VacunasVacunas antitumoralesantitumorales
Unidad de Transferencia GenUnidad de Transferencia GenééticaticaInstituto de OncologInstituto de Oncologíía a “Á“Ángel H. ngel H. RoffoRoffo””
Universidad de Buenos AiresUniversidad de Buenos Aires
Enfoque Reduccionista Visión Holística
� MMMMáááás de 100 en desarrollo.s de 100 en desarrollo.s de 100 en desarrollo.s de 100 en desarrollo.
� 10 aprobadas:10 aprobadas:10 aprobadas:10 aprobadas:
� 2 2 2 2 profilprofilprofilprofiláááácticascticascticascticas:::: aaaaprobadas por FDA (USA):probadas por FDA (USA):probadas por FDA (USA):probadas por FDA (USA):
previenen previenen previenen previenen infeccionesinfeccionesinfeccionesinfecciones viralesviralesviralesvirales asociadasasociadasasociadasasociadas a a a a ccccááááncerncerncerncer::::
---- Hepatitis B: Hepatitis B: Hepatitis B: Hepatitis B: ccccááááncerncerncerncer de de de de hhhhíííígadogadogadogado....
---- GardasilGardasilGardasilGardasil: HPV 16 and 18: 70 % ca cervical.: HPV 16 and 18: 70 % ca cervical.: HPV 16 and 18: 70 % ca cervical.: HPV 16 and 18: 70 % ca cervical.
Vacunas AntitumoralesVacunas AntitumoralesVacunas AntitumoralesVacunas AntitumoralesVacunas AntitumoralesVacunas AntitumoralesVacunas AntitumoralesVacunas Antitumorales
Aprobadas: 8Aprobadas: 8Aprobadas: 8Aprobadas: 8Aprobadas: 8Aprobadas: 8Aprobadas: 8Aprobadas: 8
Vacunas Vacunas Vacunas Vacunas Vacunas Vacunas Vacunas Vacunas AntitumoralesAntitumoralesAntitumoralesAntitumoralesAntitumoralesAntitumoralesAntitumoralesAntitumorales TerapTerapTerapTerapTerapTerapTerapTerapééééééééuticasuticasuticasuticasuticasuticasuticasuticas
VacunaVacunaVacunaVacunaVacunaVacunaVacunaVacuna PaPaPaPaPaPaPaPaííííííííssssssss ModalidadModalidadModalidadModalidadModalidadModalidadModalidadModalidad IndicaciIndicaciIndicaciIndicaciIndicaciIndicaciIndicaciIndicacióóóóóóóónnnnnnnn
MelacinaMelacinaMelacinaMelacinaMelacinaMelacinaMelacinaMelacina CanadCanadCanadCanadCanadCanadCanadCanadáááááááá(2000)(2000)(2000)(2000)(2000)(2000)(2000)(2000)
LisadoLisadoLisadoLisadoLisadoLisadoLisadoLisado de 2 lde 2 lde 2 lde 2 lde 2 lde 2 lde 2 lde 2 lííííííííneas de neas de neas de neas de neas de neas de neas de neas de melanoma humanomelanoma humanomelanoma humanomelanoma humanomelanoma humanomelanoma humanomelanoma humanomelanoma humano
MelanomaMelanomaMelanomaMelanomaMelanomaMelanomaMelanomaMelanoma
GendicineGendicineGendicineGendicineGendicineGendicineGendicineGendicine™™™™™™™™ ((((((((ShenzhenShenzhen SiBionoSiBiono
GenetechnologiesGenetechnologies))
China China China China China China China China (2003)(2003)(2003)(2003)(2003)(2003)(2003)(2003)
Adenovirus p53 + Adenovirus p53 + Adenovirus p53 + Adenovirus p53 + Adenovirus p53 + Adenovirus p53 + Adenovirus p53 + Adenovirus p53 + radioterapiaradioterapiaradioterapiaradioterapiaradioterapiaradioterapiaradioterapiaradioterapia
CCE de cabeza y CCE de cabeza y CCE de cabeza y CCE de cabeza y CCE de cabeza y CCE de cabeza y CCE de cabeza y CCE de cabeza y cuellocuellocuellocuellocuellocuellocuellocuello
OncorineOncorineOncorineOncorineOncorineOncorineOncorineOncorine™™™™™™™™ ((((((((H101; H101; ShanghaiShanghai
SunwaySunway Biotech)Biotech)
China China China China China China China China (2006)(2006)(2006)(2006)(2006)(2006)(2006)(2006)
Adenovirus Adenovirus Adenovirus Adenovirus Adenovirus Adenovirus Adenovirus Adenovirus oncoloncoloncoloncoloncoloncoloncoloncolííííííííticoticoticoticoticoticoticoticoCaCaCaCaCaCaCaCa cabeza y cabeza y cabeza y cabeza y cabeza y cabeza y cabeza y cabeza y
cuello.cuello.cuello.cuello.cuello.cuello.cuello.cuello.
DCVaxDCVaxDCVaxDCVaxDCVaxDCVaxDCVaxDCVax--------BrainBrainBrainBrainBrainBrainBrainBrain VacVacVacVacVacVacVacVac........ ((((((((SwissSwiss
InstituteInstitute ofof PublicPublic HealthHealth))
Suiza Suiza Suiza Suiza Suiza Suiza Suiza Suiza (2007)(2007)(2007)(2007)(2007)(2007)(2007)(2007)
DC marcadores DC marcadores DC marcadores DC marcadores DC marcadores DC marcadores DC marcadores DC marcadores tumorales auttumorales auttumorales auttumorales auttumorales auttumorales auttumorales auttumorales autóóóóóóóólogos.logos.logos.logos.logos.logos.logos.logos.
CaCaCaCaCaCaCaCa cerebro.cerebro.cerebro.cerebro.cerebro.cerebro.cerebro.cerebro.
OncophageOncophageOncophageOncophageOncophageOncophageOncophageOncophage®®®®®®®® ((((((((vitespenvitespen)) Rusia Rusia Rusia Rusia Rusia Rusia Rusia Rusia (2008)(2008)(2008)(2008)(2008)(2008)(2008)(2008)
gp96: gp96: gp96: gp96: gp96: gp96: gp96: gp96: HSP/pHSP/pHSP/pHSP/pHSP/pHSP/pHSP/pHSP/pééééééééptidos ptidos ptidos ptidos ptidos ptidos ptidos ptidos autautautautautautautautóóóóóóóólogoslogoslogoslogoslogoslogoslogoslogos
CaCaCaCaCaCaCaCa renal.renal.renal.renal.renal.renal.renal.renal.
CimaVaxCimaVaxCimaVaxCimaVaxCimaVaxCimaVaxCimaVaxCimaVax EGFEGFEGFEGFEGFEGFEGFEGF Cuba Cuba Cuba Cuba Cuba Cuba Cuba Cuba (2008)(2008)(2008)(2008)(2008)(2008)(2008)(2008)
ProteProteProteProteíííína fusina fusina fusina fusióóóón: EGFn: EGFn: EGFn: EGF----p64p64p64p64CaCaCaCaCaCaCaCa pulmpulmpulmpulmpulmpulmpulmpulmóóóóóóóón de n de n de n de n de n de n de n de
celscelscelscelscelscelscelscels. no peque. no peque. no peque. no peque. no peque. no peque. no peque. no pequeññññññññasasasasasasasas
Oncept(TM) ((MerialMerial, AMC, , AMC,
NYC,USANYC,USA))
USAUSAUSAUSA(2008)(2008)(2008)(2008)
pDNApDNApDNApDNApDNApDNApDNApDNA: : : : : : : : TirosinasaTirosinasaTirosinasaTirosinasaTirosinasaTirosinasaTirosinasaTirosinasa humana humana humana humana humana humana humana humana xenogxenogxenogxenogxenogxenogxenogxenogéééééééénicanicanicanicanicanicanicanica
Melanoma canino Melanoma canino Melanoma canino Melanoma canino Melanoma canino Melanoma canino Melanoma canino Melanoma canino
ProvengeProvengeProvengeProvengeProvengeProvengeProvengeProvenge™™™™™™™™ (NCI, (NCI, DendrionDendrion, ,
USA)USA)
USAUSAUSAUSAUSAUSAUSAUSA(2010)(2010)(2010)(2010)
APC pulsadas fosfatasa APC pulsadas fosfatasa APC pulsadas fosfatasa APC pulsadas fosfatasa APC pulsadas fosfatasa APC pulsadas fosfatasa APC pulsadas fosfatasa APC pulsadas fosfatasa áááááááácida prostcida prostcida prostcida prostcida prostcida prostcida prostcida prostááááááááticaticaticaticaticaticaticatica
CaCaCaCa prprprpróóóóstata stata stata stata metastmetastmetastmetastáááásicosicosicosico
Aprobadas: 8 / genAprobadas: 8 / genAprobadas: 8 / genAprobadas: 8 / genAprobadas: 8 / genAprobadas: 8 / genAprobadas: 8 / genAprobadas: 8 / genééééééééticas: 3ticas: 3ticas: 3ticas: 3ticas: 3ticas: 3ticas: 3ticas: 3
Vacunas Vacunas Vacunas Vacunas Vacunas Vacunas Vacunas Vacunas AntitumoralesAntitumoralesAntitumoralesAntitumoralesAntitumoralesAntitumoralesAntitumoralesAntitumorales TerapTerapTerapTerapTerapTerapTerapTerapééééééééuticasuticasuticasuticasuticasuticasuticasuticas
B7 CD28
Induce tolerancia
Inhibe actividad NK
IL2IL2
CTLA4
(-)
Ipilimumab/Tremelimumab
B7
MecanismosMecanismosMecanismosMecanismosMecanismosMecanismosMecanismosMecanismos tumoralestumoralestumoralestumoralestumoralestumoralestumoralestumorales de de de de de de de de evasievasievasievasievasievasievasievasióóóóóóóón a la n a la n a la n a la n a la n a la n a la n a la respuestarespuestarespuestarespuestarespuestarespuestarespuestarespuesta inmuneinmuneinmuneinmuneinmuneinmuneinmuneinmune
X
MecanismosMecanismosMecanismosMecanismosMecanismosMecanismosMecanismosMecanismos tumoralestumoralestumoralestumoralestumoralestumoralestumoralestumorales de de de de de de de de evasievasievasievasievasievasievasievasióóóóóóóón a la n a la n a la n a la n a la n a la n a la n a la respuestarespuestarespuestarespuestarespuestarespuestarespuestarespuesta inmuneinmuneinmuneinmuneinmuneinmuneinmuneinmune
Induce tolerancia
Inhibe actividad NK
MecanismosMecanismosMecanismosMecanismosMecanismosMecanismosMecanismosMecanismos tumoralestumoralestumoralestumoralestumoralestumoralestumoralestumorales de de de de de de de de evasievasievasievasievasievasievasievasióóóóóóóón a la n a la n a la n a la n a la n a la n a la n a la respuestarespuestarespuestarespuestarespuestarespuestarespuestarespuesta inmuneinmuneinmuneinmuneinmuneinmuneinmuneinmune
Inhibe actividad NK
Induce tolerancia
Inestabilidad genética
MecanismosMecanismosMecanismosMecanismosMecanismosMecanismosMecanismosMecanismos tumoralestumoralestumoralestumoralestumoralestumoralestumoralestumorales de de de de de de de de evasievasievasievasievasievasievasievasióóóóóóóón a la n a la n a la n a la n a la n a la n a la n a la respuestarespuestarespuestarespuestarespuestarespuestarespuestarespuesta inmuneinmuneinmuneinmuneinmuneinmuneinmuneinmune
Inhibe actividad NK
Induce tolerancia
Inestabilidad genética
Inmunosupresión
CCL21
Linfocitos regulatorios
Terapia
combinada:
cirugía,
genes suicidas
control de la
enfermedad local
y
vacunas
control de la
enfermedad
sistémica.
Gen SuicidaGen Suicida
PrimerosPrimeros protocolosprotocolos de de terapiaterapia ggéénicanica veterinariaveterinaria de America de America latinalatina
benchbenchbenchbench ( )( )( )( ) rugrugrugrug
Cancer Gene Cancer Gene TherTher. (2008) 15: . (2008) 15: 165165--172172..
Suicide gene and cytokines Suicide gene and cytokines combinedcombinedcombinedcombinedcombinedcombinedcombinedcombined nonviralnonviral gene therapy gene therapy
for for spontaneous canine melanomaspontaneous canine melanomaLME Finocchiaro, GL Fiszman, AL Karara and GC Glikin
Gene Gene TherTher. (2008) 15: . (2008) 15: 267267--276276..5
CytokineCytokineCytokineCytokineCytokineCytokineCytokineCytokine--------enhanced vaccine and suicide gene therapy as enhanced vaccine and suicide gene therapy as enhanced vaccine and suicide gene therapy as enhanced vaccine and suicide gene therapy as enhanced vaccine and suicide gene therapy as enhanced vaccine and suicide gene therapy as enhanced vaccine and suicide gene therapy as enhanced vaccine and suicide gene therapy as surgery adjuvant treatments for spontaneous surgery adjuvant treatments for spontaneous surgery adjuvant treatments for spontaneous surgery adjuvant treatments for spontaneous surgery adjuvant treatments for spontaneous surgery adjuvant treatments for spontaneous surgery adjuvant treatments for spontaneous surgery adjuvant treatments for spontaneous canine melanomacanine melanomacanine melanomacanine melanomacanine melanomacanine melanomacanine melanomacanine melanoma
LME Finocchiaro and GC Glikin
con con tecnologtecnologííaa 100% 100% argentinaargentina..
MELANOMA CANINO MUCOSO ORAL / DIGITAL MELANOMA CANINO MUCOSO ORAL / DIGITAL MELANOMA CANINO MUCOSO ORAL / DIGITAL MELANOMA CANINO MUCOSO ORAL / DIGITAL MELANOMA CANINO MUCOSO ORAL / DIGITAL MELANOMA CANINO MUCOSO ORAL / DIGITAL MELANOMA CANINO MUCOSO ORAL / DIGITAL MELANOMA CANINO MUCOSO ORAL / DIGITAL
Altamente malignoAltamente malignoAltamente malignoAltamente malignoAltamente malignoAltamente malignoAltamente malignoAltamente maligno,,,,,,,, mmmmmmmmetastetastetastetastetastetastetastetastáááááááásicosicosicosicosicosicosicosico y letaly letaly letaly letaly letaly letaly letaly letal........
De De De De De De De De rrrrrrrráááááááápido crecimiento, invasipido crecimiento, invasipido crecimiento, invasipido crecimiento, invasipido crecimiento, invasipido crecimiento, invasipido crecimiento, invasipido crecimiento, invasióóóóóóóón local yn local yn local yn local yn local yn local yn local yn local y
metmetmetmetmetmetmetmetáááááááástasis tempranastasis tempranastasis tempranastasis tempranastasis tempranastasis tempranastasis tempranastasis temprana
ResistenteResistenteResistenteResistenteResistenteResistenteResistenteResistente a las terapias convencionalesa las terapias convencionalesa las terapias convencionalesa las terapias convencionalesa las terapias convencionalesa las terapias convencionalesa las terapias convencionalesa las terapias convencionales........
hIL-2 Fragmentos formolizados
Células Xenogénicas
hGM-CSF
CirugCirugíía a ParcialParcial
CirugCirugíía a TotalTotal
VacunaVacunasubcutsubcutááneanea
SSemanaemanalmentelmenteporpor 5 semanas5 semanas..LuegoLuego cadacada 2, 4, 2, 4, 9, 18 9, 18 semanassemanas..
Recidiva Recidiva PostPost--quirquirúúrgicargica
Gen SuicidaGen Suicida
Gen suicidaGen suicida
Controles Controles CirugCirugííaa
hIL-2
hGM-CSF
??
Gen Suicida:Gen Suicida:Gen Suicida:Gen Suicida: TTTTimidinaimidinaimidinaimidina KKKKinasainasainasainasa del del del del VVVVirusirusirusirus HHHHerpeserpeserpeserpes SSSSimpleximpleximpleximplex
GanciclovirGuanosina
ATPATPCELLCELL--TKTK
+ ATP+ ATP
InfiltraciInfiltracióón inmunen inmune
InmunoestimulaciInmunoestimulacióónn deldelmicroambiente tumoralmicroambiente tumoral
Escasa infiltraciEscasa infiltracióón inmunen inmuneAmbiente tumoral inmunosupresorAmbiente tumoral inmunosupresor
DestrucciDestrucciDestrucciDestrucciDestrucciDestrucciDestrucciDestruccióóóóóóóón del tumor residualn del tumor residualn del tumor residualn del tumor residualn del tumor residualn del tumor residualn del tumor residualn del tumor residual
XX XX
X
. . InactivaciInactivaciInactivaciInactivaciInactivaciInactivaciInactivaciInactivacióóóóóóóónnnnnnnn
ApoptosisApoptosisApoptosisApoptosisApoptosisApoptosisApoptosisApoptosis InmunoestimulaciInmunoestimulaciInmunoestimulaciInmunoestimulaciInmunoestimulaciInmunoestimulaciInmunoestimulaciInmunoestimulacióóóóóóóónnnnnnnn ���� AfluenciaAfluenciaAfluenciaAfluenciaAfluenciaAfluenciaAfluenciaAfluencia inmune inmune inmune inmune
Necrosis inflamatoria
Fig. 2: Effects of
combined
treatment on anti-
tumor response.
Micrographs (400
X) showing the
cellular
inflammatory intra-
tumor response
before (left column)
and after (right
column) 5 weekly
combined
treatments. Every
row represents a
single patient.
Representative
tumor sections from
5 different patients
obtained by biopsy
were treated for
hematoxylin and
eosin staining as
described in
Materials and
Methods.
. CD8
. CD4
. MØ
hIL-2 Fragmentos formolizados
Células Xenogénicas
hGM-CSF
CirugCirugíía a ParcialParcial
CirugCirugíía a TotalTotal
VacunaVacunasubcutsubcutááneanea
SSemanaemanalmentelmenteporpor 5 semanas5 semanas..LuegoLuego cadacada 2, 4, 2, 4, 9, 18 9, 18 semanassemanas..
Recidiva Recidiva PostPost--quirquirúúrgicargica
Gen SuicidaGen Suicida
Gen suicidaGen suicida
Controles Controles CirugCirugííaa
Cancer Gene Cancer Gene TherTher. (2008) 15: . (2008) 15: 165165--172172..
Suicide gene and cytokines combined Suicide gene and cytokines combined Suicide gene and cytokines combined Suicide gene and cytokines combined Suicide gene and cytokines combined Suicide gene and cytokines combined Suicide gene and cytokines combined Suicide gene and cytokines combined nonviralnonviralnonviralnonviralnonviralnonviralnonviralnonviral gene therapy gene therapy gene therapy gene therapy gene therapy gene therapy gene therapy gene therapy for for for for for for for for spontaneous canine melanomaspontaneous canine melanomaspontaneous canine melanomaspontaneous canine melanomaspontaneous canine melanomaspontaneous canine melanomaspontaneous canine melanomaspontaneous canine melanoma
LME Finocchiaro, GL Fiszman, AL Karara and GC Glikin
RC=16%
RP=31%
EE=27%
PT=26%
RC=7%
RP=38%
EE=25%
PT=31%
Gen suicidaGen suicidaGen suicidaGen suicida Gen suicida + vacunaGen suicida + vacunaGen suicida + vacunaGen suicida + vacuna
CR: Rta completa
PR: Rta. parcial
SD: Enf. estable
PD: Enf. progressiva
Gene Gene Gene Gene TherTherTherTher. (2010) 17: 26. (2010) 17: 26. (2010) 17: 26. (2010) 17: 26----36363636.
Suicide gene therapy on spontaneous canine melanoma:Suicide gene therapy on spontaneous canine melanoma:Suicide gene therapy on spontaneous canine melanoma:Suicide gene therapy on spontaneous canine melanoma:correlations between in vivo tumors and their derived correlations between in vivo tumors and their derived correlations between in vivo tumors and their derived correlations between in vivo tumors and their derived
multicellmulticellmulticellmulticell spheroidsspheroidsspheroidsspheroids in in in in vitrovitrovitrovitro
MarMarMarMaríííía L. Gil a L. Gil a L. Gil a L. Gil CardezaCardezaCardezaCardeza, Marcela S. , Marcela S. , Marcela S. , Marcela S. VillaverdeVillaverdeVillaverdeVillaverde, Gabriel L. , Gabriel L. , Gabriel L. , Gabriel L. FiszmanFiszmanFiszmanFiszman, Natalia A. , Natalia A. , Natalia A. , Natalia A. Altamirano, Ruth A. Altamirano, Ruth A. Altamirano, Ruth A. Altamirano, Ruth A. CwirenbaumCwirenbaumCwirenbaumCwirenbaum, , , , Gerardo C. Glikin and Liliana M. E. Finocchiaro.Gerardo C. Glikin and Liliana M. E. Finocchiaro.Gerardo C. Glikin and Liliana M. E. Finocchiaro.Gerardo C. Glikin and Liliana M. E. Finocchiaro.
Cx. Parcial
27%
SRPQ=9%
Sin recidiva
post-Cx
(SRPQ)=49%
Cx. Parcial
RPQ=21%
30%Gen SuicidaGen Suicida
TtoTto Combinado n=284Combinado n=284
Control Control CxCx. n=135. n=135P<0,0001 LogP<0,0001 LogP<0,0001 LogP<0,0001 Log----rank test rank test rank test rank test AnAnAnAnáááálisislisislisislisis de de de de Kaplan MeierKaplan MeierKaplan MeierKaplan Meier
17261
Recidiva
post-Cx.
(RPQ)=64%
RPQ=64%
CP=27%
RC=20%
RP=32%EE=29%
PT=19%
SRPQ=49%CP=30%
RPQ=21%
Control de la enfermedad localControl de la enfermedad localControl de la enfermedad localControl de la enfermedad localControl de la enfermedad localControl de la enfermedad localControl de la enfermedad localControl de la enfermedad local
51%51%
. SRPQ: 9%. SRPQ: 9%. SRPQ: 9%. SRPQ: 9%
TCTC
CxCx
0
20
40
60
80
100
0 20 40days
% in
itial tumor size
783 783 783 783 198 198 198 198
SRPQ: sin recidiva post-Cx.
RPQ: recidiva post-Cx
CP: Cx. Parcial
RC: Rta completa
RP: Rta. parcial
EE: Enf. estable
PT: Progresión tumoral
RC10%
RP=16%
EE=15%
PT=9%
SRPQ=49%
M0-1=46%M0=44%
M1-1
10%
M0=84%
M0-1=9%
M1-1=10%
M1-0=1 %LEL:59%LEL:59%
PT=91%
SRPQ: 9%
49%49%
Respuesta localRespuesta local Respuesta sistRespuesta sistéémicamica
TCTC
CxCx
p<0,0001 Logp<0,0001 Logp<0,0001 Logp<0,0001 Log----rank test rank test rank test rank test AnAnAnAnáááálisislisislisislisis de de de de Kaplan MeierKaplan MeierKaplan MeierKaplan Meier
24167
LEL: libre de enf. local.
LE: libre de enfermedad.
M0: libre de metástasis
M1-1: Metástasis desde día 0
M0-1: Metástasis durante Tto.
M1-0: desaparición de
metástasis
RemisiRemisiRemisiRemisiRemisiRemisiRemisiRemisióóóóóóóón Completa de metn Completa de metn Completa de metn Completa de metn Completa de metn Completa de metn Completa de metn Completa de metáááááááástasis en stasis en stasis en stasis en stasis en stasis en stasis en stasis en óóóóóóóórganos distantesrganos distantesrganos distantesrganos distantesrganos distantesrganos distantesrganos distantesrganos distantes
2) Mestiza hembra de 15 a2) Mestiza hembra de 15 a2) Mestiza hembra de 15 a2) Mestiza hembra de 15 aññññosososos
1) 1) 1) 1) CockerCockerCockerCocker macho de 15 amacho de 15 amacho de 15 amacho de 15 aññññosososos
RemisiRemisiRemisiRemisiRemisiRemisiRemisiRemisióóóóóóóón Completa de metn Completa de metn Completa de metn Completa de metn Completa de metn Completa de metn Completa de metn Completa de metáááááááástasis en stasis en stasis en stasis en stasis en stasis en stasis en stasis en óóóóóóóórganos distantesrganos distantesrganos distantesrganos distantesrganos distantesrganos distantesrganos distantesrganos distantes
. . . . . . . .
. 5/1/07: 39 d. 5/1/07: 39 d. 5/1/07: 39 d. 5/1/07: 39 d. 5/1/07: 39 d. 5/1/07: 39 d. 5/1/07: 39 d. 5/1/07: 39 díííííííías: Has: Has: Has: Has: Has: Has: Has: Híííííííígado: Sin evidencia gado: Sin evidencia gado: Sin evidencia gado: Sin evidencia gado: Sin evidencia gado: Sin evidencia gado: Sin evidencia gado: Sin evidencia
ecogrecogrecogrecogrecogrecogrecogrecográáááááááficaficaficaficaficaficaficafica de metde metde metde metde metde metde metde metáááááááástasis. stasis. stasis. stasis. stasis. stasis. stasis. stasis.
. 26/04/08: 524 d. 26/04/08: 524 d. 26/04/08: 524 d. 26/04/08: 524 d. 26/04/08: 524 d. 26/04/08: 524 d. 26/04/08: 524 d. 26/04/08: 524 díííííííías: Libre de enfermedad. as: Libre de enfermedad. as: Libre de enfermedad. as: Libre de enfermedad. as: Libre de enfermedad. as: Libre de enfermedad. as: Libre de enfermedad. as: Libre de enfermedad.
Excelente estado clExcelente estado clExcelente estado clExcelente estado clExcelente estado clExcelente estado clExcelente estado clExcelente estado clíííííííínico y calidad de vida.nico y calidad de vida.nico y calidad de vida.nico y calidad de vida.nico y calidad de vida.nico y calidad de vida.nico y calidad de vida.nico y calidad de vida.
. 27/04/08: 525 d. 27/04/08: 525 d. 27/04/08: 525 d. 27/04/08: 525 d. 27/04/08: 525 d. 27/04/08: 525 d. 27/04/08: 525 d. 27/04/08: 525 díííííííías: eutanasia no relacionada.as: eutanasia no relacionada.as: eutanasia no relacionada.as: eutanasia no relacionada.as: eutanasia no relacionada.as: eutanasia no relacionada.as: eutanasia no relacionada.as: eutanasia no relacionada.
. . . . . . . . 14/10/05: Enucleaci14/10/05: Enucleaci14/10/05: Enucleaci14/10/05: Enucleaci14/10/05: Enucleaci14/10/05: Enucleaci14/10/05: Enucleaci14/10/05: Enucleacióóóóóóóón por melanoma ocular n por melanoma ocular n por melanoma ocular n por melanoma ocular n por melanoma ocular n por melanoma ocular n por melanoma ocular n por melanoma ocular
. . . . . . . . 11/11/06: met11/11/06: met11/11/06: met11/11/06: met11/11/06: met11/11/06: met11/11/06: met11/11/06: metáááááááástasis hepstasis hepstasis hepstasis hepstasis hepstasis hepstasis hepstasis hepááááááááticas mticas mticas mticas mticas mticas mticas mticas múúúúúúúúltiples. ltiples. ltiples. ltiples. ltiples. ltiples. ltiples. ltiples.
ExtirpaciExtirpaciExtirpaciExtirpaciExtirpaciExtirpaciExtirpaciExtirpacióóóóóóóón de un ln de un ln de un ln de un ln de un ln de un ln de un ln de un lóóóóóóóóbulo hepbulo hepbulo hepbulo hepbulo hepbulo hepbulo hepbulo hepáááááááático completo tico completo tico completo tico completo tico completo tico completo tico completo tico completo
y parte del 2do, quedando my parte del 2do, quedando my parte del 2do, quedando my parte del 2do, quedando my parte del 2do, quedando my parte del 2do, quedando my parte del 2do, quedando my parte del 2do, quedando múúúúúúúúltiples nltiples nltiples nltiples nltiples nltiples nltiples nltiples nóóóóóóóódulos dulos dulos dulos dulos dulos dulos dulos
imposibles de resecar. imposibles de resecar. imposibles de resecar. imposibles de resecar. imposibles de resecar. imposibles de resecar. imposibles de resecar. imposibles de resecar.
. 27/11/06: Se deriv. 27/11/06: Se deriv. 27/11/06: Se deriv. 27/11/06: Se deriv. 27/11/06: Se deriv. 27/11/06: Se deriv. 27/11/06: Se deriv. 27/11/06: Se derivóóóóóóóó a terapia ga terapia ga terapia ga terapia ga terapia ga terapia ga terapia ga terapia géééééééénica.nica.nica.nica.nica.nica.nica.nica.
Pastor AlemPastor AlemPastor AlemPastor Alemáááán hembra de 13 n hembra de 13 n hembra de 13 n hembra de 13 –––– 15 a15 a15 a15 aññññosososos
CAUSA DE MUERTECAUSA DE MUERTE
CxCx
(n=133)(n=133)
TC TC
(n=133)(n=133)CxCx vsvs. TC . TC
%% %% (p<)(p<)
ENFERMEDAD LOCAL (L)ENFERMEDAD LOCAL (L) 5151 47470.0120.012
METASTASiSMETASTASiS (M)(M) 4848 1313
ENFERMEDAD (L+M)ENFERMEDAD (L+M) 9999 60602x102x10--8 8 NO RELACIONADANO RELACIONADA 11 4040
ABANDONARON PROTOCOLOABANDONARON PROTOCOLO 00 2626
VIVOSVIVOS 11 2727
Supervivencia (días) Controles Cirugía Tratamiento Combinado Cx vs TC p<
Libre de enfermedad (E) 56 (356 (356 (356 (3----425) (n=82)425) (n=82)425) (n=82)425) (n=82) >2855 (37>2855 (37>2855 (37>2855 (37----2855) (n=176)2855) (n=176)2855) (n=176)2855) (n=176) 0.000010.000010.000010.00001
Libre de recidiva (R) 56 (356 (356 (356 (3----425) (n=93)425) (n=93)425) (n=93)425) (n=93) >2855 (28>2855 (28>2855 (28>2855 (28----2855) (n=192)2855) (n=192)2855) (n=192)2855) (n=192) 0.0000010.0000010.0000010.000001
Libre de metástasis (M) 99 (1199 (1199 (1199 (11----563) (n=122)563) (n=122)563) (n=122)563) (n=122) >2855 (81>2855 (81>2855 (81>2855 (81----2855) (n=261)2855) (n=261)2855) (n=261)2855) (n=261) 0.000010.000010.000010.00001
ProlongaciProlongacióón significativa de la sobrevida libre de enfermedadn significativa de la sobrevida libre de enfermedad
ProlongaciProlongacióón significativa de la supervivencian significativa de la supervivencia
SupervivenciaSupervivenciaSupervivenciaSupervivencia (d(d(d(díííías)as)as)as) Controles CirugControles CirugControles CirugControles Cirugíííía a a a (n=135)(n=135)(n=135)(n=135) Tratamiento combinado (n=284)Tratamiento combinado (n=284)Tratamiento combinado (n=284)Tratamiento combinado (n=284)
Mediana toda causaMediana toda causaMediana toda causaMediana toda causaMediana toda causaMediana toda causaMediana toda causaMediana toda causa 83 (1083 (1083 (1083 (1083 (1083 (1083 (1083 (10--------568)568)568)568)568)568)568)568) 509 (17509 (17509 (17509 (17509 (17509 (17509 (17509 (17--------2848284828482848) p<0,00001 ) p<0,00001 ) p<0,00001 ) p<0,00001 ) p<0,00001 ) p<0,00001 ) p<0,00001 ) p<0,00001
Mediana melanomaMediana melanomaMediana melanomaMediana melanomaMediana melanomaMediana melanomaMediana melanomaMediana melanoma 88 (1088 (1088 (1088 (1088 (1088 (1088 (1088 (10--------568)568)568)568)568)568)568)568) >>>>>>>>2848284828482848 (36(36(36(36(36(36(36(36--------2848284828482848) p<0,000004) p<0,000004) p<0,000004) p<0,000004) p<0,000004) p<0,000004) p<0,000004) p<0,000004
•• apetitoapetito•• áánimonimo•• movilidadmovilidad•• alertaalerta•• interacciinteraccióón socialn social
•• fuerza y energfuerza y energííaa•• bienestar generalbienestar general•• estado clestado clííniconico•• perfil hematolperfil hematolóógicogico•• ququíímica sangumica sanguíínea.nea.
MMejorejoróó o restauro restauróóla calidad de vida previa a la enfermedadla calidad de vida previa a la enfermedad
dede todostodos los los pacientespacientes tratadostratados
••No No produjoprodujo toxicidad local o sisttoxicidad local o sistéémica, mica, alergia,alergia,disfuncidisfuncióón orgn orgáánicanica..
LME Finocchiaro, MD Riveros and GC GlikinLME Finocchiaro, MD Riveros and GC Glikin
CytokineCytokine--enhanced vaccineenhanced vaccine
and suicide gene therapy asand suicide gene therapy as
surgery adjuvant treatments surgery adjuvant treatments of of
metastatic melanomametastatic melanoma
in a gray stallionin a gray stallion
Vet. Rec. Vet. Rec. 164, 278164, 278--279 (2009).279 (2009).
Padrillo tordillo pura sangre de 13 aPadrillo tordillo pura sangre de 13 aPadrillo tordillo pura sangre de 13 aPadrillo tordillo pura sangre de 13 aññññosososos
Lesiones múltiples pre-quirúrgicas Resultado post-quirúrgico / GS
RRegión perianal y prepucio
Metastásis subcutáneas en cuello, lomo, hombros
A 1528 dA 1528 díías as postpost--
tratamiento: tratamiento: excelente excelente
calidad de vida calidad de vida y plena y plena funcifuncióón n
reproductiva.reproductiva.
GSGS35 d35 díías as postpost--GSGS
Finocchiaro LME, Villaverde MS, Gil Cardeza ML, Riveros MD and Glikin GC
CytokineCytokineCytokineCytokine----enhanced vaccine and interferonenhanced vaccine and interferonenhanced vaccine and interferonenhanced vaccine and interferon----β plus suicide plus suicide plus suicide plus suicide gene as combined therapy for spontaneous canine sarcomasgene as combined therapy for spontaneous canine sarcomasgene as combined therapy for spontaneous canine sarcomasgene as combined therapy for spontaneous canine sarcomas
Res Vet Sci. (2011) 91: 230Res Vet Sci. (2011) 91: 230Res Vet Sci. (2011) 91: 230Res Vet Sci. (2011) 91: 230––––234.234.234.234.
Finocchiaro LME, Spector A, Rossi UA, Gil-Cardeza ML, Suarez JL, RiverosMD, Villaverde MS & Glikin GC
The Potential of Suicide plus Immune Gene Therapy for Treating Osteosarcoma:
the Experience on Canine Veterinary Patients
In Sarcoma: Symptoms, Causes and Treatments. E.J. Butler (Ed.). Nova Science Publishers, Inc. (New York, U.S.A.), (2012). ISBN: 978-1-62100-362-5.
In press.
RemisiRemisiRemisiRemisiRemisiRemisiRemisiRemisióóóóóóóón completa de un n completa de un n completa de un n completa de un n completa de un n completa de un n completa de un n completa de un osteosarcomaosteosarcomaosteosarcomaosteosarcomaosteosarcomaosteosarcomaosteosarcomaosteosarcoma en hombroen hombroen hombroen hombroen hombroen hombroen hombroen hombro
Dogo de Dogo de Dogo de Dogo de Burdeos Burdeos Burdeos Burdeos 3 a3 a3 a3 aññññosososos
Lesión proliferativa en metáfisis de la cabeza del húmero
DDDDíííía 94: a 94: a 94: a 94: RtaRtaRtaRta. Parcial . Parcial . Parcial . Parcial
DDDDíííía 0: da 0: da 0: da 0: diagnóstico
DDDDíííía 325: sin Meta 325: sin Meta 325: sin Meta 325: sin Metáááástasis stasis stasis stasis DDDDíííía 835: Libre de enfermedad a 835: Libre de enfermedad a 835: Libre de enfermedad a 835: Libre de enfermedad
Gen suicida + IFN
peritumoral
vac
DDDDíííía 282: a 282: a 282: a 282: RtaRtaRtaRta. . . . Completa Completa Completa Completa
CConclusionclusióónn::
El tratamiento logrEl tratamiento logróó::
�� prevenir prevenir o reo retrasartrasarla la recurrenciarecurrencia yylas las metmetáástasis,stasis,
�� prolongar la prolongar la supervivenciasupervivencia
�� mejoramejorarr la la calidad de vida.calidad de vida.
CConclusionclusióónn::
Seguridad y Seguridad y Efectividad Efectividad validada por:validada por:
�� alto nalto núúmero demero depacientes: 284pacientes: 284
�� >9 a>9 añños de os de seguimientoseguimiento
�� un pun protocolorotocolo clclíínico nico veterinario.veterinario.
benchbenchbenchbench ( )( )( )( ) bedbedbedbed
realrealrealreal
idealidealidealideal
x días
IV
II
III
III
x meses
y meses
z meses
n meses
x días
x días
x días
Modelos experimentales murinos Pacientes humanos o caninos
x días
IV
II
III
III
x meses
y meses
z meses
n meses
x días
x días
x días
Modelos experimentales murinos Pacientes humanos o caninos
En En conclusiconclusióónn……
Presentan respuestas anatómicas y fisiológicas similares
Factibilidad, seguridad, Factibilidad, seguridad, toxicidad, efectividad, toxicidad, efectividad,
esquemas de esquemas de tratamiento. tratamiento.
Un protocolo clUn protocolo clUn protocolo clUn protocolo clUn protocolo clUn protocolo clUn protocolo clUn protocolo clíííííííínico para nico para nico para nico para nico para nico para nico para nico para
definir la seguridad y definir la seguridad y definir la seguridad y definir la seguridad y definir la seguridad y definir la seguridad y definir la seguridad y definir la seguridad y efectividad de un tratamiento efectividad de un tratamiento efectividad de un tratamiento efectividad de un tratamiento efectividad de un tratamiento efectividad de un tratamiento efectividad de un tratamiento efectividad de un tratamiento
en:en:en:en:en:en:en:en:
Requiere entre 5 y 15 añosRequiere entre 1 y 3 años
Pacientes caninos Pacientes humanos
AceroAika
Ajax Alé
Andy Angie
Archi Archi2
Arena Argos
Arturo Arturo2
Astrboy
Atila
Atila2Aura
AxelAyelén
AyénAylén
AzulBabas
BaltazarBambi
Bat
BayffiBeastBerni
BetúnBijou
Bijou2 Black
BlackyBlaky2
BobyBolita
Bonito Bonzo
BriniBriggitte
BroncoBruno
Brutus
BudaBujíaCamila
CandelaCarlota
Carola Carola2
Caruso Celeste
CerovazChapita
Charly Charly2
Charly3 Chavero
ChessChiche
ChichoChichón
ChinoChiqui
Chispitas Chocolate
Choi Chuleta
CimbaroClayton
CocucitaCoffee
Coli
ColitaCookyCoty
CozziCretaCristobalCromo
Cubito Cuca
Daisy1 Daisy2
Daisy3Daisy3DalmaDaycry
DaytonDenis
DianaDici
DoguiDragma
Dulce Edinga
Enzo Erica
FacundoFashion
FedericaFederico
Felipe Felipe2
Felipe3Felipe4
FiliFita
Flaca Flopy
Flopy2 Fly
FoquerFrida
FunguiFutler
GaloGary
GoicoGreta
GuffyHada
HashaHeidy
Helix Homero
Homero2Homero3
Homero4 Hoock
HuesoIaika
IanaIka
India Inti
Iron Jack
Jackie Jackie2
John
JuanaJulietaJunior
Junior2Kaila
Kevin
King
KityKlaine
Klaus Lady
Lady2 Laica
Larry Leo
LetangoLiza
LoboLobo2
Lobo3Lola
LucyLuli
LuluLuna
Luna2Luna3
Luna4Luna5
LupitaLupo
LuzMaggie
Maggie2Maggie G
Maia Maldonado
MalenaMalena2
ManchiManchita
Manchu
ManuchoManuela Mapu
MarcusMaría
Matilda Maverick
MayaMelba
Melina
MicaMiguelMiguelito
Miki Mili
Mona Moncho
Mono Mora
Mora2Murmullo
Napoleón Negra
NegroNegro2
NeoNeón
Nico Noel
OdinOlivia
Olivia2Ona
Oso Paco
PamelaPancha
Pancho Pascual
PekyPeky2
PelusaPepe
PichinPili
Pinky Pipi
PompiPompi2
PrittPretty
PuchulaPulga
PupiQuimei
Quartz Rabito
RaizaRamona
ReinaRingo
RoccoRocco G
RokyRoky2
Roque Rosario
Rosita Sacco
SamSancho
Sasha Sasha2
Señor
SharaShashaSheik
ShiraSilvestre
SofiSol
TachuelaTerryTico
Tobías
Toby
Toby3
Toby4Tomás
TomyTomy2
Tomy3Trak
TriniTronqui
UshiUlises
VazquezValentín
WakiWendy
WillyWilly2
YaggerYayo
YennyYeny G
ZoiloZoro
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