimerasa.
D. Consecuencias del desarrollo anormal.
Existen cuatro manifestaciones de desarrollo anormal: la muerte, la
malformacin, el crecimiento retardado, y el desorden funcional. Previa a la
diferenciacin, el embrin no es generalmente daado por muchos agentes; sin
embargo, una dosis suficientemente alta, provoca frecuentemente la muerte del
mismo. Los xenobiticos embriotxicos no son usualmente calificados como
teratgenos, pero si son administrados a dosis pequeas o en diferentes
periodos de tiempo, ellos pueden ser teratognicos. El periodo de la
organognesis es el ms sensibles a malformaciones especficas; siendo las
alteraciones estructurales, a nivel de rganos y tejidos, o las deficiencias
funcionales, los daos ms frecuentes a nivel fetal. Aunque los daos
estructurales son generalmente considerados como los criterios principales para
evaluar el riesgo teratognico por ser los ms obvios, hay que sealar tambin,
que los desordenes funcionales pueden llegar a provocar serias incapacidades o
provocar una alta mortalidad entre los fetos, al igual que las anormalidades
morfolgicas.
E. Acceso al embrin y al feto.
Solo unos cuantos agentes fsicos, tales como la radiacin o el
ultrasonido pasan directamente a travs del tejido de la madre. Para los
compuestos qumicos o sus metabolitos, las ruta de acceso es por medio del
cuerpo de la madre a travs del fluido que rodea al embrin y una vez que se ha
rebasado la barrera placentaria. Antes del desastre de la Talidomida, se pensaba
que la placenta protegia al feto de las sustancias qumicas administradas a la
madre. Ahora se sabe, que muchos frmacos u otros compuestos pueden
fcilmente pasar de la sangre materna al torrente sanguneo fetal. Generalmente
compuestos con pesos moleculares menores a 600 dalton y poco polares pasan
a travs de la placenta por difusin simple. El tiempo de vida media de un
compuesto determina si ste puede viajar de su sitio de metabolismo en el hgado
de la madre al tejido del embrin. Metabolitos muy reactivos sern inestables y
reaccionarn en el sitio de su formacin y no alcazarn al feto. Por otro lado,
existen tambien compuestos que pueden atravesar la placenta y ser bioactivados,
en la sangre o tejidos fetales, para ejercer sus efectos dainos.
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Tejido
de reservaSitio de accin
Absorcin
Excresin
biotransformacin
Metabolitos
Frmaco
unido a
proteinas
Plasma
Frmaco
libre
Tejido
de reservaSitio de accin
biotransformacin
Metabolitos
Frmaco
unido a
proteinas
Frmaco
libre
Plasma
Fluido amnitico
PLACENTA FETOMADRE
Esquema 9.2. Importancia de la placenta en el paso de agentes teratgenos hacia el feto.
Despus que los xenobiticos atraviesan la placenta, se encuentran
disponibles para el metabolismo heptico fetal. Los sistemas enzimticos de
biotransformacin en el el feto se detectan en las primeras 5 a 6 semanas de
gestacin, y sus actividades se incrementan entre la semana 12 a 14, aunque
dicha actividad es menor en relacin a la de los adultos.
F. La relacin dosis respuesta y alteraciones fisiolgicas en la mujer embarazada.
a) Relacin de la dosis teratognica y DL50 para la madre. Uno de ls aspectos
importante que hay que sealar es que la dosis de un agente teratgeno para
producir su efecto, es mucho menor a aquella dosis que le pueda producir a la
madre alguna molestia que la pueda poner en alerta y evitar su exposicin o
consumo. Esto se ilustra con la sustancia 5-Fluorodesoxiuruidina. En algunos
casos se logra percatar del dao cuando el embrin ha muerto porque rebas su
dosis letal embrionaria.
5-Fluorodesoxiuridina Dosis teratognica: 50 mg/Kg
Dosis Letal embrionaria 200 mg/Kg
DL50 para la madre 1000 mg/Kg
b) Alteraciones fisiolgicas en la mujer embarazada. Al estudiar el
comportamiento de los diversos compuestos sometidos a un proceso de
investigacin, es necesario tener presente que durtante el embarazo se
presentan algunas alteraciones fisiolgicas en relacin a las mujeres que no se
encuentran en ese estado. Dichas alteraciones pueden llegar a modificar los
parmetros toxocinticos observados y generalizados para un determinado
agente xenobiotico. Las alteraciones referidas se manifiestan como:
- Disminucin del vaciamiento gstrico
- Incremento del peristaltismo intestinal
- Incremento en el volumen plasmtico
- Disminucin del hematocrito
- Incremento del agua corporal
- Incremento de la grasa corporal
- Disminucin de albumina plasmtica
- Disminucin de la unin a proteinas
- Deficiencia de cido flico
- Incremento del flujo plasmtico renal
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- Incremento de filtracin glomerular
Estos cambios fisiolgicos va a influir en los parmetros toxocinticos
de algunos xenobiticos como son incrementos en el t de los frmacos o
cambios en los volumenes de distribucin, como se ilustra a continuacin
Tabla 9.4. t1/2 de varios frmacos durante el embarazo
Semanas de gestacin
Frmaco 10 20 30 40 Ampicilina 36 45 57 68 Cafena 2 8 16 32 Furosemida 1 9 20 29 Meperidina (analgsico, sedante)
32 27 21 16
Tomado y adaptado de Matthew J. Ellenhorn, D.G. Barreloux. Medical Toxicology. Edit Elsevier. USA. 188
9.4. Agentes teratgenos para el ser humano.
A. Sustancias que causan teratognesis en el ser humano.
Cientos de agentes qumicos han sido reportados que inducen
malformaciones en pruebas de animales de laboratorio y en el ser humano; estos
incluyen: antimetabolitos, frmacos, productos qumicos, y contaminantes
ambientales. adems las radiaciones ionizantes y ciertos factores genticos,
mutaciones cromosmicas, y desordenes hormonales son conocidos como
causas de malformaciones estructurales, crecimiento retardado, defectos
funcionales y abortos espontneos.
Tabla 9.5. Sustancias con alto potencial teratgenico en seres humanos
Xenobiotico Malformacin
Talidomida (sedante e hipntico) Focomelia Andrgenos masculinizacin Antagonistas de folato (metrotexato)
Efectos mltiples
Dietilestilbestrol (anticonceptivo) adenosis vaginal Metilmercurio lesin en SNC Yoduros inorgnicos bocio congnito Etanol Sndrome de alcoholismo fetal
Fenitoina (anticonvulsivo) labio leporino, paladares hendidos, microcefalia, hipoplasia de dedos
Agentes alquilantes (sulfato de diemetilo)
Mltiple
Compuestos de tiourea (antitiroideas: carbimazol)
Bocio congnito
Warfarina (anticoagulante) defectos en la nariz Tetraciclinas Manchas en los dientes Bifenilos policlorados Mltiples (bebes con cola) Acido 13-cis-retinoico Hidroencfalo Acido valproico (antiepilptico) defectos en el tubo neural Penicilamina (agente quelante) piel arrugada Aminoglucsidos (antibitico) Dao al octavo nervio craneal
A pesar de la lista mencionada, la mayoria de los efectos teratognicos
en humanos, no han sido del todo elucidados.
Uno de los compuestos que esta siendio estudiado para tratar de
elucidar los mecanismo de accin con los cuales provocan cambios teratognicos
es la cocaina quien se ha reportado que provoca daos en el desarrollo del ser
humano como se muestra a contiunuacin:
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Esquema 9.3 . Efectos adversos de la cocaina consumida por la madre, sobre el feto Las flechas punteadas indican eventos que requieren de confirmacin por aportes de
mayores evidencias experimentales. Tomado y adaptado de Joseph J. Volpe, M.D. The New England Journal of Medicine.
1992; 237:399-406.
Tabla 9.6.Frmacos que producen efectos adversos perinatales.
Frmaco Efectos
Quinina Trombocitopenia
Diureticos tiazidas Trombocitopenia, muerte perinatal
Heroina, morfina Depresin respiratoria, muerte del neonato
Mepivacaina (anestsico local) Bradicardia fetal, depresin neonatal
Cloranfenicol Sndrome gris, muerte neonatal
Nitrofurantoina Hiperbilirubinemia
Sulfonamidas Hiperbilirubinemia
Anlogos de vitamina K Hiperbilirubinemia
Reserpina Bloqueo nasal
Tabla 9.7. Sustancias a considerar durante el embarazo.
Hacia el embarazo Primeros meses de embarazo
Ultimos meses de embarazo
Evitar Evitar Evitar
Etanol Co-trimoxazol Aspirina (grandes dosis)
Hormonas esteroidales
Metronidazol Co-trimoxazol (especialmente con defieciencias en G6PD.
Yoduro Antidepresivos tricclicos Dextropropoxifeno
Estreptomicina Acido retinico Sulfonamidas
Tetraciclina
Warfanina
Usar con cuidado Usar con cuidado
Anticonvulsivante Antitiroideos (derivados de tiouracilos)
Aspirina Benzodiazepinas
Barbitricos Hipoglucemiantes orales
Gentamicina, kanamicina
Antidepresivos tricclicos
Cocaina
Catecolaminas
(perifricas)
vasoconstriccin contractilidad
uterina
flujo sanguneo
en la placenta
ruptura de
placenta
parto
prematuro
nutrientes presin parcial
del oxgeno
crecimiento
fetal
MADRE
FETO
Cocaina
catecolaminas
(perifricas)
monoaminas
alteradas
(centrales)
vasoconstriccin
intracraneal
presin
sanguinea
hemorragia
intracraneal
flujo sanguineo
cerebral
dao isqumico
cerebral focal
efectos destructivos
o teratognicos
dao excitxico
neuronal
daos en el
desarrollo
neuronal