UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID FACULTAD DE MEDICINA Departamento de Medicina
TRATAMIENTO DE INDUCCIOacuteN CON TIMOGLOBULINA EN EL TRASPLANTE RENAL EVOLUCIOacuteN A 10 ANtildeOS
MEMORIA PARA OPTAR AL GRADO DE DOCTOR
PRESENTADA POR
Margarita Delgado Coacuterdova
BAJO LA DIRECCIOacuteN DE LOS DOCTORES Alberto Barrientos Guzmaacuten
Ana Saacutenchez Fructuoso
Madrid 2013
copyMargarita Delgado Coacuterdova 2013
FACULTAD DE MEDICINA
DEPARTAMENTO CIENCIAS BIOMEDICAS
Tesis Doctoral
TRATAMIENTO DE INDUCCIOacuteN CON TIMOGLOBULINA EN EL TRASPLANTE RENAL EVOLUCIOacuteN A 10 ANtildeOS
Margarita Delgado Coacuterdova
MADRID Octubre de 2012
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
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DEPARTAMENTO DE MEDICINA
FACULTAD DE MEDICINA
UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID
TESIS DOCTORAL
TRATAMIENTO DE INDUCCIOacuteN CON TIMOGLOBULINA EN EL TRASPLANTE RENAL EVOLUCIOacuteN A 10 ANtildeOS
Autores
Margarita Delgado Coacuterdova
Licenciada en Medicina
Directores de la tesis doctoral - Alberto Barrientos Guzmaacuten
Doctor en Medicina
- Ana Saacutenchez Fructuoso
Doctora en Medicina
MADRID 2012
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
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AGRADECIMIENTOS
Al Prof Barrientos Guzmaacuten jefe de servicio de Nefrologiacutea del Hospital Cliacutenico San
Carlos por la direccioacuten de la tesis doctoral y el apoyo demostrado
A la Profordf Ana Saacutenchez Fructuoso por la direccioacuten de la tesis y datos aportados
A los meacutedicos del servicio de Nefrologiacutea del Hospital Cliacutenico San Carlos por la
recopilacioacuten en hojas ordenadas de las analiacuteticas anuales durante esos antildeos
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
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1- INTRODUCCIOacuteN 6
11- Antecedentes histoacutericos y evolucioacuten de la terapia inmunosupresora 6
13- Anticuerpos policlonales siacutentesis mecanismo de accioacuten antiacutegenos diana y efectos secundarios 24
14- Indicaciones de utilizacioacuten 30
15- Inmunidad celular Estudio de las subpoblaciones linfocitarias 31
16- Resultados en el trasplante renal 51
2- HIPOacuteTESIS 57
3- OBJETIVOS 59
4- MATERIAL Y METODOS 62
41- Disentildeo del estudio 62
42- Poblacioacuten de estudio 62
43- Aacutembito de estudio 64
44- Variables codificacioacuten y tabulacioacuten 64
45- Anaacutelisis estadiacutestico 66
5- RESULTADOS 68
51- Caracteriacutesticas generales de los grupos 68
52- Estudio de las subpoblaciones linfocitarias 74
53- Dosificacioacuten de Timoglobulina y recuento de linfocitos CD4lt300mm3 85
54- Incidencia de infecciones severas 88
55- Incidencia de enfermedad por CMV 89
56- Incidencia de caacutencer 90
59- Supervivencia del injerto a 10 antildeos 92
510- Causas de mortalidad y supervivencia acumulada del paciente 97
6- DISCUSIOacuteN 102
7- CONCLUSIONES 151
7- ANEXO 153
8-BIBLIOGRAFIA 164
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
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INTRODUCCION
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
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1- INTRODUCCIOacuteN
11- Antecedentes histoacutericos y evolucioacuten de la terapia inmunosupresora
El trasplante renal constituye uno de los mayores avances de la medicina en los
uacuteltimos 50 antildeos Se considera el mejor tratamiento de la insuficiencia renal croacutenica en
cuanto a calidad de vida y supervivencia con menores complicaciones y coste frente a
la diaacutelisis a medio y largo plazo
A comienzos del siglo XX ya se comenzaba a tener nociones sobre la posibilidad
de realizar trasplante de oacuterganos asiacute se iniciaron los primeros trasplantes Los cirujanos
que destacaron en este momento por sus publicaciones sobre trasplantes en animales
fueron el vieneacutes Ullmann y el franceacutes Carrel1 En Europa el primer trasplante renal en
humanos lo realizoacute el franceacutes Jaboulay en el antildeo 1906 sin lograr eacutexito Inicialmente se
pensoacute que el fallo era debido a un problema de las suturas vasculares por la trombosis
que se observaba a nivel histoloacutegico maacutes tarde se llegoacute a la conclusioacuten de que el
fracaso se debiacutea a una intolerancia del injerto por parte del receptor como consecuencia
de una reaccioacuten inmunitaria2 En el antildeo 1952 el grupo franceacutes de Hamburger comunicoacute
la supervivencia de casi 1 meacutes en un trasplante de madre a hijo sin embargo hasta 1954
no se practicariacutea el primer trasplante con eacutexito tuvo lugar en Boston y se trataba de un
trasplante entre gemelos univitelinos3 A partir de este momento ya se comenzoacute a tener
conciencia de la necesidad de inhibir las defensas del organismo para evitar el rechazo
agudo del injerto En los antildeos sucesivos se produjeron importantes progresos en
inmunologiacutea con el desarrollo de pruebas de histocompatibilidad y en farmacologiacutea con
el desarrollo de nuevas drogas inmunosupresoras
El tratamiento inmunosupresor ha ido evolucionando a lo largo de los antildeos
histoacutericamente en los antildeos 50 se utilizaba la irradiacioacuten corporal total con bomba de
cobalto seguida de trasplante de medula oacutesea para la siacutentesis de nuevas liacuteneas celulares
que reconocieran el injerto como propio el primer caso se realizoacute en el antildeo 1958 pero la
paciente fallecioacute por aplasia otras teacutecnicas fueron la esplenectomiacutea timectomiacutea e
incluso el drenaje del conducto toraacutecico Los primeros trasplantes con eacutexito con
donantes emparentados no gemelos se realizaron con eacutexito en 1960 como tratamiento
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
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inmunosupresor recibieron irradiacioacuten a bajas dosis corticoides y 6- mercaptopurina
poco tiempo despueacutes las drogas inmunosupresoras acabaron sustituyendo
completamente a la irradiacioacuten total La azatioprina (derivado imidazoacutelico de la
mercaptopurina) fue el primer inmunosupresor utilizado a partir de 1960 combinado
con corticoides En este mismo antildeo Jean Dausset ganoacute el premio Nobel por descubrir el
complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) en el ratoacuten Con el conocimiento del
sistema HLA humano y los estudios de Terasaki se establecioacute en los antildeos siguientes la
compatibilidad de grupo sanguiacuteneo entre donante y receptor el estudio de los antiacutegenos
de histocompatibilidad del sistema HLA y la prueba cruzada para deteccioacuten de los
anticuerpos preformados en el receptor
En 1962 en Boston se llevoacute a cabo el primer trasplante renal utilizando soacutelo
faacutermacos inmunosupresores siendo ya efectivo a largo plazo En Espantildea fue Gil Vernet
en el Hospital Clinic de Barcelona el pionero en 1965 seguidos de Alfeacuterez y Hernando
Avendantildeo en la cliacutenica de la Concepcioacuten de Madrid
El periodo de inmunosupresioacuten convencional (azatioprina maacutes corticoides) desde
1962 a 1983 destacoacute por altas tasas de rechazo agudo precisando pulsos recurrentes de
esteroides En el antildeo 1970 tuvo lugar el descubrimiento del hongo Tolypocladium
Inflatum del que se sintetizariacutea la ciclosporina fue un hallazgo casual como tantos en
medicina investigando sobre nuevos antibioacuteticos4 El inicio del tratamiento con este
nuevo inmunosupresor fue lento no siendo publicada la primera serie hasta el antildeo 1978
A partir de 1982 entroacute a formar parte de algunos de los protocolos de inmunosupresioacuten
en el trasplante renal El tratamiento estaacutendar consistiacutea en doble terapia esteroides y
ciclosporina o en algunos casos combinada con azatioprina utilizada como un agente
coadyuvante denominada triple terapia El problema de la ciclosporina era su efecto
nefrotoacutexico agudo reversible y maacutes grave el efecto croacutenico que podriacutea contribuir al fallo
de los injertos La triple terapia permitiacutea disminuir la dosis de ciclosporina aumentando
la dosis de azatioprina en la fase de mantenimiento El grupo de Sommer publicoacute en el
antildeo 1983 la supervivencia mayor del injerto con el tratamiento secuencial globulina
antilinfocitaria los primeros 10 diacuteas y posterior introduccioacuten de la ciclosporina5 Los
faacutermacos maacutes utilizados en los antildeos 80 fueron la ciclosporina y los anticuerpos
monoclonales murinos (OKT3) A partir del antildeo 1995 se fueron introduciendo nuevos
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
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inmunosupresores como el micofenolato mofetil y el tacrolimus y desde el antildeo 1998 se
fue extendiendo el uso de los monoclonales anti-IL-2 (basiliximab y daclizumab)
La primera descripcioacuten de las globulinas antilinfocitarias data de 1899 por
Metchnikoff quien estudiando la funcioacuten de los macroacutefagos en la digestioacuten de las
ceacutelulas preparoacute un suero antiratoacuten de Guinea que originoacute la aglutinacioacuten de los
leucocitos de ratoacuten y posteriormente otro suero derivado de conejos con el que se
reduciacutean los leucocitos circulantes en plasma del conejo6 Chew y Lawrence fueron los
primeros en ensayarlo in vivo observando como la inyeccioacuten del suero derivado de
conejo a ratoacuten de guinea provocaba un descenso de los linfocitos circulantes en dicho
ratoacuten7 En 1963 se sugirioacute que aquellos sueros eran potentes inmunosupresores y su
aplicacioacuten al trasplante iniciaacutendose muacuteltiples ensayos cliacutenicos en ratas y otros
animales8 Los problemas iniciales de toxicidad se subsanaron con la separacioacuten de la
fraccioacuten Ig G de las inmunoglobulinas A partir de la experiencia adquirida en el
trasplante renal en perros Starzl del grupo de Denver fue el primero en utilizar la
globulina antitimociacutetica derivada de caballo en el trasplante renal de humanos9 En
1985 se realizoacute el primer ensayo cliacutenico randomizado confirmando la menor tasa de
rechazos agudos con estas inmunoglobulinas Los resultados iniciales eran
contradictorios y difiacuteciles de reproducir porque cada lote de anticuerpos se produciacutea por
inmunizacioacuten de distintos animales con linfocitos de lugares anatoacutemicos diferentes10
Con la aparicioacuten de la ciclosporina inmunosupresor muy potente pero nefrotoacutexico se
comenzoacute el tratamiento con globulina antitimociacutetica durante los primeros diacuteas para
introducir posteriormente la ciclosporina obtenieacutendose mejor supervivencia del injerto
al antildeo Hardy fue el primero en utilizarla en el tratamiento del rechazo agudo resistente a
esteroides obteniendo buenos resultados11
En los antildeos 90 se fueron introduciendo otros muacuteltiples inmunosupresores con los
que la tasa de rechazos agudos ha disminuido progresivamente Sin embargo a pesar de
la mejoriacutea en los resultados del trasplante renal por menores rechazos a corto plazo la
nefropatiacutea croacutenica del injerto y la muerte con injerto funcionante de causa
cardiovascular tumoral e infecciosa limitan la supervivencia a largo plazo
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Agentes inmunosupresores
El desarrollo de regiacutemenes inmunosupresores exitosos se ha basado en el
conocimiento de los mecanismos inmunes que llevan al rechazo del injerto Los
linfocitos T intervienen en los eventos inmunes tempranos que se desencadenan tras la
intervencioacuten Ademaacutes las ceacutelulas T regulan la actividad de la ceacutelula B conduciendo a una
combinacioacuten de acontecimientos celulares y humorales que llevan al rechazo agudo yo
croacutenico a lo largo del tiempo Los distintos faacutermacos inmunosupresores actuacutean a traveacutes
de diferentes viacuteas
1- Corticoides
Su accioacuten inmunosupresora estaacute relacionada con la supresioacuten de la inmunidad
celular mediada por linfocitos T al bloquear la siacutentesis de IL-2 y la activacioacuten celular
antiacutegeno dependiente Es un faacutermaco que atraviesa la membrana celular y se une a su
receptor en el citoplasma El complejo se une a la proteiacutena HSP90 que le sirve de
transporte e induce la disociacioacuten de NF-KB (factor de transcripcioacuten) de los lugares KB
de los genes diana y favorece su desplazamiento con la unioacuten a la subunidad p65 de
NF-KB se bloquea el efecto sobre los genes de citocinas inflamatorias Sobre las ceacutelulas
presentadoras de antiacutegeno (APC) actuacutean inhibiendo la siacutentesis de IL-1 e IL-6 lo cual
conduce al bloqueo de la diferenciacioacuten y proliferacioacuten de los linfocitos T En altas dosis
los efectos son casi inmediatos ya que su accioacuten no depende de la transcripcioacuten
genoacutemica sino que su accioacuten parece derivarse de la alteracioacuten de las propiedades
fisicoquiacutemicas de las membranas celulares Son bien conocidos sus numerosos efectos
adversos (hiperlipemia Diabetes obesidad osteoporosis miopatiacutea hipertensioacuten arterial
etc) lo que ha conducido a intentar eliminarlos progresivamente En pacientes de bajo
riesgo inmunoloacutegico existen estrategias que permiten la retirada de esteroides Sin
embargo un reciente meta-anaacutelisis de Pascual y colaboradores en pacientes en
tratamiento con triple terapia (tacrolimus micofenolato y esteroides) la eliminacioacuten de
los uacuteltimos conllevaba un aumento del riesgo de rechazo agudo 12
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
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2- Inhibidores de la calcineurina
-Ciclosporina actuacutea como profaacutermaco y se activa al unirse a un receptor intracelular
llamado inmunofilina (ciclophilin) despueacutes se une a la calcineurina e inhibe su actividad
fosfatasa esto conduce a la inhibicioacuten de las sentildeales calcio dependientes que intervienen
en la activacioacuten del linfocito T Inhibe la defosforilacioacuten de factor de trascripcioacuten AT y
su traslocacioacuten al nuacutecleo para iniciar la transcripcioacuten de citocinas como la IL-2 bloquea
la traslocacioacuten de NF-KB al nuacutecleo como se representa en la figura 1 De esta forma
inhibe la proliferacioacuten del linfocito T al nivel de la fase de proliferacioacuten celular G0 a G1
Aumenta tambieacuten la expresioacuten del TGF-szlig que a su vez inhibe la proliferacioacuten de los
linfocitos T estimulados con IL-2
Figura 1 Mecanismo de accioacuten de Ciclosporina y Tacrolimus (Figura
de Expert Reviews in Molecular Medicine 2000 Cambridge
University Press)
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
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Asimismo el TGF-szlig1 (factor de crecimiento fibroblaacutestico) la angiotensina II la
inhibicioacuten de la glicoproteiacutena-P e induccioacuten de apoptosis en las ceacutelulas epiteliales
tubulares renales parecen participar en la fibrosis del intersticio renal asociada al
tratamiento con ciclosporina 13
La formulacioacuten claacutesica presentaba poca solubilidad en agua y requeriacutea la presencia
de bilis para su absorcioacuten intestinal la forma actual en microemulsioacuten facilita la
dispersioacuten de las moleacuteculas lipofiacutelicas en el intestino mejorando la absorcioacuten
independientemente de la presencia de alimentos o bilis Los niveles en sangre maacuteximos
se obtienen a las 3 horas de la administracioacuten la distribucioacuten se produce raacutepido por los
tejidos vascularizados y se acumula en tejido adiposo la metabolizacioacuten tiene lugar en el
hiacutegado a traveacutes de citocromo p-450 IIIA con lo que los faacutermacos que se metabolizan a
dicho nivel pueden variar los niveles sanguiacuteneos Aunque inicialmente tambieacuten se ha
monitorizado la ciclosporina con una muestra pre-dosis se ha observado que monitorizar
la concentracioacuten dos horas tras la administracioacuten reduce la toxicidad del faacutermaco y el
riesgo de infradosificar a los pacientes Esta concentracioacuten muestra mejor correlacioacuten
con la actividad inhibidora de la calcineurina que el valor pre-dosis14
ya que es en este
momento cuando la inhibicioacuten de la actividad fosfatasa de la calcineurina es maacutexima
Las dosis empleadas variacutean seguacuten el tipo de trasplante y protocolo del centro en principio se
utilizan dosis 5-8 mgkgdiacutea oral repartidos en 2 tomas Los niveles de Ciclosporina en sangre
recomendados variacutean seguacuten el tiempo de evolucioacuten del trasplante una pauta orientativa
es entre 200 y 300 ngdl en los primeros 3 meses de 200-250 ngdl de los 3 a 6 meses y
de 100-200 ngdl hasta el 1ordm antildeo15
-Tacrolimus es un antibioacutetico macroacutelido que procede del hongo Streptomices
tsukabaensis Su mayor receptor intracelular o inmunofilina es la FKBP
Estructuralmente tiene dos dominios uno de unioacuten a su receptor y otro efector que
interactuacutea con la calcineurina Su forma de actuar es inhibiendo la calcineurina lo que
produce a su vez un bloqueo de la defosforilacioacuten de NF-AT y su traslocacioacuten al nuacutecleo
y el bloqueo del factor de trascripcioacuten jun Bloquea la traslocacioacuten al nuacutecleo de factor
nuclear NF-KB de las ceacutelulas T activadas Por otra parte inhibe factores de trascripcioacuten
que intervienen en la apoptosis del linfocito T activado Disminuye la actividad del
AMPc dependiente de la protein quinasa A y del AMPc sensible a proteiacutenas de la unioacuten
CRBE Tambieacuten se une a la proteiacutena de estreacutes HSP56 con el consiguiente aumento de la
afinidad de los receptores por los corticoides13
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
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La absorcioacuten del faacutermaco se interfiere con los alimentos por lo que debe tomarse con el
estoacutemago vaciacuteo 1 hora antes de comer la concentracioacuten maacutexima se alcanza en 2 horas
La dosis inicial es de 01-02 mg7kg de peso los niveles sanguiacuteneos predosis deben ser
de 8- 12ngml en el periodo de inducioacuten y entre 4-8 en el de mantenimiento El sistema
citocromo P450 interviene en su metabolizacioacuten y se elimina por la bilis Por induccioacuten
o inhibicioacuten de las enzimas hepaacuteticas (P450) se producen importantes interacciones
farmacocineacuteticas que modifican el aclaramiento de estos faacutermacos Suponen
fluctuaciones de las concentraciones que pueden llevar a valores infraterapeacuteuticos
cuando se administran con faacutermacos capaces de inducir a las enzimas hepaacuteticas o a
valores toacutexicos cuando la medicacioacuten concomitante es capaz de inhibirlas13
En cuanto a
las diferencias frente a ciclosporina tacrolimus no interacciona con el receptor del factor
de crecimiento transformante β (TGF-β) de tipo 2 de accioacuten antiproliferativa e
inmunosupresora lo que le da mayor eficacia protectora frente al rechazo croacutenico del
injerto El meta-anaacutelisis de Webster obtiene como conclusiones en una muestra de 4102
pacientes procedentes de 30 ensayos la reduccioacuten de la peacuterdida del injerto significativa a
los 6 meses en los tratados con tacrolimus frente a los que recibieron ciclosporina
reduccioacuten que se mantuvo 3 antildeos Asiacute mismo encontraron una menor tasa de rechazo
agudo en los pacientes con tacrolimus despueacutes de un antildeo y con menos incidencia de
rechazo resistente a los esteroides (RR 049 IC del 95 037 a 064) aunque maacutes
Diabetes Mellitus insulinodependiente (RR 186 111 a 309) Los receptores tratados
con ciclosporina presentaron significativamente maacutes efectos secundarios esteacuteticos
(hipertricosis hiperplasia gingival) No se demostraron diferencias en la tasa de
infeccioacuten o de neoplasia maligna por lo que concluyeron que el tacrolimus es superior a
la ciclosporina para mejorar la supervivencia del trasplante y prevenir el rechazo
agudo16
Dos series grandes de pacientes de autores como Nanvikell y Moreso
demostraron menor incidencia de rechazo agudo subcliacutenico por biopsias de protocolo en
trasplantados renales tratados con tacrolimus frente a ciclosporina de lo que se asume la
mayor potencia inmunosupresora del tacrolimus1718
Ambos inhibidores de la
calcineurina son capaces de inducir nefrotoxicidad y cambios fibroacuteticos a largo plazo
aunque algunos estudios comparativos de tacrolimus frente a ciclosporina han observado
una mejor funcioacuten renal a largo plazo con tacrolimus Destaca otro estudio de Nankivell
en el que midiendo el flujo plasmaacutetico se vioacute una reduccioacuten de este durante el
tratamiento con la ciclosporina y no con el tacrolimus19
Es bien conocido el efecto
deleteacutereo principalmente a traveacutes de la vasoconstriccioacuten de la arteriola aferente aunque
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
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se ha descrito tambieacuten un efecto vasoconstrictor sobre la arteriola eferente pudiendo
prolongar la necrosis tubular aguda en el postrasplante inmediato sobretodo en el caso de
los donantes suboacuteptimos (tiempo de isquemia friacuteo prolongado asistolia donantes con
fracaso renal agudo) por lo que es una buena medida retrasar la introduccioacuten de los
anticalcineuriacutenicos mediante el empleo de la terapia de induccioacuten
3- Antimetabolitos Azatioprina y Micofenolato
Inhiben la siacutentesis de purinas y asiacute inhiben la proliferacioacuten de linfocitos T sin
influir en la activacioacuten temprana de estas ceacutelulas
Azatioprina
Es un derivado imidazolico de la 6 mercaptopurina su uso ha disminuido con los
derivados del acido micofenoacutelico La dosis es de 15-2 mgkg al diacutea viacutea oral se
metaboliza en el hiacutegado y como efectos secundarios puede ocasionar anemia
neutropenia y trombopenia en pocos casos origina colestasis intrahepatica al poco de
iniciar el tratamiento
Micofenolato mofetilo
Es un derivado etil ester del acido micofenoacutelico El eacutester es hidrolizado liberaacutendose el
acido micofenolico que es el principio activo Es un inhibidor no competitivo y
reversible de la enzima inosiacuten monofosfato deshidrogenasa Su mecanismo de accioacuten
consiste en la inhibicioacuten de la siacutentesis de purinas interfiriendo en la replicacioacuten del
ADN Tiene actividad antilinfoproliferativa de linfocitos T y linfocitos B por lo que
inhibe tambieacuten la siacutentesis de anticuerpos Por otra parte bloquea la siacutentesis de VLA-4
disminuyendo la capacidad de fijacioacuten de los linfocitos al endotelio vascular
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
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Tabla 1 Mecanismo de accioacuten del Micofenolato mofetilo
Hay varios estudios que demuestran menor incidencia de rechazo agudo con el
micofenolato mofetil en comparacioacuten con la azatioprina Para aumentar su
biodisponibilidad el micofenolato mofetil se administra en dos formas galeacutenicas
diferentes como eacutester micofenolato de mofetilo (MMF) o como sal soacutedica (MPS)
Ambos preparados liberan en el organismo aacutecido micofenoacutelico el principio activo que
sufre un efecto de primer paso a nivel hepaacutetico La dosis del micofenolato variacutea de 500-
100 mg cada 12 horas y se administra 1 hora antes de las comidas Se metaboliza a un
derivado glucuronizado su metabolito principal que es inactivo Los efectos
secundarios son de tipo gastrointestinal diarrea nauseas que mejoran disminuyendo la
dosis y alteraciones hematoloacutegicas leves
4-Anticuerpos monoclonales
Los primeros sintetizados eran de origen murino estos se obtienen inyectando un
entre antiacutegeno determinado a un animal al que se le extraen los linfocitos B y al cabo de
dos semanas se fusionan con linfocitos B de una liacutenea celular mielomatosa lo que
permite desarrollar de forma ilimitada una clona de ceacutelulas productoras de un anticuerpo
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
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especiacutefico Las ceacutelulas obtenidas pueden crecer y formar anticuerpos en el medio de
cultivo Con esta teacutecnica se pueden obtener anticuerpos para cualquier antiacutegeno pero
dichos anticuerpos murinos son proteiacutenas extrantildeas contra las que se forman anticuerpos
que acortan su vida media bloquean su efecto y originan reacciones de
hipersensibilidad 20
Por este motivo se desarrollaron anticuerpos que combinaban
caracteriacutesticas de los murinos y de los humanos
Se han sintetizado anticuerpos con la estructura completa de una inmunoglobulina
humana a la que se le injerta la parte del anticuerpo del ratoacuten maacutes pequentildea necesaria
para reconocer la moleacutecula diana (CDR o regiones determinantes de complementariedad
del dominio de la regioacuten variable de la inmunoglobulina) Estos se denominan
anticuerpos humanizados y de ellos soacutelo es de origen murino el 10 La principal
ventaja frente a los policlonales es que no contiene anticuerpos antiplaquetarios ni
antieritrocitarios y su homogeneidad que evita posibles variaciones entre distintos lotes
Los efectos secundarios tras la primera dosis se deben a la liberacioacuten de citocinas y
consisten en fiebre escalofriacuteos voacutemitos cefalea y artromialgias Esto se previene
administrando corticoides antihistamiacutenicos y paracetamol
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
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Figura 2 Coacutemo se generan los anticuerpos monoclonales David Talens
Biogenmol
Las principales ventajas de los anticuerpos monoclonales frente a los policlonalesnson
por una parte la pureza del producto puesto que no contienen anticuerpos antiplaqueta o
eritrocito y por otra su homogeneidad que evita posibles variaciones entre lotes15
Tipos de anticuerpos monoclonales
Anti-CD3 (OKT-3) Son de origen murino y van dirigidos frente a las moleacuteculas
CD 3 de los linfocitos T es una inmunoglobulina que se une a una subunidad del CD3
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
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produciendo su desactivacioacuten y posterior endocitosis del receptor de los linfocitos T
inactivaacutendole Actuacutea bloqueando el reconocimiento antigeacutenico e inhibiendo la funcioacuten
de las ceacutelulas T
Anti-IL2 se dirigen contra la cadena α de IL-2 (receptor de IL-2) La moleacutecula
CD25 forma parte del receptor de la IL-2 en la pared de los linfocitos Este receptor se
expresa como respuesta a la propia IL-2 una vez que se ha desencadenado la respuesta
inmune encargaacutendose de la expansioacuten clonal de linfocitos T activados Actuacutean al unirse
a la subunidad CD25 bloqueando la unioacuten de la IL-2 a su receptor y por tanto
deteniendo la respuesta proliferativa de los linfocitos Varios estudios han objetivado
menor incidencia de infecciones oportunistas y linfomas en los que reciben anti IL- 2
frente a los que reciben OKT3 y anticuerpos policlonales Existen dos
-Basiliximab (Simulet) tiene alta afinidad por al cadena α de IL-2 y actuacutea frente al
linfocito T activado Se administra en dos dosis de 20 mg (dia 0 pre trasplante y diacutea 4) es
bien tolerado y eficaz para reducir la incidencia de rechazo agudo
- Daclizumab (Zenapax) es un anticuerpo humanizado de naturaleza IgG1 que se
une especiacuteficamente a la cadena de IL-2 y bloquea la unioacuten de IL-2 al receptor
antireceptor de interleukina-2 La administracioacuten de 1mgkg el diacutea 0 pretrasplante y
despueacutes cada 2 semanas hasta un total de 5 dosis
Anticuerpos monoclonales antimoleacuteculas de adhesioacuten las moleacuteculas de adhesioacuten
facilitan la unioacuten entre el linfocito T y la ceacutelula presentadora de antiacutegeno por otra parte
el linfocito T libera citocinas que favorecen la expresioacuten de moleacuteculas de adhesioacuten en las
ceacutelulas endoteliales del injerto El bloqueo de las moleacuteculas de adhesioacuten por anticuerpos
evita estos efectos
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
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5- Anticuerpos policlonales
Entre los anticuerpos policlonales disponibles los obtenidos por sensibilizacioacuten de
conejo Timoglobulina y ATG (Fresenius) han demostrado mayor eficacia que los que
proceden del caballo ATGAM y Linfoglobulina en distintos estudios A partir del
estudio comparativo de Brennan entre Timoglobulina y ATGAM en el 1999 la
Timoglobulina ha sido el anticuerpo policlonal preferido21
Es la que ha demostrado en
diferentes ensayos cliacutenicos ser maacutes efectiva en la prevencioacuten y en el tratamiento del
rechazo agudo Sin embargo en los uacuteltimos antildeos se han publicado algunos estudios
atribuyendo al tratamiento con globulinas antilinfocitarias mayor incidencia de
infecciones severas tumores e incluso menor supervivencia del paciente El mecanismo
de accioacuten y consecuencias de su utilizacioacuten se desarrolla en el siguiente capiacutetulo 13
6- Inhibidores de m-Tor o antiproliferativos
Son faacutermacos que se comportan como antagonistas de la progresioacuten del ciclo de la
ceacutelula influyendo tanto en la proliferacioacuten tanto de linfocitos como de ceacutelulas
mesenquimales La rapamicina o Sirolimus y el everoacutelimus (Certican) son inhibidores
m-Tor macroacutelido similar al tacroacutelimus Tambieacuten se une a una inmunofilina
citoplasmaacutetica para ejercer su accioacuten En el ciclo celular la rapamicina bloquea el paso
de G1 a S La larga semivida de eliminacioacuten de estos faacutermacos permite una uacutenica
administracioacuten diaria en el caso de sirolimus incluso se ha planteado la necesidad de dar
una dosis de choque La diferencia fundamental entre ambos faacutermacos es su vida media
que permite para sirolimus una administracioacuten al diacutea y para everoacutelimus una toma cada
12 horas La monitorizacioacuten permite ajustar la dosis Se realiza mediante la
determinacioacuten de la concentracioacuten predosis en sangre total El rango terapeacuteutico de
sirolimus se situacutea en 4-12 ngmL si se administra de forma concomitante con
ciclosporina 12-20 ngmL si se utiliza en monoterapia 11
Pueden producir alteraciones
gastrointestinales en forma de diarrea y con menor frecuencia hepatotoxicidad
ototoxicidad pancreatitis o reacciones psicoacuteticas Son efectos dosis dependientes
observados sobre todo con las dosis maacutes altas Su eliminacioacuten depende del citocromo
P450 pudiendo verse implicados en diferentes interacciones con faacutermacos inhibidores o
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
19
inductores de esta isoenzima al igual que los inhibidores de la calcineurina Una de las
mayores ventajas de los inhibidores mTor es que se trata de faacutermacos no nefrotoacutexicos a
las dosis habituales Los efectos secundarios posibles son los trastornos de la
cicatrizacioacuten que se traducen en un mayor iacutendice de complicaciones quiruacutergicas como
linfocele problemas de herida quiruacutergica y fiacutestulas urinarias otros son la posible
aparicioacuten de cefalea artralgias hiperlipemia acneacute proteinuria y neumonitis
7- Nuevas moleacuteculas
Alentuzumab (Campath) es un anticuerpo monoclonal humanizado anti CD-52 El
CD 52 es el antiacutegeno de superficie maacutes prevalente en linfocitos aunque tambieacuten se
encuentra presente en monocitos y ceacutelulas NK En humanos produce una deplecioacuten
linfocitaria monocitaria y de NK en sangre perifeacuterica mantenida restauraacutendose sus
niveles al cabo de 1 antildeo de su administracioacuten
Belatacept es una proteiacutena de fusioacuten CTLA-4 Ig que bloquea la sentildeal de
coestimulacioacuten unieacutendose a los antiacutegenos CD 80 y CD 86 de las ceacutelulas presentadoras de
antiacutegeno y produce apoptosis de la ceacutelula T
Rituximab es un anticuerpo monoclonal dirigido frente a linfocitos CD20 positivos
Este anticuerpo tiene la capacidad de unirse al antiacutegeno CD20 con elevada especificidad
y elimina a los linfocitos B Su efecto se produce mediante un mecanismo de lisis celular
mediado por complemento asiacute como una citotoxicidad dependiente de anticuerpo
mediado por complemento y ceacutelulas efectoras del sistema inmune Su efecto tras una
sola dosis del faacutermaco es duradero y persiste durante largo tiempo entre 6 y 12 meses
Las ceacutelulas plasmaacuteticas no se ven afectadas por lo que no suele aparece
hipogamaglobulinemia Se utiliza como tratamiento profilaacutectico del rechazo hiperagudo
mediado por anticuerpos en pacientes hipersensibilizados asiacute como tratamiento del
rechazo agudo y croacutenico mediado por anticuerpos
Bortezomib es un agente anticeacutelulas plasmaacuteticas inhibe el proteaosoma 26S
interfiriendo en muacuteltiples cascadas de sentildealizacioacuten intracelular Actuacutea sobre las ceacutelulas
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
20
con muy alta siacutentesis de proteiacutena como las ceacutelulas plasmaacuteticas Se ha descrito tambieacuten
que inhibe el factor de transcripcioacuten NFκβ importante en la activacioacuten leucocitaria Se
utiliza en el rechazo agudo humoral porque disminuye los anticuerpos antiHLA
circulantes y la produccioacuten de eacutestos por parte de las ceacutelulas plasmaacuteticas
Eculizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado frente al C5a que inhibe la
formacioacuten del complejo de ataque a la membrana (MAC) La activacioacuten del
complemento es un componente fundamental del rechazo mediado por anticuerpos Se
utiliza para el tratamiento del rechazo agudo humoral de mal pronoacutestico del siacutendrome
hemoliacutetico ureacutemico y en su recidiva post trasplante
Inmunoglobulina policlonal intravenosa Se utiliza en el trasplante como tratamiento
desensibilizador coadyuvante en pacientes hipersensibilizados previamente al trasplante
y como tratamiento de rescate en pacientes con rechazo agudo humoral Produce una
modulacioacuten de la expresioacuten y funcioacuten de los receptores Fc (porcioacuten comuacuten de la
inmunoglobulina) interferencia en la activacioacuten del complemento y de la red de
citoquinas e induccioacuten de un efecto inhibitorio a nivel de la activacioacuten diferenciacioacuten y
mecanismo efector de los linfocitos T y B
La siguiente figura nuacutemero 3 recoge el mecanismo de accioacuten de los distintos
faacutermacos inmunosupresores22
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
21
Figura 3 Mecanismo de accioacuten de los distintos faacutermacos inmunosupresores 22
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
22
Hoy en diacutea no hay un consenso para establecer el tratamiento de induccioacuten
inmunosupresor en el trasplante renal pero si existen recomendaciones de estrategias
terapeacuteuticas en funcioacuten del perfil cliacutenico e inmunoloacutegico del paciente receptor y del
donante En Espantildea en los inicios del trasplante la primera fuente de donantes eran los
cadaacuteveres en parada cardiorrespiratoria y donantes vivos emparentados23
Con la
autorizacioacuten de la extraccioacuten de oacuterganos en pacientes fallecidos en situacioacuten de muerte
cerebral con la primera ley sobre donacioacuten del antildeo 1979 el donante cadaacutever ha sido la
principal fuente de oacuterganos durante muchos antildeos En los uacuteltimos antildeos como
consecuencia de la disminucioacuten de fallecimientos por TCE en accidentes de traacutefico el
donante a corazoacuten parado es una alternativa para incrementar el nuacutemero de trasplantes
renales24
El Hospital Cliacutenico San Carlos de Madrid cuenta con acreditacioacuten para la
extraccioacuten y trasplante de oacuterganos soacutelidos desde el antildeo 1971 Se realiza trasplante renal
con donantes en muerte encefaacutelica desde 1973 y con donante en asistolia o corazoacuten
parado desde 1985 siendo este uno de los programas maacutes activos del paiacutes25
Los protocolos de inmunosupresioacuten deben ser individualizados para decidir
pautar tratamiento de induccioacuten hay tener en cuenta el tipo de trasplante la
inmunosupresioacuten concomitante tiempo de isquemia friacutea y riesgo inmunoloacutegico del
receptor
-En receptores de alto riesgo inmunoloacutegico la pauta inmunosupresora maacutes
frecuente es triple terapia con un anticalcineuriacutenico micofenolato o inhibidor de m- Tor
y esteroides con induccioacuten con anticuerpos poli monoclonales
-En receptores de bajo riesgo inmunoloacutegico con donante estaacutendar se puede utilizar
triple terapia convencional esteroides anticalcineuriacutenico y micofenolato Pero si el
donante tiene criterios expandidos o donante en asistolia debe recibir induccioacuten con
anticuerpos poli monoclonales
En el postrasplante inmediato el riesgo de rechazo agudo del injerto es superior por
lo que la inmunosupresioacuten deberaacute ser maacutes intensa En los pacientes de alto riesgo
inmunoloacutegico hiperinmunizados (alta tasa de anticuerpos preformados antiHLA)
retrasplantes los trasplantes pediaacutetricos los receptores afroamericanos y los receptores
de trasplante doble paacutencreas-rintildeoacuten terapias cuaacutedruples utilizando induccioacuten con
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
23
globulinas antitimocitarias conlleva menor riesgo de rechazo agudo frente a los
anticuerpos anti-IL-2 Por otra parte en los trasplantes realizados con donantes
suboacuteptimos (edad avanzada tiempo de isquemia friacutea prolongado donante en asistolia y
con fracaso renal agudo previo) son maacutes susceptibles al dantildeo por isquemia reperfusioacuten y
este dantildeo tisular aumenta la antigenicidad del oacutergano incrementado la respuesta inmune
in situ 26
por tanto en dichos donantes es habitual la mayor tasa de necrosis tubular
aguda (NTA) con el retraso inicial en la recuperacioacuten de la funcioacuten renal del injerto
siendo este un factor predisponente para la aparicioacuten de rechazo agudo en algunos
estudios Esto ha conducido a la utilizacioacuten de protocolos de terapia de induccioacuten con
anticuerpos policlonales asiacute como a la introduccioacuten tardiacutea de los anticalcineuriacutenicos en
el postrasplante inmediato
Uno de los protocolos maacutes utilizados en nuestro paiacutes es con anticuerpos antiCD25
micofenolato mofetil prednisona y bajas dosis de tacrolimus27 28
Como alternativa en
lugar del anticuerpo antiCD25 la induccioacuten con Timoglobulina puede ofrecer ventajas
en cuanto a la lesioacuten de isquemia reperfusioacuten29
En el tratamiento de mantenimiento
dado el menor riesgo de rechazo el objetivo iraacute encaminado a evitar la nefropatiacutea
croacutenica del injerto y los efectos secundarios de la inmunosupresioacuten por lo que se busca
la supresioacuten de los esteroides y disminucioacuten de dosis de ACN e incluso conversioacuten a
inhibidores de m-Tor
Las distintas terapias inmunosupresoras pueden conllevar una diferente morbilidad
infecciosa y tumoral que podriacutea limitar la calidad de vida y afectar la supervivencia del
paciente En este estudio analizamos la evolucioacuten a 10 antildeos de 2 grupos de trasplantes
renales similares sometidos a diferente tratamiento inmunosupresor (induccioacuten con
anticuerpos policlonales seguido de triple terapia versus triple terapia convencional) con
la finalidad de estudiar la inmunidad celular y las diferencias a nivel de morbimortalidad
infecciosa y tumoral asiacute como la supervivencia a largo plazo
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
24
13- Anticuerpos policlonales siacutentesis mecanismo de accioacuten antiacutegenos diana y efectos secundarios
Los anticuerpos policlonales se obtienen de la inmunizacioacuten de timocitos humanos
en animales conejo caballo El resultado son distintos anticuerpos dirigidos frente a
muacuteltiples proteiacutenas de la superficie celular linfocitaria30
A partir del suero se consigue
un preparado rico en IgG la siguiente figura 4 muestra el mecanismo de produccioacuten Si
el inmunoacutegeno son linfoblastos se obtiene globulina antilinfociacutetica y si son timocitos
globulina antitimociacutetica Son preparados esteacuteriles pasteurizados y purificados para
evitar reacciones cruzadas frente a plaquetas hematiacutees y neutroacutefilos 31
Figura 4 Mecanismo de produccioacuten de la Timoglobulina32
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
25
La Timoglobulina contiene maacutes de 45 anticuerpos especiacuteficos dirigidos frente a
marcadores de la superficie celular linfocitaria o antiacutegenos se han descrito
-CD2 CD3 CD 152 (son especiacuteficos de la ceacutelula T)
-CD4 (se encuentra en monocitos ceacutelulas dendriacuteticas y macroacutefagos)
-CD25 (estaacuten en ceacutelulas B y monocitos)
-CD6 CD8 CD11 CD16 CD19 CD20 CD25 CD28 CD32 CD45 CD80
CD86 (se expresan predominantemente pero no exclusivamente en ceacutelulas T)
-HLA clase I se encuentra en todas las ceacutelulas nucleadas
-HLA clase II DR
El mecanismo de activacioacuten linfocitaria se describe en el capiacutetulo anterior Los antiacutegenos
diana se representan en la siguiente figura 5
Figura 5 Antiacutegenos diana de Timoglobulina32
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
26
Su forma de actuar es multifactorial 1 Produce una deplecioacuten de linfocitos T a
nivel perifeacuterico y sobre los oacuterganos linfoides secundarios como el bazo y los ganglios
linfaacuteticos
2 Produce la apoptosis e induccioacuten de citokinas proinflamatorias sobre las ceacutelulas
Natural Killer (NK) encargadas de lisar todo tipo de patoacutegenos y ceacutelulas tumorales e
involucradas en la regulacioacuten de la respuesta inmune mediada por ceacutelulas T y B 33
3 Los anticuerpos policlonales actuacutean tambieacuten sobre las ceacutelulas dendriacuteticas
(ceacutelulas presentadoras de antiacutegeno) importantes en la iniciacioacuten y el mantenimiento de la
respuesta inmune frente al injerto34
4 Pueden bloquear la accioacuten de moleacuteculas de adhesioacuten y coestimuladoras
impiden el reconocimiento antigeacutenico y la activacioacuten del linfocito T35
5 Inducen apoptosis y lisis dependiente de anticuerpos de varias ceacutelulas
inmunocompetentes La siguiente figura 6 muestra las diferentes ceacutelulas del Timo
Figura 6 Ceacutelulas presentes en el Timo Zand M Polyclonal Rabbit anti thymocyte
globuline triggers B-cell and plasma cell apoptosis by multiple pathways
Transplantation2005791507
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
27
Las ceacutelulas T CD4 estaacuten implicadas en la patogeacutenesis del dantildeo por isquemia-
reperfusioacuten del injerto (la isquemia conduce a activacioacuten del endotelio liberacioacuten de
citokinas y activacioacuten de linfocitos) por lo que a este nivel el tratamiento con
anticuerpos policlonales tienen un efecto favorable36
En cuanto a su accioacuten sobre ceacutelulas B In vitro no activa las ceacutelulas B El bajo
riesgo de linfomas de ceacutelulas B observado en los pacientes tratados con Timoglobulina
puede explicarse debido a dos mecanismos diferentes 1) ausencia de activacioacuten de
ceacutelulas B por la cual no se diferencian en ceacutelulas secretoras de anticuerpos 2) actividad
antiproliferativa hacia liacuteneas linfoblastoides y algunas ceacutelulas B linfomatosas
La globulina antitimociacutetica tiene una vida media de 2 a 3 diacuteas despueacutes de la
administracioacuten de dosis de 15 mg kgdiacutea En los trasplantados que han recibido durante
un periodo de 10-14 diacuteas esta dosis pueden permanecer en un 12 despueacutes de 90 diacuteas
con niveles en sangre de la forma activa La concentracioacuten plasmaacutetica in vivo depende
de la dosis aplicada variando desde 50 a 300 mcg ml 29
Las concentraciones necesarias
de Timoglobulina para la deplecioacuten linfocitaria gracias a la citotoxicidad mediada por
anticuerpos son bajas debido a la elevada afinidad de los anticuerpos por el receptor Fc
humano Sin embargo la deplecioacuten de ceacutelulas T en los noacutedulos linfaacuteticos precisa
mayores niveles en sangre de Timoglobulina
La utilizacioacuten de cultivos in vitro de ceacutelulas mononucleares de sangre perifeacuterica
en presencia de distintas concentraciones seriadas del agente inmunosupresor permite
conocer el grado de replicacioacuten celular Kurata y colaboradores estudiaron las curvas de
dosis respuesta de los efectos in vitro de distintos inmunosupresores sobre la
proliferacioacuten de ceacutelulas mononucleares de sangre periferica con el fin de comparar la
sensibilidad de las ceacutelulas T al faacutermaco en distintos sujetos sus resultados demostraron
como la terapia inmunosupresora a dosis fijas puede conllevar una excesiva
inmunosupresioacuten en algunos pacientes e insuficiente en otros37
Es por tanto importante
monitorizar niveles de linfocitos y plaquetas ya que existe una variabilidad individual
en cuanto al grado de deplecioacuten linfocitaria
En varios protocolos de induccioacuten se establece como rango terapeuacutetico cifras
absolutas de CD3 entre 50-100 mm3 o un 10-20 de las ceacutelulas T totales38
Clark fue
de los primeros en plantear la monitorizacioacuten de los linfocitos CD3 como meacutetodo para
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
28
evitar la sobreinmunosupresioacuten39
El protocolo de Pedi de administracioacuten de
Timoglobulina en dosis intermitentes basado en el recuento de linfocitos CD3 en sangre
periferica (soacutelo se administraba si los linfocitos CD3gt20ceacutelulasmm3) con ello lograba
una reduccioacuten de la dosis total acumulada y buenos resultados40
En cuanto a los
protocolos de administracioacuten las dosis y el tiempo durante el que se administra han
variado discretamente entre grupos Agha y colaboradores compararon en un ensayo
prospectivo no randomizado la administracioacuten de Timoglobulina en 40 pacientes durante
3 diacuteas (3 mgkg intraoperatorio y 15 mgkg diacuteas 1 y 2) frente a 1 semana a dosis 15
mgkg en 48 pacientes trasplantados con resultados similares en cuanto a la tasa de
rechazo agudo supervivencia del injerto y del paciente pero siendo menor la estancia
hospitalaria con el protocolo de 3 diacuteas41
Patrick confirmoacute estos resultados con una serie
retrospectiva de 83 pacientes que recibieron bajas dosis de Timoglobulina de 15 mgkg
durante 3 diacuteas frente a otro grupo que la recibioacute durante 4 diacuteas42
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
29
Interacciones
-Con otros inmunosupresores La administracioacuten combinada con otras sustancias
inmunosupresoras durante el proceso de trasplante intensifica el efecto inmunosupresor
Lo que puede aumentar el riesgo de desarrollar una infeccioacuten La combinacioacuten con
ciclosporina podriacutea originar un efecto inmunosupresor demasiado potente
- Con vacunas viacutericas vivas (por ejemplo frente a rubeola sarampioacuten paperas fiebre
amarilla BCG o poliomelitis) hay un riesgo de infeccioacuten
- Vacunas inactivadas (por ejemplo frente a rabia o peste) es posible que debido a la
inmunosupresioacuten no se observe una respuesta inmunoloacutegica Por lo tanto deberaacute
determinarse la titulacioacuten de anticuerpos 4-5 semanas despueacutes de la vacunacioacuten
Efectos secundarios
Los efectos adversos de primera infusioacuten de tipo aleacutergico son derivados del caraacutecter
heteroacutelogo de las globulinas antilinfocitarias que pueden inducir anticuerpos
neutralizantes que desencadenan reacciones anafilaacutecticas29
Estos efectos secundarios
son fiebre el mas frecuente escalofriacuteos cefalea dolor abdominal diarrea nauseas
disnea y trombopenia pueden aparecer en un 25 31
Debe monitorizarse el
recuento de plaquetas y suspender temporalmente el tratamiento si descienden por
debajo de 50000mm3 La reaccioacuten de estos anticuerpos con algunos antiacutegenos
linfocitarios puede conducir a la activacioacuten del linfocito y a la liberacioacuten de citocinas
Estas reacciones se pueden prevenir administrando faacutermacos antihistamiacutenicos y
antiteacutermicos por viacutea intravenosa previamente y con la infusioacuten intravenosa lenta en un
periodo de 4 horas del producto Se ha descrito una incidencia de enfermedad del suero
de 34 con cliacutenica de fiebre prurito rash asociado a artralgia poliartritis maacutes frecuente
en articulacioacuten temporomandibular mialgia y en ocasiones glomerulonefritis por
inmunocomplejos circulantes a los 7 a 15 diacuteas despueacutes del inicio del tratamiento como
reaccioacuten aleacutergica retardada despueacutes de la administracioacuten de Timoglobulina La alergia a
proteiacutenas del conejo contraindica su uso43
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
30
14- Indicaciones de utilizacioacuten
Las globulinas antilinfocitarias estaacuten indicadas en
- La terapia de induccioacuten que busca disminuir la incidencia de rechazo agudo y
prevenir o tratar el retraso en la funcioacuten del injerto (circunstancias que afectan
negativamente la supervivencia del injerto)
- El tratamiento de rechazos agudos tipo II y III corticoresistentes
Forma parte del esquema de inmunosupresioacuten de trasplantes de alto riesgo
inmunoacutelogico (elevada sensibilizacioacuten HLA frente al panel) asiacute como en algunos
centros en donantes con criterios expandidos y en asistolia44
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
31
15- Inmunidad celular Estudio de las subpoblaciones linfocitarias
La principal dificultad del trasplante deriva de la propiedad que tiene el organismo
de diferenciar lo extrantildeo de lo propio y en consecuencia actuar contra lo ajeno El
sistema inmune se compone de los oacuterganos linfoides primarios (meacutedula oacutesea y timo)
fundamentales para el desarrollo y maduracioacuten de los linfocitos y los secundarios (el
bazo y los ganglios linfaacuteticos) que continuacutean el proceso de maduracioacuten de los linfocitos
y el desarrollo de la inmunidad Los linfocitos se encuentran circulando
permanentemente hacia los ganglios linfaacuteticos o los tejidos En el ganglio linfaacutetico a
nivel de la corteza los linfocitos se asocian formando los foliacuteculos linfoides primarios y
secundarios Los primeros se componen de ceacutelulas en reposo que son linfocitos B
macroacutefagos y ceacutelulas dendriacuteticas y los secundarios presentan ceacutelulas que surgen de la
estimulacioacuten de una respuesta inmune local A nivel del bazo los linfocitos y los
antiacutegenos circulan lentamente de manera que se pueden identificar los complejos
antiacutegeno anticuerpo y las partiacuteculas infecciosas de la sangre
Entre las ceacutelulas inmunes con capacidad de recombinar piezas de su ADN para
producir receptores altamente especiacuteficos estaacuten los linfocitos T y B de esta manera
pueden diferenciarse a linfocitos de memoria con larga vida media que tienen la
capacidad de activarse en una respuesta secundaria maacutes raacutepido que en la primaria Las
funciones de proliferacioacuten y efectora de los linfocitos T se esquematizan en la siguiente
figura 733
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
32
Figura 7 Fase de activacioacuten y funcioacuten efectora de la respuesta inmune33
LINFOCITOS T
Constituyen el componente celular predominante del sistema inmune Proceden de
una liacutenea celular generada a partir de la ceacutelula madre de la meacutedula oacutesea de dicha liacutenea
progenitora de ceacutelulas linfoides se forman los linfocitos T y B Los linfocitos T emigran
al timo donde se produce la maduracioacuten adquieren su receptor y las moleacuteculas CD3 y
CD4CD8 es en el timo donde tiene lugar el proceso de seleccioacuten y este proceso es el
responsable de que ceacutelulas que expresan un receptor que reconoce antiacutegenos no proacutepios
asociados a moleacuteculas proacutepias del complejo mayor de histocompatibilidad sobrevivan y
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
33
que ceacutelulas potencialmente autoreactivas no maduren y se eliminen por apoptosis Por
tanto la autotolerancia se logra con la eliminacioacuten de ceacutelulas T (en realidad sus
precursores inmaduros timocitos) autorreactivas y permitiendo el desarrollo de las
especiacuteficas que reconocen peacuteptidos extrantildeos (no-propios) enclavados en el CMH
propio54
Los linfocitos T que salen al torrente circulatorio representan un 20-40 de su
componente celular Estos se dirigen a los ganglios linfaacuteticos donde las ceacutelulas
presentadoras de antiacutegeno les presentan los diferentes antiacutegenos Los linfocitos se
activan y proliferan y se diferencian para ejercer su funcioacuten efectora y una vez
combatido el antiacutegeno que desencadenoacute la respuesta inmune adquirida quedan las
ceacutelulas de memoria que actuaraacuten con mayor eficacia en un encuentro posterior con el
antiacutegeno Los linfocitos T no reconocen antiacutegenos solubles sino que reconocen
pequentildeos fragmentos de ellos asociados al complejo mayor de histocompatibilidad
(CMH) expresados en la membrana de las ceacutelulas presentadoras de antiacutegenos Seguacuten la
naturaleza del antiacutegeno reconocido se pueden activar las diferentes subpoblaciones de
linfocitos T CD4 los cuales inducen a los linfocitos B a producir anticuerpos y a los
macroacutefagos a destruir antiacutegenos fagocitados por eacutestos y a los linfocitos T CD8 que
destruyen ceacutelulas infectadas por virus e infiltran y dantildean al oacutergano injertado45
Los linfocitos T se clasifican en
a los linfocitos T colaboradores son la mayoriacutea CD4 y actuacutean en la maduracioacuten
y expansioacuten de otros linfocitos a traveacutes de la secrecioacuten de citocinas La generacioacuten de
TH1 o TH2 esta regulada por el equilibrio entre estos dos grupos de citocinas Los
linfocitos TH1 son los responsables de la produccioacuten de linfocitos T citotoacutexicos
(destructores de ceacutelulas extrantildeas o infecciones) de la hipersensibilidad retardada y del
rechazo al aloinjerto son los encargados de la respuesta celular citotoacutexica Los
linfocitos TH2 son los que activan los linfocitos B para la produccioacuten de anticuerpos
facilitando el rechazo humoral por aloanticuerpos Los linfocitos TH1 secretan IL-2 e
INF γ mientras que los linfocitos TH2 secretan otras citocinas como IL-4 IL-5 IL-13
Los dos tipos de respuesta se puede ver en la figura 846
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
34
Figura 8 Respuestas de linfocitos TH 1 y TH 2 Regueiro J46
b los linfocitos T citotoacutexicos CD8 estaacuten dirigidos a destruir virus y actuacutean
sobre el tejido injertado no proacutepio Son activados por las ceacutelulas presentadoras de
antiacutegeno a traveacutes de las moleacuteculas HLA de clase 1 el complejo HLA+ peacuteptido es
reconocido por el receptor TCR de los linfocitos T CD8 especiacuteficos
c los linfocitos T reguladores constituyen uno de los sistemas de autocontrol del
sistema inmune son mayoritariamente CD4 y con alta expresioacuten de CD25fox p3 y
controlan la proliferacioacuten de los linfocitos CD4 y CD8 Los T regs se activan en
presencia de IL-2 e INF γ y se localizan fundamentalmente en los ganglios linfaacuteticos y
el bazo
LINFOCITOS B son el 20 de los linfocitos Cuando esta activados y
diferenciados a ceacutelulas plasmaacuteticas sintetizan las inmunoglobulinas Son CD20
positivos y CD19 La activacioacuten requiere la colaboracioacuten de citocinas liberadas por los
CD4 TH2
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
35
Componentes moleculares del sistema inmune
La superfamilia de las inmunoglobulinas son moleacuteculas similar a las
inmunoglobulinas en estructura incluye los antiacutegenos HLA el receptor de los
linfocitos T Inmunoglobulinas CD3 CD4CD8 CD28 LFA-3 y un grupo de
moleacuteculas de adhesioacuten 47
- Antiacutegenos HLA El Complejo Mayor de histocompatibilidad (CMH) procede de
genes localizados en el brazo corto del cromosoma 6 Estos codifican proteiacutenas de
membrana conocidos como antiacutegenos leucocitarios humanos HLA que son los
encargados de identificar las ceacutelulas propias del organismo y diferenciarlas de las
extrantildeas Su polimorfismo ofrece la ventaja de ampliar la capacidad de la respuesta
inmune adquirida a mutaciones de patoacutegenos pero en el trasplante es la causa principal
del rechazo del injerto Se dividen en clase I y clase II seguacuten su funcioacuten Los de clase 1
se expresan en la mayoriacutea de las ceacutelulas y son codificados por 3 loci (A B C) presentan
a los linfocitos T peacuteptidos intracelulares procesados Los antiacutegenos de clase II son
codificados por 3 locus (DR DP DQ) y se localizan en las ceacutelulas encargadas de la
presentacioacuten de antiacutegeno linfocitos B macroacutefagos y ceacutelulas dendriacuteticas Presentan
peacuteptidos que proceden de antiacutegenos exoacutegenos La moleacutecula HLA de clase II se
representa en la siguiente figura La clase I se encarga de presentarle peacuteptidos a las
subpoblaciones de linfocitos T CD8 y la clase II se ha especializado en presentaacuterselos a
los CD4 52
En la figura siguiente nuacutemero 9 se muestra de forma esquemaacutetica la moleacutecula
HLA de clase II
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
36
Figura 9 Moleacutecula HLA de clase II
- Presentacioacuten de antiacutegenos a los linfocitos T CD4
Las ceacutelulas presentadoras de antiacutegeno (linfocitos B ceacutelulas dendriacuteticas y
macroacutefagos) presentan al linfocito T CD4 antiacutegenos procedentes del exterior Esto
comienza cuando la ceacutelula introduce el antiacutegeno por endocitosis hasta un
compartimento llamado endosoma tardiacuteo donde tiene lugar la fragmentacioacuten del
antiacutegeno por la accioacuten de diferentes enzimas Al mismo tiempo la ceacutelula presentadora de
antiacutegenos genera en el retiacuteculo endoplasmico la moleacutecula de clase II del CMH Despueacutes
es glicosilada en el aparato de Golgi y se traslada por el citoplasma al uacuteltimo endosoma
a continuacioacuten se expresan los fragmentos del antiacutegeno en la membrana de la ceacutelula La
secuencia maacutes detallada se esquematiza en la siguiente figura 1033
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
37
Figura 10 Presentacioacuten del antiacutegeno al linfocito T CD4 por moleacuteculas HLA
de clase II 33
Presentacioacuten del antiacutegeno al linfocito T CD8
La ceacutelula presentadora de antiacutegeno presenta al linfocito T antiacutegenos procedentes
de proteiacutenas sintetizadas por la proacutepia ceacutelula y son trasportadas a la superficie de la
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
38
ceacutelula por moleacuteculas de clase 1 Este complejo (antiacutegeno + moleacutecula de clase 1) es
trasportado por el aparato de Golgi hasta la superficie de la ceacutelula para presentar el
antiacutegeno a los linfocitos T CD8 Es mediante este proceso como se presentan peacuteptidos
procedentes de moleacuteculas sintetizadas dentro de la proacutepia ceacutelula
Complejo molecular del receptor de linfocitos T CD3
El receptor de los linfocitos T es un diacutemero formado por 2 cadenas (ά y β o
receptor 1 o cadenas γ y δ o receptor 2) unidas por puentes disulfuro Los linfocitos
expresan soacutelo una de estas 2 formas El receptor 1 o ά y β se expresa en el 95 de los
linfocitos T perifeacutericos Tiene como misioacuten captar los antiacutegenos presentados y por
medio de las moleacuteculas CD3 trasmitir al interior de la ceacutelula las sentildeales de activacioacuten
Este receptor estaacute representado en la figura siguiente 11
Figura 11 Complejo molecular del receptor del linfocito T45
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
39
Moleacuteculas accesorias
Se expresan en la superficie del linfocito T y aumentan la interaccioacuten entre su
receptor y el CMH de la ceacutelula presentadora de antiacutegeno
Moleacuteculas de adhesioacuten
Son proteiacutenas de la membrana celular que median la unioacuten entre ceacutelulas y con la
matriz extracelular Intervienen en la diferenciacioacuten celular y su organizacioacuten en tejidos
la activacioacuten de ceacutelulas inmunes en la emigracioacuten de los leucocitos y tambieacuten de las
ceacutelulas tumorales Se subdividen en 4 tipos selectinas (CD62 L o L-selectina E
selectina) integrinas (VLA VFA) cadherinas y moleacuteculas de la superfamilia de las
inmunoglobulinas (ICAM VCAM)
Componentes moleculares de la coestimulacioacuten
Son los que forman la viacutea B7 CD28CTLA-4 que a su vez esta formada por 2
ligandos en la ceacutelula presentadora de antiacutegeno B7-1 y B7-2 y dos receptores en el
linfocito T CD28 y CTLA-4 Estos receptores y ligandos se pueden observar en la
siguiente figura Las ceacutelulas T naive expresan una serie de moleacuteculas coestimuladoras
de forma constitutiva pero tras la activacioacuten el nuacutemero de dichas moleacuteculas aumenta
exponencialmente y promueven la supervivencia celular y la diferenciacioacuten en ceacutelulas T
efectoras En los uacuteltimos antildeos se han descubierto nuevas moleacuteculas coestimuladoras que
pueden transmitir sentildeales positivas y negativas ICOS (inducible coestimulatory
molecule) PD-1 (programmed death-1) BTLA (B and T lymphocyte atenuador) OX40
(CD134) TIM (T cell immunoglobuline and mucine domain)
Activacioacuten linfocitaria
Los linfocitos T reconocen mediante sus receptores de membrana las estructuras
especiacuteficas a traveacutes de interacciones moleculares apropiadas La activacioacuten de los
linfocitos T tiene lugar cuando el receptor de los linfocitos T (TRC) reconoce a un
peacuteptido trasportado por una moleacutecula HLA con participacioacuten tambieacuten de otras
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
40
numerosas moleacuteculas de la membrana de los linfocitos T La sinapsis inmunoloacutegica se
representa en la figura 12
Figura 12 Sinapsis inmunoloacutegica y moleacuteculas de membrana participantes 33
Cuando estaacuten activados producen citocinas o factores citotoacutexicos seguacuten se trate de
linfocitos Th o Tc Esto origina la estabilizacioacuten de la unioacuten el reconocimiento del
antiacutegeno y la activacioacuten del linfocito para montar una respuesta especiacutefica48
Las ceacutelulas
presentadoras de antiacutegeno entran en el ganglio linfatico y se dirigen a la regioacuten
paracortical a favor de un gradiente de quimosinas alliacute continuacutean su maduracioacuten
expresando mas moleacuteculas clase II y segregando citocinas CCL-19 y CCL-21 que atraen
a los linfocitos T naive que salen de las venulas de endotelio alto (VEA) si no
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
41
encuentran el antiacutegeno especiacutefico los linfocitos T naive salen por el vaso eferente hacia
la circulacioacuten como se representa en la siguiente figura 13
Figura 13 Estructura del ganglio linfaacutetico y migracioacuten de las CPA 33
Los procesos que se llevan a cabo en la activacioacuten del linfocito T son los
siguientes
1- Presentacioacuten del antiacutegeno al receptor del linfocito T por las ceacutelulas
presentadoras de antiacutegeno (CMH + peacuteptido se unen al receptor del
linfocito T)
2- Coestimulacioacuten por la ceacutelula presentadora de antiacutegeno Entre las
moleacuteculas de la membrana del linfocito T y sus ligandos en la ceacutelula
presentadora de antiacutegeno
3- Secrecioacuten de citocinas por ceacutelulas T activadas Sentildeales de trasduccioacuten y
activacioacuten del linfocito T 49
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
42
Las sentildeales de activacioacuten intracelular modifican liacutepidos intracelulares iniciando
una viacutea que finaliza con la activacioacuten y traslocacioacuten al nuacutecleo de factores de
transcripcioacuten que regulan la expresioacuten de genes Las proteiacutenas celulares se activan por
accioacuten de las quinasas y fofatasas La fosforilacioacuten tiene 2 funciones cambiar la
configuracioacuten de las proteiacutenas y activar funciones enzimaacuteticas que permiten que la sentildeal
se trasmita como una onda de activacioacuten de proteiacutenas Se reclutan otras nuevas proteiacutenas
diana con las que nuevos elementos de la sentildeal interactuacutean asiacute se permite la
participacioacuten de otros mensajeros intracelulares cuando son necesarios 49
El proceso de forma maacutes detallada sigue los siguientes pasos
1- Unioacuten del antiacutegeno al receptor del linfocito T son necesarias unas moleacuteculas
accesorias conocidas Se inicia con la defosforilacioacuten de las tirosin quinasas lck
(asociada a CD4) y Fyn (asociada a CD3) La activacioacuten de estas quinasas se produce
por la moleacutecula de membrana CD45 que esta asociada con el receptor CD3 y que por su
actividad fosfatasa puede eliminar grupos fosfato a las tirosiacuten quinasas y puede
fosforilar a lck y Fyn
2- Los linfocitos T poseen mecanismos por los cuales los estiacutemulos externos son
procesados y enviados al nuacutecleo a traveacutes de segundos mensajeros que son mediadores
bioquiacutemicos intracelulares aquiacute intervienen sentildeales procedentes del TCR CD3 como
de las moleacuteculas accesorias Son necesarios en la regulacioacuten de la actividad de estos
segundos mensajeros los ciclos de fosforilacioacuten y defosforilacioacuten a traveacutes de quinasas y
fosfatasas
3- Mediadores intracitoplasmicos de la activacioacuten celular En el momento en que
la citocina contacta con su receptor se activan las sentildeales de transduccioacuten al final de
esta viacutea se activan enzimas del nuacutecleo que son esenciales para la progresioacuten del ciclo
de la ceacutelula de la fase G1 a S en la siacutentesis de DNA Los factores de transcripcioacuten de
genes implicados en la respuesta inmune son el factor nuclear de la cadena K de ceacutelulas
B (NF κB) el factor activador de proteiacutena 1(AP-1) el factor nuclear de ceacutelulas T
(NFAT) Participan en la transcripcioacuten de la IL 2 y de genes de CMH moleacuteculas de
adhesioacuten protooncogenes c-myc y otros Las ceacutelulas T activadas sintetizan la subunidad
ά del receptor de IL-2 (CD25) lo que permite la formacioacuten de un receptor funcionante
que une IL-2 con elevada afinidad lo que activa las viacuteas de proliferacioacuten de la ceacutelula T
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
43
Otras viacuteas de activacioacuten son la viacutea mediada por calcio la mediada por proteiacuten cinasa C
y la mediada por AP-RAS Las viacuteas de activacioacuten se muestran en la figura 14
Figura 14 Sentildeales de activacioacuten de las ceacutelulas T33
Factor nuclear de la cadena K de ceacutelulas B (NF κB) factor activador de proteiacutena
1(AP-1) el factor nuclear de ceacutelulas T (NFAT)
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
44
La liberacioacuten masiva de citocinas proinflamatorias en el momento del
desclampaje del trasplante y la salida de material intracelular de las ceacutelulas muertas por
isquemia van a activar la inmunidad innata (respuesta antiacutegeno-no especiacutefica) que
induce la agrupacioacuten de ceacutelulas inflamatorias en el injerto El principal estiacutemulo que
activa el sistema inmunitario del receptor es el de las ceacutelulas dendriacuteticas del oacutergano
trasplantado (presentacioacuten directa) que presentan aloantiacutegenos del CMH a los linfocitos
T y las dendriacuteticas del receptor activadas (presentacioacuten indirecta) que emigran a los
oacuterganos linfoides secundarios doacutende presentan en la gruta de sus moleacuteculas HLA
aloantiacutegenos del CMH a los linfocitos T (respuesta inmune adaptativa antiacutegeno-
especiacutefica) A pesar de que existe una similitud entre el reconocimiento inmune de los
antiacutegenos convencionales y los antiacutegenos alogeacutenicos hay una diferencia que tiene
implicaciones importantes en el trasplante esta diferencia es la elevada frecuencia de
ceacutelulas T efectoras en la respuesta inmune alogeacutenica El injerto que expresa moleacuteculas
CMH de clase 1 y clase 2 que difieren de las del receptor puede estimular directamente
a las ceacutelulas T La duracioacuten de la respuesta de los linfocitos T y su magnitud depende
del nuacutemero y afinidad por el antiacutegeno33
Los linfocitos T CD8 siguen proliferando
incluso en ausencia del antiacutegeno pero los linfocitos CD4 precisan de la presencia del
antiacutegeno ademaacutes el tamantildeo clonal viene limitado por la tasa de muerte celular y la de
proliferacioacuten siendo la expansioacuten y la generacioacuten de memoria de las CD8 muy raacutepida y
mientras que las ceacutelulas T de memoria CD4 se expanden de forma maacutes lenta
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
45
Figura15 Respuestaaloinmune-celular33
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
46
Con la finalidad de estudiar la inmunidad celular se pueden realizar las
siguientes mediciones
-Recuento de CD4 Contar el nuacutemero de ceacutelulas T ndashcolaboradoras teacutecnicamente
llamadas linfocitos CD4+ es la herramienta maacutes importante para evaluar el estado
del sistema inmunoloacutegico en individuos inmunodeprimidos El recuento normal de
ceacutelulas CD4 oscila entre 500 y 1500 ceacutelulas por miliacutemetro cuacutebico de sangre Las
infecciones oportunistas tales como la neumoniacutea por Pneumocistis comienzan a
ocurrir una vez que el recuento de las ceacutelulas T-colaboradoras disminuye por debajo
de 300 Hay otras infecciones que tiacutepicamente ocurren cuando el recuento de CD4
estaacute entre 50 y 100 Por esta razoacuten una vez que el recuento de las ceacutelulas T
colaboradoras disminuye a ciertos niveles se inicia la toma de medicamentos como
medida profilaacutectica (preventiva) de ciertas enfermedades por ejemplo para el caso de
la profilaxis de la neumoniacutea por Pneumocistis esta se inicia cuando el recuento cae
por debajo de 200 ceacutelulasmm3
Porcentaje de CD4 En un adulto sano las ceacutelulas T colaboradoras representan entre
el 32 y el 68 del nuacutemero total de linfocitos El recuento absoluto de CD4 es un
caacutelculo que utiliza los resultados de otros 3 exaacutemenes (el porcentaje de CD4 el
porcentaje de linfocitos y el recuento de leucocitos)
-Recuento de CD8 porcentaje de CD8 Las ceacutelulas CD8 son tambieacuten llamadas
ceacutelulas T supresoras Un adulto sano generalmente tiene entre 150 y 1000 ceacutelulas
CD8 por miliacutemetro cuacutebico de sangre
Los anaacutelisis de laboratorio pueden incluir la proporcioacuten de las ceacutelulas T lo cual
representa el nuacutemero de ceacutelulas CD4 dividido por el nuacutemero de ceacutelulas CD8 Lo
normal es entre 1 y 2 lo que significa que hay 1 a 2 ceacutelulas CD4 por cada ceacutelula
CD8
-Recuento de CD3 El CD3 es el marcador de superficie caracteriacutestico de los
linfocitos T CD3 es un complejo de proteiacutenas de membranas que se asocia al
receptor de linfocitos T (TCR) y se encarga de transmitir la sentildeal al interior celular
Varios protocolos de induccioacuten establecen como rango terapeacuteutico cifras absolutas
de CD3 entre 50-100 mm3 o un 10-20 de las ceacutelulas T totales 8
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
47
-Recuento de linfocitos con marcador CD25 el CD25 forma parte del receptor para
IL-2 que se encuentra en los linfocitos T activados linfocitos B y ceacutelulas NK El
incremento de CD25 se asocia con presencia de rechazo agudo El recuento calculado
procede de aplicar el porcentaje de los CD25 sobre los linfocitos y los leucocitos
-Recuento de linfocitos con marcador DR el DR es uno de los antiacutegenos HLA clase
II su incremento se consideraba indicador de infeccioacuten Estos dos uacuteltimos
marcadores CD25 y DR se dejaron de determinar en laboratorio de inmunologiacutea en el
antildeo 2008
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
48
Induccioacuten de tolerancia posible con las inmunoglobulinas antilinfocitarias
El sistema inmune tiene numerosos sistemas de autocontrol y uno de ellos lo
forma los linfocitos T reguladores (Tregs) Estos linfocitos generalmente CD4+ y
frecuentemente con alta expresioacuten de CD25 io Foxp3 tienen la funcioacuten de controlar la
proliferacioacuten de otras poblaciones linfocitarias (tanto CD4+ como CD8+) y estaacuten
implicadas en el mantenimiento de la tolerancia perifeacuterica mediante la supresioacuten de la
activacioacuten y expansioacuten clonal de ceacutelulas autorreactivas Estos subtipos funcionan de
forma natural o se inducen en el contexto de una respuesta inmune El teacutermino de
ceacutelulas T supresoras o reguladoras viene de los estudios de Sakaguchi en ratones
timectomizados al nacer que desarrollaban una enfermedad autoinmune fatal Este
grupo demostroacute que estos ratones careciacutean de ceacutelulas T CD4+CD25 La generacioacuten de
Tregs en el timo es un evento tardiacuteo mediado por la interaccioacuten con las ceacutelulas
epiteliales de la meacutedula tiacutemica Estas ceacutelulas son conocidas como Tregs naturales
(nTregs) que difieren de sus homoacutelogas en la periferia Tregs inducibles (iTregs) in
vitro La transfeccioacuten de Foxp3 en ceacutelulas CD4+CD25
- las convierte en ceacutelulas con
capacidad supresora y la sobreexpresioacuten de Foxp3 en ratones transgeacutenicos confiere
capacidad supresora a ceacutelulas CD4+CD25
- y ceacutelulas T CD4
-CD8
+ Por lo tanto la
expresioacuten de Foxp3 modula la capacidad funcional de las Tregs31
Los Tregs se
encuentran sobretodo acantonados en el bazo y en los ganglios linfaacuteticos se activan en
presencia de elevadas concentraciones de IL-2 e IFN-γ libre Recientemente se ha
descrito que los Tregs pueden en presencia de determinadas citocinas secretadas por
macroacutefagos como IL-23 diferenciarse faacutecilmente a linfocitos conocidos como Th17 por
su capacidad de secretar IL-17 una citocina activadora de los polimorfonucleares Se
conoce la capacidad de las ceacutelulas T CD4 CD25 de inducir la expresioacuten de Foxp3
transitoriamente como una consecuencia normal de su activacioacuten pero solo cuando la
expresioacuten de Foxp3 es elevada se desarrollan Tregs funcionales Estas ceacutelulas en este
estado de activacioacuten inhiben la proliferacioacuten de ceacutelulas T CD4 CD25 autoacutelogas in
vitro50
Mecanismos de regulacioacuten de las ceacutelulas T foxp 3+ Varios mecanismos se han
establecido para explicar la funcioacuten supresora de los T regs sobre las ceacutelulas T naive o
las ceacutelulas efectoras entre estos la interaccioacuten entre sentildeales estimuladoras (IL-2 y CD
28) e inhibidoras sentildeales coestimuladoras (CTLA) estimulacioacuten de ceacutelulas dendriacuteticas
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
49
y la inhibicioacuten por TGF-B y IL-10 La mayoriacutea de las ceacutelulas activadas regulan a la baja
la expresioacuten foxp3 mientras que un pequentildeo porcentaje la mantiene y otro regula al
alta la expresioacuten foxp3 de forma transitoria permitiendo tras la estimulacioacuten antigeacutenica
la adquisicioacuten de especificidad frente a antiacutegenos proacutepios y extrantildeos
En el trasplante renal las ceacutelulas T foxp3 juegan un papel en la supresioacuten de las
ceacutelulas T efectoras activadas del donante y en la induccioacuten de tolerancia La
investigacioacuten de la expresioacuten de foxp3 en las ceacutelulas T CD4 CD25 ha revelado que el
rechazo croacutenico se asocia con un descenso del nuacutemero mientras que la aceptacioacuten o
tolerancia del injerto renal se asocia con niveles similares a voluntarios sanos estos
datos sugieren que el nuacutemero de ceacutelulas Treg puede contribuir a determinar el
pronostico a largo plazo del trasplante51
Sin embargo para establecer la correlacioacuten
entre la expresioacuten de foxp3 y la tolerancia al injerto se debe considerar otros factores de
confusioacuten como es la terapia inmunosupresora52
Con respecto a la Timoglobulina Gina
La Corcia tras el cultivo de ceacutelulas mononucleares de sangre periferica in vitro con 14
diferentes lotes de Timoglobulina objetivoacute que se incrementaban las ceacutelulas CD4 CD25
Fox p3 hasta una media de 177 +- 46 53
Sin embargo un ensayo cliacutenico reciente
llevado a cabo en la universidad de Columbia que investigoacute la cineacutetica y estabilidad de
rATG en la induccioacuten de la expresioacuten de Foxp3 y en el desarrollo de ceacutelulas T
supresoras mostroacute resultados diferentes La exposicioacuten de ceacutelulas mononucleares de
sangre periferica o ceacutelulas T convencionales a rATG resultaba en una induccioacuten de la
expresioacuten de CD25 y Foxp3 no permanente sino transitoria y ademaacutes las ceacutelulas T
tratadas con Timoglobulina no adquiriacutean capacidad supresora54
Un nuevo anticuerpo policlonal murino sintetizado de la misma forma que la
Timoglobulina se ha utilizado para estudiar la supervivencia del injerto y los
mecanismos implicados Este nuevo anticuerpo asociado con Sirolimus deplecionaba
linfocitos T pero preservaba las ceacutelulas T reguladoras CD25 con lo que se facilitaba la
conversioacuten de ceacutelulas T reguladoras y se limitaba la expansioacuten de ceacutelulas T de
memoria55
El grupo de Morelon sin embargo comparoacute 2 grupos Timoglobulina con
Sirolimus frente a Timoglobulina con Ciclosporina siendo mayor la recuperacioacuten de
ceacutelulas T de memoria en los que recibiacutean Sirolimus56
Bluestone describioacute como
pacientes tratados con Belatacept presentaban una acumulacioacuten de ceacutelulas T foxp3
superior en las muestras de biopsia del injerto en comparacioacuten con los pacientes
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
50
tratados con anticalcineuriacutenicos (ACN)57
Igualmente los tratados con Sirolimus
presentaban mayor porcentaje de ceacutelulas T foxp3 CD4 CD25 frente a los tratados con
anticalcineuriacutenicos58
Otros autores investigaron el posible efecto inductor de las ceacutelulas T para control
de la respuesta inmune alogeacutenica entre sus resultados la Timoglobulina no preservaba
la capacidad inmunoreguladora de las ceacutelulas T a nivel perifeacuterico pero tras su
regeneracioacuten si conservaba la actividad supresora de los linfocitos T 59
Varios estudios llevados a cabo por Pearl y colaboradores describieron el fenotipo
de las ceacutelulas T residuales tras un tratamiento con anticuerpos policlonales
encontrando un uacutenico fenotipo de ceacutelulas T de memoria efectoras resistentes al
tratamiento depleccionante Estas ceacutelulas proliferaban en el primer mes y eran el uacutenico
tipo que prevaleciacutea en el caso de rechazo In vitro eran resistentes a esteroides y
Sirolimus pero sensibles a anticalcineuriacutenicos60
En cuanto a la deplecioacuten linfocitaria en
regiacutemenes de baja dosis de Timoglobulina (3-5mgkg) un estudio publicado
recientemente resaltoacute una linfopenia prolongada al cabo de 12 meses a expensas de
linfocitos T CD3 totales CD4 nativos y de memoria CD4CD25Foxp3 ceacutelulas T
reguladoras y ceacutelulas B CD19+ La deplecioacuten selectiva era patente en las ceacutelulas T
nativas CD4 CD45 RA resultando en un ratio alterado CD4 de memoria nativos61
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
51
16- Resultados en el trasplante renal
Actualmente casi el 70 de los pacientes de trasplante renal en Estados Unidos
reciben tratamiento de induccioacuten con anticuerpos bien sea policlonales como globulina
antitimociacutetica (Timoglobulina) o monoclonales como los inhibidores del receptor de IL-
2 (basiliximab o daclizumab)62
1- Rechazo agudo
El rechazo agudo (RA) mediado por linfocitos T es el maacutes frecuente Los
linfocitos T activados infiltran el oacutergano trasplantado y lesionan ceacutelulas endoteliales y
epiteliales (en rintildeoacuten tuacutebulos) por dos mecanismos uno secretor de perforina y
gramzima B y otro no secretor mediante la activacioacuten del ligando de Fas dichos
mecanismos provocan la muerte de la ceacutelula diana por apoptosis Su fisiopatologiacutea es
compleja y requiere la participacioacuten de moleacuteculas de adhesioacuten quimiocinas antiacutegenos
procedentes del oacutergano trasplantado ceacutelulas que los procesen (ceacutelulas presentadoras de
antiacutegenos) y presenten a los linfocitos T un lugar adecuado para el encuentro de ambas
ceacutelulas los oacuterganos linfaacuteticos secundarios activacioacuten de los linfocitos T y su posterior
emigracioacuten al oacutergano trasplantado33
El RA
confirmado histoloacutegicamente por bioacutepsia
renal se ha estudiado reiteradamente varios ensayos cliacutenicos han destacado que la
Timoglobulina es superior que la triple terapia convencional y que los anticuerpos
monoclonales (basiliximab y daclizumab) en pacientes de alto riesgo inmunoloacutegico
para disminuir la incidencia de rechazo agudo Entre ellos el ensayo randomizado
canadiense induccioacuten con globulina antitimocitaria versus triple terapia observoacute una
incidencia de rechazo agudo menor en el grupo que recibioacute induccioacuten de forma
significativa 28 versus 75 con diferencias estadiacutesticamente definitivas 63
En el
estudio de Castro considerando distintos niveles de PRA el RR de rechazo agudo entre
los hiperinmunizados se reduciacutea 23 veces en los tratados con Timoglobulina frente a
los que no recibiacutean induccioacuten La tasa de RA era 16 en el grupo que recibiacutea
Timoglobulina 70 en el que no recibiacutea induccioacuten 42 el que recibiacutea Simulet y 47
el de OKT3 con diferencias estadiacutesticamente significativas64
Entre los ensayos
cliacutenicos randomizados que existen sobre globulinas antitimocitarias y anticuerpos
monoclonales la mayor parte comparan Timoglobulina frente a basiliximab En estos
estudios la mayoriacutea no encontraron diferencias significativas en la incidencia de RA
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
52
demostrado por biopsia Sin embargo la induccioacuten con un protocolo de Timoglobulina
durante 5 diacuteas comparada con basiliximab en el ensayo cliacutenico randomizado de
Brennan si logroacute reducir la incidencia y severidad del rechazo agudo 156 frente a
255 con diferencias estadiacutesticamente significativas aunque no redujo la incidencia
de retraso en la funcioacuten del injerto renal 404 frente a 445 respectivamente65
En el
2009 se publicaron resultados de un ensayo cliacutenico randomizado comparando
Timoglobulina frente a daclizumab mostrando tambieacuten una menor incidencia de
rechazo agudo con Timoglobulina sin que esto fuera traducido en una mayor
supervivencia del injerto y del paciente a largo plazo La tasa de RA corticorresistentes
fue mayor con daclizumab (149 frente al 27 p0002) ademaacutes los RA eran
significativamente maacutes precoces con daclizumab 13 frente a 35 diacuteas con diferencias
estadiacutesticamente significativas 66
En un meta-anaacutelisis realizado por Webster en el antildeo 2004 la tasa de rechazo
agudo (RA) en el grupo que recibioacute anticuerpos monoclonales frente a placebo se
redujo a los 6 meses (12 ensayos RR 066 CI 059-074) y al cabo de 1 antildeo (10
ensayos RR 067 CI 060-075) pero la mayoriacutea de los ensayos cliacutenicos analizados eran
de pequentildeo tamantildeo y muchos no incluiacutean pacientes de alto riesgo inmunoloacutegico
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
53
2- Complicaciones de la utilizacioacuten de anticuerpos policlonales
Una forma de estudiar el estado inmune es analizar las subpoblaciones
linfocitarias los datos de los que disponemos en la literatura cientiacutefica sobre ellas se
centran la mayoriacutea en un periodo de observacioacuten de 5 antildeos y existe controversia en
cuanto a si la induccioacuten con anticuerpos policlonales aumenta el riesgo de infecciones
tumores y la mortalidad del paciente Algunos de los autores han objetivado esta
deplecioacuten linfocitaria durante antildeos en pacientes que recibiacutean induccioacuten con globulinas
antitimocitarias6768
Ducloux y colaboradores recientemente han llevado a cabo
estudios en pacientes con trasplante renal y tratamiento de induccioacuten con anticuerpos
policlonales encontrando una asociacioacuten entre la deplecioacuten de linfocitos T CD4
prolongada en el tiempo y aparicioacuten de tumores soacutelidos incremento de infecciones
oportunistas mayor aterosclerosis e incluso una asociacioacuten con menor supervivencia
del paciente con diferencias estadiacutesticamente significativas 77
El tratamiento con anticuerpos policlonales se ha asociado a un aumento en el
riesgo de desarrollar enfermedades oportunistas siendo maacutes frecuente la enfermedad
por Citomegalovirus (CMV) y por virus Ebstein Barr (VEB)69
Varios estudios
comparativos entre anticuerpos policlonales y triple terapia han descrito una mayor tasa
de infecciones con los policlonales70
Es posible que esto sea secundario a una
inmunosupresioacuten maacutes potente y tambieacuten la consecuencia de una afectacioacuten de la
inmunidad celular mantenida Hoy en diacutea las complicaciones relacionadas con la
inmunosupresioacuten han traiacutedo como consecuencia que la investigacioacuten en la terapia
individualizada busque meacutetodos que determinen el estado inmune de cada paciente
dada la variabilidad que existe El anaacutelisis de la incidencia de infecciones oportunistas
seguacuten el reacutegimen inmunosupresor es complejo por la dificultad para diferenciar el
efecto de cada faacutermaco por separado Sin embargo en los estudios que abordan el tema
no hay dudas de la incidencia superior de infecciones en general y enfermedad por
Citomegalovirus tras el tratamiento de induccioacuten con anticuerpos policlonales tanto en
ensayos comparativos frente a triple terapia Cantarovitch Castro Franco Charpentier
Mourad 636470122133
como incluso frente a anticuerpos monoclonales como los ensayos
randomizados de Brennan Sollinger Lebranchu Abud -Ayache65151152154
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
54
En cuanto a la incidencia de neoplasias seguacuten el tratamiento inmunosupresor
destaca alguacuten estudio en el que los autores objetivaron una relacioacuten entre la linfopenia
secundaria a tratamiento con anticuerpos policlonales y los tumores En principio la
mayor parte de las publicaciones coinciden en que existe una asociacioacuten entre el caacutencer
postrasplante con la edad y el tiempo de evolucioacuten del trasplante Los tumores proacutepios
de la poblacioacuten general (maacutema coacutelon etc) no son maacutes frecuentes por el contrario los
que maacutes se han asociado al tratamiento con anticuerpos policlonales son los trastornos
linfoproliferativos postrasplante (PTLD) existiendo en algunas series como la de
Opelz112
diferencias estadiacutesticamente significativas entre distintos grupos de
tratamiento
La supervivencia del injerto renal y del paciente es variable seguacuten las
caracteriacutesticas del donante y receptor asiacute como las diferentes comorbilidades Hay
discrepancias entre los resultados de distintos estudios en pacientes tratados con
anticuerpos policlonales frente a triple terapia El meta-anaacutelisis de los ensayos cliacutenicos
randomizados de Szczech del antildeo 1998 obtuvo una mejoriacutea de la supervivencia del
injerto tras la induccioacuten con anticuerpos policlonales (aunque sin diferencias
significativas por baja representatividad estadiacutestica)71
Por otra parte entre los ensayos
cliacutenicos randomizados anticuerpos policlonales versus monoclonales la supervivencia
del injerto era similar en ambos grupos y tampoco encontraron diferencias en cuanto a
la supervivencia del paciente Desde los inicios del trasplante la principal etiologiacutea de la
mortalidad ha sido la cardiovascular pero en los uacuteltimos antildeos esta incrementaacutendose la
debida a neoplasias Por otra parte la posible asociacioacuten de mortalidad y linfopenia ha
sido soacutelo estudiada por Ducloux siendo menor la supervivencia en los pacientes que
presentaban linfocitos CD4 lt300 ceacutelulasmm377
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
55
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
56
HIPOTESIS
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
57
2- HIPOacuteTESIS
Los pacientes que reciben tratamiento inmunosupresor con anticuerpos
policlonales (Timoglobulina) pueden presentar una alteracioacuten de la inmunidad celular
persistente durante muchos antildeos despueacutes del trasplante renal
Una linfopenia mantenida a largo plazo puede dar lugar a una mayor
morbimortalidad infecciosa tumoral y cardiovascular A largo plazo esta morbilidad
aumentada podriacutea originar una menor supervivencia del paciente
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
58
OBJETIVOS
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
59
3- OBJETIVOS
Comparar un grupo de trasplantes renales que recibieron tratamiento de induccioacuten con
anticuerpos policlonales (Timoglobulina) frente a un grupo control que fue tratado sin
induccioacuten con el fin de estudiar los efectos de Timoglobulina sobre
1La inmunidad celular linfocitos CD4 CD8 cociente CD4 CD8 DR y CD25
2 La incidencia de infecciones severas
3 La incidencia de enfermedad por CMV
4 La incidencia de tumores
5 La incidencia de rechazos agudos
6 La asociacioacuten de dosificacioacuten de Timoglobulina y deplecioacuten linfocitaria
7 Las diferentes causas de mortalidad
8 La supervivencia del injerto renal
9 La supervivencia del paciente
10 La supervivencia del paciente en funcioacuten de la linfopenia
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
60
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
61
MATERIAL Y METODOS
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
62
4- MATERIAL Y METODOS
41- Disentildeo del estudio
Estudio de cohortes retrospectivo con un grupo control de comparacioacuten
42- Poblacioacuten de estudio
Se incluyeron en el estudio de supervivencia los pacientes trasplantados renales
realizados entre el antildeo 1990 y 1999 total 570 pacientes (perdidos 29) Se compararon
los pacientes que recibieron Timoglobulina (Institut Pasteur-Merieux) como tratamiento
de induccioacuten frente a un grupo control que no lo recibioacute Los grupos fueron
- Grupo T recibioacute tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina asociada a
Prednisona y Azatioprina o Micofenolato soacutedico e introduccioacuten de Ciclosporina al 4ordm-5ordm
diacutea n240 Pacientes trasplantados entre el antildeo 1991 y 1995
- Grupo no T pacientes tratados sin Timoglobulina n301 trasplantados del antildeo
1995 al 1999
Criterios de inclusioacuten todos los trasplantes renales consecutivos que se realizaron
en dicho periodo de tiempo
Criterios de exclusioacuten trasplantes con peacuterdida inmediata a la cirugiacutea por
complicaciones teacutecnicas
El estudio que comprende las distintas subpoblaciones linfocitarias datos
analiacuteticos inmunosupresioacuten recibida infecciones severas y tumores se realizoacute en los
trasplantes renales consecutivos realizados entre los antildeos 1994 y Mayo 1998 n253
pacientes entre los que no disponemos de la historia de 27 siendo el total de pacientes
analizados 226 (grupo T n107 y grupo no T n118) La muestra seleccionada
corresponde a dicho periacuteodo de tiempo y en eacutel se aplicaron los dos protocolos de
tratamiento inmunosupresor diferentes La incidencia de rechazo agudo enfermedad
CMV y supervivencia del injerto y paciente se estudioacute en la muestra de trasplantes
renales de los antildeos 90-99 Se analizoacute la supervivencia en una poblacioacuten mayor para
evitar el sesgo de los pacientes fallecidos perdidos entre los antildeos 94-98
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
63
La siguiente tabla 1 muestra el nuacutemero y el porcentaje de pacientes anual seguacuten el
tratamiento que recibieron induccioacuten o no con Timoglobulina Se pautoacute Micofenolato
en lugar de Azatioprina en los antildeos 97 98 y 99 en 167 pacientes En la muestra hay 15
pacientes que recibieron otros inmunosupresores
Timoglobulina No Timoglobulina Otros IS Total
1990 23(697) 10(303) 33
1991 37(100) 0 37
1992 40(100) 0 40
1993 41(100) 0 41
1994 42(100) 0 42
1995 55(764) 17(236) 72
1996 20(392) 27(529) 51
1997 0 75 (100) 75
1998 0 72(837) 13(151) 86
1999 1 90(968) 2 (22) 93
Tabla 1 Pacientes anuales de cada grupo
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
64
43- Aacutembito de estudio
En las historias recogidas de los trasplantes renales se analizoacute la medicacioacuten
inmunosupresora anualmente los niveles y las dosis de ciclosporina la dosis de
prednisona anual asiacute como la dosis de Timoglobulina (Institut Pasteur Merieux)
El estudio de las subpoblaciones linfocitarias se realizoacute en aquellos antildeos por
citometriacutea de flujo utilizando distintos anticuerpos monoclonales Para estudiar el
recuento absoluto de linfocitos CD4 CD8 DR y CD25 se calcularon los porcentajes de
linfocitos sobre el total de leucocitos y el porcentaje de cada subpoblacioacuten sobre el total
de linfocitos
Los episodios de rechazo agudo diagnosticados por anatomiacutea patoloacutegica se
trataron con bolos de 500 mg de metilprednisolona intravenosa al diacutea durante 3 diacuteas En
casos de resistencia al tratamiento se administraban anticuerpos monoclonales OKT-3
Los siguientes paraacutemetros analiacuteticos anuales se recogieron de las historias
cliacutenicas dosis y niveles de los agentes inmunosupresores leucocitos linfocitos totales y
porcentajes de cada subpoblacioacuten linfocitaria CD4 CD8 CD25 DR creatinina seacuterica y
proteinuria Se recogioacute la incidencia de rechazo agudo de tumores e infecciones
severas incluyendo neumoniacuteas infecciones bacterianas graves y enfermedad por
CMV Por uacuteltimo se analizoacute la supervivencia del injerto renal y del paciente las causas
de mortalidad clasificadas como seacuteptica cardiovascular y tumoral
44- Variables codificacioacuten y tabulacioacuten
Cualitativas
- Sociodemograacuteficas sexo causa de insuficiencia renal croacutenica (IRC) tipo de
enfermedad glomerular (ordinal)
- Relacionadas con el trasplante infeccioacuten CMV enfermedad CMV tipo de
enfermedad CMV (ordinal) fecha eacutexitus causa de muerte fecha de peacuterdida del injerto
renal evolucioacuten del trasplante (ordinal) Rechazos agudos y rechazos
corticorresistentes
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
65
Cuantitativas
-Analiacuteticas (anual) leucocitos linfocitos CD4 CD8 DR CD25 cociente
CD4CD8 dosis de ciclosporina niveles de ciclosporina dosis de Micofenolato mofetil
dosis de prednisona creatinina plasmaacutetica volumen de diuresis creatinina en orina y
proteiacutenas en orina
-Relacionadas con el trasplante fecha del trasplante edad donante edad receptor
tiempo de isquemia friacutea tipo de tratamiento (ordinal) tratamiento con OKT3 del
rechazo agudo dosis y diacuteas de tratamiento de Timoglobulina infecciones severas
tumores fecha del tumor tipo de tumor (ordinal)
La recogida de la informacioacuten se llevoacute a cabo a traveacutes de la historia cliacutenica los
episodios de infecciones severas se cuantificaron y se clasificaron siendo considerados
severos los que precisaron ingreso Los datos analiacuteticos presentes analiacutetica general
completa niveles de faacutermacos inmunosupresores estudio de inmunidad celular
serologiacutea viral CMV se encontraron ordenados por antildeo en hojas anexas a la historia
cliacutenica recogidas en el momento de la visita meacutedica
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
66
45- Anaacutelisis estadiacutestico
Las variables cualitativas se describieron con porcentajes y las variables
cuantitativas con una distribucioacuten normal con la media y la desviacioacuten estaacutendar Las
asimeacutetricas que no seguiacutean distribucioacuten normal con la mediana y sus percentiles o
rangos intercuartiacutelicos
En el anaacutelisis estadiacutestico para variables cualitativas se realizoacute la prueba Chi-
Cuadrado Para las variables cuantitativas con distribucioacuten parameacutetrica se utilizoacute la
prueba T de Student y para las cuantitativas con distribucioacuten no parameacutetrica con el test
de la mediana
La curva de supervivencia del paciente fue estratificada por grupo de tratamiento
fue utilizado el meacutetodo de Kaplan-Meier la comparacioacuten se hizo con log rank Se
consideroacute estadiacutesticamente significativa una plt005 Se utilizoacute el programa estadiacutestico
SPSS versioacuten 15 para el anaacutelisis de datos La influencia de varios factores de riesgo
combinados se estudioacute con el Modelo de Regresioacuten de Cox La descripcioacuten graacutefica de
las variables cuantitativas asimeacutetricas se realizoacute con diagramas de cajas Las
cualitativas simeacutetricas con barras de error
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
67
RESULTADOS
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
68
5- RESULTADOS
51- Caracteriacutesticas generales de los grupos
Los 2 grupos estudiados teniacutean las mismas caracteriacutesticas basales no existiendo
diferencias significativas en cuanto a la edad del receptor y del donante el tiempo de
isquemia friacutea postrasplante y el grado de compatibilidades HLA (A-B-DR match) entre
ambos grupos de tratamiento Tampoco hubo diferencias en el grado de sensibilizacioacuten
previa al trasplante (PRA)
En la tabla 1 se describen los siguientes datos demograacuteficos de la muestra total de
pacientes
Grupo T Grupo no T p Edad donante
(antildeos) 388plusmn165 41plusmn167 010
Edad
receptor(antildeos) 49plusmn132 48plusmn128 090
Tordm en diaacutelisis
(meses) 49plusmn28 46plusmn32 041
PRA maacuteximo 196plusmn275 17plusmn26 020
HLA match 25plusmn10 28 plusmn7 032
Tabla 1 Caracteriacutesticas basales de la poblacioacuten global
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
69
En la tabla 2 se describen las caracteriacutesticas basales de la poblacioacuten trasplantada de la
que se dispone del estudio de las subpoblaciones linfocitarias
Grupo T Grupo no T p Edad donante
(antildeos) 41plusmn16 42plusmn16 01
Edad
receptor(antildeos) 51plusmn13 49plusmn12 009
Sexo
(Hombremujer) 6447 9250 024
Tordm isquemia
Friacutea (horas) 188plusmn56 19plusmn46 020
HLA match 208plusmn104 195plusmn103 031
Tabla 2 Caracteriacutesticas basales en la poblacioacuten de estudio
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
70
Las causas de enfermedad renal croacutenica (ERC) entre los receptores estudiados
trasplantados entre el antildeo 94 y 98 se representan en la siguiente tabla 3
Etiologiacutea ERC Grupo T n() Grupo no T n() p GN 23(207) 43(307) ns
NTIC 23(207) 22(157) ns
NAE 17(153) 8(57) ns
PQ 18(162) 18(129) ns
DM- 1 5(45) 7(5) ns
DM- 2 2(18) 4(29) ns
Malformacioacuten 2(18) 4(28) ns
No filiada 18(162) 26(184) ns
Sd Alport 0 5(36) ns
Otras 3(27) 3(21) ns
Glomerulonefritis (GN) Nefritis tuacutebulo intersticial croacutenica (NTIC)
Nefroangioesclerosis (NAE) Poliquistosis renal (PQ) Diabetes Mellitus (DM)
Malformaciones y etiologiacutea no filiada
Tabla 3 Causas de ERC de los receptores de trasplante estudiados
En relacioacuten a la inmunosupresioacuten recibida no existiacutean diferencias entre los
niveles de ciclosporina (exceptuando el antildeo decimo) las dosis de micofenolato mofetilo
y de prednisona durante los 10 antildeos de seguimiento
Los niveles y las dosis de ciclosporina fueron recogidos de la historia cliacutenica
anualmente de cada revisioacuten se consideraron los niveles valle y se excluyeron de la
muestra aquellas determinaciones realizadas mediante concentracioacuten a las 2 horas
Los niveles valle del faacutermaco se representan en la siguiente tabla 4
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
71
No Timoglobulina Timoglobulina
Ciclosporin N mediaplusmnDE N mediaplusmnDE P csna antildeo 1 83 164plusmn44 37 198plusmn45 05
csna antildeo 2 95 144plusmn45 66 189plusmn58 006
csna antildeo 3 69 134plusmn49 85 174plusmn587 011
csna antildeo 4 84 135plusmn55 88 153plusmn56 021
csna antildeo 5 79 132plusmn83 83 141plusmn49 026
csna antildeo 6 71 118plusmn61 80 134plusmn60 059
csna antildeo 7 76 1268plusmn99 79 126plusmn64 053
csna antildeo 8 70 119plusmn110 70 134plusmn97 061
csna antildeo 9 63 95plusmn53 61 117plusmn72 006
csna antildeo 10 56 93plusmn35 58 128plusmn45 001
Tabla 4 Niveles de ciclosporina (ngml) a lo largo de 10 antildeos
Figura 1 Niveles de ciclosporina (ngml) en ambos grupos
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
72
La dosis de Esteroides fue disminuida progresivamente desde 10 mg al diacutea de
media al 6ordm mes 10 mg de media al 1ordm antildeo hasta 25 mg de media al 10ordm antildeo del
trasplante renal como se puede observar en la siguiente tabla 5
No Timoglobulina Timoglobulina
Prednisona N Mediana (RIC) N Mediana (RIC) p
pred 1mes 102 45(35-50) 94 40 (35-50) 045
pred 6mes 102 10(10-10) 86 10 (10-15) 001
pred 1 antildeo 101 10(10-10) 91 10 (10-10) 03
pred 2 antildeo 101 10(10-5) 89 10 (10-5) 013
pred 3 antildeo 101 10(10-5) 88 10 (0-10) 022
pred 4 antildeo 100 10(10-5) 86 85(0-10) 085
pred 5 antildeo 100 75(0-10) 86 10(10-5) 027
pred 6 antildeo 96 5(0-10) 84 5(0-10) 098
pred 7 antildeo 93 5(0-10) 85 5(0-10) 064
pred 8 antildeo 91 5(0-10) 79 5(0-75) 041
pred 9 antildeo 89 5(0-75) 76 125(0-10) 032
pred 10 antildeo 87 25(0-5) 71 0(0-10) 025
Tabla 5 Dosis de Prednisona (mg24h)
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
73
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
1 mes 6 mes 1 antildeo 2 antildeo 3 antildeo 4 antildeo 5 antildeo 6 antildeo 7 antildeo 8 antildeo 9 antildeo 10
Pre
dn
iso
na (
mg
)
no Timoglobulina
Timoglobulina
Figura 2 Dosis de Prednisona (mg diacutea)
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
74
52- Estudio de las subpoblaciones linfocitarias
La variable principal del estudio representaba el anaacutelisis de las subpoblaciones
linfocitarias Se recogieron los porcentajes de cada uno de los subtipos anualmente
hasta el 10ordm antildeo incluido Los subtipos de linfocitos estudiados fueron CD4 CD8 DR y
CD25 En la siguiente figura se representan los linfocitos totales anuales hasta el antildeo
10ordm en ambos grupos
Figura 3 Linfocitos totales en ambos grupos hasta el antildeo 10
0
2000
4000
6000
Linfocitos totales
antildeo 1
antildeo 2
antildeo 3
antildeo 4
antildeo 5
antildeo 6
antildeo 7
antildeo 8
antildeo 9
antildeo 10
Timoglobulina NO
Timoglobulina SI
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
75
a- Recuento absoluto linfocitario de CD4 lt300 ceacutelulas mm3
El recuento de linfocitos CD4lt300 ceacutelulasmm3 se observaba en un porcentaje
significativamente mayor de pacientes del grupo tratado con Timoglobulina
fundamentalmente en los primeros antildeos pero con mantenimiento en el tiempo
El porcentaje de pacientes con recuento de linfocitos CD4lt 300 ceacutelulas mm3 se
representan en la tabla 6 y figura 4 Destaca la persistencia a los 10 antildeos del trasplante
renal de linfocitos CD4lt 300 ceacutelulas mm3 en el 78 de los pacientes del grupo que
recibioacute Timoglobulina
No
Timoglob Timoglob p CD4 N N
antildeo 1 lt300 7 70 36 424 lt005
antildeo 2 lt300 2 21 18 247 lt005
antildeo 3 lt300 5 53 15 221 lt005
antildeo 4 lt300 5 51 17 227 lt005
antildeo 5 lt300 5 53 6 80 lt005
antildeo 6 lt300 5 54 5 63 ns
antildeo 7 lt300 4 43 9 113 lt005
antildeo 8 lt300 5 56 7 99 lt005
antildeo 9 lt300 2 23 6 83 lt005
antildeo 10 lt300 0 00 5 78 lt005
Tabla 6 Pacientes con Linfocitos CD4 lt 300 ceacutelulasmm3 hasta el 10ordm antildeo en
ambos grupos
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
76
Pacientes
Figura 4 Pacientes con linfocitos CD4 lt 300 ceacutelulasmm3 hasta el 10ordm antildeo en ambos grupos
88
10
11
6
8
2322
25
42
0
2
54
5555
2
7
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
1
85 | 100
2
73 | 96
3
68 | 94
4
75 | 99
5
76 | 96
6
79 | 93
7
80 | 93
8
71 | 91
9
72 | 88
10
63 | 85
evolucioacuten (antildeos)
timo no timo
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
77
El recuento absoluto de linfocitos CD4 se expresoacute en mediana (RIC) por no seguir
una distribucioacuten normal En la tabla 7 y figura 5 se observan valores inferiores en el
grupo con tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina siendo las diferencias
estadiacutesticamente significativas hasta el 8ordm antildeo
Timoglobulina No
Timoglobulina
Linfocitos CD4 N Mediana(RIC) N Mediana(RIC) p
CD4 antildeo1 85 377 (213-567) 100 790 (582-1068) 00001
CD4 antildeo 2 73 426 (307-612) 96 827 (497-1128) 0001
CD4 antildeo 3 68 425 (323-550) 95 821 (563-1087) 00001
CD4 antildeo 4 75 453 (318-745) 99 834 (606-1187) 0001
CD4 antildeo 5 76 524(385-792) 96 856 (590-1104) 0001
CD4 antildeo 6 79 586 (416-872) 93 838 (626-994) 00001
CD4 antildeo 7 80 654 (455-834) 93 818 (600-1033) 00001
CD4 antildeo 8 71 646(440-883) 91 801(585-994) 0007
CD4 antildeo 9 64 725(473-904) 88 773(576-993) 086
CD4 antildeo 10 63 611 (499-877) 85 766(568-1069) 008
Tabla 7 Linfocitos CD4 recuento absoluto (ceacutelulasmm3)
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
78
Figura 5 Linfocitos CD4 recuento absoluto (ceacutelulasmm3)
0
1000
2000
3000
4000
5000
CD4 celsmm
3
Timoglobulina NO
antildeo 1 antildeo 2 antildeo 3 antildeo 4 antildeo 5
antildeo 6 antildeo 7 antildeo 8 antildeo 9 antildeo 10
Timoglobulina SI
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
79
b- El cociente CD4 CD8
El cociente CD4 CD8 se mantuvo invertido en mayor proporcioacuten en el grupo T
principalmente en los primeros antildeos siendo el descenso estadiacutesticamente significativo
hasta el 6ordm antildeo incluido y permaneciendo en antildeos posteriores en niveles similares en
ambos grupos En la siguiente figura 6 se recogen los cocientes del 1ordm 3ordm y 6ordm mes y
anuales hasta el 10ordm antildeo en los 2 grupos de tratamiento
Figura 6 Diagrama de cajas cociente CD4CD8 en el grupo que no recibe
Timoglobulina (izquierda) y en el que siacute recibe (derecha) plt005
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
80
c- Linfocitos CD8
Los linfocitos CD8 se encontraban disminuidos en el grupo que recibioacute Timoglobulina
con diferencias estadiacutesticamente significativas hasta el 4ordm antildeo en los diferentes grupos
como se ve en la figura 7 y tabla 8
Timoglobulina No Timoglobulina Linfocitos
CD8 N Mediana(RIC) N Mediana(RIC) p
CD8 antildeo1 86 469 (319-736) 100 509 (360-750) 0003
CD8 antildeo 2 72 470 (319-736) 96 551 (374-760) 001
CD8 antildeo 3 69 436 (296-627) 95 537 (371-713) 004
CD8 antildeo 4 75 494 (266-670) 99 566 (356-796)) 005
CD8 antildeo 5 77 425 (297-631) 96 544(345-729) 01
CD8 antildeo 6 79 443 (324-638) 93 475 (327-664) 076
CD8 antildeo 7 80 463 (353-654) 70 492 (339-685) 005
CD8 antildeo 8 71 474(226-693) 90 487 (373-670) 057
CD8 antildeo 9 65 484 (311-653) 88 491 (344-670) 089
CD8 antildeo10 63 438 (239-617) 85 496 (358-621) 027
Tabla 8 Linfocitos CD 8 anuales en ambos grupos
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
81
Figura 7 Diagrama de cajas linfocitos CD8 ceacutelulasmm3 anuales en ambos
grupos
0
3000
2000
1000
4000
CD8 celsmm
3
Timoglobulina NO
Timoglobulina SI
antildeo 1
antildeo 2
antildeo 3
antildeo 4
antildeo 5
antildeo 6
antildeo 7
antildeo 8
antildeo 9
antildeo 10
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
82
c -Linfocitos con expresioacuten CD25
Los linfocitos con expresioacuten CD25 presentaron un ligero descenso los 3 primeros
antildeos en el grupo T no significativo desde el punto de vista estadiacutestico y un descenso
significativo en los antildeos 6 y 7 Los datos se representan en la siguiente tabla 9 y figura
8
Timoglobulina No Timoglobulina Linfocitos
CD25 N Mediana(RIC) N Mediana(RIC) p
CD25 antildeo 1 62 127 (79-256) 6 117 (78-251) 066
CD25 antildeo 2 24 194(113-300) 2 234 (52-415) 062
CD25 antildeo 3 29 147 (77-291) 29 125(55-326) 039
CD25 antildeo 4 10 159 (117-229) 58 114 (63-240) 008
CD25 antildeo 5 13 56 (41-127) 79 130 (69-240) 013
CD25 antildeo 6 50 68 (39-146) 83 119 (59-260) 005
CD25 antildeo 7 65 95 (57-160) 86 221(98-352) 0001
CD25 antildeo 8 65 129 (74-227) 87 213 (92-415) 008
CD25 antildeo 9 70 145 (89-320) 83 199(112-448) 008
CD25 antildeo 10 62 178 (95-285) 80 278(146-543) 02
Tabla 9 Linfocitos CD 25 ceacutelulasmm3 anuales en ambos grupos
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
83
Figura 8 Diagrama de cajas linfocitos CD 25 ceacutelulasmm3 anuales en ambos grupos
0
500
1000
1500
2000
CD25 celsmm
3
antildeo 1
antildeo 2
antildeo 3
antildeo 4
antildeo 5 antildeo
6 antildeo 7
antildeo 8
antildeo 9
antildeo 10
Timoglobulina NO
Timoglobulina SI
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
84
d- Linfocitos con marcador DR
Timoglobulina No Timoglobulina
N Mediana(RIC) N Mediana(RIC) p DR antildeo1 74 369 (210-567) 77 800(558-1085) 00001
DR antildeo 2 61 425(321-612) 74 827(506-1113) 0001
DR antildeo 3 55 426(303-549) 73 822(596-1123) 00001
DR antildeo 4 63 447(318-745) 77 816(616-1170) 0001
DR antildeo 5 64 524(376-816) 73 837(628-1180) 0001
DR antildeo 6 67 607(374-827) 70 866(668-1150) 00001
DR antildeo 7 69 628(406-793) 71 847(632-1034) 00001
DR antildeo 8 63 646(403-883) 68 816(597-1047) 0007
DR antildeo 9 64 725(454-901) 68 757(578-1038) 086
DR antildeo 10 56 604(493-850) 67 737(538-994) 008
Tabla 10 Evolucioacuten de linfocitos con marcador DR (ceacutelulas mm3)
El marcador DR se encontraba disminuido en el grupo T con respecto al grupo no T
durante todos los antildeos hasta el 8ordm antildeo con diferencias estadiacutesticamente significativas
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
85
53- Dosificacioacuten de Timoglobulina y recuento de linfocitos CD4lt300mm3
Tabla 11 Asociacioacuten dosis de Timoglobulina y linfocitos CD4lt 300 ceacutelulasmm3
Se estudioacute la posible asociacioacuten entre el descenso de linfocitos CD4 lt300mm3 y dosis
de Timoglobulina acumulada Se estratificoacute en 2 grupos dosis acumulada lt 5 mgkg y
dosis acumulada gt 5mgkg Entre los 2 grupos un mayor porcentaje del grupo con gt 5
mg kg presentaba recuentos de linfocitos CD4 lt300 ceacutelulasmm3 pero no se observaron
diferencias estadiacutesticamente significativas excepto en el primer antildeo
En la siguiente figura 10 se representa la correlacioacuten linfocitos CD4 al 1ordm mes y dosis
de Timoglobulina recibida
CD4lt300mm3 Dosis lt5mgkg
Dosis gt5 mgkg p n N
antildeo1 4 222 31 492 004
antildeo2 2 117 6 296 014
antildeo3 3 20 12 235 077
antildeo4 3 166 14 259 042
antildeo5 0 0 7 111 014
antildeo6 1 47 4 74 068
antildeo7 1 55 7 1207 043
antildeo8 1 58 6 12 047
antildeo9 1 625 4 77 084
antildeo10 1 667 4 87 080
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
86
Figura 10 Correlacioacuten linfocitos CD4 al 1ordm mes y dosis de Timoglobulina recibida
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
87
Cuando se estudioacute la regeneracioacuten de linfocitos CD 4 (calculada como el incremento de
los linfocitos CD4 al antildeo frente los CD4 a los 6 meses) no se observoacute una correlacioacuten
entre la dosis acumulada de Timoglobulina y la regeneracioacuten como se representa en el
siguiente graacutefico 11
p 0356
Figura 11 Graacutefico de dispersioacuten Asociacioacuten entre la dosis de Timoglobulina
recibida y linfocitos CD4 al 1ordm antildeo respecto a los 6 meses rho spearman = -011
p=0356
-1000
-500
0
500
cd4 a
1 a
ntildeo -
cd4 a
los 6
meses
0 5 10 15 20dosis timoglobulina por kg peso
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
88
54- Incidencia de infecciones severas
La incidencia de infecciones severas fue mayor en el grupo T 44(366) versus
26 (195 ) en el grupo no T siendo p 0003 como se puede ver en la figura 12
0
5
10
15
20
25
30
35
40
no si
timoglobulina
timoglobulina no
timoglobulina si
Figura 12 Incidencia de infecciones severas ()
Sin embargo no hubo diferencias en la tasa de infeccioacuten severa dependiendo de la dosis
de Timoglobulina Entre los pacientes que recibieron dosis acumulada de
Timoglobulina mayor de 5 mgdl un 405 presentaron infecciones severas frente a
un 38
P0003
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
89
55- Incidencia de enfermedad por CMV
Entre las infecciones oportunistas fue muy prevalente la enfermedad por
citomegalovirus (CMV) con diferencias estadiacutesticamente significativas Se observoacute una
incidencia de enfermedad por CMV en la muestra de trasplantes global de 60 (255)
del grupo T versus 21 (71 ) del grupo no T (p 00001) No habiacutea diferencias entre
grupos en el nuacutemero de receptores de mayor riesgo (seronegativos con donante
seropositivo) Sin embargo no se encontraron diferencias seguacuten la dosis recibida de
Timoglobulina un 27 en los que recibieron dosis mayores de 5 mgkg y un 174
con dosis inferiores sin diferencias estadiacutesticamente significativas Estudiamos la
asociacioacuten entre enfermedad CMV y linfocitos CD4 (ceacutelulasmm3) en el 1ordm y 3ordm mes
siendo los CD 4 inferiores en los que teniacutean enfermedad CMV estos datos se
representan en la tabla 12
CD4 1ordmmes
mediana (RIC) CD4 3ordmmes
mediana (RIC) p
no enferCMV 166(49-282) 249(106-433) 0001
si enferCMV 47(29-104) 130(85-228) 007
Tabla 12 Asociacioacuten entre enfermedad CMV y linfocitos CD4 (ceacutelulasmm3) en el
1ordm y 3ordm mes
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
90
56- Incidencia de caacutencer
Los tumores fueron recogidos de las historias cliacutenicas disponibles cuantificados y
subdivididos por tipo en los antildeos 94-98 Los maacutes frecuentes fueron los cutaacuteneos La
aparicioacuten de tumores de piel epidermoides y basocelulares fue mayor en el grupo que
recibioacute Timoglobulina 135 frente a 75 en el grupo no T con diferencias
estadiacutesticamente significativas (plt005) En los otros tipos de caacutencer no hubo
diferencias estadiacutesticamente significativas La incidencia de los distintos tumores se
representa en la figura 15
Figura 15 Incidencia de tumores seguacuten el grupo de tratamiento
0
2
4
6
8
10
12
14
16
No Timoglobulina 7 1 3 3 4 5 6 1 3
Timoglobulina 1350 2 1 2 5 2 1 0 4
Epider-
basocelrMama Melanoma Sangre Renal Muacuteltiples Pulmoacuten Paacutencreas Proacutestata
P043
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
91
57- Incidencia de rechazo agudo
La tasa de rechazo agudo en la muestra total de trasplantes renales fue menor de
forma significativa en el grupo que recibioacute Timoglobulina 63 (259) frente a 125
(415) el grupo no T (p 002) siendo p0001
Rechazo Agudo
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
no Timoglob Timoglob
125
41563
259
Figura 16 Incidencia de Rechazo agudo
p0001
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
92
59- Supervivencia del injerto renal a 10 antildeos
tiempo de seguimiento (meses)
250020001500100050000
Su
pe
rviv
en
cia
ac
um
ula
da
de
l in
jert
o
10
08
06
04
02
00
T-censurado
no T-censurado
T
no T
timoglobulina T
supervivencia del injerto
Figura 13 Supervivencia del injerto renal
El grupo que recibioacute tratamiento con Timoglobulina en la muestra global de pacientes
presentoacute inferior supervivencia al cabo de 10 antildeos (p0054)
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
93
Entre las causas de peacuterdida del injerto la nefropatiacutea croacutenica del injerto fue la maacutes
frecuente sin diferencias significativas entre grupos
No Timoglobulina Siacute Timoglobulina
NCI 33(429) 44(57)
RA 19(576) 14(424)
Compl Quir 10(50) 10(50)
Otras 14(52) 13(48)
No viable 4(40) 6(60)
Recidiva GN 3(375) 5(625)
GN de novo 0 2(100)
total 83(469) 94(53)
NCI (Nefropatiacutea croacutenica del injerto) RA (Rechazo agudo) complicaciones quiruacutergicas
otras recidiva de glomerulonefritis y glomerulonefritis de novo
Tabla 14 Causas de peacuterdida del injerto renal
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
94
tiempo de seguimiento (meses)
3000250020001500100050000
Su
perv
iven
cia
acu
mu
lad
a
10
08
06
04
02
00
si-censurado
no-censurado
si
no
enfermedadCMV
supervivencia del injerto
Figura 14 Supervivencia del injerto en funcioacuten de enfermedad CMV
La supervivencia del injerto fue inferior de forma significativa en los que presentaron
enfermedad por CMV (p 0003)
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
95
tiempo de seguimiento (meses)
3000250020001500100050000
Su
perv
iven
cia
acu
mu
lad
a
10
08
06
04
02
00
si-censurado
no-censurado
si
no
enfercmv
Funciones de supervivencia
Timoglobulina
Figura 15 Supervivencia del injerto en lo que recibieron Timoglobulina
Los pacientes que recibieron Timoglobulina presentaron menor supervivencia del
injerto imputable a la enfermedad por CMV (p0001)
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
96
tiempo de seguimiento (meses)
3000250020001500100050000
Su
pe
rviv
en
cia
ac
um
ula
da
10
08
06
04
02
00
si-censurado
no-censurado
si
no
enfercmv
Funciones de supervivencia
No Timoglobulina
Figura 16 Supervivencia del injerto en los que no recibieron Timoglobulina en
funcioacuten de la enfermedad CMV
Sin embargo los pacientes que no recibieron Timoglobulina no presentaron diferencias
significati0314)
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
97
510- Causas de mortalidad y supervivencia acumulada del paciente
Las causas de mortalidad en la poblacioacuten total trasplantada entre el 90-99 se describen
en la siguiente tabla 15 siendo p059
No
Timoglobulina Timoglobulina n n
Sepsis 14 203 23 271
Tumor 18 26 20 235
Cardiovascular 26 377 30 353
Otras 10 145 9 106
desconocida 1 14 3 35
Tabla 15 Causas de mortalidad
Entre el total de pacientes en los que se recogioacute la mortalidad 554 (n307 grupo no
T y n247 grupo T) fallecieron 154 (277) entre estos 69 del grupo no T y 85 del
grupo T sin diferencias estadiacutesticamente significativas en las causas tumorales
cardiovascular y otras El porcentaje de pacientes fallecidos por sepsis fue mayor
en el grupo T frente al grupo no T con diferencias significativas p0026
La supervivencia del paciente incluyendo todos los trasplantados incluidos en el
periodo 1990-1999 fue inferior en el grupo que recibioacute Timoglobulina con
diferencias estadiacutesticamente significativas p0007 como se observa en la figura
17
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
98
0
5
10
15
20
25
30
35
Causas de mortalidad
No timoglob
si Timoglob
tiempo de seguimiento (meses)
312288264240216192168144120967248240
Su
perv
iven
cia
acu
mu
lad
a p
acie
nte
10
08
06
04
02
00
T-censurado
no T-censurado
T
no T
timoglobulina T
Figura 17 Supervivencia del paciente
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
99
En el Modelo de Cox ajustado por edad y duracioacuten del trasplante renal los pacientes
que presentaban linfocitos CD4lt300 ceacutelulasmm3 teniacutean un (HR) de 635 (IC95 171-
236)
Variables HR (IC 95) p
CD4lt300mm3 si 635 (171-236) 0006
no 1
Edad lt 60antildeos 1
gt 60antildeos 516(125-212) 0023
Tabla 16 Modelo de Cox
La curva de supervivencia de Kaplan Meier muestra una menor supervivencia en los
pacientes que presentaron linfopenia persistente definida como linfocitos CD4lt300
ceacutelulasmm3 en maacutes de una determinacioacuten pasado el primer antildeo del trasplante Esta
curva se representa en la figura 18
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
100
Figura 18 Supervivencia a 10 antildeos de seguimiento en funcioacuten de CD4 lt300
ceacutelulas mm3
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
101
DISCUSION
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
102
6- DISCUSIOacuteN
Los anticuerpos policlonales estaacuten incluidos en la actualidad en el protocolo de
inmunosupresioacuten de los pacientes de alto riesgo inmunoloacutegico como retrasplantes e
hiperinmunizados y de aquellos con riesgo de retraso de la funcioacuten renal del injerto
como son los donantes con criterios expandidos asistolia y tiempo de isquemia friacutea
muy prolongado En algunos centros forman parte incluso de protocolos de
minimizacioacuten del tratamiento con anticalcineuriacutenicos y esteroides Tambieacuten son
utilizados en el tratamiento del rechazo agudo corticoresistente20
La utilizacioacuten de estos
anticuerpos ha ganado mayor protagonismo en los uacuteltimos 15 antildeos El tratamiento de
induccioacuten va dirigido a la deplecioacuten de ceacutelulas inmunes aloreactivas en el momento de
la presentacioacuten del antiacutegeno en el inmediato periodo perioperatorio Las ceacutelulas T CD4
estaacuten implicadas en la patogenia del dantildeo por isquemia- reperfusioacuten del injerto por lo
que los anticuerpos policlonales tienen un efecto favorable sobre dicha lesioacuten asiacute como
sobre el rechazo Su utilizacioacuten permite ademaacutes una introduccioacuten tardiacutea de los
anticalcineuriacutenicos En los antildeos 90 en EEUU la mayoriacutea de los trasplantes renales no
recibiacutean tratamiento de induccioacuten sin embargo desde el antildeo 2004 la terapia
antilinfocitaria se ha ido extendiendo A lo largo de los antildeos la terapia de induccioacuten ha
sufrido una transicioacuten desde el anticuerpo monoclonal Muromonab CD3 (OKT3) y la
globulina antilinfocitaria derivada de caballo (ATGAM) en los inicios a la derivada de
conejo (Timoglobulina) y los anticuerpos monoclonales antiIL-2 (Daclizumab y
Basiliximab) Los datos del registro de diaacutelisis y trasplante de Australia y Nueva
Zelanda (ANZDATA) mostraban un descenso en la prescripcioacuten de OKT3 y
anticuerpos policlonales con un incremento de los monoclonales anti CD25 de 95
hasta 57 a partir del antildeo 2000 La Figura 61 adjunta procede de los datos registrados
por la organ procurement and transplantation network united network for organ sharing
(OPNTSRTR)62
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
103
Figura 61 Inmunosupresores utilizados como tratamiento de induccioacuten en el
trasplante renal entre 1995-2004 Meier-kiersche 62
En Espantildea la tendencia en la prescripcioacuten de terapia de induccioacuten ha variado en los
uacuteltimos antildeos como muestra el siguiente grafico 62 y depende del centro72
Figura 62 Terapia de induccioacuten en Espantildea Rodrigo E72 (Anticuerpos
policlonales en blanco)
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
104
Con respecto a los esteroides desde el antildeo 1999 la tendencia ha sido a la
minimizacioacuten y su retirada precoz En protocolos sin tratamiento con esteroides como el
de Matas la mayoriacutea de los pacientes que recibieron un trasplante renal entre los antildeos
2000-2004 recibiacutean induccioacuten sobretodo con Timoglobulina73
Existen distintos preparados comerciales de globulinas antitimocitarias y
protocolos diferentes de administracioacuten siendo la Timoglobulina la maacutes frecuentemente
utilizada Varios estudios demuestran coacutemo la terapia adaptada a los niveles de
linfocitos es maacutes segura disminuye la dosis la incidencia de infeccioacuten y el coste35 39
El
grupo de Clark fue de los primeros en estudiar el recuento de linfocitos CD3 en los
pacientes trasplantados confirmando coacutemo con la monitorizacioacuten en estos pacientes se
evitaba la sobreinmunosupresioacuten39
Pedi y colaboradores evaluaron la eficacia y el coste
del tratamiento con Timoglobulina a dosis intermitentes 3 en total basaacutendose en el
recuento de linfocitos CD3 Con este protocolo consiguieron disminuir la dosis total
acumulada a 42 mgkg 40
En la literatura destacan varios estudios que asocian el tratamiento con
anticuerpos policlonales con una deplecioacuten linfocitaria mantenida estando dicha
linfopenia relacionada con mayor morbilidad infecciosa y afectacioacuten tumoral Las
consecuencias de unos niveles linfocitarios disminuidos de forma prolongada podriacutean
influir en la supervivencia del paciente por incremento de la morbilidad de tipo
fundamentalmente infecciosa y neoplasica En esta discusioacuten trataremos de analizar y
comparar nuestros resultados con los de distintos ensayos randomizados y otros estudios
en relacioacuten a deplecioacuten linfocitaria tasa de infecciones de rechazos agudos de
tumores y la supervivencia
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
105
Subpoblaciones linfocitarias postrasplante
Los datos de los que disponemos en la literatura cientiacutefica sobre los cambios en
las subpoblaciones linfocitarias se centran mayoritariamente en un periodo de
observacioacuten de 5 antildeos nuestro estudio recoge una muestra mayor de pacientes y con
maacutes seguimiento Entre los estudios publicados sobre el tema de la deplecioacuten
linfocitaria con el inicio de la terapia de induccioacuten en el trasplante renal Muumlller y
colaboradores realizaron un seguimiento durante 3-4 antildeos de 53 pacientes trasplantados
renales divididos en 3 grupos 1 terapia convencional con ciclosporina y prednisona
(n16) 2 induccioacuten con anticuerpos policlonales (n11) 3 induccioacuten con monoclonales
(n16) Encontraron un cociente CD4CD8 invertido de forma significativa en el grupo
que recibioacute ATG y una correlacioacuten negativa entre la dosis acumulada de ATG y la
regeneracioacuten de los linfocitos CD4 (calculado como la relacioacuten entre los linfocitos CD4
al antildeo y medio frente a los previos al trasplante) como se representa en la figura 63 74
Figura 63 Correlacioacuten dosis de ATG y regeneracioacuten de linfocitos CD4
Muumlller 74
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
106
En nuestros resultados hay una correlacioacuten entre los recuentos de linfocitos CD4
al 1ordm mes y la dosis recibida e igualmente los CD4 al 3ordm mes sin embargo no se observa
correlacioacuten entre la dosis de Timoglobulina recibida y la regeneracioacuten de linfocitos CD4
(calculada como diferencia entre los CD4 al 6ordm mes y al 1ordm antildeo)
Un estudio similar fue realizado por Oertel sobre alteraciones linfocitarias en 35
receptores de transplante hepaacutetico que recibieron tratamiento con ciclosporina
azatioprina y esteroides o induccioacuten con globulina antitimocitaria (ATG) El
seguimiento fue inferior en el tiempo objetivaacutendose en el plazo de 2 antildeos cocientes
CD4CD8 maacutes invertidos con diferencias significativas en el grupo que recibiacutea
globulina antitimocitaria (20 pacientes) frente al que se trataba con triple terapia (15
pacientes) asiacute como una caiacuteda de linfocitos T CD 25 y un incremento de los linfocitos T
CD8 en el grupo que recibioacute induccioacuten con ATG tambieacuten con diferencias
estadiacutesticamente significativas75
Nuestro grupo de pacientes presentoacute recuentos de linfocitos CD4 menores
durante 10 antildeos en el grupo que recibioacute Timoglobulina asiacute como un cociente
CD4CD8 invertido con diferencias estadiacutesticamente significativas durante los antildeos 1ordm
hasta el 6ordm antildeo Encontramos niveles menores de linfocitos con marcador DR en el
grupo que recibioacute Timoglobulina durante todos los antildeos hasta el 8ordm antildeo con diferencias
estadiacutesticamente significativas no existen otros estudios que los analicen
Esta asociacioacuten entre deplecioacuten linfocitaria y anticuerpos policlonales no parece
que pueda deberse a otros inmunosupresores puesto que los esteroides no son
responsables de la linfopenia duradera y no difieren las dosis recibidas entre los grupos
por otra parte los niveles y dosis de ciclosporina son similares en ambos grupos
(exceptuando el 10ordm antildeo en probable relacioacuten con la tendencia maacutes tardiacutea a la
minimizacioacuten de dosis de anticalcineuriacutenicos siendo el grupo que no recibioacute
Timoglobulina los trasplantados en antildeos posteriores) por otra parte otros autores en sus
estudios no encontraron afectacioacuten linfocitaria a largo plazo tras tratamientos con
inmunosupresores como prednisona azatioprina y ciclosporina a dosis similares 76
Destaca un estudio publicado por Ducloux y colaboradores recientemente en 302
trasplantes renales en los que encontraron relacioacuten entre linfopenia mantenida y el
tratamiento con globulinas antitimocitarias asiacute como una asociacioacuten entre linfopenia y
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
107
anticuerpos policlonales con mortalidad entre los 81 pacientes que presentaron
linfocitos T CD4lt300 ceacutelulasmm3 fallecieron 36 (12) durante el seguimiento a 5
antildeos La mortalidad era superior en los que teniacutean dicha linfopenia durante maacutes de 1
antildeo 24 frente a 76 con diferencias estadiacutesticamente significativas por otra parte
en el modelo de Cox ajustado por edad y duracioacuten del trasplante renal los que
presentaban CD4lt300 ceacutelulas mm3 teniacutean un (HR) de muerte de 46 (19-106)
77 Otro
estudio franceacutes de tipo retrospectivo de Esposito se disentildeoacute para comparar un reacutegimen
de globulina antitimociacutetica administrada durante 3 diacuteas en 66 pacientes con ajuste de la
dosis seguacuten cifras de linfocitos lt 50 ceacutelulas mm3 frente a otro reacutegimen de 8 diacuteas con
dosis de 1 mg kg en 93 pacientes observando una deplecioacuten de linfocitos durante los 3
primeros antildeos que no se comenzaban a reconstituir hasta el 5ordm antildeo del trasplante con
diferencias significativas78
RWeimer disentildeoacute un estudio prospectivo en 84 trasplantes renales para ver la
funcioacuten de los linfocitos CD4 Th colaboradores tras la induccioacuten en 44 pacientes con
globulina antimociacutetica de conejo (rATG) Observoacute un descenso de los linfocitos CD4
TH1 asociado a una disminucioacuten de la expresioacuten de CD28 y de la respuesta a IL2 sin
embargo la respuesta de los TH2 no se afectaba ni la secrecioacuten de IL6 e IL10 de las
ceacutelulas B y monocitos Este autor planteoacute que el descenso prolongado en los linfocitos
TH1 secundario al tratamiento con globulina antitimociacutetica era la posible explicacioacuten
del incremento de infecciones y enfermedad linfoproliferativa postrasplante (PTLD)
reflejo de un control inadecuado de los linfocitos T79
Auacuten hoy en diacutea se desconoce las razones por las que dicha deplecioacuten linfocitaria
persiste en algunos trasplantes renales El grupo de Monaco resaltoacute coacutemo la timectomiacutea
en ratones prolongaba la linfopenia pero esto no se ha comprobado en humanos80
Hay
que considerar que la regeneracioacuten de las ceacutelulas T despueacutes del tratamiento con
globulinas policlonales se produce por mecanismos dependientes e independientes del
Timo dado que eacuteste oacutergano linfaacutetico activo en la infancia queda atrofiado en el adulto
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
108
Infecciones y terapia de induccioacuten
Las infecciones son una consecuencia directa del efecto de los faacutermacos
inmunosupresores siendo difiacutecil discernir la contribucioacuten de cada uno por separado En
el postrasplante son frecuentes las infecciones oportunistas y las nosocomiales En
ocasiones son infecciones ya diseminadas en el momento de la presentacioacuten cliacutenica y
frecuentemente presentan muacuteltiples resistencias antimicrobianas Las viacutericas constituyen
la primera causa de morbimortalidad infecciosa los virus son potencialmente
oncogeacutenicos por otra parte hay que considerar que algunas infecciones como el CMV
actuacutean como cofactores de infecciones oportunistas81
Existen pocas publicaciones que estudien exclusivamente la asociacioacuten de
infecciones con anticuerpos policlonales y la mayoriacutea son estudios no randomizados y
de baja potencia estadiacutestica entre ellos estaacute el estudio comparativo retrospectivo de
Clesca disentildeado en funcioacuten de la dosis administrada de Timoglobulina en 61 pacientes
de alto riesgo inmunoloacutegico con seguimiento a 1 antildeo Compararon 30 trasplantes
renales a quienes administraron dosis inferior a 7 mgkg de peso frente a 31 pacientes
en los que la dosis fue superior a 7 mgkg y observaron un incremento de los episodios
infecciosos en el grupo que recibioacute mayor dosis 17plusmn02 versus 312plusmn 023 con
diferencias estadiacutesticamente significativas82
En nuestro estudio los pacientes del grupo que recibioacute tratamiento de induccioacuten
con Timoglobulina presentaron maacutes infecciones severas con ingreso hospitalario con
diferencias estadiacutesticamente significativas No se consideraron infecciones severas las
infecciones del tracto urinario no complicadas ni la respiratorias por otra parte un
405 de los pacientes entre los que figura que recibieron dosis superiores a 5mgkg
presentaron infecciones graves frente a un 38 de los que recibieron dosis menores de
5mgkg pero sin diferencias estadiacutesticamente significativas
La funcioacuten de los leucocitos fue estudiada de forma maacutes especiacutefica en un ensayo
prospectivo doble ciego para predecir el riesgo de infeccioacuten en 34 pacientes
trasplantados renales con afectacioacuten moderada-severa de la funcioacuten leucocitaria frente
a 36 pacientes con afectacioacuten leve El grupo con mayor grado de afectacioacuten leucocitaria
presentaba un score superior de infeccioacuten (24plusmn 28 versus 12plusmn 12 siendo p002)
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
109
debido a una incidencia superior de infecciones severas Esto quedaba confirmado en el
anaacutelisis multivariable con un RR 183 (IC 108-311) por cada unidad que aumentaba el
score de infeccioacuten siendo las diferencias estadiacutesticamente significativas83
La siguiente
tabla 61 muestra los resultados en cuanto a incidencia de infeccioacuten en los dos grupos de
estudio de Blazik
Tabla 61 Incidencia de infeccioacuten Blazik 83
En la poblacioacuten trasplantada hay que tener en cuenta muacuteltiples factores que
contribuyen a la aparicioacuten de infecciones tras la intervencioacuten quiruacutergica como la
comorbilidad del paciente (diabeacuteticos obesos) infeccioacuten tuberculosa latente o por
virus la cirugiacutea los procedimientos invasivos en el postoperatorio y la exposicioacuten a
patoacutegenos hospitalarios episodios de rechazo que precisen mayor inmunosupresioacuten
Ademaacutes hay que considerar otros posibles factores de riesgo en algunos casos como la
presencia de esplenectomiacutea la hipogammaglobulinemia y las dosis elevadas de
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
110
esteroides En nuestra muestra de pacientes no hay diferencias en cuanto a la presencia
de diabetes mellitus entre los receptores ni tampoco en las dosis de esteroides recibidos
El servicio de infecciosas del Hospital 12 de Octubre ha realizado un estudio
observacional prospectivo (ATLANTA) presentado en 2011 donde concluyeron que
los recuentos bajos de linfocitos CD3 y CD8 basales y al meacutes se asociaban con un
incremento del riesgo de infeccioacuten severa postrasplante sobretodo infeccioacuten por CMV
Estos resultados de Fernandez Ruiz se representan en la tabla 62 8485
Tabla 62 Infeccioacuten postrasplante de acuerdo con los niveles de linfocitos
CD3 basales Fernandez Ruiz y Aguado 84
En cuanto a la hipogammaglobulinemia pretrasplante datos preliminares de la
esta unidad de infecciosas presentados en una comunicacioacuten en el congreso de la SET
2012 resaltan la asociacioacuten con un aumento de infecciones Los resultados de la unidad
de infecciosas del Hospital 12 de Octubre se presentan en la tabla 63
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
111
Tabla 63 Paraacutemetros inmunes durante el 1ordm mes asociado a incidencia de
infeccioacuten bacteriana entre los meses 2ordm- 6ordm mes Fernandez Ruiz y Aguado 85
Tambieacuten se han descrito diferencias en la tasa de infecciones agudas en varios
ensayos cliacutenicos que compararon anticuerpos monoclonales frente a policlonales como
los de Lebranchu y Sollinger y en el estudio publicado por Brennan en el 2006 con 278
receptores de trasplante renal (14 hiperinmunizados y 90 primer trasplante) fue un
858 con policlonales (Timoglobulina) y un 752 con anticuerpos monoclonales
(Basiliximab) p 003 Esta diferencia pareciacutea ser atribuible a una mayor frecuencia de
infeccioacuten urinaria e infecciones virales no CMV65
De forma similar en el ensayo cliacutenico de C Noumlel y Abramowicz anticuerpos
policlonales frente a monoclonales los pacientes a los que se pautoacute Timoglobulina
presentaron cifras de leucocitos y linfocitos inferiores a lo largo del primer antildeo frente al
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
112
grupo que recibioacute Daclizumab En los primeros se detectaron maacutes infecciones
bacterianas por enfermo si bien un nuacutemero similar de pacientes de ambos grupos
tuvieron alguna infeccioacuten bacteriana durante el seguimiento66
El efecto de la Timoglobulina sobre el recuento de linfocitos T CD4 y las
infecciones fue estudiado prospectivamente en una muestra de 20 pacientes
trasplantados renales infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) 7
de los pacientes recibieron Timoglobulina frente a 9 pacientes que no El tratamiento de
mantenimiento estaba basado en Prednisona Micofenolato Mofetil y Ciclosporina
Objetivaron una adecuada resolucioacuten del rechazo agudo con la administracioacuten de
Timoglobulina pero un incremento posterior del riesgo de infecciones asociado a una
profunda y duradera deplecioacuten de ceacutelulas T CD4 Estos datos sobre la evolucioacuten del
recuento linfocitario CD4 en pacientes con infeccioacuten HIV a lo largo del tiempo se
representan en la siguiente figura adjunta 64 86
Figura 64 Thymoglobuline associated CD4 T cell deplecion and infection
risk in HIV Infected renal Transplant recipients Carter 86
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
113
La revisioacuten de Randhawa sobre la infeccioacuten por el poliomavirus BK en pacientes
con trasplante renal sentildealoacute un aumento de la incidencia de nefropatiacutea por BK en el
grupo que recibioacute Timoglobulina como se podriacutea presuponer por la mayor
inmunosupresioacuten87
El ensayo cliacutenico randomizado de Charpentier con una muestra de
555 pacientes trasplantados renales aleatorizados a recibir triple terapia sin induccioacuten
ATG + Tacrolimus y ATG + Ciclosporina (asociado a Azatioprina y corticoides) se
observoacute una menor incidencia de infecciones totales en el grupo con solo triple terapia
584 frente a 677 en el segundo y 75 en el tercer grupo con diferencias
estadiacutesticamente significativas70
En Marzo 2011 se aproboacute la utilizacioacuten de un nuevo preparado de globulina
antitimociacutetica (ATG monodosis 9 mgkg de peso) cuya utilizacioacuten podriacutea conllevar un
menor riesgo de complicaciones infecciosas 88
El publicado por R Samsel en el 2008
comparaba un reacutegimen de bolo uacutenico similar administrado antes de la anastomosis de
los vasos del injerto frente al tratamiento de triple terapia estaacutendar con un seguimiento
a 5 antildeos La incidencia de infecciones fue similar en ambos grupos 65 versus 675
en el grupo control con una supervivencia del injerto similar 70 frente a un 692
Los datos se presentan en la tabla 64 adjunta88
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
114
Tabla 64 Seguridad y eficacia de un bolo de ATG en pacientes con
trasplante renal R Samsel88
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
115
Enfermedad por CMV
El Citomegalovirus es un patoacutegeno muy frecuente en el postrasplante siendo el
periodo de maacuteximo riesgo los 6 primeros meses postrasplante con evidencia de
replicacioacuten viacuterica en 50-75 de los pacientes seguacuten series El riesgo es mayor en los
receptores seronegativos con donante seropositivo los pacientes que reciben
anticuerpos policlonales y en general los inmunosuprimidos en exceso44
Tambieacuten se ha
descrito mayor incidencia con determinados grupos HLA La exposicioacuten al virus
expresada en la analiacutetica por la presencia de IgG antiCMV positiva se da en dos
terceras partes de los donantes y receptores antes del trasplante La infeccioacuten se define
como la deteccioacuten del virus en alguacuten fluido corporal bien por meacutetodo seroloacutegico o
cultivo o deteccioacuten del genoma (PCR) La enfermedad implica tambieacuten la afectacioacuten
cliacutenica del paciente siendo en el trasplante renal un factor predictor de menor
supervivencia La forma maacutes frecuente de presentacioacuten es un siacutendrome pseudogripal
con fiebre con una posible elevacioacuten de las transaminasas y leucopenia La afectacioacuten
gastrointestinal es muy variada con lesiones eritematosas uacutelceras y pseudotumores
siendo este tipo de afectacioacuten de hasta un 39 en el trasplante de intestino La
neumoniacutea por CMV es muy grave produce un patroacuten tiacutepicamente intersticial en la
radiografiacutea de torax y requiere para el diagnostico el aislamiento del virus del lavado
broncoalveolar (LBA) Es de especial importancia el efecto inmunomodulador del virus
con un incremento de infecciones bacterianas tras la infeccioacuten por el CMV y tambieacuten un
aumento del riesgo de rechazo agudo postrasplante El diagnostico incluye serologiacutea y
procedimientos viroloacutegicos cultivo determinacioacuten de la antigenemia PCR cuantitativa
y meacutetodos histoloacutegicos El tratamiento se realiza con Ganciclovir IV ajustado a funcioacuten
renal durante 14 diacuteas excepto en los casos de afectacioacuten intestinal neuroloacutegica que se
prolonga a un miacutenimo de 21 diacuteas La profilaxis estaacute indicada en receptores
seronegativos con donante seropositivo receptores infectados por CMV y aquellos que
reciben globulinas antitimocitarias por el mayor riesgo Hoy en diacutea la profilaxis se
realiza con Vaganciclovir durante 100 diacuteas postrasplante con lo que se reduce el riesgo
de enfermedad por CMV durante el primer antildeo postrasplante aunque los estudios de
Humar concluyen que es mejor extenderla a 200 diacuteas89
El servicio de enfermedades
infecciosas del Dr Aguado del Hospital 12 de Octubre ha planteado recientemente la
profilaxis a los 14 diacuteas del postrasplante para que se provoque la respuesta celular
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
116
inicial a expensas de linfocitos CD8 Con esta pauta de inicio maacutes tarde han disminuido
la incidencia de la infeccioacuten CMV tardiacutea son datos auacuten no publicados Este virus se ha
relacionado con la aceleracioacuten de la aterosclerosis en el receptor en probable relacioacuten
con la lesioacuten endotelial que produce
La incidencia de enfermedad CMV en nuestro estudio fue mayor en los pacientes
con induccioacuten con Timoglobulina 60 (255) versus 21 (71) del grupo sin
Timoglobulina con diferencias estadiacutesticamente significativas al igual que en otros
estudios publicados sin embargo con respecto a la dosis recibida aunque se observaron
maacutes casos entre los pacientes del grupo T con dosis acumuladas mayores de 5 mgkg
las diferencias no fueron significativas
En el ensayo randomizado de Charpentier en 555 trasplantes renales con triple
terapia versus induccioacuten con anticuerpos policlonales tambieacuten se produjo una mayor
incidencia de infeccioacuten por CMV en los grupos que recibieron ATG frente al que
recibioacute triple terapia70
Un estudio prospectivo realizado en Francia con 309 trasplantes
renales y seguimiento a 12 meses tambieacuten encontroacute mayor tasa de infeccioacuten CMV en el
grupo con tratamiento de induccioacuten con globulina antitimocitaria 325 frente al grupo
con triple terapia convencional 19 siendo las diferencias significativas desde el punto
de vista estadiacutestico en ambos estudios90
Igualmente Cantarovitch publicoacute en el 2008
los resultados del seguimiento a 20 antildeos de 2 grupos de trasplantes renales n123
randomizados a recibir tratamiento con triple terapia frente a induccioacuten con anticuerpos
policlonales siendo la incidencia de infeccioacuten CMV del 10 en el primer grupo frente
a 18 en el segundo grupo aunque sin diferencias estadiacutesticamente significativas63
En
el ensayo randomizado franceacutes de Abou-Ayache Timoglobulina versus anticuerpo
monoclonal (Daclizumab) publicado en el 2008 se analizoacute las diferencias en la tasa de
infeccioacuten CMV encontrando un 51 en el grupo que recibioacute Timoglobulina frente a
39 del grupo con Daclizumab La siguiente tabla 65 adjunta representa los resultados
91 El impacto del CMV en el riesgo de rechazo perdida del injerto infecciones
oportunistas tumores enfermedad cardiovascular y mortalidad fue estudiado en otro
ensayo multicentrico randomizado con seguimiento a 3 antildeos la incidencia de rechazo
no era diferente entre grupos al cabo de 36 meses por otra parte la infeccioacuten
enfermedad CMV aumentaba el riesgo de otras infecciones aunque a largo plazo no
observaban diferencias en la aparicioacuten de otras complicaciones 92
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
117
Tabla 65 Incidencia de infeccioacutenSiacutendromeenfermedad CMV Abou-
Ayache R91
En el trasplante paacutencreas- rintildeoacuten Huurman describioacute una tasa de infeccioacuten CMV
superior maacutes precoz (28 diacuteas frente 127 diacuteas) y maacutes severa en el grupo con
Timoglobulina frente al de Daclizumab93
Igualmente en el ensayo randomizado de C
Noel anticuerpos policlonales n116 frente a monoclonales (Daclizumab) en una
muestra de 120 pacientes la incidencia de infecciones por Citomegalovirus fue de
186 frente al 105 respectivamente aunque sin diferencias estadiacutesticamente
significativas66
Todos los estudios comparativos triple terapia versus induccioacuten con anticuerpos
policlonales coinciden en una mayor incidencia de infeccioacuten por CMV en el grupo
tratado con dicha induccioacuten Castro en un seguimiento a 1 antildeo retrospectivo describioacute
una incidencia de infeccioacuten CMV de un 33 en el grupo con tratamiento de induccioacuten
frente a un 23 en el grupo que se trataba solo con triple terapia pero sin diferencias
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
118
estadiacutesticamente significativas64
Por otra parte Mourad estudioacute prospectivamente en
309 trasplantes renales las diferencias entre el tratamiento de induccioacuten versus no
induccioacuten la incidencia de infeccioacuten CMV fue 325 con tratamiento de induccioacuten
frente a 19 sin induccioacuten siendo p 000990
La incidencia de infeccioacuten CMV en el
ensayo randomizado canadiense tratamiento triple terapia frente a induccioacuten con
Timoglobulina fue del 10 frente a 18 respectivamente aunque no significativo
estadiacutesticamente pero hay que resaltar que en los antildeos 80 no existiacutea profilaxis para la
infeccioacuten por CMV y este estudio recoge datos de entonces63
En nuestros resultados al evaluar los linfocitos CD4 al primer y tercer mes el
recuento era inferior en los que padeciacutean enfermedad CMV frente a los que no Castro
resaltoacute que la monitorizacioacuten de las subpoblaciones linfocitarias junto con la
antigenemia permite detectar pacientes con alto riesgo de desarrollar enfermedad CMV
e iniciar a tiempo el tratamiento antiviral asiacute como disminuir la inmunosupresioacuten Los
linfocitos T CD4 en mediana y rango intercuartiacutelico asiacute como la enfermedad por CMV
se representan en la siguiente figura 65 94
Otros autores han comunicado resultados
similares95
96
Figura 65 Niveles de linfocitos CD4 ceacutelulasmm3 en sangre en pacientes con
trasplante renal con o sin enfermedad por CMV94
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
119
Aceleracioacuten de la aterosclerosis y linfopenia
Varios estudios han hecho referencia a esta posible asociacioacuten en pacientes que
han recibido anticuerpos policlonales La enfermedad cardiovascular es la causa maacutes
frecuente de muerte en el paciente trasplantado Los factores de riesgo cardiovascular
claacutesicos DM HTA obesidad tabaquismo dislipemia etc no explican la elevada
prevalencia de enfermedad cardiovascular en estos pacientes Los faacutermacos
inmunosupresores contribuyen a la aparicioacuten de HTA dislipidemia y alteracioacuten del
metabolismo de la glucosa por otra parte la diabetes postrasplante se presenta hasta en
un 30 empeorando el perfil metaboacutelico y vascular del paciente
Entre los muacuteltiples factores no tradicionales que contribuyen al riesgo
cardiovascular se ha sugerido que la linfopenia podriacutea ser uno de ellos Algunos
estudios realizados en roedores pudieron comprobar el efecto regulador de los linfocitos
T sobre la proliferacioacuten de las ceacutelulas del muacutesculo liso durante el proceso de reparacioacuten
del vaso por lo que los linfocitos podriacutean proteger contra la progresioacuten del proceso de
aterosclerosis
La posible participacioacuten del CMV en la progresioacuten de la aterosclerosis por dantildeo a
nivel endotelial del receptor y por tanto mayor riesgo cardiovascular como consecuencia
de dicha infeccioacuten es un tema en debate Los eventos cardiovasculares asiacute como la
mortalidad cardiovascular en el anaacutelisis realizado por Kasiske fueron maacutes frecuentes en
los pacientes que recibieron Timoglobulina97
Es caracteriacutestico de los pacientes con infeccioacuten por el virus de la
inmunodeficiencia humana (HIV) el mayor riesgo cardiovascular frente a la poblacioacuten
no infectada Otro grupo con elevado riesgo cardiovascular son los que padecen un
lupus eritematoso sisteacutemico (LES) son pacientes con mayor aterosclerosis que la
poblacioacuten de similar edad y sexo aunque en ellos es difiacutecil diferenciar entre la posible
contribucioacuten de la linfopenia y la atribuible a los tratamientos recibidos como los
corticoides Por otra parte en los pacientes sometidos al efecto de la bomba atoacutemica la
presencia de deplecioacuten linfocitaria tambieacuten se asociaba a una elevada incidencia de
patologiacutea cardiovascular frente a poblacioacuten de edad similar y riesgo
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
120
Ducloux estudioacute la relacioacuten entre la deplecioacuten de linfocitos CD4 y el mayor
riesgo cardiovascular en trasplantes renales encontrando una relacioacuten entre ambas
variables siendo el RR 1 cuando los linfocitos CD4 eran inferiores a 300mm3 El
riesgo relativo de padecer un evento cardiovascular se representa en la tabla 66
adjunta 98
En nuestro estudio la mortalidad cardiovascular no fue mayor en los pacientes
que recibieron Timoglobulina supuso un 353 de las muertes incluyendo las muertes
suacutebitas en el grupo T frente al 377 en el grupo no T desconocemos la prevalencia
de los factores de riesgo cardiovascular (HTA dislipemia etc) entre los grupos
Tabla 66 Riesgo relativo de evento cardiovascular (Modelo de Cox)
Ducloux 98
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
121
Tumores y terapia de induccioacuten
La prevalencia de tumores es diferente en los distintos estudios publicados de
diferentes programas de trasplante renal sin embargo todos coinciden en el incremento
de la incidencia claramente con la edad en la poblacioacuten que recibe un trasplante renal
Seguacuten el registro ANZDATA el riesgo relativo estandarizado para todas las neoplasias
es de 135 en diaacutelisis y 327 para los trasplantados Los tumores de piel y aparato
geacutenito-urinario tiacutepicamente son maacutes frecuentes en el postrasplante sin embargo no lo
son el de maacutema coacutelon pulmoacuten y proacutestata tiacutepicos de la poblacioacuten general99
Al analizar
las diferencias entre trasplantados y poblacioacuten general Kasiske observoacute como los
tumores de piel no melanociacuteticos el sarcoma de Kaposi y los linfomas no Hodgkin
tuvieron una incidencia 20 veces mayor que la poblacioacuten general y el caacutencer renal 15
veces mayor100
En la patogenia de los tumores postrasplante estaacute implicada la inmunosupresioacuten
por accioacuten directa del faacutermaco y por depresioacuten del sistema inmune mantenida que
favorece las infecciones oportunistas por virus potencialmente oncogeacutenicos y por
alteracioacuten de sus componentes como las ceacutelulas natural Killer que intervienen en la
vigilancia y destruccioacuten precoz de ceacutelulas neoplaacutesicas
La asociacioacuten entre deplecioacuten de linfocitos CD4 y la aparicioacuten de tumores
soacutelidos tumores cutaacuteneos y enfermedad linfoproliferativa postrasplante (PTLD) fue
observada por Ducloux en un estudio retrospectivo realizado en una poblacioacuten de 281
trasplantes renales seguidos durante 42 plusmn 9 meses presentaron caacutencer 22 (79)
pacientes siendo en estos el recuento de CD4 inferior ( 234plusmn126 ceacutelulasmm3 versus
543plusmn214 mm3) con diferencias estadiacutesticamente significativas y destacando en el
anaacutelisis de regresioacuten de Cox un descenso del riesgo de desarrollar tumor en aquellos
con un recuento elevado de linfocitos CD4101
La posible asociacioacuten entre la linfopenia y los tumores tambieacuten fue analizada por
Guichard en un primer estudio observoacute una asociacioacuten con incremento de la incidencia
de caacutencer de piel sin embargo en un segundo estudio posterior realizado en 433
trasplantes renales aunque objetivoacute un descenso importante de los linfocitos CD3 CD4
CD8 a lo largo de casi 10 antildeos no pudo demostrar que existiera una asociacioacuten
estadiacutesticamente significativa entre los tumores de tracto genitourinario y la linfopenia
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
122
persistente102
Un estudio similar retrospectivo lo llevoacute a cabo Glowacki en 966
trasplantes renales divididos en 2 grupos distintos de tratamiento ATG versus anti-
CD25 observoacute entre sus resultados un recuento de linfocitos (CD4lt300mm3) en un
698 de los pacientes tratados con Timoglobulina frente a un 12 del grupo tratado
con Basiliximab en el postrasplante inmediato siendo las diferencias estadiacutesticamente
significativas Esta deplecioacuten linfocitaria permaneciacutea a los 5 antildeos en un 122 y a los
10 antildeos en un 92 en los del grupo con ATG sin embargo el anaacutelisis multivariable de
regresioacuten lineal no evidencioacute correlacioacuten entre descenso de linfocitos T CD4 y los
tumores soacutelidos malignos postrasplante103
Thibaudin analizoacute en 250 trasplantes renales
sucesivos tratados con ATG el recuento linfocitario y la incidencia de tumores a 10
antildeos aquellos que padeciacutean alguacuten tumor presentaban menores recuentos de linfocitos
sin embargo el tratamiento con ATG no se asociaba directamente con la aparicioacuten de
cancer de tal forma que soacutelo pudo corroborar asociacioacuten entre los tumores postrasplante
con la edad y el tiempo de evolucioacuten104
En el antildeo 2006 Kauffman publicaba una
revisioacuten extensa sobre la incidencia del caacutencer en 3 distintas eacutepocas del tratamiento
inmunosupresor en 5 programas de transplante diferentes destacaba entre los datos del
organ procurement transplantation network united network for organ sharing
(OPTNUNOS) una reduccioacuten del riesgo de tumores de hasta un 55 mediante el
tratamiento con inhibidores m-tor El porcentaje de tumores de 5 centros se representa
en las tablas adjuntas 67 y 68105
Nosotros no obtuvimos diferencias significativas en la incidencia de tumores en
relacioacuten con la persistencia de linfopenia a partir del 1ordm antildeo
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
123
Tabla 67 Porcentaje de tumores de 5 centros y registros de 5 programas de
transplante 105
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
124
GU Geacutenito-urinario GI gastrointestinal
Tabla 68 Porcentaje de tumores soacutelidos de 5 centros y registros de 5
programas de trasplante OPTNUNOS 105
Varios estudios han buscado comparar los diferentes preparados de globulinas
antilinfocitarias que existen con el fiacuten de analizar si se producen diferencias en la
incidencia de tumores Hardinger realizoacute en el 2008 un ensayo randomizado en 48
trasplantes renales destacando un aumento de la incidencia de tumores entre los que
recibiacutean Timoglobulina al cabo de 5 antildeos frente al grupo que recibiacutea ATGAM pero
incluiacutea las recurrencias de tumores de novo no siendo significativo cuando no las
incorporaba al anaacutelisis106
Otro estudio similar llevado a cabo por Ducloux comparoacute
ATG en 129 pacientes con Timoglobulina en 65 pacientes siendo la incidencia de
tumores no cutaacuteneos de 39 con ATG y de 123 con Timoglobulina y el RR de
desarrollar un tumor de 216 (IC 1- 44) para la Timoglobulina107
Muacuteltiples estudios han hecho referencia a la asociacioacuten de las infecciones virales
con los tumores postrasplante Es bien conocida la asociacioacuten de virus Epstein Barr
(VEB) con la enfermedad linfoproliferativa postrasplante (PTLD) y con el caacutencer
nasofariacutengeo el sarcoma de Kaposi con el virus Herpes Humano (VHH) tipo 8 el virus
herpes papiloma (VHP) con el caacutencer de piel y tambieacuten se ha asociado al tumor
gastrointestinal108
El Papilomavirus humano se asocia al caacutencer de vulva vagina y pene
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
125
El grado de asociacioacuten de los virus con distintos tumores se representa en la tabla de
Vajdic 69 En nuestro estudio no disponemos de datos sobre estas infecciones y su
correlacioacuten con los tumores en este grupo de pacientes
Tabla 69 Grado de evidencia de la carcinogenicidad debida a virus 108
En la literatura se ha descrito un aumento de la incidencia de tumores asociado a
una inmunosupresioacuten intensa fundamentalmente en el caacutencer de piel Los tumores
benignos de piel son muy frecuentes seguacuten el registro australiano un 30 de incidencia
acumulada a los 5 antildeos del trasplante renal parece que la frecuencia de estos tumores
aumenta con el tiempo de duracioacuten de la inmunosupresioacuten Los tumores cutaacuteneos suelen
asociarse a verrugas lesiones premalignas y queratosis actiacutenica suelen estar en aacutereas de
exposicioacuten solar en ancianos frecuentemente se localizan en la cabeza Los malignos
son menos frecuentes
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
126
En nuestro estudio observamos un aumento de la incidencia de forma
significativa de carcinoma epidermoide y basocelulares cutaacuteneos en los pacientes que
recibieron induccioacuten con Timoglobulina 135 frente a 75 en el grupo no T por
otra parte en el grupo con dosis mayores de 5 mgkg la incidencia fue superior frente a
los que recibieron dosis menores de 5 mgkg aunque sin diferencias significativas
Otros tumores como el sarcoma de Kaposi se suele presentar en el postrasplante
precoz dentro de los primeros 12 meses las lesiones se suelen limitar a la piel en maacutes
del 75 de los casos noacutedulos rojo-violaacuteceos e infiltrados angiomatosos Es
predominante la afectacioacuten a nivel de las piernas y con menor frecuencia puede
provocar una afectacioacuten visceral que lleva asociado mucho peor pronoacutestico En nuestra
serie no se describe ninguacuten caso de sarcoma de Kaposi
Los trastornos linfoproliferativos postrasplante (PTLD) aparecen generalmente en
los primeros antildeos postrasplante Los anaacutelisis de registros de datos indican una
incidencia de 1-2 de los trasplantes renales siendo el riesgo 10- 20 veces mayor que
en la poblacioacuten general 109
Es caracteriacutestica la asociacioacuten en un 90 al VEB La forma
benigna es de tipo mononucleosis infecciosa y aparece en las primeras semanas de
iniciado el tratamiento antirrechazo la forma fulminante es difiacutecil de diferenciar de una
sepsis y provoca una afectacioacuten multiorgaacutenica Inicialmente la proliferacioacuten de
linfocitos B es policlonal posteriormente se trasforma en monoclonal La forma tardiacutea
aparece despueacutes del primer antildeo se suele presentar localizada con afectacioacuten del injerto
renal pulmonar y hepaacutetica Kasiske ha publicado en el 2011 un estudio epidemioloacutegico
comparativo entre diferentes registros destacando diferencias en incidencia y factores
asociados a un aumento de riesgo de PTLD como las edades extremas (menores de 18
antildeos y ancianos) la serologiacutea VEB del donante positiva y del receptor negativa la
seronegatividad del receptor para CMV en el momento del trasplante y tambieacuten el
tratamiento con terapias deplecionantes de linfocitos T En su anaacutelisis no logra
discernir el papel de los faacutermacos inmunosupresores como factor de riesgo de PTLD
solo resalta el papel de las terapias deplecionantes de linfocitos110
Kirk no observoacute
asociacioacuten entre el PTLD y un potente faacutermaco que depleciona linfocitos T como es el
Alentuzumab (anticuerpo monoclonal anti CD52)111
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
127
En nuestro estudio no presentaron maacutes PTLD los pacientes que recibieron
Timoglobulina Sin embargo una de las series maacutes extensas publicadas la de Opelz
encontroacute una mayor incidencia de linfomas en los que recibiacutean induccioacuten con
anticuerpos mono policlonales entre datos de 45140 trasplantes renales como se
puede observar en la siguiente figura 66 El tratamiento con globulinas antilinfocitarias
y OKT3 incrementaba el riesgo de linfoma sin embargo esto no se produciacutea con antiIL-
2 en el estudio de Opelz Por otra parte la utilizacioacuten de OKT3 o ATG en el tratamiento
del rechazo agudo incrementaba de forma significativa el riesgo de linfoma en los que
no habiacutean recibido tratamiento de induccioacuten112
Figura 66 Efecto de la induccioacuten con anticuerpos en la incidencia de linfoma
no Hodgkin en receptores de trasplante renal en 2 periodos A Periodo 1985-2001
B Periodo 1998-2001Opelz112
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
128
Entre los resultados de Opelz destacaba un RR de 7 en los 30779 pacientes sin
rechazo agudo frente a RR de 29 en 1399 pacientes tratados con ATG y RR 215 para
1298 tratados con OKT3 los resultados de Opelz se muestran en la siguiente figura
El anaacutelisis multivariable del Australia and New Zealand transplant registry
(ANZTR) indicaba un incremento de la incidencia de linfomas caacutencer de cervix vulva
y vagina en pacientes que recibieron tratamiento inmunosupresor con anticuerpos
monopoliclonales sin embargo no hay diferencias entre grupos en nuestro estudio113
Por otra parte los resultados del anaacutelisis multivariable del programa de trasplante del
norte de Italia de Pedotti entre los antildeos 1990-2000 entre 3520 receptores resaltoacute como
los anticuerpos policlonales constituiacutean un factor de riesgo independiente RR 16 (IC 1-
26) para el desarrollo de cualquier tumor 114
Ademaacutes un anaacutelisis multivariable de Cox
de Cherikh que recogiacutea 38519 trasplantes renales del periodo 1997 al 2000 registro del
organ procurement and transplantation network united network for organ sharing
(OPTN UNOS) encontraba una incidencia de PTLD en 081 de 4343 pacientes con
anticuerpos policlonales 085 en 2710 pacientes que recibieron anticuerpos
monoclonales frente a 05 en 23000 receptores que no recibieron tratamiento de
induccioacuten115
En los trasplantes hepaacuteticos se realizoacute un estudio similar con 122 pacientes la
incidencia de PTLD era de 83 en el grupo que recibiacutea terapia de induccioacuten frente a
un 21 Tambieacuten en el estudio de Bustami eran las diferencias significativas con una
muestra de 41658 trasplantes renales siendo el incremento del riesgo 178 veces mayor
de padecer un PTLD postrasplante en los que recibieron tratamiento de induccioacuten pero
hay que destacar que no aumentaba el riesgo de desarrollar tumores soacutelidos de novo La
incidencia de PTLD en funcioacuten de recibir terapia de induccioacuten se muestra en la figura
67116
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
129
Figura 67 Incidencia de PTLD con o sin terapia de induccioacuten Bustami116
Cuando se analizaba cada uno de los faacutermacos destacaba un RR 3 (IC 15-58) en
el grupo que recibiacutea Timoglobulina como se puede observar en la siguiente tabla 68
1Modelo adjustado por edad genero raza ethnia peso serologiacuteas Hepatitis C
Hepatitis B tiempo desde la 1ordf diaacutelisis antildeo del transplante y Diabetes Valor de
p lt034 para encontrar diferencias
Tabla 68 RR de desarrollar un PTLD seguacuten el tratamiento de induccioacuten Bustami 116
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
130
El registro de datos de la OPTNUNOS sobre 59560 receptores de trasplante
renal destacoacute un aumento significativo del riesgo de PTLD en el grupo tratado con
Timoglobulina p 0025 La incidencia diferiacutea seguacuten el tratamiento de induccioacuten 043
sin induccioacuten 038 con Basiliximab 067 con Timoglobulina y 037 con
Alentuzumab con diferencias significativas104
Por otra parte el meta-anaacutelisis de Marks
para analizar la incidencia de PTLD en pacientes que recibieron Timoglobulina en los
antildeos 1999-2009 con seguimiento a 5 antildeos (incluidos estudios con trasplante cardiaco)
mostroacute entre 2246 receptores de trasplante renal una incidencia de PTLD de 098
pero sin diferencias estadiacutesticamente significativas con la dosis de Timoglobulina
acumulada 117
En el ensayo randomizado de Cantarovich triple terapia en 63 pacientes frente a
induccioacuten con Timoglobulina en 60 pacientes con un seguimiento a 20 antildeos de los
pacientes trasplantados en los antildeos 1985 y 1986 la incidencia de tumores fue 22 en el
grupo con induccioacuten versus 117 pero no observaron diferencias significativas ni
tampoco en la incidencia de linfomas 3 versus 5 Quinlan realizoacute un estudio
retrospectivo con los datos del registro cientiacutefico de receptores de trasplante (SRTR) de
los antildeos 1997-2007 incluyendo 283890 pacientes Entre los que padeciacutean linfoma el
79 eran VEB positivo El riesgo aumentaba con el tiempo de trasplante y se observoacute
un riesgo relativo de PTLD de 213 (167-272) sin diferencias estadiacutesticamente
significativas118
Frenberg recogioacute una cohorte de 11081 trasplantes renales realizados
en los antildeos 1970-2008 entre los que se observaban 153 casos de linfoma no Hodgkin
(LNH) En aquellos que recibieron altas dosis de globulinas antitimocitarias el riesgo
relativo de tener un LNH fue alto de 88 (19-38) pero tampoco significativo desde el
punto de vista estadiacutestico119
Nosotros no obtuvimos diferencias significativas en la
incidencia de tumores en relacioacuten con la persistencia de linfopenia a partir del 1ordm antildeo ni
en el trastorno linfoproliferativo postrasplante
El resumen de los estudios que tratan los PTLD se describe en la tabla 69
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
131
Estudios PTLD
referencias RR (IC 95) p
Pedotti 114
16 (1-26) lt005
Cherikh
OPTNUNO115
129 (08-203) ns
Bustami 116
178 (153-581) lt005
Quinlan 118
213 (167-272) ns
Frenberg 119
88(19-38) ns
Tabla 69 Estudios que analizan RR (IC 95) de PTLD en trasplante renal
El carcinoma renal lo observamos en nuestro estudio en el 5 sin diferencias
entre ambos grupos este tumor puede ocurrir sobre rintildeones propios o sobre el injerto El
tumor de cervix suele pasar desapercibido por lo que es necesario hacer exaacutemenes
rudimentarios en trasplantadas Este tumor tiene buen pronoacutestico si se trata a tiempo En
nuestra serie no se describe ninguno El caacutencer de pulmoacuten fue mayor en el grupo que no
recibioacute Timoglobulina aunque desconocemos si existen diferencias entre los 2 grupos
en cuanto a los factores de riesgo como el tabaquismo
En el momento actual no hay evidencias de que alguacuten tratamiento especiacutefico
provoque alguacuten tipo de tumor maacutes bien parece que el mayor riesgo se debe a una
excesiva inmunosupresioacuten Sin embargo la inmunosupresioacuten por siacute sola no es suficiente
para explicar la elevada prevalencia de tumores en los trasplantados Hay que considerar
otros factores de riesgo como la geneacutetica toacutexicos como el tabaco las radiaciones
faacutermacos citostaacuteticos e infecciones croacutenicas viacutericas tambieacuten la diferente zona
geograacutefica El grupo franceacutes que maacutes ha estudiado la linfopenia analizoacute la funcioacuten
tiacutemica pretrasplante (midiendo Trec) para predecir el riesgo de caacutencer postrasplante
despueacutes de 8-10 antildeos de evolucioacuten en pacientes que recibieron ATG Los niveles de
Trec que determinaban la funcioacuten tiacutemica eran menores en pacientes que desarrollaban
caacutencer con diferencias significativas En el anaacutelisis multivariable los Trec pretrasplante
en su estudio constituiacutean el uacutenico factor predictivo de caacutencer120
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
132
Rechazo agudo y terapia de induccioacuten
El rechazo agudo (RA) es una causa frecuente de peacuterdida del injerto en el primer
antildeo pero ademaacutes es un factor predictor del desarrollo de nefropatiacutea croacutenica del
trasplante La tasa de rechazo agudo estaacute influenciada por la presencia de anticuerpos
anti- HLA Los pacientes pueden hiperinmunizarse a partir de transfusiones sanguiacuteneas
embarazos y rechazo de injertos renales previos Las guiacuteas KDIGO incluyen como
factores de riesgo de rechazo agudo un elevado mismatch la etnia afroamericana un
PRA mayor de 0 la presencia de anticuerpos donante especiacuteficos (ADE) y un tiempo
de isquemia friacutea superior a 24h44
Hoy en diacutea seguacuten la lista de espera de los pacientes
hiperinmunizados pueden suponer un 30-50 La hiperinmunizacioacuten puede tener como
consecuencia el aumento de la frecuencia de retraso en la funcioacuten del injerto rechazo
agudo humoral y rechazo croacutenico El manejo de estos pacientes es complicado e incluye
protocolos de plasmafeacuteresis e inmunoadsorcioacuten La terapia de induccioacuten parece
favorecer la evolucioacuten del injerto renal en la mayoriacutea de los estudios
Nuestros resultados en incidencia de rechazo agudo no difieren de los publicados
en otros estudios encontramos menor nuacutemero de rechazos en el grupo con
Timoglobulina con diferencias estadiacutesticamente significativas no habiacutea diferencias
entre grupos en cuanto a los factores de riesgo de RA como el mismatch el PRA o el
tiempo de isquemia friacutea
Los ensayos randomizados comparativos de anticuerpos policlonales frente a
monoclonales difieren en los resultados sobre incidencia de RA Algunos autores como
Sollinger Lebranchu Mourad Abud-Ayache y Ciancio no encontraron diferencias en
la incidencia de RA demostrado por bioacutepsia147-151
Sin embargo Brennan observoacute menor
tasa de RA en el grupo tratado con ATG frente a Basiliximab (16 frente a 26 )
aunque era un ensayo no doble ciego y no se redujo la incidencia de retraso en la
funcioacuten del injerto 404 frente a 44565
El estudio randomizado Timoglobulina
frente a Daclizumab de C Noel mostroacute una menor incidencia de rechazo con
Timoglobulina
(p0002) rechazos maacutes intensos con Daclizumab (aunque sin
diferencias significativas) y aparicioacuten del rechazo significativamente maacutes precoz con
Daclizumab (13 frente a 35 diacuteas p 0007)66
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
133
Figura 68 1ordm Graacutefico Probability of acute rejection 2ordm Probability of death
censored allograft survival 66
Entre los estudios que comparan globulinas antitimocitarias frente a triple terapia
el estudio randomizado canadiense tratamiento de induccioacuten con ATG versus triple
terapia mostroacute una incidencia de rechazo agudo menor en el grupo con induccioacuten de
forma significativa 28 versus 7563
Igualmente Charpentier estudioacute 555 pacientes
tratados con induccioacuten con ATG frente a triple terapia siendo la incidencia de RA
266 en el grupo ATG tacrolimus y esteroides frente a 37 en el grupo con
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
134
ciclosporina micofenolato y esteroides al cabo de 6 meses con diferencias
estadiacutesticamente significativas70
Un grupo de trasplante de Alicante estudioacute la evolucioacuten de 2 grupos triple terapia
e induccioacuten con Timoglobulina observando una incidencia de rechazo agudo a los 2
antildeos de 6 en el grupo con Timoglobulina frente a 30 con diferencias significativas
estadiacutesticamente aunque sin diferencias al cabo de 2 antildeos en cuanto a la incidencia de
infecciones oportunistas y de tumores121
Considerando distintos niveles de PRA el
RR de rechazo agudo entre los hiperinmunizados se reduciacutea 23 veces en los tratados
con Timoglobulina frente a los que no recibiacutean induccioacuten en el estudio retrospectivo de
Castro64
El meta-anaacutelisis chino de los ensayos cliacutenicos randomizados del antildeo 2009 con 891
pacientes en cuanto a la induccioacuten con anticuerpos policlonales observoacute mejor
resultado con globulinas antilinfocitarias frente a la no induccioacuten tanto para reducir la
incidencia de rechazo croacutenico (RR 070 95 IC 057-084) como de rechazo agudo a
los 6 meses (RR 068 95 IC 049-096) y a los 12 meses (RR 067 95 IC 050-
089)122
Nuestra tasa de rechazos agudo fue significativamente mayor en el grupo que no
recibioacute Timoglobulina 415 versus 259 Comparando con otros estudios es similar
en el grupo T a la descrita en el estudio de Cantarovich y similar a la del estudio
publicado por Castro En la tabla 610 siguiente se recogen algunos estudios que
analizan el rechazo agudo seguacuten el tipo de tratamiento inmunosupresor recibido con
diferencias significativas entre grupos
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
135
Timoglob BasilixDacliz No induccioacuten p
Brennan65
1565 2550 002
C Noel 66
15 272 0016
Mourad 90
1520 304 0002
Castro64
16 42 70 002
Cantarovitch63
28 75 00001
Franco121
600 30 0003
Charpentier 70
226 37 lt005
Tabla 610 Estudios que analizan la incidencia de rechazo agudo seguacuten el grupo
de tratamiento Timoglobulina versus Basilix Daclizumab y Timoglobulina versus
no induccioacuten
Supervivencia del injerto renal
Existen una serie de factores asociados con mayor riesgo de peacuterdida del injerto
renal entre los factores inmunoloacutegicos esta el rechazo agudo la escasa
compatilibilidad HLA la sensibilizacioacuten previa con anticuerpos antiHLA y el
incumplimiento terapeacuteutico y entre los no inmunoloacutegicos la lesioacuten por isquemia
reperfusioacuten la edad del donante la HTA la hiperlipidemia la diabetes proteinuria y
nefrotoxicidad croacutenica por anticalcineuriacutenicos y las infecciones
La supervivencia del injerto en la muestra global de pacientes a 10 antildeos de
seguimiento fue inferior en el grupo que recibioacute Timoglobulina a pesar de la menor
incidencia de rechazo agudo no hay diferencias entre factores de riesgo como baja
compatibilidad HLA ni sensibilizacioacuten previa con anticuerpos antiHLA Hay que
considerar que supervivencia del injerto a largo plazo estaacute condicionada por la aparicioacuten
de la nefropatiacutea croacutenica del injerto siendo la incidencia en la eacutepoca de la ciclosporina
elevada hasta un 60 en el estudio de Navikell123
En nuestro grupo de estudio al ser
los trasplantados que recibieron Timoglobulina de antildeos anteriores frente a los del grupo
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
136
que no recibioacute un nuacutemero menor de pacientes pasaron a tacrolimus Soacutelo un 36 se
convirtieron de ciclosporina a tacrolimus (grupo T) frente a un 12 de los pacientes del
grupo no T
En muchos pacientes se disminuyoacute el tratamiento inmunosupresor de
mantenimiento como consecuencia de las infecciones como el CMV conduciendo a
largo plazo a nefropatiacutea croacutenica del injerto Observamos que la aparicioacuten de enfermedad
por Citomegalovirus conllevaba menor supervivencia del injerto en el grupo con
Timoglobulina de forma significativa
En estudios comparativos frente a anticuerpos monoclonales como el de C Noel
del 2009 Timoglobulina frente a Daclizumab la funcioacuten renal al antildeo medida por
creatinina plasmaacutetica era similar con creatinina17 plusmn12 mgdl versus 15 plusmn06 mgdl 66
El estudio espantildeol de Rodrigo realizado en 4861 pacientes sobre tratamiento de
induccioacuten observoacute una mayor tasa de supervivencia del injerto en aquellos que la
recibiacutean frente a los que no 1409 antildeos IC (137-144) versus 1359 antildeos IC (1333-
1385) con diferencias significativas pero se trata de un estudio retrospectivo Un 14
de los pacientes que recibieron induccioacuten perdieron el injerto frente a un 156 que
no Esta diferencia en supervivencia del injerto no era similar en todos los grupos En el
grupo de edad menor de 55 antildeos la peacuterdida del injerto era de 15 frente a 176 en los
que no recibiacutean induccioacuten pero estas diferencias no se observaban en los de edad mayor
de 55 antildeos72
Por otra parte en el ensayo randomizado canadiense uniceacutentrico el
tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina frente a la no induccioacuten mejoraba la
supervivencia del injerto soacutelo durante el primer antildeo y no en los antildeos posteriores63
La supervivencia del injerto en pacientes hiperinmunizados no mejora seguacuten la
dosis de Timoglobulina Gluck y Turner comparando dos grupos que recibieron (dosis
mayor de 75mgkg o inferior) no encontraron relacioacuten independiente entre la dosis de
rATG y la supervivencia del injerto (hazard ratio 085 P=079 IC 95 026-27 para
grupo de dosis mayor frente al inferior) concluyendo que dosis inferiores a 7 mgkg son
igual de eficaces y producen menos efectos secundarios124
De entre estudios que analizan supervivencia de injerto en pacientes que reciben
anticuerpos policlonales o monoclonales destacan el ensayo randomizado de Beaudreuil
que comparaba globulina antitimociacutetica en 20 pacientes frente a antagonistas del
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
137
receptor IL-2 en otros 20 trasplantes no encontraron diferencias significativas en cuanto
a supervivencia del injerto a los 10 antildeos 45 versus 35125
Sin embargo el estudio
comparativo de Patel Basiliximab versus globulina antitimociacutetica derivada de conejo
(rATG) en obesos observoacute una mejor supervivencia del injerto al cabo de 47plusmn 10 meses
con rATG 636 frente a 903 asiacute como en no obesos 682 frente a 887 con
diferencias estadiacutesticamente significativas entre las variables secundarias no habiacutea
diferencias en la tasa de infecciones de la herida y viacutericas126
El meta-anaacutelisis de los
ensayos cliacutenicos randomizados de Szczech obtuvo una mejoriacutea de la supervivencia del
injerto tras la induccioacuten con anticuerpos policlonales aunque sin diferencias
significativas por baja representatividad estadiacutestica127
Supervivencia del paciente
Tras el trasplante renal se incrementa la mortalidad cardiovascular por asociacioacuten
de factores de riesgo pretrasplante y postrasplante La mortalidad infecciosa y de origen
tumoral tambieacuten aumenta contribuyendo a ello la inmunosupresioacuten acumulada Por otra
parte la disfuncioacuten del injerto renal postraplante es otro factor de riesgo de mortalidad
La curva de supervivencia de Kaplan-Meier de nuestro grupo de estudio mostroacute
diferencias significativas en cuanto a la supervivencia del paciente a lo largo de 10 antildeos
siendo menor en el grupo que recibioacute Timoglobulina
Los resultados de los estudios de supervivencia en el trasplante renal difieren
mucho en la literatura seguacuten las caracteriacutesticas del receptor y del donante seguacuten el paiacutes
y el tipo de trasplante
-Supervivencia seguacuten las caracteriacutesticas del receptor En general los ensayos que
incluyeron pacientes de bajo riesgo inmunoloacutegico no observaron diferencias en la
supervivencia del injerto renal ni del paciente tras la induccioacuten con anticuerpos
policlonales Asiacute en el estudio randomizado triple terapia convencional (grupo 1)
versus induccioacuten con Timoglobulina (grupo 2) la supervivencia del paciente era
respectivamente en el grupo 1 frente al grupo 2 83 versus 88 a los 10 antildeos 64
versus 54 a los 20 antildeos sin diferencias estadiacutesticamente significativas90
Por otra
parte el estudio de Kuo HT con una muestra entre los antildeos 2003-2008 de 44 mil
receptores de trasplante renal y seguimiento de 834 diacuteas entre los que recibiacutean
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
138
anticuerpos policlonales de induccioacuten aquellos con 0 mismatch teniacutean una menor
incidencia de rechazo agudo durante los 6 primeros meses pero sin diferencias en
cuanto a la supervivencia del injerto y del paciente a largo plazo al comparar con los
que no recibieron induccioacuten128
Sin embargo en los pacientes de alto riesgo
inmunoloacutegico es posible que la supervivencia sea mejor con globulinas
antitimocitarias dada la menor incidencia de rechazo agudo El estudio de Mai M
resaltoacute que los pacientes hiperinmunizados (HI) con anticuerpos donante especiacuteficos
identificados pueden ser trasplantados satisfactoriamente utilizando induccioacuten con
rATG e immunoglogulina intravenosa con funcioacuten renal y supervivencia del injerto
similar que los de bajo riesgo inmunoloacutegico129
Entre los estudios publicados de comparacioacuten con anticuerpos monoclonales
(grupo II) la supervivencia del paciente al primer antildeo de Noel era semejante en ambos
(grupo I 956 y grupo II 965)66
Igualmente el anaacutelisis multivariable de
Bunnapradist con 24 mil pacientes de la UNOS los que recibiacutean Timoglobulina estaban
maacutes hiperinmunizados retransplantados o con retraso de la funcioacuten del injerto pero el
tipo de agente de induccioacuten (Timoglobulina Zenapax y Simulet) no influyoacute en la
supervivencia del injerto HR para Timoglobulina 107 (096-119)130
Considerando la edad del receptor un estudio de Patel destacoacute que los pacientes
mayores de 60 antildeos con retraso de la funcioacuten renal del injerto y una dosis acumulada de
rATG mayor de 6 mgkg presentaron una supervivencia menor de 50 al cabo de 2
antildeos siendo la supervivencia al 3ordm antildeo inferior en los pacientes de mas de 60 antildeos (80
versus 95 p = 002)131
Dados los mayores riesgos derivados del uso de anticuerpos
policlonales en poblacioacuten anciana Laftavi y colaboradores compararon dos grupos
tratados con induccioacuten a dosis baja (dosis de rATG en ancianos 296plusmn129 versus dosis
en joacutevenes 32plusmn211 mgkg) mas triple terapia de anticalcineuriacutenico micofenolato y
prednisona con el fin de evaluar en ancianos (mayores de 65 antildeos) la seguridad de bajas
dosis de Timoglobulina observaron una supervivencia del paciente 866 y del injerto
976 a los 3 antildeos similar a los joacutevenes y sin diferencias en la tasa de infecciones 132
Las diferentes comorbilidades presentes en el receptor pueden contribuir a una menor
supervivencia recientemente un grupo espantildeol ha ensayado un nuevo score de riesgo de
mortalidad utilizando el modelo multivariable de regresioacuten de Cox y la comorbilidad
emergente pasado el primer antildeo despueacutes del trasplante (edad Diabetes Mellitus
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
139
proteinuria mayor de 1gramo en el 1ordm antildeo funcioacuten renal inmunosupresores y
anticuerpos positivos para el virus C) combina los factores de riesgo claacutesicos con los
proacutepios de trasplante y resulta uacutetil para identificar pacientes con alto riesgo de
mortalidad en los 3 primeros antildeos postrasplante133
-Supervivencia seguacuten el tipo de trasplante Varios trabajos realizados en diferentes
modalidades de trasplante tambieacuten han observado una supervivencia inferior con el
tratamiento de induccioacuten entre ellos el estudio retrospectivo de Higgins en trasplante
cardiaco de bajo riesgo inmunoloacutegico sobre todo debido a una mayor morbilidad
infecciosa y tumoral 134
Sin embargo el estudio de Hachem en el trasplante de pulmoacuten
obtuvo mejor supervivencia del injerto en aquellos que recibieron induccioacuten con
Timoglobulina frente a los que no aunque el disentildeo era retrospectivo 135
En relacioacuten al
trasplante hepaacutetico hay pocos estudios por la menor utilizacioacuten de Timoglobulina dada
la diferente respuesta inmunoloacutegica
- Supervivencia seguacuten el paiacutes trasplantador en Estados Unidos la supervivencia es
inferior a la espantildeola seguacuten resultados de anaacutelisis comparativos como el del grupo
espantildeol de Seroacuten el porcentaje de receptores con injerto funcionante a los 10 antildeos era
715 en Espantildea frente a 534 en EEUU (plt0001) con una muestra de 9609 de
EEUU y 3808 espantildeoles y la supervivencia del receptor 86 en Espantildea y 673 en
EEUU136
En cuanto a la etiologiacutea de mortalidad en el trasplante renal la principal causa es
fundamentalmente cardiovascular En nuestro estudio la mortalidad cardiovascular fue
la principal pero no fue mayor en los pacientes que recibieron Timoglobulina supuso
un 353 de las muertes incluyendo las muertes suacutebitas en el grupo T frente al 377
en el grupo no T desconocemos la prevalencia de los factores de riesgo cardiovascular
(HTA dislipemia etc) entre grupos Sin embargo en los uacuteltimos antildeos la incidencia de
muerte asociada a tumores ha aumentado En el registro australiano ANZTR de Chang
las muertes por caacutencer a los 10 antildeos eran elevadas un 26 entre los 420 tumores no
cutaacuteneos registrados en 6596 trasplantes renales 137
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
140
Igualmente en el anaacutelisis de Howard la mortalidad por tumores esta
incrementaacutendose en probable relacioacuten con receptores maacutes antildeosos y una
inmunosupresioacuten maacutes intensa Las causas seguacuten la eacutepoca se representan en la siguiente
tabla 611 138
Tabla 611 Causas de mortalidad en trasplantes renales 1970-1999
Howard138
Las causas de mortalidad en nuestro estudio fueron similares a las de Howard en
la deacutecada 90-99 La muerte debida a infeccioacuten fue superior en el grupo con
Timoglobulina Los fallecimientos por cancer no fueron diferentes entre los dos grupos
En relacioacuten a la dosificacioacuten de Timoglobulina en nuestro anaacutelisis se observoacute mayor
mortalidad entre los que se trataban con dosis mayores de 5 mgkg frente a los que
recibiacutean menos de 5 mgkg aunque sin diferencias estadiacutesticamente significativas
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
141
Resultados maacutes actuales del OPTNUNOS nos informan que a nivel de mortalidad
a 5- 10 antildeos postraplante los tumores son causa de muerte en el trasplante renal en un
145 siendo 187 en el hepaacutetico y 21 en el cardiaco139
En el registro de Canadaacute
con 760 trasplantes renales y una media de seguimiento de 13 antildeos la mortalidad era
del 54 fundamentalmente por tumores140
Kauffman comparoacute los inhibidores de m-
Tor frente a los anticalcineuriacutenicos demostrando una reduccioacuten del riesgo de tumores
del 60 con estos faacutermacos antiproliferativos141
Entre los estudios de mortalidad figura
el de Meier- Kierche que incluiacutea 73707 trasplantes renales seguidos en EEUU durante
8 antildeos en este estudio destacaba un aumento del riesgo de mortalidad asociado a
tratamiento de induccioacuten con anticuerpos poli y monoclonales frente a no induccioacuten El
riesgo de mortalidad de causa infecciosa era RR 132 de causa cardiovascular RR 127
y de causa tumoral RR 135 con diferencias estadiacutesticamente significativas Las
siguientes figuras 69 recogen estos datos142
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
142
Figuras 69 Asociacioacuten de la induccioacuten con anticuerpos con causas
especiacuteficas de mortalidad en el trasplante renal Meier-Kriesche H-U 142
Disponemos en la bibliografiacutea de un estudio que analizaba la mortalidad en
relacioacuten con la presencia de linfopenia Los autores observaron que los pacientes con
linfocitos CD4lt300 ceacutelulasmm3 teniacutean una supervivencia inferior a los 5 antildeos con
diferencias estadiacutesticamente significativas como se observa en a figura 61077
En el modelo de Cox ajustado por edad y duracioacuten del trasplante renal los
pacientes que presentaban CD4lt300 ceacutelulas mm3 teniacutean un Hazard ratio (HR) de 46
(19-106) (tabla 612) Hay que considerar como limitaciones que el estudio incluiacutea a
pacientes prevalentes En nuestro modelo de Cox tambieacuten es significativo el HR 635
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
143
(IC 95 171-236) Otros autores han obtenido similares resultados en cuanto a mayor
mortalidad asociada a Timoglobulina143
Tabla 612 Modelo de Cox Ducloux77
En este estudio idearon una forma de medir la funcioacuten tiacutemica determinando los
Trecs (Tcell receptor excisioacuten circles) o secuencias de cromosomas fragmentados para
producir DNA episomal Esto podriacutea ayudar a identificar pacientes pretrasplante con
alto riesgo para desarrollar deplecioacuten linfocitaria persistente en el tiempo pero en la
praacutectica es una teacutecnica compleja y no disponible
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
144
Figura 610 Supervivencia a 5 antildeos de seguimiento seguacuten CD4 lt300 mm3 77
Nuestra curva de supervivencia tambieacuten muestra diferencias en cuanto a la menor
supervivencia en los pacientes que presentaban linfocitos CD4lt300 ceacutelulasmm3 en maacutes
de una determinacioacuten pasado el primer antildeo del trasplante
Hurst y colaboradores analizaron una cohorte de 41 mil trasplantes renales para
establecer la asociacioacuten entre leucopenia neutropenia postrasplante y peor
supervivencia del paciente y del injerto Encontraron una incidencia de 145 de
neutropenia y leucopenia postrasplante El riesgo de peacuterdida del injerto era RR 159 (IC
95 143-176) y el riesgo de muerte 174 (IC95 159-190) con diferencias
estadiacutesticamente significativas144
Toussaint estudioacute las causas de muerte a los 5-18 antildeos postrasplante en una
muestra de 102 pacientes y encontroacute un 48 de mortalidad de causa vascular un 21
tumoral y 18 por sepsis145
Nuestra mortalidad a 10 antildeos era similar excepto en la
causa cardiovascular que representaba un 267 Touissant observoacute un 48 a 18 antildeos
el tiempo de evolucioacuten aumenta el riesgo cardiovascular elevando la mortalidad
Turner establecioacute 2 grupos con diferente dosificacioacuten de Timoglobulina el
primero con 33 pacientes que recibieron dosis menor de 75 mg kg y el segundo con
63 pacientes con una dosis mayor de 75 mgKg siendo similar en ambos la tasa de
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
145
reduccioacuten del rechazo agudo y la supervivencia del injerto Considerando estos uacuteltimos
estudios publicados probablemente la administracioacuten en monodosis sea mejor que el
reacutegimen habitual
En la unidad de infecciosas del Hospital 12 de Octubre se estaacute estudiando el
perfil inmunoloacutegico del paciente pretrasplante destacando entre sus resultados auacuten no
publicados una incidencia de 15- 20 de pacientes con niveles bajos de linfocitos
pretrasplante que por tanto seriacutean maacutes susceptibles de persistir linfopenicos tras el
tratamiento con globulinas policlonales Para Kho MM y colaboradores este descenso
en linfocitos T y B en los pacientes con insuficiencia renal croacutenica antes del trasplante
es estadiacutesticamente significativo con respecto a la poblacioacuten normal146
Las principales limitaciones de nuestro estudio son las propias del disentildeo de un
estudio de cohortes retrospectivo El estudio de las subpoblaciones linfocitarias
inmunosupresioacuten recibida incidencia de infecciones severas enfermedad CMV y
tumores se evaluoacute en la muestra de pacientes trasplantados en los antildeos 1994 y 1998 No
se pudieron recuperar algunas historias de pacientes fallecidos y esto puede representar
un sesgo en el estudio de mortalidad por lo que el estudio de supervivencia se ha
realizado en una poblacioacuten mayor tratada con los mismos protocolos que incluye
tambieacuten a estos pacientes
Es importante la monitorizacioacuten de las subpoblaciones de linfocitos para evitar
una sobreinmunosupresioacuten con el fin de prevenir las infecciones y tumores en los antildeos
posteriores y mejorar la calidad de vida del paciente trasplantado La determinacioacuten
basal pretrasplante de los paraacutemetros de inmunidad celular puede permitir la
oportunidad de hacer un mayor seguimiento individual y tratamientos preventivos en
aquellos pacientes de mayor riesgo de linfopenia y comorbilidad asociada Seriacutea
interesante establecer un score en funcioacuten de la edad comorbilidad y determinacioacuten de
las subpoblaciones linfocitarias pretrasplante para poder monitorizar maacutes
estrechamente al paciente con alto riesgo de deplecioacuten linfocitaria persistente en caso
de recibir induccioacuten con anticuerpos policlonales
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
146
Los principales ensayos cliacutenicos randomizados que comparan anticuerpos
policlonales frente a monoclonales se recogen a continuacioacuten en la tabla 614 y los que
comparan anticuerpos policlonales frente a triple terapia en la 615
Tabla 614 Estudios comparativos Anticuerpos policlonales frente a los
monoclonales (N nuacutemero de pacientes ECR ensayo cliacutenico randomizado TXR
trasplantes renales TIF tiempo de isquemia friacutea ATG globulina antitimocitaria RA
rechazo agudo demostrado por biopsia CsA ciclosporina FK tacrolimus Bas
basiliximab Dac daclizumab MMF Micofenolato mofetilo E esteroides C1H
Campath)
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
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Tabla 615 Estudios comparativos Anticuerpos policlonales frente a triple terapia convencional
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
149
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
150
CONCLUSIONES
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
151
7- CONCLUSIONES
1- El tratamiento con anticuerpos policlonales estaacute asociado de forma significativa
a una alteracioacuten de la inmunidad celular que se mantiene en el medio plazo La
deplecioacuten linfocitaria es principalmente a expensas de linfocitos CD4 que representan
la parte fundamental del sistema inmune
2- El uso de estos inmunosupresores se asocia a
21- un aumento de la incidencia de infecciones severas
22- incremento de enfermedad por CMV
23- aumento del riesgo de tumores cutaacuteneos
24- menor riesgo de rechazo agudo del injerto renal
25- peor supervivencia del injerto renal en parte atribuida a la enfermedad CMV
26- peor supervivencia del paciente
3- La dosis de Timoglobulina recibida se correlaciona con los linfocitos CD4
4- La supervivencia del paciente es inferior en los que tienen recuento de
linfocitos CD4lt300 ceacutelulasmm3 en maacutes de una determinacioacuten pasado el primer antildeo del
trasplante
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
152
ANEXO
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
153
7- ANEXO
CARACTERISTICAS BASALES DE LOS GRUPOS
Tabla 1 Caracteriacutesticas basales de los grupos
Grupo T Grupo no T p
Edad donante
(antildeos) 41+-16 42+-16 01
Edad
recept(antildeos) 51+-13 49+-12 009
Sexo
(Hombremujer) 6447 9250 024
tordm isq Friacutea
(horas) 188+-56 19+-46 02
HLA match 208+-104 195+-103 031
Tabla 2 Causas de Enfermedad Renal Croacutenica
Etiologiacutea ERC Grupo T n() Grupo no T p GN 23(207) 43(307) ns
NTIC 23(207) 22(157) ns
NAE 17(153) 8(57) ns
PQ 18(162) 18 (129) ns
DM- 1 5(45) 7(5) ns
DM- 2 2(18) 4(29) ns
Malformacioacuten 2(18) 4(28) ns
No filiada 18(162) 26(184) ns
Alport 0 5(36) ns
Otras 3(27) 3(21) ns
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
154
INMUNOSUPRESIOacuteN
Tabla 4 Niveles de Ciclosporina (valle)
No Timoglobulina Timoglobulina
Ciclosporina N mediana (RIC) N mediana (RIC) p csna antildeo 1 97 172 (140-216) 91 273 (225-325) 006
csna antildeo 2 97 140(116-180) 89 217(17-265) 003
csna antildeo 3 70 136(100-169) 87 177(130-217) 001
csna antildeo 4 87 125(11-160) 88 140(110-184) 008
csna antildeo 5 81 130(90-147) 87 140(112-175) 003
csna antildeo 6 74 108(80-147) 81 124(96-166) 001
csna antildeo 7 76 107(85-131) 81 123(90-151) 024
csna antildeo 8 71 96(80-124) 71 110(84-148) 024
csna antildeo 9 66 86(74-110) 67 115(82-152) 007
csna antildeo 10 59 95(65-115) 62 111(71-145) 017
Tabla 5 Dosis de Prednisona (mg)
No Timoglobulina Timoglobulina
Prednisona N mediana(RIC) N mediana (RIC) p pred 1 mes 102 45(35-50) 94 40 (35-50) 045
pred 6 mes 102 10(10-10) 86 10 (10-15) 001
pred 1 antildeo 101 10(10-10) 91 10 (10-10) 03
pred 2 antildeo 101 10(10-5) 89 10 (10-5) 013
pred 3 antildeo 101 10(10-5) 88 10 (0-10) 022
pred 4 antildeo 100 10(10-5) 86 85(0-10) 085
pred 5 antildeo 100 75(0-10) 86 10(10-5) 027
pred 6 antildeo 96 5(0-10) 84 5(0-10) 098
pred 7 antildeo 93 5(0-10) 85 5(0-10) 064
pred 8 antildeo 91 5(0-10) 79 5(0-75) 041
pred 9 antildeo 89 5(0-75) 76 125(0-10) 032
pred 10 antildeo 87 25(0-5) 71 0(0-10) 025
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
155
SUBPOBLACIONES LINFOCITARIAS
Tabla 6 Linfocitos totales en los 2 grupos
Timoglobulina No Timoglobulina
Linfocitos N Mediana(RIC) N Mediana(RIC) p antildeo1 91 1321 (945-1790) 101 1680(1302-2111) 00001
antildeo 2 90 1370(1040-1824) 100 1767(1446-2173) 0001
antildeo 3 88 1308(926-1647) 100 1806(1399-2268) 00001
antildeo 4 87 1417(1067-1734) 99 1908(1444-2373) 0001
antildeo 5 89 1396(970-1722) 100 1856(1378-2888) 0001
antildeo 6 86 1471(1140-1887) 97 1729(1377-2108) 00001
antildeo 7 85 1564(1241-1904) 94 1613(1295-2162) 00001
antildeo 8 78 1521(1204-2077) 92 1654(1257-1981) 0007
antildeo 9 76 1492(1184-2046) 90 1612(1249-1988) 086
antildeo 10 69 1403(1162-1856) 87 1742(1257-2052) 008
Tabla procesamiento de casos linfocitos anuales
Resumen del procesamiento de los casos
101 711 41 289 142 1000
89 802 22 198 111 1000
101 711 41 289 142 1000
88 793 23 207 111 1000
98 690 44 310 142 1000
87 784 24 216 111 1000
99 697 43 303 142 1000
88 793 23 207 111 1000
97 683 45 317 142 1000
86 775 25 225 111 1000
96 676 46 324 142 1000
85 766 26 234 111 1000
94 662 48 338 142 1000
84 757 27 243 111 1000
91 641 51 359 142 1000
78 703 33 297 111 1000
90 634 52 366 142 1000
75 676 36 324 111 1000
87 613 55 387 142 1000
69 622 42 378 111 1000
timono
si
no
si
no
si
no
si
no
si
no
si
no
si
no
si
no
si
no
si
linfotot_1a
linfotot_2a
linfotot_3a
linfotot_4a
linfotot_5a
linfotot_6a
linfotot_7a
linfotot_8a
linfotot_9a
linfotot_10a
N Porcentaje N Porcentaje N Porcentaje
Vaacutelidos Perdidos Total
Casos
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
156
Tabla 7 Linfocitos CD4lt 300 ceacutelulasmm3 anual seguacuten grupo de tratamiento
No Timoglobulina
Siacute Timoglobulina p
CD4 N N
antildeo 1 lt300 7 70 36 424 lt005
antildeo 2 lt300 2 21 18 247 lt005
antildeo 3 lt300 5 53 15 221 lt005
antildeo 4 lt300 5 51 17 227 lt005
antildeo 5 lt300 5 53 6 80 ns
antildeo 6 lt300 5 54 5 63 ns
antildeo 7 lt300 4 43 9 113 lt005
antildeo 8 lt300 5 56 7 99 lt005
antildeo 9 lt300 2 23 6 83 lt005
antildeo 10 lt300 0 00 5 78 lt005
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
157
Tabla 8 Linfocitos CD 4 ceacutels mm3 seguacuten tratamiento Timoglobulina No Timoglobulina
Linfocitos CD4 N Mediana(RIC) N Mediana(RIC) p
CD4 antildeo1 85 377 (213-567) 100 790 (582-1068) 00001
CD4 antildeo 2 73 426 (307-612) 96 827 (497-1128) 0001
CD4 antildeo 3 68 425 (323-550) 95 821 (563-1087) 00001
CD4 antildeo 4 75 453 (318-745) 99 834 (606-1187) 0001
CD4 antildeo 5 76 524(385-792) 96 856 (590-1104) 0001
CD4 antildeo 6 79 586 (416-872) 93 838 (626-994) 00001
CD4 antildeo 7 80 654 (455-834) 93 818 (600-1033) 00001
CD4 antildeo 8 71 646(440-883) 91 801(585-994) 0007
CD4 antildeo 9 64 725(473-904) 88 773(576-993) 086
CD4 antildeo 10 63 611 (499-877) 85 766(568-1069) 008
Tabla 9 Cociente CD4CD8 Mediana (RIC)
Timoglobulina No Timoglobulina
cociente CD4CD8 N mediana(RIC) N mediana(RIC) p
CD4CD8 antildeo1 76 07 (03-11) 76 16 (11-21) 00001
CD4CD8 antildeo2 62 08(05-14) 74 15 (103-23) 00001
CD4CD8 antildeo3 65 1 (07-16) 76 16 (11-22) 0005
CD4CD8 antildeo4 65 1 (07-16) 76 16 (11-21)) 0009
CD4CD8 antildeo5 67 13 (08-2) 72 17 (11-25) 01
CD4CD8 antildeo6 69 13 (09-19) 70 16 (12-24) 001
CD4CD8 antildeo7 71 13 (09- 2) 70 16(13-22) 005
CD4CD8 antildeo8 64 14 (1-2) 66 16 (11-22) 048
CD4CD8 antildeo9 65 13 (09-2) 68 16 (1- 24) 033
CD4CD8 antilde10 56 16 (1-21) 66 17 (13-22) 052
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
158
Tabla 11 Linfocitos CD8 ceacutels mm3 seguacuten grupo de tratamiento
Timoglobulina No Timoglobulina Linfocitos
CD8 N mediana(RIC) N mediana(RIC) P
CD8 antildeo1 86 469 (319-736) 100 509 (360-750) 0003
CD8 antildeo 2 72 470 (319-736) 96 551 (374-760) 001
CD8 antildeo 3 69 436 (296-627) 95 537 (371-713) 004
CD8 antildeo 4 75 494 (266-670) 99 566 (356-796)) 005
CD8 antildeo 5 77 425 (297-631) 96 544(345-729) 01
CD8 antildeo 6 79 443 (324-638) 93 475 (327-664) 076
CD8 antildeo 7 80 463 (353-654) 70 492 (339-685) 005
CD8 antildeo 8 71 474(226-693) 90 487 (373-670) 057
CD8 antildeo 9 65 484 (311-653) 88 491 (344-670) 089
CD8 antildeo10 63 438 (239-617) 85 496 (358-621) 027
Tabla 12 Evolucioacuten de linfocitos con marcador DR ceacutels mm3
Timoglobulina No Timoglobulina
N mediana(RIC) N mediana(RIC) p DR antildeo1 74 369 (210-567) 77 800(558-1085) 00001
DR antildeo 2 61 425(321-612) 74 827(506-1113) 0001
DR antildeo 3 55 426(303-549) 73 822(596-1123) 00001
DR antildeo 4 63 447(318-745) 77 816(616-1170) 0001
DR antildeo 5 64 524(376-816) 73 837(628-1180) 0001
DR antildeo 6 67 607(374-827) 70 866(668-1150) 0000
DR antildeo 7 69 628(406-793) 71 847(632-1034) 0000
DR antildeo 8 63 646(403-883) 68 816(597-1047) 0007
DR antildeo 9 64 725(454-901) 68 757(578-1038) 086
DR antildeo 10 56 604(493-850) 67 737(538-994) 008
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
159
Tabla 13 Evolucioacuten de Linfocitos CD 25 ceacutels mm3
Timoglobulina No Timoglobulina Linfocitos
CD25 N mediana(RIC) N mediana(RIC) p
CD25 antildeo 1 62 127 (79-256) 6 117 (78-251) 066
CD25 antildeo 2 24 194(113-300) 2 234 (52-415) 062
CD25 antildeo 3 29 147 (77-291) 29 125(55-326) 039
CD25 antildeo 4 10 159 (117-229) 58 114 (63-240) 008
CD25 antildeo 5 13 56 (41-127) 79 130 (69-240) 013
CD25 antildeo 6 50 68 (39-146) 83 119 (59-260) 005
CD25 antildeo 7 65 95 (57-160) 86 221(98-352) 00001
CD25 antildeo 8 65 129 (74-227) 87 213 (92-415) 008
CD25 antildeo 9 70 145 (89-320) 83 199(112-448) 008
CD25 antildeo 10 62 178 (95-285) 80 278(146-543) 02
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
160
Tabla 14 Dosificacioacuten de Timoglobulina y pacientes con linfocitos CD4lt300mm3
Tabla 15 Asociacioacuten de la dosis de Timoglobulina con las variables
Dosis lt5 mgkg Dosisgt5 mgkg p
infecciones severas 8(38) 28(405) 083
enfermedad CMV 4(174) 19(271) 037
CD4lt300mm3 Dosis lt5mgkg
Dosis gt5 mgkg p n n
antildeo1 4 222 31 492 004
antildeo2 2 117 6 296 014
antildeo3 3 20 12 235 077
antildeo4 3 166 14 259 042
antildeo5 0 0 7 111 014
antildeo6 1 47 4 74 068
antildeo7 1 55 7 1207 043
antildeo8 1 58 6 12 047
antildeo9 1 625 4 77 084
antildeo10 1 667 4 87 080
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
161
Tabla 17 Tipos Tumores seguacuten grupo de tratamiento
Tumor No Timoglobulina Timoglobulina (N=102) (N=103)
piel (7) (145)
maacutema (0) (19)
melanoma (3) (1)
linfoma (3) (2)
renal (4) (5)
muacuteltiples (5) (2)
pulmoacuten (6) (1)
paacutencreas (1) (0)
proacutestata (3) (4)
Tabla 18 Causas de peacuterdida del injerto
Causas No Timoglobulina Siacute Timoglobulina NCI 33(429) 44(57)
RA 19(576) 14(424)
Compl Quir 10(50) 10(50)
Otras 14(52) 13(48)
No viable 4(40) 6(60)
Recidiva GN 3(375) 5(625)
GN de novo 0 2(100)
total 83(469) 94(53)
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
162
Figura 19 Causa de mortalidad por grupo
No Timoglobulina Timoglobulina
n n p
Sepsis 15 23 27 329 ns
Tumor 18 277 18 219 ns
Cardiovascular 11 17 15 182 ns
Otras 7 107 10 121 ns
Muerte suacutebita 6 92 7 85 ns
desconocida 8 123 5 61 ns
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
163
BIBLIOGRAFIA
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
164
8-BIBLIOGRAFIA
1 Hancock WW Nephrology forum the past present and future of renal
xenotransplantation Kidney Int 199751(3) 932-44
2 Morrris PJ Transplantation A medical miracle of the XX century NEngl J Med
2004351(26) 2678-80
3 Merrill J Murray JE Harrison JH Succesful homotransplantations of the human
kidney between identical twins JAMA1956160277-282
4 Calne RY White DJ Thiru S Evans DB McMaster P Dunn DC Craddock GN
Pentlow BD Rolles K Cyclosporine A in patients receiving renal allografts from
cadaver donors Lancet 197821323-1327
5 Sommer BG Henry M Ferguson RM Secuencial antilymphocyte and cyclosporine
for renal transplantation Transplant proc 19874385-90
6 Starl TE The development of clinical renal transplantation Am J Kidney Dis
199016(69)548-63
7 Chew WB Antilymphocyte serum J Inmunol 1937271-8
8 Woodruff MF Anderson NA Effect of lymphocyte depletion by thoracic duct fistula
and administration of antilymphocyte serum on the survival of skin homografts in rats
Nature 1963200702
9 StazlTE Marchioro TL Porter KA Iwasaki Y Cerilli GJ The use of heterologus
antilymphoid agents in canine renal and liver transplantation and in human
homotransplantations Surg Gynecol Obstet 1967124301-18
10
Kreis H Mansouri R Descamps JM Dandavino R NGuyen AT Bach JF Crosnier
J Antilymphocyte globulin in cadaacutever kidney transplantaron a randomized trial based
on T- cell monitoring Kidney Int194381981
11
Hardy MA Nowygrod R Elberg A Appel G Use of ATG in treatment of steroid
resistant rejection Transplantation198029162-4
12
Pascual J Quereda C Steroid withdrawal in renal transplant patients on triple therapy
with a calcineurin inhibitor and micophenolate mofetil a meta-analysis of randomized
controlled trials Transplantation 781548-1556 2004
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
165
13
Pharmacology and side effects of cyclosporine and tacrolimus Uptodate
14
Brunet M Millan O Jimenez O Campistol JM Vidal E Rojo I et al New concepts
in cyclosporine pharmacokinetic and dynamic monitoring the impact of concomitant
immunosuppression on target C2 concentrations Transplant Proc 2004 36 (2 Suppl)
437S-441S
15
Guiacuteas SEN Seleccioacuten de receptor protocolos de inmunosupresioacutenwwwsenefroorg
16
Webster AC Woodroffe RC Taylor RS Chapman JR Craig JC Tacrolimus versus
Cyclosporin as primary immunossupression for kidney transplant recipients meta-
analysis and metaregression for randomized controlled trial data BMJ 331810-814
2005
17
Nanvinkell BJ Borrows RJ Fung CL OConnell PJ Allen RD Chapman JR
Natural history risk factors and impact of subclinical rejection in kidney
transplantation Transplantation78 1064-1068
18
Monreso et al Baseline immunossupression is associated with histological findings
in early protocol biopsies Transplantation 2005 80807-814
19
Nanvinkell BJ Chapman JR Bonovas G Gruenewald SM Oral ciclosporine but not
tacrolimus reduces renal transplant blood flow Transplantation 771457-14592004
20
Function and clinical applications of immunoglobulinsUptodate
21
Brennan DC Flavin K Lowell JA Howard TK et al A randomized dobble blinded
comparison of thymoglobulin versus ATGAM for induction of inmunossupresive
therapy in adult renal transplant recipients Transplantation 1999 671011-1018
22
Mahmud N Klipa D Antibody immunosuppressive therapy in solid organ transplant
MAbs 2010(2)148-156
23 A definition of irreversible coma Report of the Add Hoc committee of the Harvard
Medical school to examine the definition of brain death JAMA 1968 205337-340
24 Miranda B Matesanz R Evolucioacuten de las caracteriacutesticas de los donantes en Espantildea
Coordinacioacuten de trasplantes el modelo espantildeol Grupo Aula medica SA 199599-109
25 Barrientos A Trasplante renal procedente del donante en asistolia experiencia del
hospital Cliacutenico San Carlos de Madrid Nefrologiacutea 200121(4)101-103
26
Halloran PF Homik J Goes N Lui SL Urmson J Ramassar V Cockfield SM The
injury response a concept linking nonespecific injury acute rejection and long term
transplant outcomes Transplant Proc 19972979-81
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
166
27
Gonzaacutelez E Gutieacuterrez E Hernaacutendez Y Roselloacute G et al Anti CD 25 monoclonal
antibody sequencial immunossupresive induction therapy in renal transplants with high
risk of delayed graft function Transplant Proc 373736-72005
28
Sanchez fructuoso A Barrientos A Use of different immunossupresive strategies in
recipients of kidney from non Heart beating donors Transpl Int 18596-6032005
29
Cravedi P Codreanu I Satta A Turturro M et al Cyclosporine prolongs delayed
graft function in kidney transplantation are rabbit antihuman thymocite globulins the
answer Nephron Clin Pract 10165-712005
30
Mohty M Mechanisms of action of antithymocyte globulin T-cell depletion and
beyond Leukemia (2007) 21 1387-1394
31 Deeks ED Ketaing GM Rabbit antithymocyte (Thymoglobulin) A review of its use
in the prevention and treatment of acute renal allograft rejection Drugs
200969111483
32
Thymonewscom Caracteriacutesticas de produccioacuten de la Thymoglobulin (Genzyme
corp2006) Ankersmit HJ et al Am J Transplant 2033743
Monti P et al Int Inmunopharmacol 20033189
Zand MS et al Trasplantation 2005791507-15
33 Curso de trasplante renal on line wwwsetrasplanteorg
34
Naujokat C Berges C Fuchs D Sadeghi M Opelz G Daniel V Antithymocyte
globulins suppress dendritic cell function by multiple mechanismsTransplantation
200783485-497
35 Hardinger KL Rabbit antithymocyte globulin induction therapy in adult renal
transplantation Pharmacotherapy 2006 Dec26(12)1771-83 Review
36
Chappell D Beiras-Fernandez A Hammer C Thein E In vivo visualization of the
effect of polyclonal Antithymocyte globulins on the microcirculation after Ischemia
Reperfusion in a primate Model Transplantation 200681552-558
37
Kurata Y Kato M Kuzuya T Miwa Y Iwasaki K Haneda Met al Pretrasplant
farmacodinamic analysis of immunossupresive agents using CFSE based T cell
proliferation assay Clin Pharmacol Ther 2009 86285-289
38 Uslu A Nart A Coker I Koumlse S Two day induction with Timoglobulin in kidney
transplantation risks and benefits Transplantation proceedings 2004 3676-79
39
Clark K Monitoring antithymocyte globulin in renal transplantation Ann R Coll
Surg Engl 78536-540
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
167
40 Pedi VR Bryant M et al Safety efficacy and cost analysis of thymoglobulin
induction therapy with intermittent dosing based on CD3 lymphocyte counts in kidney
and ykidney pancreas transplant recipientsTrasplantation 2002 731514-8
41
Agha IA Rueda J Alvarez A Singer GG et al Short course induction
immunosupression with Thymoglobulin for renal transplant recipients Transplantation
2002 73473-475
42
Klem P Cooper JE Weiss AS Gralla J Owen P Chan L Wiseman AC Reduced
dose Rabbit Anti thymocyte globulin induction for prevention of Acute rejection in high
risk kidney transplant recipients Transplantation 2009 88 (7) 891-896
43 Boothpur R Hardinger KL Skelton RM Serum Sickness after treatment with rabbit
antithymocyte globulin in kidney transplant recipients with previous rabbit exposure
Am journal of kidney disease 2010 Jan55(1)141-3
44 KDIGO Clinical Practice Guidelines for the Care of Kidney Transplant Recipients
Am J Transplant 20099S3
45 Naim R Inmunologiacutea En Brooks G Batel J Morse S editores Microbiologiacutea
Meacutedica de Jawetz Melnick y Adelberg El Manual Moderno 6ordf edicioacuten Buenos Aires-
Argentina2002131-159
46 Regueiro J Lopeacutez C Gonzalez S Martiacutenez E La generacioacuten de la diversidad de los
linfocitos T y B En Inmunologiacutea Biologiacutea y Patologiacutea del Sistema Inmune Meacutedica
Panamericana 3ordf edicioacuten Madrid-Espantildea 200253-63
47
Jenifer E Smith- Garvin T cell activation Annu Rev Immunol 200927591-619
48
Transporte de antiacutegenos a los oacuterganos linfaacuteticos secundarios Curso on line de
trasplante de oacuterganoswwwsetrasplanteorg
49
Chandraker A Renal transplantation Section11 Transplantation Inmunobiology
chapter 632103-2118
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
168
50
Liu W Putnam AL Xu-Yu Z Szot GL Lee MR CD 127 expression inversely
correlates with Foxp3 and suppressive function of human CD 4 T reg cells J Exp Med
2006203(7)1701-1711
51
Louis S Braudeau C Giral M Dupont A Contrasting CD 25 hi CD 4T cellsfoxp3
patterns in chronic rejection and operational drug free tolerance Transplantation
200681 (3) 398-407
52
Boros P and Bromberg J Human foxp3 regulatory cells in transplantation Am J
Transplant 20099(8)1719-1724
53
LaCorcia G Swistak M Lawendowski C Duan S et al Policlonal rabbit
antithymocyte globulin exhibits consistent immunosuppressive capabilities beyond cell
depletion Trasplantation 200987966-974
54
Raewyn Broady Jie Yu et al ATG-induced expression of FOXP3 in human CD4+ T
cells in vitro is associated with T-cell activation and not the induction of FOXP3+ T
regulatory cell Blood 2009 Dec 3114(24)5003-6
55
DacuteAddio F Yuan X Habicht A Williams J et al A novel clinically relevant
approach to tip the balance toward regulation in stringent transplant model
Transplantation 20101590(3)260-9
56 Morelon E Lefranccedilois N Besson C Preacutevautel J Brunet M Touraine JL et al
Preferential increase in memory and regulatory subsets during T- lymphocyte immune
reconstitution after Thymoglobulin induction therapy with maintenance sirolimus vs
cyclosporine Transpl Immunol 2010 May23(1-2)53-8
57
Bluestone JA Liu W Yabu JM Laszik ZG Putnam A Belingheri M The effect of
coestimulatory and interleukin 2 receptor blokade on regulatory T cells in renal
transplantation Am J Trasplant 20088(10)2086-2096
58
Segundo DS Conversioacuten to steroid free rapamycin reduces percentages of CD4
CD25 high foxp3 T cells in renal transplant patients Am J Transplant 20077S508
59
Sewgobind VD Kho MM van der Laan LJ Hendrikx TK van Dam T et al The
effect of rabbit anti-thymocyte globulin induction therapy on regulatory T cells in
kidney transplant patients Nephrol Dial Transplant 2009 24(5)1635-1644
60 Pearl JP Parris J Hale DA Hoffmann SC Bernstein WB et al Inmunocompetent
cells with a memory like phenotype are the dominant cell type following antibody
mediated T-cell depletion American Journal of Transplantation 20055465-474
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
169
61Neujahr C Chen C Huang X Markmann JF Cobbold S et al Accelerated memory
cell homeostasis during T cell depletion and approaches to overcome it The Journal of
inmunology 2006 176 4632-4639
62
Meier-Kriesche H-U Li S Gruessner RWG et al Immunosuppression evolution in
practice and trends 1994ndash2004 Am J Transplant 200661111ndash1131
63 Cantarovich M Durrbach A Hiesse C et al 20-year follow-up results of a
randomized controlled trial comparing antilymphocyte globulin induction to no
induction in renal transplant patients Transplantation 2008 861732ndash1737
64
Castro MCR Araujo LMP Nahas WC et al Induction versus noninduction therapy
in kidney transplantation considering different PRA levels and different induction
therapies Transplant Proc 200436874ndash876
65
Brennan DC Daller JA Lake KD Cibrik D Del Castillo D et al Rabbit
antithymocyte globuline versus Basiliximab in renal transplantation N Engl J Med
2006 Nov 9355(19)1967-77
66 Noeumll C Abramowicz D Durand D Mourad G Lang P Kessler M et al Daclizumab
versus antithymocyte globulin in high-immunological-risk renal transplant recipients J
Am Soc Nephrol 2009 20(6)1385-92
67
Hardinger KL Schnitzler MA Miller B Lowell JA Shenoy S et al Five year
folllow up of thymoglobulin versus ATGAM induction in adult renal transplantation
Transplantation 78136-141
68 Carver M Selective action of rabbit antithymocyte globulin on OKT4 positive T cell
subset in rhesus monkeys Transplant Proc 198315627
69
Levey AS Schmid CH Lau J Antilymphocyte antibodies renal transplantation and
meta- analysis Ann Intern Med 1998128863-865
70
Charpentier B Rostaing L Berthoux F Lang P Civati G Touraine JL et al A three
arm study comparing immediate tacrolimus therapy with antithymocyte globulin
induction therapy followed by tacrolimus or cyclosporine A in adult renal transplant
recipients Transplantation 758442003
71
Szczech LA Berlin JA Feldman HI Antilymphocyte antybody induction therapy
study group The effect of antilymphocyte antybody induction therapy on renal allograft
survival a meta-analysis of individual patient level data Ann Intern Med
1998128817-826
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
170
72
Rodrigo E et al Heterogenity of induction therapy in Spain changing patterns
according to year center indications and results NDT plus 2010 3(2) 9-14
73
Matas AJ Kandaswamy R Humar A Payne WD Dunn DL Long term
inmunossupression without maintenance Prednisone after kidney transplantation Ann
Surg 2004240 510-516
74
Muumlller T Grebe SO Neumann MC Heymanns J et al Persistent long term changes
in lymphocyte subsets induced by polyclonal antibodies Transplantation 1997 64(10)
1432-1437
75 Oertel M Sack U Kohlhaw K Lehmann I et al Induction therapy including
antithymocyte globulin induces marked alterations in T lymphocytes subpopulations
after liver transplantation results of a long term study Traspl Int (2002)15463-471
76
Olausson M Is a persisntently low level of T helper cells a marker of rejection in
renal transplant recipients Transplant proc 199224300
77
Ducloux D Courivaud C et al Prolonged CD4 T cell lymphopenia increases
morbidity and mortality after renal transplantation J Am Nephrol 201021868-875
78 Esposito L Kamar N Tkaczuk J Abbal M et al Long term evolution of
lymphocytes subsets alter induction therapy base on continuous versus discontinuous
administration of anti thymocyte globulin in renal transplant patients Transplant proc
2005 37(2)785-7
79 Weimer R Suumlsal C Streller S Yildiz S Pelzl S Opelz G et al ATG induction
therapy long term effects on Th1 but not on Th2 responses Transplant Int 2005
Feb18(2)226-36
80
Monaco AP Wood ML Russell PS Adult thymectomy effects on recovery from
immunologic depression in mice Science 149432-4351965
81
Issa NC Infectious complications of antilymphocyte therapies in solid organ
trasplantation Clin Infec Dis 200948 72-86
82
Clesca P Dirlando M Park SI Garciacutea R Ferraz EThymoglobulin and rate of
infectious complications after transplantation Trasplantation proceedings 2007 39
463-464 83
Blazik M Hutchinson P Jose MD Polkinghorne KR et al Leukocyte phenotype and
function predicts infection risk in renal transplant recipients Nephrol Dial Transplant
(2005)202226-2230
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
171
84 Fernandez Ruiz M Monitoring of cell mediated inmune parameters identifies kidney
transplant recipients at high risk of severe infection Datos cedidos por la unidad de
infecciosas del hospital 12 de Octubre
85
Fernandez Ruiz M Baseline hipogamaglobulinemia and evolution of peripheral blood
lymphocyte subsets predict the risk of infection in renal transplant recipients Datos
cedidos por la unidad de infecciosas del hospital 12 de Octubre
86 Carter JT Melcher ML Carlson LL Roland ME Stock PG et al Thymoglobulin
associated CD4 T cell depletion and infection risk in HIV Infected renal Transplant
recipients American Journal of transplantation 20066753-760 87
Randhawa P Brennan DC BK virus infection in transplant recipients an overview
and uptodate Am J Transplant 200662000-2005
88 Samsel R Pliszczyński J Chmura A Korczak G Włodarczyk Z et al Safety and
efficacy of high dose ATG bolus administration on revascularization in kidney graft
patients long term results Ann Transplant200813 (1)32-39 89
Humar A Lebranchu Y Vincenti F Blumberg EA et al The efficacy and saffety of
200 days valganciclovir cytomegalovirus prophilaxis in high risk kidney transplant
recipients Am J Transplant 201010(5)1228-37
90 Mourad G Garrigue V Squifflet JP Besse T Berthoux F Alamartine E et al
Induction versus non induction in renal transplant recipients with Tacrolimus based
immunosuppression Transplantation 2001 Sep 27 72(6)1050-5
91 Abou-Ayache R Buumlchler M Le Pogamp P Westeel PF et al CMV infections after
two doses of Daclizumab versus thymoglobulin in renal transplant patients receiving
mycophenolate mofetil steroids and delayed cyclosporine A Nephrol Dial Transplant
(2008) 232024-2032 92
Abou-Ayache R Buumlchler M Le Pogamp P Westeel PF Le Meur Y The influence of
CMV infections on patient and renal graft outcome a 3 year multicenter observational
study ( Post ACTAZ study) Transplant Proc 2011Sep43(7)2630-5
93 Huurman VA Kalpoe JS van de Linde P Vaessen N et al Choice of antibody
immunotherapy influences cytomegalovirus viremia in simultaneous Pancreas- Kidney
transplant recipients Diabetes Care 29842-84 2006
94 Castro SM Sporleder H Schroumleder R Santos A Lymphocyte subpopulations during
cytomegalovirus disease in renal transplant recipients Braz J Med Biol Res 2003
Jun36(6)795-805
95 Essa S CD4(+) T cell levels are decreased during active CMV infection in kidney
transplant recipients FEMS Inmunol Med Microbiol 2002 sep 634(1) 17-32
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
172
96 Egli A Binet I Binggeli S Jaumlger C Dumoulin A et al Cytomegalovirus-specific T-
cell responses and viral replication in kidney transplant recipients J Trasp Med 2008
jun 9629
97 Kasiske BL Chakkera HA Roel J Explained and unexplained ischemic Heart disease
risk in renal transplantation J Am Soc Nephrol2000 Sep11(9)1735-1743 98
Ducloux D Challier B et al CD4 cell Lymphopenia and atherosclerosis in renal
transplant recipients J Am Soc Nephrol 200314 767-772
99
Sayegh MH Development of malignancy following solid organ transplantation Up to
date 2011 100
Kasiske BL Snyder JJ Gilbertson DT Wang C Cancer after kidney transplantation
in the United States Am J Transplant 2004 4905-13 101
Ducloux D Carron PL et al Lymphocyte subsets and assessment of cancer risk in
renal transplant recipients Transpl Int 200215393 102
Guichard G Rebibou JM Ducloux D Simula-Faivre D et al Lymphocyte subsets in
renal transplant recipients with the novo genitourinary malignancies Urol 803572008 103
Glowacki F Al Morabiti M Lionet A Labalette M Long term Kinetics of a T
lymphocytes subset in kidney transplant recipients relationship with posttrasplant
malignancies Trasplantation proceedings 41 3323-3325 2009 104
Thibaudin D Alamartine E et al Long term kinetic of T Lymphocyte subsets in
kidney transplant recipients influence of anti T cell antibodies and association with
postransplant malignancies Trasplantation 801514 2005
105
Kauffman M Cherikh WS McBride MA Cheng Y Hanto DW Postrasplant de novo
malignancies in renal transplant recipients past and present Transplant international
2006 19 (8)607-620
106 Hardinger KL Rhee S Buchanan P Koch M Miller B et al A prospective
randomized dobble blinded comparison of Thymoglobulin versus Atgam for induction
therapy 10 years results Trasplantation 200886(7)947-952
107 Ducloux D Kazory A Challier B Coutet J et al Long term toxicity of
antilymphocyte globuline induction may vary with the choice of antilymphocyte
induction Trasplantation 2004771029 108
Vajdic CM McDonald SP McCredie MR van Leeuwen MT et al Cancer incidence
before and after kidney transplantation JAMA 20062962823-2831
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
173
109
Caillard S Dharnidharka V Agodoa L Bohen E Abbott Postransplant
lymphoproliferative disorders after renal transplantation in the united States in era of
modern immunosuppression Trasplantation 2005801233-1243 110
Kasiske BL Kukla A Thomas D Wood Ives J Snyder JJ Lymphoproliferative
disorders after adult kidney transplant epidemiology and comparison of registry report
with claims based diagnosis Am J kidney Dis2011586971-980
111
Kirk AD Dissociation of depletional induction and postrasplant lymphoproliferative
disease in kidney transplants treated with Alentuzumab Am J Transplant 200372619-
1625
112
Opelz G Doumlhler B Lymphomas after solid organ transplantation a collaborative
transplant study report Am J Trasplant 2004422
113 Hibberd AD Trevillian PR Wlodarzcyk JH Gillies AH Cancer risk associated with
ATG OKT3 in renal transplantation Transplant proc 1999311271
114
Pedotti P Cardillo M Rossini G Arcuri V Boschiero L et al Incidence of cancer
after kidney transplant program Transplantation 2003761448
115 Cherikh W Kauffman HM McBride MA Maghirang J Swinnen LJ Hanto DW
Association of the type of induction immunosuppression with posttrasplant
lymphoproliferative disorder graft survival and patient survival after primary kidney
transplantation Transplantation 76 (9) 15 Nov 2003 1289-1293
116 Bustami Rt Ojo AO et al Immunossupression and the risk of posttransplant
malignancies among cadaveric first kidney traNsplant recipients Am J Transplant 487
2004 117
Marks WH Ilsley JN Dharnidharka VR Posttransplantation lymphoproliferative
disorder in kidney and heart transplant recipients receiving thymoglobulin a systematic
review Transplant Proc 2011 Jun 43(5)1395-404
118 Quinlan Landgren O Morton LM Engels EA Hodgkin lymphoma among US solid
organ transplant recipients Transplantation 2010 Nov 1590(9)1011-5 119
Frenberg P Edgren G Adami J Ingvar A Time trends in risk determinants of Non
Hodgkin Lymphoma in solid Organ transplant recipients Am J Transplant 2011Aug22
120 Ducloux D Carron PL et al Lymphocyte subsets and assessment of cancer risk in
renal transplant recipients Transpl Int 200215393 121
Franco A Cotilla E Roca S Evolucioacuten de receptores de trasplante renal de alto y
bajo riesgo inmunoloacutegico sometidos a diferente inmunosupresioacuten Nefrologiacutea
200929(6)557-561
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
174
122
Tian JH Wang X Yang KH Liu AP Luo XF Zhang J Induction with and without
antithymocyte globulin combined with cyclosporine tacrolimus-based
immunosuppression in renal transplantation a meta-analysis of randomized controlled
trials Transplant Proc 2009 Nov41(9)3671-6
123 Navikell B Borrows RJ Fung CL OConnell PJ et al The natural history of chronic
allograft nephropaty New Engl J Med 20033492326 124
Gurk-Turner C Airee R Philosophe B Kukuruga D Thymoglobulin dose
optimization for induction therapy in high risk kidney transplant recipients
Trasplantation2008May2785(10)1425-30
125 Beaudreil S Durrbach A Noury J Ducot B et al Long term results 10 years of a
prospective trial comparing low tacrolimus - monoclonal antibody and antithymocyte
globulin induction therapy in kidney transplantation Transpl Int 200619 814
126 Patel S Pankewycz O Kohli R Said M Obesity in renal transplantation The role of
induction therapy on long term outcomes Trasplant Proc 2011 Mar 43(2)469-71
127
Szczech LA Berlin JA Feldman HI Antilymphocyte antybody induction therapy
study group The effect of Antilymphocyte antybody induction therapy on renal
allograft survival a meta-analysis of individual patient level data Ann Intern Med
1998128817-826
128 Kuo HT Huang E Emami S Pham PT Effects of antibody induction on transplant
outcomes in human leukocyte antigen zero-mismatch deceased donor kidney recipients
Transplantation 2012 Mar 1593(5)493-502
129
Mai ML Ahsan N Wadei HM Genco PV Excellent renal allograft survival in
donor-specific antibody positive transplant patients-role of intravenous immunoglobulin
and rabbit antithymocyte globulin Trasplantation 20092787(2)227-32 130
Bunnapradist S Multivariate analysis of antibody induction therapy and their
associated outcomes in deceased donor transplants Transplant proc2005 Mar37(2)
889-91 131
Patel SJ Knight RJ Suki WN Abdellatif A Rabbit antithymocyte induction and
dosing in deceased donor renal transplant recipients over 60 years of age Clin
Trasplant 201125(3)250-6
132 Laftavi MR Patel S Soliman MR Alnimri M et al Low-dose thymoglobulin use in
elderly renal transplant recipients is safe and effective induction therapy Transplant
Proc 2011 Mar43(2)466-8
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
175
133
Hernandez Domingo Saacutenchez Fructuoso A Gonzaacutelez-Posada JM Arias M
Campistol JM Rufino M Morales JM Moreso F Peacuterez G Torres A Seroacuten D A novel
score for mortality in renal transplant recipients beyond the first postrasplant year
Trasplantation 200988(6)803-809 134
Higgins R To induce or not to induce J Heart Transplant 2005 24392-400
135
Hachem RR Edwards LB Yusen RD Chakinala MM The impact of survival after
lung transplantation Clin Trasplant 200822603-8 136
Ojo A Seroacuten D Diferencias entre EEUU y Espantildea en la evolucioacuten del injerto renal a
largo plazo Poster congreso de nefrologiacutea SEN2010 137
Chang SH Russ GR Chadban SJ et al Trends in adult post-kidney transplant
immunosuppressive use in Australia 1991ndash2005 Nephrology 200813171ndash176
138
Howard RJ Patton PR Reed AI Hemming AW Van der Werf WJ et al The
changing causes of graft loss and death after kidney
transplantationTransplantation2002731923
139 Gallo P Agozzino L Angelini A Arbustini E et al Causes of late failure after heart
transplantation a ten year survey J Heart lung transplant 1997161113 140
Tremblay F Fernandes M Habbab F Edwardes MD Malignancy after renal
transplantation incidence and role of type of inmunosupression Ann Surg Oncol
20029785
141 Kauffmann HM Cherikh WS Cheng Y Hanto DW Kahan BD Maintenance of
inmunosupresion with m-tor inhibitors is associated with a reduced incidence of de
novo malignancies Transplantation 200580883
142
Meier-Kriesche H-U Arndorfer JA Kaplan B Association of antibody induction
with short and long term cause specific mortality in renal transplant recipients J Am
Soc Nephrol 200213769-772
143 R Ireland Transplantation increased mortality risk in renal transplant recipients with
ATG-induced CD4+ T-cell lymphopenia Nat Rev Nephrol 2010 Jul6(7)386
144
Hurst FP Belur P Nee R Agodoa LY Patel P Poor outcomes associated with
neutropenia after kidney transplantation analysis of the United states renal data system
Transplantation 2011 Jul 1592(1)36-40
145 Toussaint C Kinnaert P Vereerstraeten P Late mortality and morbidity five to
eighteen years after kidney transplantation Transplantation 1988 45 554
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
176
146
Kho MM The effect low dose thymoglobuline on periferal T B and NK cells in
renal transplant Transplant immunol2012Mar5 147
Sollinger H Kaplan B Pescovitz MD Philosophe B Basiliximab versus
antithymocyte globuline for prevention of acute renal allograft rejection
Transplantation7219152001
148
Lebranchu Y Bridoux F Buumlchler M Le Meur Y et al Immunoprophilaxis with
Basiliximab compared with antithymocyte globuline in renal transplant patients
receiving MMF containing triple therapy Am J Transplant 2482002
149
Mourad G Rostaing L Legendre C Garrigue V Sequential protocols using
basiliximab versus antithymocyte globulins in renal transplant patients receiving
Mycophenolate mofetil and esteroids Trasplantation 75 5842004 150
Ayache R et al Two dose daclizumab induction treatment versus thymoglobulin in
renal transplant patients receiving mycophenolate mofetil based immunosuppression
Am J Transplant 5 (11)1872005
151
Ciancio G Burke GW Gaynor JJ Carreno MR A randomized trial of three renal
transplant induction antibodies early comparison of tacrolimus micophenolate mofetil
and steroids dosing and newer immune monitoring Transplantation 80457 2005
FACULTAD DE MEDICINA
DEPARTAMENTO CIENCIAS BIOMEDICAS
Tesis Doctoral
TRATAMIENTO DE INDUCCIOacuteN CON TIMOGLOBULINA EN EL TRASPLANTE RENAL EVOLUCIOacuteN A 10 ANtildeOS
Margarita Delgado Coacuterdova
MADRID Octubre de 2012
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
2
DEPARTAMENTO DE MEDICINA
FACULTAD DE MEDICINA
UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID
TESIS DOCTORAL
TRATAMIENTO DE INDUCCIOacuteN CON TIMOGLOBULINA EN EL TRASPLANTE RENAL EVOLUCIOacuteN A 10 ANtildeOS
Autores
Margarita Delgado Coacuterdova
Licenciada en Medicina
Directores de la tesis doctoral - Alberto Barrientos Guzmaacuten
Doctor en Medicina
- Ana Saacutenchez Fructuoso
Doctora en Medicina
MADRID 2012
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
3
AGRADECIMIENTOS
Al Prof Barrientos Guzmaacuten jefe de servicio de Nefrologiacutea del Hospital Cliacutenico San
Carlos por la direccioacuten de la tesis doctoral y el apoyo demostrado
A la Profordf Ana Saacutenchez Fructuoso por la direccioacuten de la tesis y datos aportados
A los meacutedicos del servicio de Nefrologiacutea del Hospital Cliacutenico San Carlos por la
recopilacioacuten en hojas ordenadas de las analiacuteticas anuales durante esos antildeos
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
4
1- INTRODUCCIOacuteN 6
11- Antecedentes histoacutericos y evolucioacuten de la terapia inmunosupresora 6
13- Anticuerpos policlonales siacutentesis mecanismo de accioacuten antiacutegenos diana y efectos secundarios 24
14- Indicaciones de utilizacioacuten 30
15- Inmunidad celular Estudio de las subpoblaciones linfocitarias 31
16- Resultados en el trasplante renal 51
2- HIPOacuteTESIS 57
3- OBJETIVOS 59
4- MATERIAL Y METODOS 62
41- Disentildeo del estudio 62
42- Poblacioacuten de estudio 62
43- Aacutembito de estudio 64
44- Variables codificacioacuten y tabulacioacuten 64
45- Anaacutelisis estadiacutestico 66
5- RESULTADOS 68
51- Caracteriacutesticas generales de los grupos 68
52- Estudio de las subpoblaciones linfocitarias 74
53- Dosificacioacuten de Timoglobulina y recuento de linfocitos CD4lt300mm3 85
54- Incidencia de infecciones severas 88
55- Incidencia de enfermedad por CMV 89
56- Incidencia de caacutencer 90
59- Supervivencia del injerto a 10 antildeos 92
510- Causas de mortalidad y supervivencia acumulada del paciente 97
6- DISCUSIOacuteN 102
7- CONCLUSIONES 151
7- ANEXO 153
8-BIBLIOGRAFIA 164
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
5
INTRODUCCION
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
6
1- INTRODUCCIOacuteN
11- Antecedentes histoacutericos y evolucioacuten de la terapia inmunosupresora
El trasplante renal constituye uno de los mayores avances de la medicina en los
uacuteltimos 50 antildeos Se considera el mejor tratamiento de la insuficiencia renal croacutenica en
cuanto a calidad de vida y supervivencia con menores complicaciones y coste frente a
la diaacutelisis a medio y largo plazo
A comienzos del siglo XX ya se comenzaba a tener nociones sobre la posibilidad
de realizar trasplante de oacuterganos asiacute se iniciaron los primeros trasplantes Los cirujanos
que destacaron en este momento por sus publicaciones sobre trasplantes en animales
fueron el vieneacutes Ullmann y el franceacutes Carrel1 En Europa el primer trasplante renal en
humanos lo realizoacute el franceacutes Jaboulay en el antildeo 1906 sin lograr eacutexito Inicialmente se
pensoacute que el fallo era debido a un problema de las suturas vasculares por la trombosis
que se observaba a nivel histoloacutegico maacutes tarde se llegoacute a la conclusioacuten de que el
fracaso se debiacutea a una intolerancia del injerto por parte del receptor como consecuencia
de una reaccioacuten inmunitaria2 En el antildeo 1952 el grupo franceacutes de Hamburger comunicoacute
la supervivencia de casi 1 meacutes en un trasplante de madre a hijo sin embargo hasta 1954
no se practicariacutea el primer trasplante con eacutexito tuvo lugar en Boston y se trataba de un
trasplante entre gemelos univitelinos3 A partir de este momento ya se comenzoacute a tener
conciencia de la necesidad de inhibir las defensas del organismo para evitar el rechazo
agudo del injerto En los antildeos sucesivos se produjeron importantes progresos en
inmunologiacutea con el desarrollo de pruebas de histocompatibilidad y en farmacologiacutea con
el desarrollo de nuevas drogas inmunosupresoras
El tratamiento inmunosupresor ha ido evolucionando a lo largo de los antildeos
histoacutericamente en los antildeos 50 se utilizaba la irradiacioacuten corporal total con bomba de
cobalto seguida de trasplante de medula oacutesea para la siacutentesis de nuevas liacuteneas celulares
que reconocieran el injerto como propio el primer caso se realizoacute en el antildeo 1958 pero la
paciente fallecioacute por aplasia otras teacutecnicas fueron la esplenectomiacutea timectomiacutea e
incluso el drenaje del conducto toraacutecico Los primeros trasplantes con eacutexito con
donantes emparentados no gemelos se realizaron con eacutexito en 1960 como tratamiento
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
7
inmunosupresor recibieron irradiacioacuten a bajas dosis corticoides y 6- mercaptopurina
poco tiempo despueacutes las drogas inmunosupresoras acabaron sustituyendo
completamente a la irradiacioacuten total La azatioprina (derivado imidazoacutelico de la
mercaptopurina) fue el primer inmunosupresor utilizado a partir de 1960 combinado
con corticoides En este mismo antildeo Jean Dausset ganoacute el premio Nobel por descubrir el
complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) en el ratoacuten Con el conocimiento del
sistema HLA humano y los estudios de Terasaki se establecioacute en los antildeos siguientes la
compatibilidad de grupo sanguiacuteneo entre donante y receptor el estudio de los antiacutegenos
de histocompatibilidad del sistema HLA y la prueba cruzada para deteccioacuten de los
anticuerpos preformados en el receptor
En 1962 en Boston se llevoacute a cabo el primer trasplante renal utilizando soacutelo
faacutermacos inmunosupresores siendo ya efectivo a largo plazo En Espantildea fue Gil Vernet
en el Hospital Clinic de Barcelona el pionero en 1965 seguidos de Alfeacuterez y Hernando
Avendantildeo en la cliacutenica de la Concepcioacuten de Madrid
El periodo de inmunosupresioacuten convencional (azatioprina maacutes corticoides) desde
1962 a 1983 destacoacute por altas tasas de rechazo agudo precisando pulsos recurrentes de
esteroides En el antildeo 1970 tuvo lugar el descubrimiento del hongo Tolypocladium
Inflatum del que se sintetizariacutea la ciclosporina fue un hallazgo casual como tantos en
medicina investigando sobre nuevos antibioacuteticos4 El inicio del tratamiento con este
nuevo inmunosupresor fue lento no siendo publicada la primera serie hasta el antildeo 1978
A partir de 1982 entroacute a formar parte de algunos de los protocolos de inmunosupresioacuten
en el trasplante renal El tratamiento estaacutendar consistiacutea en doble terapia esteroides y
ciclosporina o en algunos casos combinada con azatioprina utilizada como un agente
coadyuvante denominada triple terapia El problema de la ciclosporina era su efecto
nefrotoacutexico agudo reversible y maacutes grave el efecto croacutenico que podriacutea contribuir al fallo
de los injertos La triple terapia permitiacutea disminuir la dosis de ciclosporina aumentando
la dosis de azatioprina en la fase de mantenimiento El grupo de Sommer publicoacute en el
antildeo 1983 la supervivencia mayor del injerto con el tratamiento secuencial globulina
antilinfocitaria los primeros 10 diacuteas y posterior introduccioacuten de la ciclosporina5 Los
faacutermacos maacutes utilizados en los antildeos 80 fueron la ciclosporina y los anticuerpos
monoclonales murinos (OKT3) A partir del antildeo 1995 se fueron introduciendo nuevos
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
8
inmunosupresores como el micofenolato mofetil y el tacrolimus y desde el antildeo 1998 se
fue extendiendo el uso de los monoclonales anti-IL-2 (basiliximab y daclizumab)
La primera descripcioacuten de las globulinas antilinfocitarias data de 1899 por
Metchnikoff quien estudiando la funcioacuten de los macroacutefagos en la digestioacuten de las
ceacutelulas preparoacute un suero antiratoacuten de Guinea que originoacute la aglutinacioacuten de los
leucocitos de ratoacuten y posteriormente otro suero derivado de conejos con el que se
reduciacutean los leucocitos circulantes en plasma del conejo6 Chew y Lawrence fueron los
primeros en ensayarlo in vivo observando como la inyeccioacuten del suero derivado de
conejo a ratoacuten de guinea provocaba un descenso de los linfocitos circulantes en dicho
ratoacuten7 En 1963 se sugirioacute que aquellos sueros eran potentes inmunosupresores y su
aplicacioacuten al trasplante iniciaacutendose muacuteltiples ensayos cliacutenicos en ratas y otros
animales8 Los problemas iniciales de toxicidad se subsanaron con la separacioacuten de la
fraccioacuten Ig G de las inmunoglobulinas A partir de la experiencia adquirida en el
trasplante renal en perros Starzl del grupo de Denver fue el primero en utilizar la
globulina antitimociacutetica derivada de caballo en el trasplante renal de humanos9 En
1985 se realizoacute el primer ensayo cliacutenico randomizado confirmando la menor tasa de
rechazos agudos con estas inmunoglobulinas Los resultados iniciales eran
contradictorios y difiacuteciles de reproducir porque cada lote de anticuerpos se produciacutea por
inmunizacioacuten de distintos animales con linfocitos de lugares anatoacutemicos diferentes10
Con la aparicioacuten de la ciclosporina inmunosupresor muy potente pero nefrotoacutexico se
comenzoacute el tratamiento con globulina antitimociacutetica durante los primeros diacuteas para
introducir posteriormente la ciclosporina obtenieacutendose mejor supervivencia del injerto
al antildeo Hardy fue el primero en utilizarla en el tratamiento del rechazo agudo resistente a
esteroides obteniendo buenos resultados11
En los antildeos 90 se fueron introduciendo otros muacuteltiples inmunosupresores con los
que la tasa de rechazos agudos ha disminuido progresivamente Sin embargo a pesar de
la mejoriacutea en los resultados del trasplante renal por menores rechazos a corto plazo la
nefropatiacutea croacutenica del injerto y la muerte con injerto funcionante de causa
cardiovascular tumoral e infecciosa limitan la supervivencia a largo plazo
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
9
Agentes inmunosupresores
El desarrollo de regiacutemenes inmunosupresores exitosos se ha basado en el
conocimiento de los mecanismos inmunes que llevan al rechazo del injerto Los
linfocitos T intervienen en los eventos inmunes tempranos que se desencadenan tras la
intervencioacuten Ademaacutes las ceacutelulas T regulan la actividad de la ceacutelula B conduciendo a una
combinacioacuten de acontecimientos celulares y humorales que llevan al rechazo agudo yo
croacutenico a lo largo del tiempo Los distintos faacutermacos inmunosupresores actuacutean a traveacutes
de diferentes viacuteas
1- Corticoides
Su accioacuten inmunosupresora estaacute relacionada con la supresioacuten de la inmunidad
celular mediada por linfocitos T al bloquear la siacutentesis de IL-2 y la activacioacuten celular
antiacutegeno dependiente Es un faacutermaco que atraviesa la membrana celular y se une a su
receptor en el citoplasma El complejo se une a la proteiacutena HSP90 que le sirve de
transporte e induce la disociacioacuten de NF-KB (factor de transcripcioacuten) de los lugares KB
de los genes diana y favorece su desplazamiento con la unioacuten a la subunidad p65 de
NF-KB se bloquea el efecto sobre los genes de citocinas inflamatorias Sobre las ceacutelulas
presentadoras de antiacutegeno (APC) actuacutean inhibiendo la siacutentesis de IL-1 e IL-6 lo cual
conduce al bloqueo de la diferenciacioacuten y proliferacioacuten de los linfocitos T En altas dosis
los efectos son casi inmediatos ya que su accioacuten no depende de la transcripcioacuten
genoacutemica sino que su accioacuten parece derivarse de la alteracioacuten de las propiedades
fisicoquiacutemicas de las membranas celulares Son bien conocidos sus numerosos efectos
adversos (hiperlipemia Diabetes obesidad osteoporosis miopatiacutea hipertensioacuten arterial
etc) lo que ha conducido a intentar eliminarlos progresivamente En pacientes de bajo
riesgo inmunoloacutegico existen estrategias que permiten la retirada de esteroides Sin
embargo un reciente meta-anaacutelisis de Pascual y colaboradores en pacientes en
tratamiento con triple terapia (tacrolimus micofenolato y esteroides) la eliminacioacuten de
los uacuteltimos conllevaba un aumento del riesgo de rechazo agudo 12
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
10
2- Inhibidores de la calcineurina
-Ciclosporina actuacutea como profaacutermaco y se activa al unirse a un receptor intracelular
llamado inmunofilina (ciclophilin) despueacutes se une a la calcineurina e inhibe su actividad
fosfatasa esto conduce a la inhibicioacuten de las sentildeales calcio dependientes que intervienen
en la activacioacuten del linfocito T Inhibe la defosforilacioacuten de factor de trascripcioacuten AT y
su traslocacioacuten al nuacutecleo para iniciar la transcripcioacuten de citocinas como la IL-2 bloquea
la traslocacioacuten de NF-KB al nuacutecleo como se representa en la figura 1 De esta forma
inhibe la proliferacioacuten del linfocito T al nivel de la fase de proliferacioacuten celular G0 a G1
Aumenta tambieacuten la expresioacuten del TGF-szlig que a su vez inhibe la proliferacioacuten de los
linfocitos T estimulados con IL-2
Figura 1 Mecanismo de accioacuten de Ciclosporina y Tacrolimus (Figura
de Expert Reviews in Molecular Medicine 2000 Cambridge
University Press)
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
11
Asimismo el TGF-szlig1 (factor de crecimiento fibroblaacutestico) la angiotensina II la
inhibicioacuten de la glicoproteiacutena-P e induccioacuten de apoptosis en las ceacutelulas epiteliales
tubulares renales parecen participar en la fibrosis del intersticio renal asociada al
tratamiento con ciclosporina 13
La formulacioacuten claacutesica presentaba poca solubilidad en agua y requeriacutea la presencia
de bilis para su absorcioacuten intestinal la forma actual en microemulsioacuten facilita la
dispersioacuten de las moleacuteculas lipofiacutelicas en el intestino mejorando la absorcioacuten
independientemente de la presencia de alimentos o bilis Los niveles en sangre maacuteximos
se obtienen a las 3 horas de la administracioacuten la distribucioacuten se produce raacutepido por los
tejidos vascularizados y se acumula en tejido adiposo la metabolizacioacuten tiene lugar en el
hiacutegado a traveacutes de citocromo p-450 IIIA con lo que los faacutermacos que se metabolizan a
dicho nivel pueden variar los niveles sanguiacuteneos Aunque inicialmente tambieacuten se ha
monitorizado la ciclosporina con una muestra pre-dosis se ha observado que monitorizar
la concentracioacuten dos horas tras la administracioacuten reduce la toxicidad del faacutermaco y el
riesgo de infradosificar a los pacientes Esta concentracioacuten muestra mejor correlacioacuten
con la actividad inhibidora de la calcineurina que el valor pre-dosis14
ya que es en este
momento cuando la inhibicioacuten de la actividad fosfatasa de la calcineurina es maacutexima
Las dosis empleadas variacutean seguacuten el tipo de trasplante y protocolo del centro en principio se
utilizan dosis 5-8 mgkgdiacutea oral repartidos en 2 tomas Los niveles de Ciclosporina en sangre
recomendados variacutean seguacuten el tiempo de evolucioacuten del trasplante una pauta orientativa
es entre 200 y 300 ngdl en los primeros 3 meses de 200-250 ngdl de los 3 a 6 meses y
de 100-200 ngdl hasta el 1ordm antildeo15
-Tacrolimus es un antibioacutetico macroacutelido que procede del hongo Streptomices
tsukabaensis Su mayor receptor intracelular o inmunofilina es la FKBP
Estructuralmente tiene dos dominios uno de unioacuten a su receptor y otro efector que
interactuacutea con la calcineurina Su forma de actuar es inhibiendo la calcineurina lo que
produce a su vez un bloqueo de la defosforilacioacuten de NF-AT y su traslocacioacuten al nuacutecleo
y el bloqueo del factor de trascripcioacuten jun Bloquea la traslocacioacuten al nuacutecleo de factor
nuclear NF-KB de las ceacutelulas T activadas Por otra parte inhibe factores de trascripcioacuten
que intervienen en la apoptosis del linfocito T activado Disminuye la actividad del
AMPc dependiente de la protein quinasa A y del AMPc sensible a proteiacutenas de la unioacuten
CRBE Tambieacuten se une a la proteiacutena de estreacutes HSP56 con el consiguiente aumento de la
afinidad de los receptores por los corticoides13
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
12
La absorcioacuten del faacutermaco se interfiere con los alimentos por lo que debe tomarse con el
estoacutemago vaciacuteo 1 hora antes de comer la concentracioacuten maacutexima se alcanza en 2 horas
La dosis inicial es de 01-02 mg7kg de peso los niveles sanguiacuteneos predosis deben ser
de 8- 12ngml en el periodo de inducioacuten y entre 4-8 en el de mantenimiento El sistema
citocromo P450 interviene en su metabolizacioacuten y se elimina por la bilis Por induccioacuten
o inhibicioacuten de las enzimas hepaacuteticas (P450) se producen importantes interacciones
farmacocineacuteticas que modifican el aclaramiento de estos faacutermacos Suponen
fluctuaciones de las concentraciones que pueden llevar a valores infraterapeacuteuticos
cuando se administran con faacutermacos capaces de inducir a las enzimas hepaacuteticas o a
valores toacutexicos cuando la medicacioacuten concomitante es capaz de inhibirlas13
En cuanto a
las diferencias frente a ciclosporina tacrolimus no interacciona con el receptor del factor
de crecimiento transformante β (TGF-β) de tipo 2 de accioacuten antiproliferativa e
inmunosupresora lo que le da mayor eficacia protectora frente al rechazo croacutenico del
injerto El meta-anaacutelisis de Webster obtiene como conclusiones en una muestra de 4102
pacientes procedentes de 30 ensayos la reduccioacuten de la peacuterdida del injerto significativa a
los 6 meses en los tratados con tacrolimus frente a los que recibieron ciclosporina
reduccioacuten que se mantuvo 3 antildeos Asiacute mismo encontraron una menor tasa de rechazo
agudo en los pacientes con tacrolimus despueacutes de un antildeo y con menos incidencia de
rechazo resistente a los esteroides (RR 049 IC del 95 037 a 064) aunque maacutes
Diabetes Mellitus insulinodependiente (RR 186 111 a 309) Los receptores tratados
con ciclosporina presentaron significativamente maacutes efectos secundarios esteacuteticos
(hipertricosis hiperplasia gingival) No se demostraron diferencias en la tasa de
infeccioacuten o de neoplasia maligna por lo que concluyeron que el tacrolimus es superior a
la ciclosporina para mejorar la supervivencia del trasplante y prevenir el rechazo
agudo16
Dos series grandes de pacientes de autores como Nanvikell y Moreso
demostraron menor incidencia de rechazo agudo subcliacutenico por biopsias de protocolo en
trasplantados renales tratados con tacrolimus frente a ciclosporina de lo que se asume la
mayor potencia inmunosupresora del tacrolimus1718
Ambos inhibidores de la
calcineurina son capaces de inducir nefrotoxicidad y cambios fibroacuteticos a largo plazo
aunque algunos estudios comparativos de tacrolimus frente a ciclosporina han observado
una mejor funcioacuten renal a largo plazo con tacrolimus Destaca otro estudio de Nankivell
en el que midiendo el flujo plasmaacutetico se vioacute una reduccioacuten de este durante el
tratamiento con la ciclosporina y no con el tacrolimus19
Es bien conocido el efecto
deleteacutereo principalmente a traveacutes de la vasoconstriccioacuten de la arteriola aferente aunque
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
13
se ha descrito tambieacuten un efecto vasoconstrictor sobre la arteriola eferente pudiendo
prolongar la necrosis tubular aguda en el postrasplante inmediato sobretodo en el caso de
los donantes suboacuteptimos (tiempo de isquemia friacuteo prolongado asistolia donantes con
fracaso renal agudo) por lo que es una buena medida retrasar la introduccioacuten de los
anticalcineuriacutenicos mediante el empleo de la terapia de induccioacuten
3- Antimetabolitos Azatioprina y Micofenolato
Inhiben la siacutentesis de purinas y asiacute inhiben la proliferacioacuten de linfocitos T sin
influir en la activacioacuten temprana de estas ceacutelulas
Azatioprina
Es un derivado imidazolico de la 6 mercaptopurina su uso ha disminuido con los
derivados del acido micofenoacutelico La dosis es de 15-2 mgkg al diacutea viacutea oral se
metaboliza en el hiacutegado y como efectos secundarios puede ocasionar anemia
neutropenia y trombopenia en pocos casos origina colestasis intrahepatica al poco de
iniciar el tratamiento
Micofenolato mofetilo
Es un derivado etil ester del acido micofenoacutelico El eacutester es hidrolizado liberaacutendose el
acido micofenolico que es el principio activo Es un inhibidor no competitivo y
reversible de la enzima inosiacuten monofosfato deshidrogenasa Su mecanismo de accioacuten
consiste en la inhibicioacuten de la siacutentesis de purinas interfiriendo en la replicacioacuten del
ADN Tiene actividad antilinfoproliferativa de linfocitos T y linfocitos B por lo que
inhibe tambieacuten la siacutentesis de anticuerpos Por otra parte bloquea la siacutentesis de VLA-4
disminuyendo la capacidad de fijacioacuten de los linfocitos al endotelio vascular
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
14
Tabla 1 Mecanismo de accioacuten del Micofenolato mofetilo
Hay varios estudios que demuestran menor incidencia de rechazo agudo con el
micofenolato mofetil en comparacioacuten con la azatioprina Para aumentar su
biodisponibilidad el micofenolato mofetil se administra en dos formas galeacutenicas
diferentes como eacutester micofenolato de mofetilo (MMF) o como sal soacutedica (MPS)
Ambos preparados liberan en el organismo aacutecido micofenoacutelico el principio activo que
sufre un efecto de primer paso a nivel hepaacutetico La dosis del micofenolato variacutea de 500-
100 mg cada 12 horas y se administra 1 hora antes de las comidas Se metaboliza a un
derivado glucuronizado su metabolito principal que es inactivo Los efectos
secundarios son de tipo gastrointestinal diarrea nauseas que mejoran disminuyendo la
dosis y alteraciones hematoloacutegicas leves
4-Anticuerpos monoclonales
Los primeros sintetizados eran de origen murino estos se obtienen inyectando un
entre antiacutegeno determinado a un animal al que se le extraen los linfocitos B y al cabo de
dos semanas se fusionan con linfocitos B de una liacutenea celular mielomatosa lo que
permite desarrollar de forma ilimitada una clona de ceacutelulas productoras de un anticuerpo
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
15
especiacutefico Las ceacutelulas obtenidas pueden crecer y formar anticuerpos en el medio de
cultivo Con esta teacutecnica se pueden obtener anticuerpos para cualquier antiacutegeno pero
dichos anticuerpos murinos son proteiacutenas extrantildeas contra las que se forman anticuerpos
que acortan su vida media bloquean su efecto y originan reacciones de
hipersensibilidad 20
Por este motivo se desarrollaron anticuerpos que combinaban
caracteriacutesticas de los murinos y de los humanos
Se han sintetizado anticuerpos con la estructura completa de una inmunoglobulina
humana a la que se le injerta la parte del anticuerpo del ratoacuten maacutes pequentildea necesaria
para reconocer la moleacutecula diana (CDR o regiones determinantes de complementariedad
del dominio de la regioacuten variable de la inmunoglobulina) Estos se denominan
anticuerpos humanizados y de ellos soacutelo es de origen murino el 10 La principal
ventaja frente a los policlonales es que no contiene anticuerpos antiplaquetarios ni
antieritrocitarios y su homogeneidad que evita posibles variaciones entre distintos lotes
Los efectos secundarios tras la primera dosis se deben a la liberacioacuten de citocinas y
consisten en fiebre escalofriacuteos voacutemitos cefalea y artromialgias Esto se previene
administrando corticoides antihistamiacutenicos y paracetamol
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
16
Figura 2 Coacutemo se generan los anticuerpos monoclonales David Talens
Biogenmol
Las principales ventajas de los anticuerpos monoclonales frente a los policlonalesnson
por una parte la pureza del producto puesto que no contienen anticuerpos antiplaqueta o
eritrocito y por otra su homogeneidad que evita posibles variaciones entre lotes15
Tipos de anticuerpos monoclonales
Anti-CD3 (OKT-3) Son de origen murino y van dirigidos frente a las moleacuteculas
CD 3 de los linfocitos T es una inmunoglobulina que se une a una subunidad del CD3
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
17
produciendo su desactivacioacuten y posterior endocitosis del receptor de los linfocitos T
inactivaacutendole Actuacutea bloqueando el reconocimiento antigeacutenico e inhibiendo la funcioacuten
de las ceacutelulas T
Anti-IL2 se dirigen contra la cadena α de IL-2 (receptor de IL-2) La moleacutecula
CD25 forma parte del receptor de la IL-2 en la pared de los linfocitos Este receptor se
expresa como respuesta a la propia IL-2 una vez que se ha desencadenado la respuesta
inmune encargaacutendose de la expansioacuten clonal de linfocitos T activados Actuacutean al unirse
a la subunidad CD25 bloqueando la unioacuten de la IL-2 a su receptor y por tanto
deteniendo la respuesta proliferativa de los linfocitos Varios estudios han objetivado
menor incidencia de infecciones oportunistas y linfomas en los que reciben anti IL- 2
frente a los que reciben OKT3 y anticuerpos policlonales Existen dos
-Basiliximab (Simulet) tiene alta afinidad por al cadena α de IL-2 y actuacutea frente al
linfocito T activado Se administra en dos dosis de 20 mg (dia 0 pre trasplante y diacutea 4) es
bien tolerado y eficaz para reducir la incidencia de rechazo agudo
- Daclizumab (Zenapax) es un anticuerpo humanizado de naturaleza IgG1 que se
une especiacuteficamente a la cadena de IL-2 y bloquea la unioacuten de IL-2 al receptor
antireceptor de interleukina-2 La administracioacuten de 1mgkg el diacutea 0 pretrasplante y
despueacutes cada 2 semanas hasta un total de 5 dosis
Anticuerpos monoclonales antimoleacuteculas de adhesioacuten las moleacuteculas de adhesioacuten
facilitan la unioacuten entre el linfocito T y la ceacutelula presentadora de antiacutegeno por otra parte
el linfocito T libera citocinas que favorecen la expresioacuten de moleacuteculas de adhesioacuten en las
ceacutelulas endoteliales del injerto El bloqueo de las moleacuteculas de adhesioacuten por anticuerpos
evita estos efectos
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
18
5- Anticuerpos policlonales
Entre los anticuerpos policlonales disponibles los obtenidos por sensibilizacioacuten de
conejo Timoglobulina y ATG (Fresenius) han demostrado mayor eficacia que los que
proceden del caballo ATGAM y Linfoglobulina en distintos estudios A partir del
estudio comparativo de Brennan entre Timoglobulina y ATGAM en el 1999 la
Timoglobulina ha sido el anticuerpo policlonal preferido21
Es la que ha demostrado en
diferentes ensayos cliacutenicos ser maacutes efectiva en la prevencioacuten y en el tratamiento del
rechazo agudo Sin embargo en los uacuteltimos antildeos se han publicado algunos estudios
atribuyendo al tratamiento con globulinas antilinfocitarias mayor incidencia de
infecciones severas tumores e incluso menor supervivencia del paciente El mecanismo
de accioacuten y consecuencias de su utilizacioacuten se desarrolla en el siguiente capiacutetulo 13
6- Inhibidores de m-Tor o antiproliferativos
Son faacutermacos que se comportan como antagonistas de la progresioacuten del ciclo de la
ceacutelula influyendo tanto en la proliferacioacuten tanto de linfocitos como de ceacutelulas
mesenquimales La rapamicina o Sirolimus y el everoacutelimus (Certican) son inhibidores
m-Tor macroacutelido similar al tacroacutelimus Tambieacuten se une a una inmunofilina
citoplasmaacutetica para ejercer su accioacuten En el ciclo celular la rapamicina bloquea el paso
de G1 a S La larga semivida de eliminacioacuten de estos faacutermacos permite una uacutenica
administracioacuten diaria en el caso de sirolimus incluso se ha planteado la necesidad de dar
una dosis de choque La diferencia fundamental entre ambos faacutermacos es su vida media
que permite para sirolimus una administracioacuten al diacutea y para everoacutelimus una toma cada
12 horas La monitorizacioacuten permite ajustar la dosis Se realiza mediante la
determinacioacuten de la concentracioacuten predosis en sangre total El rango terapeacuteutico de
sirolimus se situacutea en 4-12 ngmL si se administra de forma concomitante con
ciclosporina 12-20 ngmL si se utiliza en monoterapia 11
Pueden producir alteraciones
gastrointestinales en forma de diarrea y con menor frecuencia hepatotoxicidad
ototoxicidad pancreatitis o reacciones psicoacuteticas Son efectos dosis dependientes
observados sobre todo con las dosis maacutes altas Su eliminacioacuten depende del citocromo
P450 pudiendo verse implicados en diferentes interacciones con faacutermacos inhibidores o
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
19
inductores de esta isoenzima al igual que los inhibidores de la calcineurina Una de las
mayores ventajas de los inhibidores mTor es que se trata de faacutermacos no nefrotoacutexicos a
las dosis habituales Los efectos secundarios posibles son los trastornos de la
cicatrizacioacuten que se traducen en un mayor iacutendice de complicaciones quiruacutergicas como
linfocele problemas de herida quiruacutergica y fiacutestulas urinarias otros son la posible
aparicioacuten de cefalea artralgias hiperlipemia acneacute proteinuria y neumonitis
7- Nuevas moleacuteculas
Alentuzumab (Campath) es un anticuerpo monoclonal humanizado anti CD-52 El
CD 52 es el antiacutegeno de superficie maacutes prevalente en linfocitos aunque tambieacuten se
encuentra presente en monocitos y ceacutelulas NK En humanos produce una deplecioacuten
linfocitaria monocitaria y de NK en sangre perifeacuterica mantenida restauraacutendose sus
niveles al cabo de 1 antildeo de su administracioacuten
Belatacept es una proteiacutena de fusioacuten CTLA-4 Ig que bloquea la sentildeal de
coestimulacioacuten unieacutendose a los antiacutegenos CD 80 y CD 86 de las ceacutelulas presentadoras de
antiacutegeno y produce apoptosis de la ceacutelula T
Rituximab es un anticuerpo monoclonal dirigido frente a linfocitos CD20 positivos
Este anticuerpo tiene la capacidad de unirse al antiacutegeno CD20 con elevada especificidad
y elimina a los linfocitos B Su efecto se produce mediante un mecanismo de lisis celular
mediado por complemento asiacute como una citotoxicidad dependiente de anticuerpo
mediado por complemento y ceacutelulas efectoras del sistema inmune Su efecto tras una
sola dosis del faacutermaco es duradero y persiste durante largo tiempo entre 6 y 12 meses
Las ceacutelulas plasmaacuteticas no se ven afectadas por lo que no suele aparece
hipogamaglobulinemia Se utiliza como tratamiento profilaacutectico del rechazo hiperagudo
mediado por anticuerpos en pacientes hipersensibilizados asiacute como tratamiento del
rechazo agudo y croacutenico mediado por anticuerpos
Bortezomib es un agente anticeacutelulas plasmaacuteticas inhibe el proteaosoma 26S
interfiriendo en muacuteltiples cascadas de sentildealizacioacuten intracelular Actuacutea sobre las ceacutelulas
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
20
con muy alta siacutentesis de proteiacutena como las ceacutelulas plasmaacuteticas Se ha descrito tambieacuten
que inhibe el factor de transcripcioacuten NFκβ importante en la activacioacuten leucocitaria Se
utiliza en el rechazo agudo humoral porque disminuye los anticuerpos antiHLA
circulantes y la produccioacuten de eacutestos por parte de las ceacutelulas plasmaacuteticas
Eculizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado frente al C5a que inhibe la
formacioacuten del complejo de ataque a la membrana (MAC) La activacioacuten del
complemento es un componente fundamental del rechazo mediado por anticuerpos Se
utiliza para el tratamiento del rechazo agudo humoral de mal pronoacutestico del siacutendrome
hemoliacutetico ureacutemico y en su recidiva post trasplante
Inmunoglobulina policlonal intravenosa Se utiliza en el trasplante como tratamiento
desensibilizador coadyuvante en pacientes hipersensibilizados previamente al trasplante
y como tratamiento de rescate en pacientes con rechazo agudo humoral Produce una
modulacioacuten de la expresioacuten y funcioacuten de los receptores Fc (porcioacuten comuacuten de la
inmunoglobulina) interferencia en la activacioacuten del complemento y de la red de
citoquinas e induccioacuten de un efecto inhibitorio a nivel de la activacioacuten diferenciacioacuten y
mecanismo efector de los linfocitos T y B
La siguiente figura nuacutemero 3 recoge el mecanismo de accioacuten de los distintos
faacutermacos inmunosupresores22
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
21
Figura 3 Mecanismo de accioacuten de los distintos faacutermacos inmunosupresores 22
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
22
Hoy en diacutea no hay un consenso para establecer el tratamiento de induccioacuten
inmunosupresor en el trasplante renal pero si existen recomendaciones de estrategias
terapeacuteuticas en funcioacuten del perfil cliacutenico e inmunoloacutegico del paciente receptor y del
donante En Espantildea en los inicios del trasplante la primera fuente de donantes eran los
cadaacuteveres en parada cardiorrespiratoria y donantes vivos emparentados23
Con la
autorizacioacuten de la extraccioacuten de oacuterganos en pacientes fallecidos en situacioacuten de muerte
cerebral con la primera ley sobre donacioacuten del antildeo 1979 el donante cadaacutever ha sido la
principal fuente de oacuterganos durante muchos antildeos En los uacuteltimos antildeos como
consecuencia de la disminucioacuten de fallecimientos por TCE en accidentes de traacutefico el
donante a corazoacuten parado es una alternativa para incrementar el nuacutemero de trasplantes
renales24
El Hospital Cliacutenico San Carlos de Madrid cuenta con acreditacioacuten para la
extraccioacuten y trasplante de oacuterganos soacutelidos desde el antildeo 1971 Se realiza trasplante renal
con donantes en muerte encefaacutelica desde 1973 y con donante en asistolia o corazoacuten
parado desde 1985 siendo este uno de los programas maacutes activos del paiacutes25
Los protocolos de inmunosupresioacuten deben ser individualizados para decidir
pautar tratamiento de induccioacuten hay tener en cuenta el tipo de trasplante la
inmunosupresioacuten concomitante tiempo de isquemia friacutea y riesgo inmunoloacutegico del
receptor
-En receptores de alto riesgo inmunoloacutegico la pauta inmunosupresora maacutes
frecuente es triple terapia con un anticalcineuriacutenico micofenolato o inhibidor de m- Tor
y esteroides con induccioacuten con anticuerpos poli monoclonales
-En receptores de bajo riesgo inmunoloacutegico con donante estaacutendar se puede utilizar
triple terapia convencional esteroides anticalcineuriacutenico y micofenolato Pero si el
donante tiene criterios expandidos o donante en asistolia debe recibir induccioacuten con
anticuerpos poli monoclonales
En el postrasplante inmediato el riesgo de rechazo agudo del injerto es superior por
lo que la inmunosupresioacuten deberaacute ser maacutes intensa En los pacientes de alto riesgo
inmunoloacutegico hiperinmunizados (alta tasa de anticuerpos preformados antiHLA)
retrasplantes los trasplantes pediaacutetricos los receptores afroamericanos y los receptores
de trasplante doble paacutencreas-rintildeoacuten terapias cuaacutedruples utilizando induccioacuten con
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
23
globulinas antitimocitarias conlleva menor riesgo de rechazo agudo frente a los
anticuerpos anti-IL-2 Por otra parte en los trasplantes realizados con donantes
suboacuteptimos (edad avanzada tiempo de isquemia friacutea prolongado donante en asistolia y
con fracaso renal agudo previo) son maacutes susceptibles al dantildeo por isquemia reperfusioacuten y
este dantildeo tisular aumenta la antigenicidad del oacutergano incrementado la respuesta inmune
in situ 26
por tanto en dichos donantes es habitual la mayor tasa de necrosis tubular
aguda (NTA) con el retraso inicial en la recuperacioacuten de la funcioacuten renal del injerto
siendo este un factor predisponente para la aparicioacuten de rechazo agudo en algunos
estudios Esto ha conducido a la utilizacioacuten de protocolos de terapia de induccioacuten con
anticuerpos policlonales asiacute como a la introduccioacuten tardiacutea de los anticalcineuriacutenicos en
el postrasplante inmediato
Uno de los protocolos maacutes utilizados en nuestro paiacutes es con anticuerpos antiCD25
micofenolato mofetil prednisona y bajas dosis de tacrolimus27 28
Como alternativa en
lugar del anticuerpo antiCD25 la induccioacuten con Timoglobulina puede ofrecer ventajas
en cuanto a la lesioacuten de isquemia reperfusioacuten29
En el tratamiento de mantenimiento
dado el menor riesgo de rechazo el objetivo iraacute encaminado a evitar la nefropatiacutea
croacutenica del injerto y los efectos secundarios de la inmunosupresioacuten por lo que se busca
la supresioacuten de los esteroides y disminucioacuten de dosis de ACN e incluso conversioacuten a
inhibidores de m-Tor
Las distintas terapias inmunosupresoras pueden conllevar una diferente morbilidad
infecciosa y tumoral que podriacutea limitar la calidad de vida y afectar la supervivencia del
paciente En este estudio analizamos la evolucioacuten a 10 antildeos de 2 grupos de trasplantes
renales similares sometidos a diferente tratamiento inmunosupresor (induccioacuten con
anticuerpos policlonales seguido de triple terapia versus triple terapia convencional) con
la finalidad de estudiar la inmunidad celular y las diferencias a nivel de morbimortalidad
infecciosa y tumoral asiacute como la supervivencia a largo plazo
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
24
13- Anticuerpos policlonales siacutentesis mecanismo de accioacuten antiacutegenos diana y efectos secundarios
Los anticuerpos policlonales se obtienen de la inmunizacioacuten de timocitos humanos
en animales conejo caballo El resultado son distintos anticuerpos dirigidos frente a
muacuteltiples proteiacutenas de la superficie celular linfocitaria30
A partir del suero se consigue
un preparado rico en IgG la siguiente figura 4 muestra el mecanismo de produccioacuten Si
el inmunoacutegeno son linfoblastos se obtiene globulina antilinfociacutetica y si son timocitos
globulina antitimociacutetica Son preparados esteacuteriles pasteurizados y purificados para
evitar reacciones cruzadas frente a plaquetas hematiacutees y neutroacutefilos 31
Figura 4 Mecanismo de produccioacuten de la Timoglobulina32
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
25
La Timoglobulina contiene maacutes de 45 anticuerpos especiacuteficos dirigidos frente a
marcadores de la superficie celular linfocitaria o antiacutegenos se han descrito
-CD2 CD3 CD 152 (son especiacuteficos de la ceacutelula T)
-CD4 (se encuentra en monocitos ceacutelulas dendriacuteticas y macroacutefagos)
-CD25 (estaacuten en ceacutelulas B y monocitos)
-CD6 CD8 CD11 CD16 CD19 CD20 CD25 CD28 CD32 CD45 CD80
CD86 (se expresan predominantemente pero no exclusivamente en ceacutelulas T)
-HLA clase I se encuentra en todas las ceacutelulas nucleadas
-HLA clase II DR
El mecanismo de activacioacuten linfocitaria se describe en el capiacutetulo anterior Los antiacutegenos
diana se representan en la siguiente figura 5
Figura 5 Antiacutegenos diana de Timoglobulina32
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
26
Su forma de actuar es multifactorial 1 Produce una deplecioacuten de linfocitos T a
nivel perifeacuterico y sobre los oacuterganos linfoides secundarios como el bazo y los ganglios
linfaacuteticos
2 Produce la apoptosis e induccioacuten de citokinas proinflamatorias sobre las ceacutelulas
Natural Killer (NK) encargadas de lisar todo tipo de patoacutegenos y ceacutelulas tumorales e
involucradas en la regulacioacuten de la respuesta inmune mediada por ceacutelulas T y B 33
3 Los anticuerpos policlonales actuacutean tambieacuten sobre las ceacutelulas dendriacuteticas
(ceacutelulas presentadoras de antiacutegeno) importantes en la iniciacioacuten y el mantenimiento de la
respuesta inmune frente al injerto34
4 Pueden bloquear la accioacuten de moleacuteculas de adhesioacuten y coestimuladoras
impiden el reconocimiento antigeacutenico y la activacioacuten del linfocito T35
5 Inducen apoptosis y lisis dependiente de anticuerpos de varias ceacutelulas
inmunocompetentes La siguiente figura 6 muestra las diferentes ceacutelulas del Timo
Figura 6 Ceacutelulas presentes en el Timo Zand M Polyclonal Rabbit anti thymocyte
globuline triggers B-cell and plasma cell apoptosis by multiple pathways
Transplantation2005791507
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
27
Las ceacutelulas T CD4 estaacuten implicadas en la patogeacutenesis del dantildeo por isquemia-
reperfusioacuten del injerto (la isquemia conduce a activacioacuten del endotelio liberacioacuten de
citokinas y activacioacuten de linfocitos) por lo que a este nivel el tratamiento con
anticuerpos policlonales tienen un efecto favorable36
En cuanto a su accioacuten sobre ceacutelulas B In vitro no activa las ceacutelulas B El bajo
riesgo de linfomas de ceacutelulas B observado en los pacientes tratados con Timoglobulina
puede explicarse debido a dos mecanismos diferentes 1) ausencia de activacioacuten de
ceacutelulas B por la cual no se diferencian en ceacutelulas secretoras de anticuerpos 2) actividad
antiproliferativa hacia liacuteneas linfoblastoides y algunas ceacutelulas B linfomatosas
La globulina antitimociacutetica tiene una vida media de 2 a 3 diacuteas despueacutes de la
administracioacuten de dosis de 15 mg kgdiacutea En los trasplantados que han recibido durante
un periodo de 10-14 diacuteas esta dosis pueden permanecer en un 12 despueacutes de 90 diacuteas
con niveles en sangre de la forma activa La concentracioacuten plasmaacutetica in vivo depende
de la dosis aplicada variando desde 50 a 300 mcg ml 29
Las concentraciones necesarias
de Timoglobulina para la deplecioacuten linfocitaria gracias a la citotoxicidad mediada por
anticuerpos son bajas debido a la elevada afinidad de los anticuerpos por el receptor Fc
humano Sin embargo la deplecioacuten de ceacutelulas T en los noacutedulos linfaacuteticos precisa
mayores niveles en sangre de Timoglobulina
La utilizacioacuten de cultivos in vitro de ceacutelulas mononucleares de sangre perifeacuterica
en presencia de distintas concentraciones seriadas del agente inmunosupresor permite
conocer el grado de replicacioacuten celular Kurata y colaboradores estudiaron las curvas de
dosis respuesta de los efectos in vitro de distintos inmunosupresores sobre la
proliferacioacuten de ceacutelulas mononucleares de sangre periferica con el fin de comparar la
sensibilidad de las ceacutelulas T al faacutermaco en distintos sujetos sus resultados demostraron
como la terapia inmunosupresora a dosis fijas puede conllevar una excesiva
inmunosupresioacuten en algunos pacientes e insuficiente en otros37
Es por tanto importante
monitorizar niveles de linfocitos y plaquetas ya que existe una variabilidad individual
en cuanto al grado de deplecioacuten linfocitaria
En varios protocolos de induccioacuten se establece como rango terapeuacutetico cifras
absolutas de CD3 entre 50-100 mm3 o un 10-20 de las ceacutelulas T totales38
Clark fue
de los primeros en plantear la monitorizacioacuten de los linfocitos CD3 como meacutetodo para
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
28
evitar la sobreinmunosupresioacuten39
El protocolo de Pedi de administracioacuten de
Timoglobulina en dosis intermitentes basado en el recuento de linfocitos CD3 en sangre
periferica (soacutelo se administraba si los linfocitos CD3gt20ceacutelulasmm3) con ello lograba
una reduccioacuten de la dosis total acumulada y buenos resultados40
En cuanto a los
protocolos de administracioacuten las dosis y el tiempo durante el que se administra han
variado discretamente entre grupos Agha y colaboradores compararon en un ensayo
prospectivo no randomizado la administracioacuten de Timoglobulina en 40 pacientes durante
3 diacuteas (3 mgkg intraoperatorio y 15 mgkg diacuteas 1 y 2) frente a 1 semana a dosis 15
mgkg en 48 pacientes trasplantados con resultados similares en cuanto a la tasa de
rechazo agudo supervivencia del injerto y del paciente pero siendo menor la estancia
hospitalaria con el protocolo de 3 diacuteas41
Patrick confirmoacute estos resultados con una serie
retrospectiva de 83 pacientes que recibieron bajas dosis de Timoglobulina de 15 mgkg
durante 3 diacuteas frente a otro grupo que la recibioacute durante 4 diacuteas42
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
29
Interacciones
-Con otros inmunosupresores La administracioacuten combinada con otras sustancias
inmunosupresoras durante el proceso de trasplante intensifica el efecto inmunosupresor
Lo que puede aumentar el riesgo de desarrollar una infeccioacuten La combinacioacuten con
ciclosporina podriacutea originar un efecto inmunosupresor demasiado potente
- Con vacunas viacutericas vivas (por ejemplo frente a rubeola sarampioacuten paperas fiebre
amarilla BCG o poliomelitis) hay un riesgo de infeccioacuten
- Vacunas inactivadas (por ejemplo frente a rabia o peste) es posible que debido a la
inmunosupresioacuten no se observe una respuesta inmunoloacutegica Por lo tanto deberaacute
determinarse la titulacioacuten de anticuerpos 4-5 semanas despueacutes de la vacunacioacuten
Efectos secundarios
Los efectos adversos de primera infusioacuten de tipo aleacutergico son derivados del caraacutecter
heteroacutelogo de las globulinas antilinfocitarias que pueden inducir anticuerpos
neutralizantes que desencadenan reacciones anafilaacutecticas29
Estos efectos secundarios
son fiebre el mas frecuente escalofriacuteos cefalea dolor abdominal diarrea nauseas
disnea y trombopenia pueden aparecer en un 25 31
Debe monitorizarse el
recuento de plaquetas y suspender temporalmente el tratamiento si descienden por
debajo de 50000mm3 La reaccioacuten de estos anticuerpos con algunos antiacutegenos
linfocitarios puede conducir a la activacioacuten del linfocito y a la liberacioacuten de citocinas
Estas reacciones se pueden prevenir administrando faacutermacos antihistamiacutenicos y
antiteacutermicos por viacutea intravenosa previamente y con la infusioacuten intravenosa lenta en un
periodo de 4 horas del producto Se ha descrito una incidencia de enfermedad del suero
de 34 con cliacutenica de fiebre prurito rash asociado a artralgia poliartritis maacutes frecuente
en articulacioacuten temporomandibular mialgia y en ocasiones glomerulonefritis por
inmunocomplejos circulantes a los 7 a 15 diacuteas despueacutes del inicio del tratamiento como
reaccioacuten aleacutergica retardada despueacutes de la administracioacuten de Timoglobulina La alergia a
proteiacutenas del conejo contraindica su uso43
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
30
14- Indicaciones de utilizacioacuten
Las globulinas antilinfocitarias estaacuten indicadas en
- La terapia de induccioacuten que busca disminuir la incidencia de rechazo agudo y
prevenir o tratar el retraso en la funcioacuten del injerto (circunstancias que afectan
negativamente la supervivencia del injerto)
- El tratamiento de rechazos agudos tipo II y III corticoresistentes
Forma parte del esquema de inmunosupresioacuten de trasplantes de alto riesgo
inmunoacutelogico (elevada sensibilizacioacuten HLA frente al panel) asiacute como en algunos
centros en donantes con criterios expandidos y en asistolia44
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
31
15- Inmunidad celular Estudio de las subpoblaciones linfocitarias
La principal dificultad del trasplante deriva de la propiedad que tiene el organismo
de diferenciar lo extrantildeo de lo propio y en consecuencia actuar contra lo ajeno El
sistema inmune se compone de los oacuterganos linfoides primarios (meacutedula oacutesea y timo)
fundamentales para el desarrollo y maduracioacuten de los linfocitos y los secundarios (el
bazo y los ganglios linfaacuteticos) que continuacutean el proceso de maduracioacuten de los linfocitos
y el desarrollo de la inmunidad Los linfocitos se encuentran circulando
permanentemente hacia los ganglios linfaacuteticos o los tejidos En el ganglio linfaacutetico a
nivel de la corteza los linfocitos se asocian formando los foliacuteculos linfoides primarios y
secundarios Los primeros se componen de ceacutelulas en reposo que son linfocitos B
macroacutefagos y ceacutelulas dendriacuteticas y los secundarios presentan ceacutelulas que surgen de la
estimulacioacuten de una respuesta inmune local A nivel del bazo los linfocitos y los
antiacutegenos circulan lentamente de manera que se pueden identificar los complejos
antiacutegeno anticuerpo y las partiacuteculas infecciosas de la sangre
Entre las ceacutelulas inmunes con capacidad de recombinar piezas de su ADN para
producir receptores altamente especiacuteficos estaacuten los linfocitos T y B de esta manera
pueden diferenciarse a linfocitos de memoria con larga vida media que tienen la
capacidad de activarse en una respuesta secundaria maacutes raacutepido que en la primaria Las
funciones de proliferacioacuten y efectora de los linfocitos T se esquematizan en la siguiente
figura 733
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
32
Figura 7 Fase de activacioacuten y funcioacuten efectora de la respuesta inmune33
LINFOCITOS T
Constituyen el componente celular predominante del sistema inmune Proceden de
una liacutenea celular generada a partir de la ceacutelula madre de la meacutedula oacutesea de dicha liacutenea
progenitora de ceacutelulas linfoides se forman los linfocitos T y B Los linfocitos T emigran
al timo donde se produce la maduracioacuten adquieren su receptor y las moleacuteculas CD3 y
CD4CD8 es en el timo donde tiene lugar el proceso de seleccioacuten y este proceso es el
responsable de que ceacutelulas que expresan un receptor que reconoce antiacutegenos no proacutepios
asociados a moleacuteculas proacutepias del complejo mayor de histocompatibilidad sobrevivan y
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
33
que ceacutelulas potencialmente autoreactivas no maduren y se eliminen por apoptosis Por
tanto la autotolerancia se logra con la eliminacioacuten de ceacutelulas T (en realidad sus
precursores inmaduros timocitos) autorreactivas y permitiendo el desarrollo de las
especiacuteficas que reconocen peacuteptidos extrantildeos (no-propios) enclavados en el CMH
propio54
Los linfocitos T que salen al torrente circulatorio representan un 20-40 de su
componente celular Estos se dirigen a los ganglios linfaacuteticos donde las ceacutelulas
presentadoras de antiacutegeno les presentan los diferentes antiacutegenos Los linfocitos se
activan y proliferan y se diferencian para ejercer su funcioacuten efectora y una vez
combatido el antiacutegeno que desencadenoacute la respuesta inmune adquirida quedan las
ceacutelulas de memoria que actuaraacuten con mayor eficacia en un encuentro posterior con el
antiacutegeno Los linfocitos T no reconocen antiacutegenos solubles sino que reconocen
pequentildeos fragmentos de ellos asociados al complejo mayor de histocompatibilidad
(CMH) expresados en la membrana de las ceacutelulas presentadoras de antiacutegenos Seguacuten la
naturaleza del antiacutegeno reconocido se pueden activar las diferentes subpoblaciones de
linfocitos T CD4 los cuales inducen a los linfocitos B a producir anticuerpos y a los
macroacutefagos a destruir antiacutegenos fagocitados por eacutestos y a los linfocitos T CD8 que
destruyen ceacutelulas infectadas por virus e infiltran y dantildean al oacutergano injertado45
Los linfocitos T se clasifican en
a los linfocitos T colaboradores son la mayoriacutea CD4 y actuacutean en la maduracioacuten
y expansioacuten de otros linfocitos a traveacutes de la secrecioacuten de citocinas La generacioacuten de
TH1 o TH2 esta regulada por el equilibrio entre estos dos grupos de citocinas Los
linfocitos TH1 son los responsables de la produccioacuten de linfocitos T citotoacutexicos
(destructores de ceacutelulas extrantildeas o infecciones) de la hipersensibilidad retardada y del
rechazo al aloinjerto son los encargados de la respuesta celular citotoacutexica Los
linfocitos TH2 son los que activan los linfocitos B para la produccioacuten de anticuerpos
facilitando el rechazo humoral por aloanticuerpos Los linfocitos TH1 secretan IL-2 e
INF γ mientras que los linfocitos TH2 secretan otras citocinas como IL-4 IL-5 IL-13
Los dos tipos de respuesta se puede ver en la figura 846
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
34
Figura 8 Respuestas de linfocitos TH 1 y TH 2 Regueiro J46
b los linfocitos T citotoacutexicos CD8 estaacuten dirigidos a destruir virus y actuacutean
sobre el tejido injertado no proacutepio Son activados por las ceacutelulas presentadoras de
antiacutegeno a traveacutes de las moleacuteculas HLA de clase 1 el complejo HLA+ peacuteptido es
reconocido por el receptor TCR de los linfocitos T CD8 especiacuteficos
c los linfocitos T reguladores constituyen uno de los sistemas de autocontrol del
sistema inmune son mayoritariamente CD4 y con alta expresioacuten de CD25fox p3 y
controlan la proliferacioacuten de los linfocitos CD4 y CD8 Los T regs se activan en
presencia de IL-2 e INF γ y se localizan fundamentalmente en los ganglios linfaacuteticos y
el bazo
LINFOCITOS B son el 20 de los linfocitos Cuando esta activados y
diferenciados a ceacutelulas plasmaacuteticas sintetizan las inmunoglobulinas Son CD20
positivos y CD19 La activacioacuten requiere la colaboracioacuten de citocinas liberadas por los
CD4 TH2
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
35
Componentes moleculares del sistema inmune
La superfamilia de las inmunoglobulinas son moleacuteculas similar a las
inmunoglobulinas en estructura incluye los antiacutegenos HLA el receptor de los
linfocitos T Inmunoglobulinas CD3 CD4CD8 CD28 LFA-3 y un grupo de
moleacuteculas de adhesioacuten 47
- Antiacutegenos HLA El Complejo Mayor de histocompatibilidad (CMH) procede de
genes localizados en el brazo corto del cromosoma 6 Estos codifican proteiacutenas de
membrana conocidos como antiacutegenos leucocitarios humanos HLA que son los
encargados de identificar las ceacutelulas propias del organismo y diferenciarlas de las
extrantildeas Su polimorfismo ofrece la ventaja de ampliar la capacidad de la respuesta
inmune adquirida a mutaciones de patoacutegenos pero en el trasplante es la causa principal
del rechazo del injerto Se dividen en clase I y clase II seguacuten su funcioacuten Los de clase 1
se expresan en la mayoriacutea de las ceacutelulas y son codificados por 3 loci (A B C) presentan
a los linfocitos T peacuteptidos intracelulares procesados Los antiacutegenos de clase II son
codificados por 3 locus (DR DP DQ) y se localizan en las ceacutelulas encargadas de la
presentacioacuten de antiacutegeno linfocitos B macroacutefagos y ceacutelulas dendriacuteticas Presentan
peacuteptidos que proceden de antiacutegenos exoacutegenos La moleacutecula HLA de clase II se
representa en la siguiente figura La clase I se encarga de presentarle peacuteptidos a las
subpoblaciones de linfocitos T CD8 y la clase II se ha especializado en presentaacuterselos a
los CD4 52
En la figura siguiente nuacutemero 9 se muestra de forma esquemaacutetica la moleacutecula
HLA de clase II
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
36
Figura 9 Moleacutecula HLA de clase II
- Presentacioacuten de antiacutegenos a los linfocitos T CD4
Las ceacutelulas presentadoras de antiacutegeno (linfocitos B ceacutelulas dendriacuteticas y
macroacutefagos) presentan al linfocito T CD4 antiacutegenos procedentes del exterior Esto
comienza cuando la ceacutelula introduce el antiacutegeno por endocitosis hasta un
compartimento llamado endosoma tardiacuteo donde tiene lugar la fragmentacioacuten del
antiacutegeno por la accioacuten de diferentes enzimas Al mismo tiempo la ceacutelula presentadora de
antiacutegenos genera en el retiacuteculo endoplasmico la moleacutecula de clase II del CMH Despueacutes
es glicosilada en el aparato de Golgi y se traslada por el citoplasma al uacuteltimo endosoma
a continuacioacuten se expresan los fragmentos del antiacutegeno en la membrana de la ceacutelula La
secuencia maacutes detallada se esquematiza en la siguiente figura 1033
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
37
Figura 10 Presentacioacuten del antiacutegeno al linfocito T CD4 por moleacuteculas HLA
de clase II 33
Presentacioacuten del antiacutegeno al linfocito T CD8
La ceacutelula presentadora de antiacutegeno presenta al linfocito T antiacutegenos procedentes
de proteiacutenas sintetizadas por la proacutepia ceacutelula y son trasportadas a la superficie de la
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
38
ceacutelula por moleacuteculas de clase 1 Este complejo (antiacutegeno + moleacutecula de clase 1) es
trasportado por el aparato de Golgi hasta la superficie de la ceacutelula para presentar el
antiacutegeno a los linfocitos T CD8 Es mediante este proceso como se presentan peacuteptidos
procedentes de moleacuteculas sintetizadas dentro de la proacutepia ceacutelula
Complejo molecular del receptor de linfocitos T CD3
El receptor de los linfocitos T es un diacutemero formado por 2 cadenas (ά y β o
receptor 1 o cadenas γ y δ o receptor 2) unidas por puentes disulfuro Los linfocitos
expresan soacutelo una de estas 2 formas El receptor 1 o ά y β se expresa en el 95 de los
linfocitos T perifeacutericos Tiene como misioacuten captar los antiacutegenos presentados y por
medio de las moleacuteculas CD3 trasmitir al interior de la ceacutelula las sentildeales de activacioacuten
Este receptor estaacute representado en la figura siguiente 11
Figura 11 Complejo molecular del receptor del linfocito T45
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
39
Moleacuteculas accesorias
Se expresan en la superficie del linfocito T y aumentan la interaccioacuten entre su
receptor y el CMH de la ceacutelula presentadora de antiacutegeno
Moleacuteculas de adhesioacuten
Son proteiacutenas de la membrana celular que median la unioacuten entre ceacutelulas y con la
matriz extracelular Intervienen en la diferenciacioacuten celular y su organizacioacuten en tejidos
la activacioacuten de ceacutelulas inmunes en la emigracioacuten de los leucocitos y tambieacuten de las
ceacutelulas tumorales Se subdividen en 4 tipos selectinas (CD62 L o L-selectina E
selectina) integrinas (VLA VFA) cadherinas y moleacuteculas de la superfamilia de las
inmunoglobulinas (ICAM VCAM)
Componentes moleculares de la coestimulacioacuten
Son los que forman la viacutea B7 CD28CTLA-4 que a su vez esta formada por 2
ligandos en la ceacutelula presentadora de antiacutegeno B7-1 y B7-2 y dos receptores en el
linfocito T CD28 y CTLA-4 Estos receptores y ligandos se pueden observar en la
siguiente figura Las ceacutelulas T naive expresan una serie de moleacuteculas coestimuladoras
de forma constitutiva pero tras la activacioacuten el nuacutemero de dichas moleacuteculas aumenta
exponencialmente y promueven la supervivencia celular y la diferenciacioacuten en ceacutelulas T
efectoras En los uacuteltimos antildeos se han descubierto nuevas moleacuteculas coestimuladoras que
pueden transmitir sentildeales positivas y negativas ICOS (inducible coestimulatory
molecule) PD-1 (programmed death-1) BTLA (B and T lymphocyte atenuador) OX40
(CD134) TIM (T cell immunoglobuline and mucine domain)
Activacioacuten linfocitaria
Los linfocitos T reconocen mediante sus receptores de membrana las estructuras
especiacuteficas a traveacutes de interacciones moleculares apropiadas La activacioacuten de los
linfocitos T tiene lugar cuando el receptor de los linfocitos T (TRC) reconoce a un
peacuteptido trasportado por una moleacutecula HLA con participacioacuten tambieacuten de otras
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
40
numerosas moleacuteculas de la membrana de los linfocitos T La sinapsis inmunoloacutegica se
representa en la figura 12
Figura 12 Sinapsis inmunoloacutegica y moleacuteculas de membrana participantes 33
Cuando estaacuten activados producen citocinas o factores citotoacutexicos seguacuten se trate de
linfocitos Th o Tc Esto origina la estabilizacioacuten de la unioacuten el reconocimiento del
antiacutegeno y la activacioacuten del linfocito para montar una respuesta especiacutefica48
Las ceacutelulas
presentadoras de antiacutegeno entran en el ganglio linfatico y se dirigen a la regioacuten
paracortical a favor de un gradiente de quimosinas alliacute continuacutean su maduracioacuten
expresando mas moleacuteculas clase II y segregando citocinas CCL-19 y CCL-21 que atraen
a los linfocitos T naive que salen de las venulas de endotelio alto (VEA) si no
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
41
encuentran el antiacutegeno especiacutefico los linfocitos T naive salen por el vaso eferente hacia
la circulacioacuten como se representa en la siguiente figura 13
Figura 13 Estructura del ganglio linfaacutetico y migracioacuten de las CPA 33
Los procesos que se llevan a cabo en la activacioacuten del linfocito T son los
siguientes
1- Presentacioacuten del antiacutegeno al receptor del linfocito T por las ceacutelulas
presentadoras de antiacutegeno (CMH + peacuteptido se unen al receptor del
linfocito T)
2- Coestimulacioacuten por la ceacutelula presentadora de antiacutegeno Entre las
moleacuteculas de la membrana del linfocito T y sus ligandos en la ceacutelula
presentadora de antiacutegeno
3- Secrecioacuten de citocinas por ceacutelulas T activadas Sentildeales de trasduccioacuten y
activacioacuten del linfocito T 49
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
42
Las sentildeales de activacioacuten intracelular modifican liacutepidos intracelulares iniciando
una viacutea que finaliza con la activacioacuten y traslocacioacuten al nuacutecleo de factores de
transcripcioacuten que regulan la expresioacuten de genes Las proteiacutenas celulares se activan por
accioacuten de las quinasas y fofatasas La fosforilacioacuten tiene 2 funciones cambiar la
configuracioacuten de las proteiacutenas y activar funciones enzimaacuteticas que permiten que la sentildeal
se trasmita como una onda de activacioacuten de proteiacutenas Se reclutan otras nuevas proteiacutenas
diana con las que nuevos elementos de la sentildeal interactuacutean asiacute se permite la
participacioacuten de otros mensajeros intracelulares cuando son necesarios 49
El proceso de forma maacutes detallada sigue los siguientes pasos
1- Unioacuten del antiacutegeno al receptor del linfocito T son necesarias unas moleacuteculas
accesorias conocidas Se inicia con la defosforilacioacuten de las tirosin quinasas lck
(asociada a CD4) y Fyn (asociada a CD3) La activacioacuten de estas quinasas se produce
por la moleacutecula de membrana CD45 que esta asociada con el receptor CD3 y que por su
actividad fosfatasa puede eliminar grupos fosfato a las tirosiacuten quinasas y puede
fosforilar a lck y Fyn
2- Los linfocitos T poseen mecanismos por los cuales los estiacutemulos externos son
procesados y enviados al nuacutecleo a traveacutes de segundos mensajeros que son mediadores
bioquiacutemicos intracelulares aquiacute intervienen sentildeales procedentes del TCR CD3 como
de las moleacuteculas accesorias Son necesarios en la regulacioacuten de la actividad de estos
segundos mensajeros los ciclos de fosforilacioacuten y defosforilacioacuten a traveacutes de quinasas y
fosfatasas
3- Mediadores intracitoplasmicos de la activacioacuten celular En el momento en que
la citocina contacta con su receptor se activan las sentildeales de transduccioacuten al final de
esta viacutea se activan enzimas del nuacutecleo que son esenciales para la progresioacuten del ciclo
de la ceacutelula de la fase G1 a S en la siacutentesis de DNA Los factores de transcripcioacuten de
genes implicados en la respuesta inmune son el factor nuclear de la cadena K de ceacutelulas
B (NF κB) el factor activador de proteiacutena 1(AP-1) el factor nuclear de ceacutelulas T
(NFAT) Participan en la transcripcioacuten de la IL 2 y de genes de CMH moleacuteculas de
adhesioacuten protooncogenes c-myc y otros Las ceacutelulas T activadas sintetizan la subunidad
ά del receptor de IL-2 (CD25) lo que permite la formacioacuten de un receptor funcionante
que une IL-2 con elevada afinidad lo que activa las viacuteas de proliferacioacuten de la ceacutelula T
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
43
Otras viacuteas de activacioacuten son la viacutea mediada por calcio la mediada por proteiacuten cinasa C
y la mediada por AP-RAS Las viacuteas de activacioacuten se muestran en la figura 14
Figura 14 Sentildeales de activacioacuten de las ceacutelulas T33
Factor nuclear de la cadena K de ceacutelulas B (NF κB) factor activador de proteiacutena
1(AP-1) el factor nuclear de ceacutelulas T (NFAT)
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
44
La liberacioacuten masiva de citocinas proinflamatorias en el momento del
desclampaje del trasplante y la salida de material intracelular de las ceacutelulas muertas por
isquemia van a activar la inmunidad innata (respuesta antiacutegeno-no especiacutefica) que
induce la agrupacioacuten de ceacutelulas inflamatorias en el injerto El principal estiacutemulo que
activa el sistema inmunitario del receptor es el de las ceacutelulas dendriacuteticas del oacutergano
trasplantado (presentacioacuten directa) que presentan aloantiacutegenos del CMH a los linfocitos
T y las dendriacuteticas del receptor activadas (presentacioacuten indirecta) que emigran a los
oacuterganos linfoides secundarios doacutende presentan en la gruta de sus moleacuteculas HLA
aloantiacutegenos del CMH a los linfocitos T (respuesta inmune adaptativa antiacutegeno-
especiacutefica) A pesar de que existe una similitud entre el reconocimiento inmune de los
antiacutegenos convencionales y los antiacutegenos alogeacutenicos hay una diferencia que tiene
implicaciones importantes en el trasplante esta diferencia es la elevada frecuencia de
ceacutelulas T efectoras en la respuesta inmune alogeacutenica El injerto que expresa moleacuteculas
CMH de clase 1 y clase 2 que difieren de las del receptor puede estimular directamente
a las ceacutelulas T La duracioacuten de la respuesta de los linfocitos T y su magnitud depende
del nuacutemero y afinidad por el antiacutegeno33
Los linfocitos T CD8 siguen proliferando
incluso en ausencia del antiacutegeno pero los linfocitos CD4 precisan de la presencia del
antiacutegeno ademaacutes el tamantildeo clonal viene limitado por la tasa de muerte celular y la de
proliferacioacuten siendo la expansioacuten y la generacioacuten de memoria de las CD8 muy raacutepida y
mientras que las ceacutelulas T de memoria CD4 se expanden de forma maacutes lenta
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
45
Figura15 Respuestaaloinmune-celular33
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
46
Con la finalidad de estudiar la inmunidad celular se pueden realizar las
siguientes mediciones
-Recuento de CD4 Contar el nuacutemero de ceacutelulas T ndashcolaboradoras teacutecnicamente
llamadas linfocitos CD4+ es la herramienta maacutes importante para evaluar el estado
del sistema inmunoloacutegico en individuos inmunodeprimidos El recuento normal de
ceacutelulas CD4 oscila entre 500 y 1500 ceacutelulas por miliacutemetro cuacutebico de sangre Las
infecciones oportunistas tales como la neumoniacutea por Pneumocistis comienzan a
ocurrir una vez que el recuento de las ceacutelulas T-colaboradoras disminuye por debajo
de 300 Hay otras infecciones que tiacutepicamente ocurren cuando el recuento de CD4
estaacute entre 50 y 100 Por esta razoacuten una vez que el recuento de las ceacutelulas T
colaboradoras disminuye a ciertos niveles se inicia la toma de medicamentos como
medida profilaacutectica (preventiva) de ciertas enfermedades por ejemplo para el caso de
la profilaxis de la neumoniacutea por Pneumocistis esta se inicia cuando el recuento cae
por debajo de 200 ceacutelulasmm3
Porcentaje de CD4 En un adulto sano las ceacutelulas T colaboradoras representan entre
el 32 y el 68 del nuacutemero total de linfocitos El recuento absoluto de CD4 es un
caacutelculo que utiliza los resultados de otros 3 exaacutemenes (el porcentaje de CD4 el
porcentaje de linfocitos y el recuento de leucocitos)
-Recuento de CD8 porcentaje de CD8 Las ceacutelulas CD8 son tambieacuten llamadas
ceacutelulas T supresoras Un adulto sano generalmente tiene entre 150 y 1000 ceacutelulas
CD8 por miliacutemetro cuacutebico de sangre
Los anaacutelisis de laboratorio pueden incluir la proporcioacuten de las ceacutelulas T lo cual
representa el nuacutemero de ceacutelulas CD4 dividido por el nuacutemero de ceacutelulas CD8 Lo
normal es entre 1 y 2 lo que significa que hay 1 a 2 ceacutelulas CD4 por cada ceacutelula
CD8
-Recuento de CD3 El CD3 es el marcador de superficie caracteriacutestico de los
linfocitos T CD3 es un complejo de proteiacutenas de membranas que se asocia al
receptor de linfocitos T (TCR) y se encarga de transmitir la sentildeal al interior celular
Varios protocolos de induccioacuten establecen como rango terapeacuteutico cifras absolutas
de CD3 entre 50-100 mm3 o un 10-20 de las ceacutelulas T totales 8
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
47
-Recuento de linfocitos con marcador CD25 el CD25 forma parte del receptor para
IL-2 que se encuentra en los linfocitos T activados linfocitos B y ceacutelulas NK El
incremento de CD25 se asocia con presencia de rechazo agudo El recuento calculado
procede de aplicar el porcentaje de los CD25 sobre los linfocitos y los leucocitos
-Recuento de linfocitos con marcador DR el DR es uno de los antiacutegenos HLA clase
II su incremento se consideraba indicador de infeccioacuten Estos dos uacuteltimos
marcadores CD25 y DR se dejaron de determinar en laboratorio de inmunologiacutea en el
antildeo 2008
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
48
Induccioacuten de tolerancia posible con las inmunoglobulinas antilinfocitarias
El sistema inmune tiene numerosos sistemas de autocontrol y uno de ellos lo
forma los linfocitos T reguladores (Tregs) Estos linfocitos generalmente CD4+ y
frecuentemente con alta expresioacuten de CD25 io Foxp3 tienen la funcioacuten de controlar la
proliferacioacuten de otras poblaciones linfocitarias (tanto CD4+ como CD8+) y estaacuten
implicadas en el mantenimiento de la tolerancia perifeacuterica mediante la supresioacuten de la
activacioacuten y expansioacuten clonal de ceacutelulas autorreactivas Estos subtipos funcionan de
forma natural o se inducen en el contexto de una respuesta inmune El teacutermino de
ceacutelulas T supresoras o reguladoras viene de los estudios de Sakaguchi en ratones
timectomizados al nacer que desarrollaban una enfermedad autoinmune fatal Este
grupo demostroacute que estos ratones careciacutean de ceacutelulas T CD4+CD25 La generacioacuten de
Tregs en el timo es un evento tardiacuteo mediado por la interaccioacuten con las ceacutelulas
epiteliales de la meacutedula tiacutemica Estas ceacutelulas son conocidas como Tregs naturales
(nTregs) que difieren de sus homoacutelogas en la periferia Tregs inducibles (iTregs) in
vitro La transfeccioacuten de Foxp3 en ceacutelulas CD4+CD25
- las convierte en ceacutelulas con
capacidad supresora y la sobreexpresioacuten de Foxp3 en ratones transgeacutenicos confiere
capacidad supresora a ceacutelulas CD4+CD25
- y ceacutelulas T CD4
-CD8
+ Por lo tanto la
expresioacuten de Foxp3 modula la capacidad funcional de las Tregs31
Los Tregs se
encuentran sobretodo acantonados en el bazo y en los ganglios linfaacuteticos se activan en
presencia de elevadas concentraciones de IL-2 e IFN-γ libre Recientemente se ha
descrito que los Tregs pueden en presencia de determinadas citocinas secretadas por
macroacutefagos como IL-23 diferenciarse faacutecilmente a linfocitos conocidos como Th17 por
su capacidad de secretar IL-17 una citocina activadora de los polimorfonucleares Se
conoce la capacidad de las ceacutelulas T CD4 CD25 de inducir la expresioacuten de Foxp3
transitoriamente como una consecuencia normal de su activacioacuten pero solo cuando la
expresioacuten de Foxp3 es elevada se desarrollan Tregs funcionales Estas ceacutelulas en este
estado de activacioacuten inhiben la proliferacioacuten de ceacutelulas T CD4 CD25 autoacutelogas in
vitro50
Mecanismos de regulacioacuten de las ceacutelulas T foxp 3+ Varios mecanismos se han
establecido para explicar la funcioacuten supresora de los T regs sobre las ceacutelulas T naive o
las ceacutelulas efectoras entre estos la interaccioacuten entre sentildeales estimuladoras (IL-2 y CD
28) e inhibidoras sentildeales coestimuladoras (CTLA) estimulacioacuten de ceacutelulas dendriacuteticas
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
49
y la inhibicioacuten por TGF-B y IL-10 La mayoriacutea de las ceacutelulas activadas regulan a la baja
la expresioacuten foxp3 mientras que un pequentildeo porcentaje la mantiene y otro regula al
alta la expresioacuten foxp3 de forma transitoria permitiendo tras la estimulacioacuten antigeacutenica
la adquisicioacuten de especificidad frente a antiacutegenos proacutepios y extrantildeos
En el trasplante renal las ceacutelulas T foxp3 juegan un papel en la supresioacuten de las
ceacutelulas T efectoras activadas del donante y en la induccioacuten de tolerancia La
investigacioacuten de la expresioacuten de foxp3 en las ceacutelulas T CD4 CD25 ha revelado que el
rechazo croacutenico se asocia con un descenso del nuacutemero mientras que la aceptacioacuten o
tolerancia del injerto renal se asocia con niveles similares a voluntarios sanos estos
datos sugieren que el nuacutemero de ceacutelulas Treg puede contribuir a determinar el
pronostico a largo plazo del trasplante51
Sin embargo para establecer la correlacioacuten
entre la expresioacuten de foxp3 y la tolerancia al injerto se debe considerar otros factores de
confusioacuten como es la terapia inmunosupresora52
Con respecto a la Timoglobulina Gina
La Corcia tras el cultivo de ceacutelulas mononucleares de sangre periferica in vitro con 14
diferentes lotes de Timoglobulina objetivoacute que se incrementaban las ceacutelulas CD4 CD25
Fox p3 hasta una media de 177 +- 46 53
Sin embargo un ensayo cliacutenico reciente
llevado a cabo en la universidad de Columbia que investigoacute la cineacutetica y estabilidad de
rATG en la induccioacuten de la expresioacuten de Foxp3 y en el desarrollo de ceacutelulas T
supresoras mostroacute resultados diferentes La exposicioacuten de ceacutelulas mononucleares de
sangre periferica o ceacutelulas T convencionales a rATG resultaba en una induccioacuten de la
expresioacuten de CD25 y Foxp3 no permanente sino transitoria y ademaacutes las ceacutelulas T
tratadas con Timoglobulina no adquiriacutean capacidad supresora54
Un nuevo anticuerpo policlonal murino sintetizado de la misma forma que la
Timoglobulina se ha utilizado para estudiar la supervivencia del injerto y los
mecanismos implicados Este nuevo anticuerpo asociado con Sirolimus deplecionaba
linfocitos T pero preservaba las ceacutelulas T reguladoras CD25 con lo que se facilitaba la
conversioacuten de ceacutelulas T reguladoras y se limitaba la expansioacuten de ceacutelulas T de
memoria55
El grupo de Morelon sin embargo comparoacute 2 grupos Timoglobulina con
Sirolimus frente a Timoglobulina con Ciclosporina siendo mayor la recuperacioacuten de
ceacutelulas T de memoria en los que recibiacutean Sirolimus56
Bluestone describioacute como
pacientes tratados con Belatacept presentaban una acumulacioacuten de ceacutelulas T foxp3
superior en las muestras de biopsia del injerto en comparacioacuten con los pacientes
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
50
tratados con anticalcineuriacutenicos (ACN)57
Igualmente los tratados con Sirolimus
presentaban mayor porcentaje de ceacutelulas T foxp3 CD4 CD25 frente a los tratados con
anticalcineuriacutenicos58
Otros autores investigaron el posible efecto inductor de las ceacutelulas T para control
de la respuesta inmune alogeacutenica entre sus resultados la Timoglobulina no preservaba
la capacidad inmunoreguladora de las ceacutelulas T a nivel perifeacuterico pero tras su
regeneracioacuten si conservaba la actividad supresora de los linfocitos T 59
Varios estudios llevados a cabo por Pearl y colaboradores describieron el fenotipo
de las ceacutelulas T residuales tras un tratamiento con anticuerpos policlonales
encontrando un uacutenico fenotipo de ceacutelulas T de memoria efectoras resistentes al
tratamiento depleccionante Estas ceacutelulas proliferaban en el primer mes y eran el uacutenico
tipo que prevaleciacutea en el caso de rechazo In vitro eran resistentes a esteroides y
Sirolimus pero sensibles a anticalcineuriacutenicos60
En cuanto a la deplecioacuten linfocitaria en
regiacutemenes de baja dosis de Timoglobulina (3-5mgkg) un estudio publicado
recientemente resaltoacute una linfopenia prolongada al cabo de 12 meses a expensas de
linfocitos T CD3 totales CD4 nativos y de memoria CD4CD25Foxp3 ceacutelulas T
reguladoras y ceacutelulas B CD19+ La deplecioacuten selectiva era patente en las ceacutelulas T
nativas CD4 CD45 RA resultando en un ratio alterado CD4 de memoria nativos61
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
51
16- Resultados en el trasplante renal
Actualmente casi el 70 de los pacientes de trasplante renal en Estados Unidos
reciben tratamiento de induccioacuten con anticuerpos bien sea policlonales como globulina
antitimociacutetica (Timoglobulina) o monoclonales como los inhibidores del receptor de IL-
2 (basiliximab o daclizumab)62
1- Rechazo agudo
El rechazo agudo (RA) mediado por linfocitos T es el maacutes frecuente Los
linfocitos T activados infiltran el oacutergano trasplantado y lesionan ceacutelulas endoteliales y
epiteliales (en rintildeoacuten tuacutebulos) por dos mecanismos uno secretor de perforina y
gramzima B y otro no secretor mediante la activacioacuten del ligando de Fas dichos
mecanismos provocan la muerte de la ceacutelula diana por apoptosis Su fisiopatologiacutea es
compleja y requiere la participacioacuten de moleacuteculas de adhesioacuten quimiocinas antiacutegenos
procedentes del oacutergano trasplantado ceacutelulas que los procesen (ceacutelulas presentadoras de
antiacutegenos) y presenten a los linfocitos T un lugar adecuado para el encuentro de ambas
ceacutelulas los oacuterganos linfaacuteticos secundarios activacioacuten de los linfocitos T y su posterior
emigracioacuten al oacutergano trasplantado33
El RA
confirmado histoloacutegicamente por bioacutepsia
renal se ha estudiado reiteradamente varios ensayos cliacutenicos han destacado que la
Timoglobulina es superior que la triple terapia convencional y que los anticuerpos
monoclonales (basiliximab y daclizumab) en pacientes de alto riesgo inmunoloacutegico
para disminuir la incidencia de rechazo agudo Entre ellos el ensayo randomizado
canadiense induccioacuten con globulina antitimocitaria versus triple terapia observoacute una
incidencia de rechazo agudo menor en el grupo que recibioacute induccioacuten de forma
significativa 28 versus 75 con diferencias estadiacutesticamente definitivas 63
En el
estudio de Castro considerando distintos niveles de PRA el RR de rechazo agudo entre
los hiperinmunizados se reduciacutea 23 veces en los tratados con Timoglobulina frente a
los que no recibiacutean induccioacuten La tasa de RA era 16 en el grupo que recibiacutea
Timoglobulina 70 en el que no recibiacutea induccioacuten 42 el que recibiacutea Simulet y 47
el de OKT3 con diferencias estadiacutesticamente significativas64
Entre los ensayos
cliacutenicos randomizados que existen sobre globulinas antitimocitarias y anticuerpos
monoclonales la mayor parte comparan Timoglobulina frente a basiliximab En estos
estudios la mayoriacutea no encontraron diferencias significativas en la incidencia de RA
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
52
demostrado por biopsia Sin embargo la induccioacuten con un protocolo de Timoglobulina
durante 5 diacuteas comparada con basiliximab en el ensayo cliacutenico randomizado de
Brennan si logroacute reducir la incidencia y severidad del rechazo agudo 156 frente a
255 con diferencias estadiacutesticamente significativas aunque no redujo la incidencia
de retraso en la funcioacuten del injerto renal 404 frente a 445 respectivamente65
En el
2009 se publicaron resultados de un ensayo cliacutenico randomizado comparando
Timoglobulina frente a daclizumab mostrando tambieacuten una menor incidencia de
rechazo agudo con Timoglobulina sin que esto fuera traducido en una mayor
supervivencia del injerto y del paciente a largo plazo La tasa de RA corticorresistentes
fue mayor con daclizumab (149 frente al 27 p0002) ademaacutes los RA eran
significativamente maacutes precoces con daclizumab 13 frente a 35 diacuteas con diferencias
estadiacutesticamente significativas 66
En un meta-anaacutelisis realizado por Webster en el antildeo 2004 la tasa de rechazo
agudo (RA) en el grupo que recibioacute anticuerpos monoclonales frente a placebo se
redujo a los 6 meses (12 ensayos RR 066 CI 059-074) y al cabo de 1 antildeo (10
ensayos RR 067 CI 060-075) pero la mayoriacutea de los ensayos cliacutenicos analizados eran
de pequentildeo tamantildeo y muchos no incluiacutean pacientes de alto riesgo inmunoloacutegico
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
53
2- Complicaciones de la utilizacioacuten de anticuerpos policlonales
Una forma de estudiar el estado inmune es analizar las subpoblaciones
linfocitarias los datos de los que disponemos en la literatura cientiacutefica sobre ellas se
centran la mayoriacutea en un periodo de observacioacuten de 5 antildeos y existe controversia en
cuanto a si la induccioacuten con anticuerpos policlonales aumenta el riesgo de infecciones
tumores y la mortalidad del paciente Algunos de los autores han objetivado esta
deplecioacuten linfocitaria durante antildeos en pacientes que recibiacutean induccioacuten con globulinas
antitimocitarias6768
Ducloux y colaboradores recientemente han llevado a cabo
estudios en pacientes con trasplante renal y tratamiento de induccioacuten con anticuerpos
policlonales encontrando una asociacioacuten entre la deplecioacuten de linfocitos T CD4
prolongada en el tiempo y aparicioacuten de tumores soacutelidos incremento de infecciones
oportunistas mayor aterosclerosis e incluso una asociacioacuten con menor supervivencia
del paciente con diferencias estadiacutesticamente significativas 77
El tratamiento con anticuerpos policlonales se ha asociado a un aumento en el
riesgo de desarrollar enfermedades oportunistas siendo maacutes frecuente la enfermedad
por Citomegalovirus (CMV) y por virus Ebstein Barr (VEB)69
Varios estudios
comparativos entre anticuerpos policlonales y triple terapia han descrito una mayor tasa
de infecciones con los policlonales70
Es posible que esto sea secundario a una
inmunosupresioacuten maacutes potente y tambieacuten la consecuencia de una afectacioacuten de la
inmunidad celular mantenida Hoy en diacutea las complicaciones relacionadas con la
inmunosupresioacuten han traiacutedo como consecuencia que la investigacioacuten en la terapia
individualizada busque meacutetodos que determinen el estado inmune de cada paciente
dada la variabilidad que existe El anaacutelisis de la incidencia de infecciones oportunistas
seguacuten el reacutegimen inmunosupresor es complejo por la dificultad para diferenciar el
efecto de cada faacutermaco por separado Sin embargo en los estudios que abordan el tema
no hay dudas de la incidencia superior de infecciones en general y enfermedad por
Citomegalovirus tras el tratamiento de induccioacuten con anticuerpos policlonales tanto en
ensayos comparativos frente a triple terapia Cantarovitch Castro Franco Charpentier
Mourad 636470122133
como incluso frente a anticuerpos monoclonales como los ensayos
randomizados de Brennan Sollinger Lebranchu Abud -Ayache65151152154
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
54
En cuanto a la incidencia de neoplasias seguacuten el tratamiento inmunosupresor
destaca alguacuten estudio en el que los autores objetivaron una relacioacuten entre la linfopenia
secundaria a tratamiento con anticuerpos policlonales y los tumores En principio la
mayor parte de las publicaciones coinciden en que existe una asociacioacuten entre el caacutencer
postrasplante con la edad y el tiempo de evolucioacuten del trasplante Los tumores proacutepios
de la poblacioacuten general (maacutema coacutelon etc) no son maacutes frecuentes por el contrario los
que maacutes se han asociado al tratamiento con anticuerpos policlonales son los trastornos
linfoproliferativos postrasplante (PTLD) existiendo en algunas series como la de
Opelz112
diferencias estadiacutesticamente significativas entre distintos grupos de
tratamiento
La supervivencia del injerto renal y del paciente es variable seguacuten las
caracteriacutesticas del donante y receptor asiacute como las diferentes comorbilidades Hay
discrepancias entre los resultados de distintos estudios en pacientes tratados con
anticuerpos policlonales frente a triple terapia El meta-anaacutelisis de los ensayos cliacutenicos
randomizados de Szczech del antildeo 1998 obtuvo una mejoriacutea de la supervivencia del
injerto tras la induccioacuten con anticuerpos policlonales (aunque sin diferencias
significativas por baja representatividad estadiacutestica)71
Por otra parte entre los ensayos
cliacutenicos randomizados anticuerpos policlonales versus monoclonales la supervivencia
del injerto era similar en ambos grupos y tampoco encontraron diferencias en cuanto a
la supervivencia del paciente Desde los inicios del trasplante la principal etiologiacutea de la
mortalidad ha sido la cardiovascular pero en los uacuteltimos antildeos esta incrementaacutendose la
debida a neoplasias Por otra parte la posible asociacioacuten de mortalidad y linfopenia ha
sido soacutelo estudiada por Ducloux siendo menor la supervivencia en los pacientes que
presentaban linfocitos CD4 lt300 ceacutelulasmm377
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
55
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
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HIPOTESIS
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
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2- HIPOacuteTESIS
Los pacientes que reciben tratamiento inmunosupresor con anticuerpos
policlonales (Timoglobulina) pueden presentar una alteracioacuten de la inmunidad celular
persistente durante muchos antildeos despueacutes del trasplante renal
Una linfopenia mantenida a largo plazo puede dar lugar a una mayor
morbimortalidad infecciosa tumoral y cardiovascular A largo plazo esta morbilidad
aumentada podriacutea originar una menor supervivencia del paciente
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
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OBJETIVOS
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
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3- OBJETIVOS
Comparar un grupo de trasplantes renales que recibieron tratamiento de induccioacuten con
anticuerpos policlonales (Timoglobulina) frente a un grupo control que fue tratado sin
induccioacuten con el fin de estudiar los efectos de Timoglobulina sobre
1La inmunidad celular linfocitos CD4 CD8 cociente CD4 CD8 DR y CD25
2 La incidencia de infecciones severas
3 La incidencia de enfermedad por CMV
4 La incidencia de tumores
5 La incidencia de rechazos agudos
6 La asociacioacuten de dosificacioacuten de Timoglobulina y deplecioacuten linfocitaria
7 Las diferentes causas de mortalidad
8 La supervivencia del injerto renal
9 La supervivencia del paciente
10 La supervivencia del paciente en funcioacuten de la linfopenia
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
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MATERIAL Y METODOS
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
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4- MATERIAL Y METODOS
41- Disentildeo del estudio
Estudio de cohortes retrospectivo con un grupo control de comparacioacuten
42- Poblacioacuten de estudio
Se incluyeron en el estudio de supervivencia los pacientes trasplantados renales
realizados entre el antildeo 1990 y 1999 total 570 pacientes (perdidos 29) Se compararon
los pacientes que recibieron Timoglobulina (Institut Pasteur-Merieux) como tratamiento
de induccioacuten frente a un grupo control que no lo recibioacute Los grupos fueron
- Grupo T recibioacute tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina asociada a
Prednisona y Azatioprina o Micofenolato soacutedico e introduccioacuten de Ciclosporina al 4ordm-5ordm
diacutea n240 Pacientes trasplantados entre el antildeo 1991 y 1995
- Grupo no T pacientes tratados sin Timoglobulina n301 trasplantados del antildeo
1995 al 1999
Criterios de inclusioacuten todos los trasplantes renales consecutivos que se realizaron
en dicho periodo de tiempo
Criterios de exclusioacuten trasplantes con peacuterdida inmediata a la cirugiacutea por
complicaciones teacutecnicas
El estudio que comprende las distintas subpoblaciones linfocitarias datos
analiacuteticos inmunosupresioacuten recibida infecciones severas y tumores se realizoacute en los
trasplantes renales consecutivos realizados entre los antildeos 1994 y Mayo 1998 n253
pacientes entre los que no disponemos de la historia de 27 siendo el total de pacientes
analizados 226 (grupo T n107 y grupo no T n118) La muestra seleccionada
corresponde a dicho periacuteodo de tiempo y en eacutel se aplicaron los dos protocolos de
tratamiento inmunosupresor diferentes La incidencia de rechazo agudo enfermedad
CMV y supervivencia del injerto y paciente se estudioacute en la muestra de trasplantes
renales de los antildeos 90-99 Se analizoacute la supervivencia en una poblacioacuten mayor para
evitar el sesgo de los pacientes fallecidos perdidos entre los antildeos 94-98
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
63
La siguiente tabla 1 muestra el nuacutemero y el porcentaje de pacientes anual seguacuten el
tratamiento que recibieron induccioacuten o no con Timoglobulina Se pautoacute Micofenolato
en lugar de Azatioprina en los antildeos 97 98 y 99 en 167 pacientes En la muestra hay 15
pacientes que recibieron otros inmunosupresores
Timoglobulina No Timoglobulina Otros IS Total
1990 23(697) 10(303) 33
1991 37(100) 0 37
1992 40(100) 0 40
1993 41(100) 0 41
1994 42(100) 0 42
1995 55(764) 17(236) 72
1996 20(392) 27(529) 51
1997 0 75 (100) 75
1998 0 72(837) 13(151) 86
1999 1 90(968) 2 (22) 93
Tabla 1 Pacientes anuales de cada grupo
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
64
43- Aacutembito de estudio
En las historias recogidas de los trasplantes renales se analizoacute la medicacioacuten
inmunosupresora anualmente los niveles y las dosis de ciclosporina la dosis de
prednisona anual asiacute como la dosis de Timoglobulina (Institut Pasteur Merieux)
El estudio de las subpoblaciones linfocitarias se realizoacute en aquellos antildeos por
citometriacutea de flujo utilizando distintos anticuerpos monoclonales Para estudiar el
recuento absoluto de linfocitos CD4 CD8 DR y CD25 se calcularon los porcentajes de
linfocitos sobre el total de leucocitos y el porcentaje de cada subpoblacioacuten sobre el total
de linfocitos
Los episodios de rechazo agudo diagnosticados por anatomiacutea patoloacutegica se
trataron con bolos de 500 mg de metilprednisolona intravenosa al diacutea durante 3 diacuteas En
casos de resistencia al tratamiento se administraban anticuerpos monoclonales OKT-3
Los siguientes paraacutemetros analiacuteticos anuales se recogieron de las historias
cliacutenicas dosis y niveles de los agentes inmunosupresores leucocitos linfocitos totales y
porcentajes de cada subpoblacioacuten linfocitaria CD4 CD8 CD25 DR creatinina seacuterica y
proteinuria Se recogioacute la incidencia de rechazo agudo de tumores e infecciones
severas incluyendo neumoniacuteas infecciones bacterianas graves y enfermedad por
CMV Por uacuteltimo se analizoacute la supervivencia del injerto renal y del paciente las causas
de mortalidad clasificadas como seacuteptica cardiovascular y tumoral
44- Variables codificacioacuten y tabulacioacuten
Cualitativas
- Sociodemograacuteficas sexo causa de insuficiencia renal croacutenica (IRC) tipo de
enfermedad glomerular (ordinal)
- Relacionadas con el trasplante infeccioacuten CMV enfermedad CMV tipo de
enfermedad CMV (ordinal) fecha eacutexitus causa de muerte fecha de peacuterdida del injerto
renal evolucioacuten del trasplante (ordinal) Rechazos agudos y rechazos
corticorresistentes
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
65
Cuantitativas
-Analiacuteticas (anual) leucocitos linfocitos CD4 CD8 DR CD25 cociente
CD4CD8 dosis de ciclosporina niveles de ciclosporina dosis de Micofenolato mofetil
dosis de prednisona creatinina plasmaacutetica volumen de diuresis creatinina en orina y
proteiacutenas en orina
-Relacionadas con el trasplante fecha del trasplante edad donante edad receptor
tiempo de isquemia friacutea tipo de tratamiento (ordinal) tratamiento con OKT3 del
rechazo agudo dosis y diacuteas de tratamiento de Timoglobulina infecciones severas
tumores fecha del tumor tipo de tumor (ordinal)
La recogida de la informacioacuten se llevoacute a cabo a traveacutes de la historia cliacutenica los
episodios de infecciones severas se cuantificaron y se clasificaron siendo considerados
severos los que precisaron ingreso Los datos analiacuteticos presentes analiacutetica general
completa niveles de faacutermacos inmunosupresores estudio de inmunidad celular
serologiacutea viral CMV se encontraron ordenados por antildeo en hojas anexas a la historia
cliacutenica recogidas en el momento de la visita meacutedica
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
66
45- Anaacutelisis estadiacutestico
Las variables cualitativas se describieron con porcentajes y las variables
cuantitativas con una distribucioacuten normal con la media y la desviacioacuten estaacutendar Las
asimeacutetricas que no seguiacutean distribucioacuten normal con la mediana y sus percentiles o
rangos intercuartiacutelicos
En el anaacutelisis estadiacutestico para variables cualitativas se realizoacute la prueba Chi-
Cuadrado Para las variables cuantitativas con distribucioacuten parameacutetrica se utilizoacute la
prueba T de Student y para las cuantitativas con distribucioacuten no parameacutetrica con el test
de la mediana
La curva de supervivencia del paciente fue estratificada por grupo de tratamiento
fue utilizado el meacutetodo de Kaplan-Meier la comparacioacuten se hizo con log rank Se
consideroacute estadiacutesticamente significativa una plt005 Se utilizoacute el programa estadiacutestico
SPSS versioacuten 15 para el anaacutelisis de datos La influencia de varios factores de riesgo
combinados se estudioacute con el Modelo de Regresioacuten de Cox La descripcioacuten graacutefica de
las variables cuantitativas asimeacutetricas se realizoacute con diagramas de cajas Las
cualitativas simeacutetricas con barras de error
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
67
RESULTADOS
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
68
5- RESULTADOS
51- Caracteriacutesticas generales de los grupos
Los 2 grupos estudiados teniacutean las mismas caracteriacutesticas basales no existiendo
diferencias significativas en cuanto a la edad del receptor y del donante el tiempo de
isquemia friacutea postrasplante y el grado de compatibilidades HLA (A-B-DR match) entre
ambos grupos de tratamiento Tampoco hubo diferencias en el grado de sensibilizacioacuten
previa al trasplante (PRA)
En la tabla 1 se describen los siguientes datos demograacuteficos de la muestra total de
pacientes
Grupo T Grupo no T p Edad donante
(antildeos) 388plusmn165 41plusmn167 010
Edad
receptor(antildeos) 49plusmn132 48plusmn128 090
Tordm en diaacutelisis
(meses) 49plusmn28 46plusmn32 041
PRA maacuteximo 196plusmn275 17plusmn26 020
HLA match 25plusmn10 28 plusmn7 032
Tabla 1 Caracteriacutesticas basales de la poblacioacuten global
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
69
En la tabla 2 se describen las caracteriacutesticas basales de la poblacioacuten trasplantada de la
que se dispone del estudio de las subpoblaciones linfocitarias
Grupo T Grupo no T p Edad donante
(antildeos) 41plusmn16 42plusmn16 01
Edad
receptor(antildeos) 51plusmn13 49plusmn12 009
Sexo
(Hombremujer) 6447 9250 024
Tordm isquemia
Friacutea (horas) 188plusmn56 19plusmn46 020
HLA match 208plusmn104 195plusmn103 031
Tabla 2 Caracteriacutesticas basales en la poblacioacuten de estudio
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
70
Las causas de enfermedad renal croacutenica (ERC) entre los receptores estudiados
trasplantados entre el antildeo 94 y 98 se representan en la siguiente tabla 3
Etiologiacutea ERC Grupo T n() Grupo no T n() p GN 23(207) 43(307) ns
NTIC 23(207) 22(157) ns
NAE 17(153) 8(57) ns
PQ 18(162) 18(129) ns
DM- 1 5(45) 7(5) ns
DM- 2 2(18) 4(29) ns
Malformacioacuten 2(18) 4(28) ns
No filiada 18(162) 26(184) ns
Sd Alport 0 5(36) ns
Otras 3(27) 3(21) ns
Glomerulonefritis (GN) Nefritis tuacutebulo intersticial croacutenica (NTIC)
Nefroangioesclerosis (NAE) Poliquistosis renal (PQ) Diabetes Mellitus (DM)
Malformaciones y etiologiacutea no filiada
Tabla 3 Causas de ERC de los receptores de trasplante estudiados
En relacioacuten a la inmunosupresioacuten recibida no existiacutean diferencias entre los
niveles de ciclosporina (exceptuando el antildeo decimo) las dosis de micofenolato mofetilo
y de prednisona durante los 10 antildeos de seguimiento
Los niveles y las dosis de ciclosporina fueron recogidos de la historia cliacutenica
anualmente de cada revisioacuten se consideraron los niveles valle y se excluyeron de la
muestra aquellas determinaciones realizadas mediante concentracioacuten a las 2 horas
Los niveles valle del faacutermaco se representan en la siguiente tabla 4
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
71
No Timoglobulina Timoglobulina
Ciclosporin N mediaplusmnDE N mediaplusmnDE P csna antildeo 1 83 164plusmn44 37 198plusmn45 05
csna antildeo 2 95 144plusmn45 66 189plusmn58 006
csna antildeo 3 69 134plusmn49 85 174plusmn587 011
csna antildeo 4 84 135plusmn55 88 153plusmn56 021
csna antildeo 5 79 132plusmn83 83 141plusmn49 026
csna antildeo 6 71 118plusmn61 80 134plusmn60 059
csna antildeo 7 76 1268plusmn99 79 126plusmn64 053
csna antildeo 8 70 119plusmn110 70 134plusmn97 061
csna antildeo 9 63 95plusmn53 61 117plusmn72 006
csna antildeo 10 56 93plusmn35 58 128plusmn45 001
Tabla 4 Niveles de ciclosporina (ngml) a lo largo de 10 antildeos
Figura 1 Niveles de ciclosporina (ngml) en ambos grupos
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
72
La dosis de Esteroides fue disminuida progresivamente desde 10 mg al diacutea de
media al 6ordm mes 10 mg de media al 1ordm antildeo hasta 25 mg de media al 10ordm antildeo del
trasplante renal como se puede observar en la siguiente tabla 5
No Timoglobulina Timoglobulina
Prednisona N Mediana (RIC) N Mediana (RIC) p
pred 1mes 102 45(35-50) 94 40 (35-50) 045
pred 6mes 102 10(10-10) 86 10 (10-15) 001
pred 1 antildeo 101 10(10-10) 91 10 (10-10) 03
pred 2 antildeo 101 10(10-5) 89 10 (10-5) 013
pred 3 antildeo 101 10(10-5) 88 10 (0-10) 022
pred 4 antildeo 100 10(10-5) 86 85(0-10) 085
pred 5 antildeo 100 75(0-10) 86 10(10-5) 027
pred 6 antildeo 96 5(0-10) 84 5(0-10) 098
pred 7 antildeo 93 5(0-10) 85 5(0-10) 064
pred 8 antildeo 91 5(0-10) 79 5(0-75) 041
pred 9 antildeo 89 5(0-75) 76 125(0-10) 032
pred 10 antildeo 87 25(0-5) 71 0(0-10) 025
Tabla 5 Dosis de Prednisona (mg24h)
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
73
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
1 mes 6 mes 1 antildeo 2 antildeo 3 antildeo 4 antildeo 5 antildeo 6 antildeo 7 antildeo 8 antildeo 9 antildeo 10
Pre
dn
iso
na (
mg
)
no Timoglobulina
Timoglobulina
Figura 2 Dosis de Prednisona (mg diacutea)
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
74
52- Estudio de las subpoblaciones linfocitarias
La variable principal del estudio representaba el anaacutelisis de las subpoblaciones
linfocitarias Se recogieron los porcentajes de cada uno de los subtipos anualmente
hasta el 10ordm antildeo incluido Los subtipos de linfocitos estudiados fueron CD4 CD8 DR y
CD25 En la siguiente figura se representan los linfocitos totales anuales hasta el antildeo
10ordm en ambos grupos
Figura 3 Linfocitos totales en ambos grupos hasta el antildeo 10
0
2000
4000
6000
Linfocitos totales
antildeo 1
antildeo 2
antildeo 3
antildeo 4
antildeo 5
antildeo 6
antildeo 7
antildeo 8
antildeo 9
antildeo 10
Timoglobulina NO
Timoglobulina SI
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
75
a- Recuento absoluto linfocitario de CD4 lt300 ceacutelulas mm3
El recuento de linfocitos CD4lt300 ceacutelulasmm3 se observaba en un porcentaje
significativamente mayor de pacientes del grupo tratado con Timoglobulina
fundamentalmente en los primeros antildeos pero con mantenimiento en el tiempo
El porcentaje de pacientes con recuento de linfocitos CD4lt 300 ceacutelulas mm3 se
representan en la tabla 6 y figura 4 Destaca la persistencia a los 10 antildeos del trasplante
renal de linfocitos CD4lt 300 ceacutelulas mm3 en el 78 de los pacientes del grupo que
recibioacute Timoglobulina
No
Timoglob Timoglob p CD4 N N
antildeo 1 lt300 7 70 36 424 lt005
antildeo 2 lt300 2 21 18 247 lt005
antildeo 3 lt300 5 53 15 221 lt005
antildeo 4 lt300 5 51 17 227 lt005
antildeo 5 lt300 5 53 6 80 lt005
antildeo 6 lt300 5 54 5 63 ns
antildeo 7 lt300 4 43 9 113 lt005
antildeo 8 lt300 5 56 7 99 lt005
antildeo 9 lt300 2 23 6 83 lt005
antildeo 10 lt300 0 00 5 78 lt005
Tabla 6 Pacientes con Linfocitos CD4 lt 300 ceacutelulasmm3 hasta el 10ordm antildeo en
ambos grupos
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
76
Pacientes
Figura 4 Pacientes con linfocitos CD4 lt 300 ceacutelulasmm3 hasta el 10ordm antildeo en ambos grupos
88
10
11
6
8
2322
25
42
0
2
54
5555
2
7
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
1
85 | 100
2
73 | 96
3
68 | 94
4
75 | 99
5
76 | 96
6
79 | 93
7
80 | 93
8
71 | 91
9
72 | 88
10
63 | 85
evolucioacuten (antildeos)
timo no timo
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
77
El recuento absoluto de linfocitos CD4 se expresoacute en mediana (RIC) por no seguir
una distribucioacuten normal En la tabla 7 y figura 5 se observan valores inferiores en el
grupo con tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina siendo las diferencias
estadiacutesticamente significativas hasta el 8ordm antildeo
Timoglobulina No
Timoglobulina
Linfocitos CD4 N Mediana(RIC) N Mediana(RIC) p
CD4 antildeo1 85 377 (213-567) 100 790 (582-1068) 00001
CD4 antildeo 2 73 426 (307-612) 96 827 (497-1128) 0001
CD4 antildeo 3 68 425 (323-550) 95 821 (563-1087) 00001
CD4 antildeo 4 75 453 (318-745) 99 834 (606-1187) 0001
CD4 antildeo 5 76 524(385-792) 96 856 (590-1104) 0001
CD4 antildeo 6 79 586 (416-872) 93 838 (626-994) 00001
CD4 antildeo 7 80 654 (455-834) 93 818 (600-1033) 00001
CD4 antildeo 8 71 646(440-883) 91 801(585-994) 0007
CD4 antildeo 9 64 725(473-904) 88 773(576-993) 086
CD4 antildeo 10 63 611 (499-877) 85 766(568-1069) 008
Tabla 7 Linfocitos CD4 recuento absoluto (ceacutelulasmm3)
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
78
Figura 5 Linfocitos CD4 recuento absoluto (ceacutelulasmm3)
0
1000
2000
3000
4000
5000
CD4 celsmm
3
Timoglobulina NO
antildeo 1 antildeo 2 antildeo 3 antildeo 4 antildeo 5
antildeo 6 antildeo 7 antildeo 8 antildeo 9 antildeo 10
Timoglobulina SI
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
79
b- El cociente CD4 CD8
El cociente CD4 CD8 se mantuvo invertido en mayor proporcioacuten en el grupo T
principalmente en los primeros antildeos siendo el descenso estadiacutesticamente significativo
hasta el 6ordm antildeo incluido y permaneciendo en antildeos posteriores en niveles similares en
ambos grupos En la siguiente figura 6 se recogen los cocientes del 1ordm 3ordm y 6ordm mes y
anuales hasta el 10ordm antildeo en los 2 grupos de tratamiento
Figura 6 Diagrama de cajas cociente CD4CD8 en el grupo que no recibe
Timoglobulina (izquierda) y en el que siacute recibe (derecha) plt005
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
80
c- Linfocitos CD8
Los linfocitos CD8 se encontraban disminuidos en el grupo que recibioacute Timoglobulina
con diferencias estadiacutesticamente significativas hasta el 4ordm antildeo en los diferentes grupos
como se ve en la figura 7 y tabla 8
Timoglobulina No Timoglobulina Linfocitos
CD8 N Mediana(RIC) N Mediana(RIC) p
CD8 antildeo1 86 469 (319-736) 100 509 (360-750) 0003
CD8 antildeo 2 72 470 (319-736) 96 551 (374-760) 001
CD8 antildeo 3 69 436 (296-627) 95 537 (371-713) 004
CD8 antildeo 4 75 494 (266-670) 99 566 (356-796)) 005
CD8 antildeo 5 77 425 (297-631) 96 544(345-729) 01
CD8 antildeo 6 79 443 (324-638) 93 475 (327-664) 076
CD8 antildeo 7 80 463 (353-654) 70 492 (339-685) 005
CD8 antildeo 8 71 474(226-693) 90 487 (373-670) 057
CD8 antildeo 9 65 484 (311-653) 88 491 (344-670) 089
CD8 antildeo10 63 438 (239-617) 85 496 (358-621) 027
Tabla 8 Linfocitos CD 8 anuales en ambos grupos
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
81
Figura 7 Diagrama de cajas linfocitos CD8 ceacutelulasmm3 anuales en ambos
grupos
0
3000
2000
1000
4000
CD8 celsmm
3
Timoglobulina NO
Timoglobulina SI
antildeo 1
antildeo 2
antildeo 3
antildeo 4
antildeo 5
antildeo 6
antildeo 7
antildeo 8
antildeo 9
antildeo 10
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
82
c -Linfocitos con expresioacuten CD25
Los linfocitos con expresioacuten CD25 presentaron un ligero descenso los 3 primeros
antildeos en el grupo T no significativo desde el punto de vista estadiacutestico y un descenso
significativo en los antildeos 6 y 7 Los datos se representan en la siguiente tabla 9 y figura
8
Timoglobulina No Timoglobulina Linfocitos
CD25 N Mediana(RIC) N Mediana(RIC) p
CD25 antildeo 1 62 127 (79-256) 6 117 (78-251) 066
CD25 antildeo 2 24 194(113-300) 2 234 (52-415) 062
CD25 antildeo 3 29 147 (77-291) 29 125(55-326) 039
CD25 antildeo 4 10 159 (117-229) 58 114 (63-240) 008
CD25 antildeo 5 13 56 (41-127) 79 130 (69-240) 013
CD25 antildeo 6 50 68 (39-146) 83 119 (59-260) 005
CD25 antildeo 7 65 95 (57-160) 86 221(98-352) 0001
CD25 antildeo 8 65 129 (74-227) 87 213 (92-415) 008
CD25 antildeo 9 70 145 (89-320) 83 199(112-448) 008
CD25 antildeo 10 62 178 (95-285) 80 278(146-543) 02
Tabla 9 Linfocitos CD 25 ceacutelulasmm3 anuales en ambos grupos
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
83
Figura 8 Diagrama de cajas linfocitos CD 25 ceacutelulasmm3 anuales en ambos grupos
0
500
1000
1500
2000
CD25 celsmm
3
antildeo 1
antildeo 2
antildeo 3
antildeo 4
antildeo 5 antildeo
6 antildeo 7
antildeo 8
antildeo 9
antildeo 10
Timoglobulina NO
Timoglobulina SI
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
84
d- Linfocitos con marcador DR
Timoglobulina No Timoglobulina
N Mediana(RIC) N Mediana(RIC) p DR antildeo1 74 369 (210-567) 77 800(558-1085) 00001
DR antildeo 2 61 425(321-612) 74 827(506-1113) 0001
DR antildeo 3 55 426(303-549) 73 822(596-1123) 00001
DR antildeo 4 63 447(318-745) 77 816(616-1170) 0001
DR antildeo 5 64 524(376-816) 73 837(628-1180) 0001
DR antildeo 6 67 607(374-827) 70 866(668-1150) 00001
DR antildeo 7 69 628(406-793) 71 847(632-1034) 00001
DR antildeo 8 63 646(403-883) 68 816(597-1047) 0007
DR antildeo 9 64 725(454-901) 68 757(578-1038) 086
DR antildeo 10 56 604(493-850) 67 737(538-994) 008
Tabla 10 Evolucioacuten de linfocitos con marcador DR (ceacutelulas mm3)
El marcador DR se encontraba disminuido en el grupo T con respecto al grupo no T
durante todos los antildeos hasta el 8ordm antildeo con diferencias estadiacutesticamente significativas
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
85
53- Dosificacioacuten de Timoglobulina y recuento de linfocitos CD4lt300mm3
Tabla 11 Asociacioacuten dosis de Timoglobulina y linfocitos CD4lt 300 ceacutelulasmm3
Se estudioacute la posible asociacioacuten entre el descenso de linfocitos CD4 lt300mm3 y dosis
de Timoglobulina acumulada Se estratificoacute en 2 grupos dosis acumulada lt 5 mgkg y
dosis acumulada gt 5mgkg Entre los 2 grupos un mayor porcentaje del grupo con gt 5
mg kg presentaba recuentos de linfocitos CD4 lt300 ceacutelulasmm3 pero no se observaron
diferencias estadiacutesticamente significativas excepto en el primer antildeo
En la siguiente figura 10 se representa la correlacioacuten linfocitos CD4 al 1ordm mes y dosis
de Timoglobulina recibida
CD4lt300mm3 Dosis lt5mgkg
Dosis gt5 mgkg p n N
antildeo1 4 222 31 492 004
antildeo2 2 117 6 296 014
antildeo3 3 20 12 235 077
antildeo4 3 166 14 259 042
antildeo5 0 0 7 111 014
antildeo6 1 47 4 74 068
antildeo7 1 55 7 1207 043
antildeo8 1 58 6 12 047
antildeo9 1 625 4 77 084
antildeo10 1 667 4 87 080
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
86
Figura 10 Correlacioacuten linfocitos CD4 al 1ordm mes y dosis de Timoglobulina recibida
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
87
Cuando se estudioacute la regeneracioacuten de linfocitos CD 4 (calculada como el incremento de
los linfocitos CD4 al antildeo frente los CD4 a los 6 meses) no se observoacute una correlacioacuten
entre la dosis acumulada de Timoglobulina y la regeneracioacuten como se representa en el
siguiente graacutefico 11
p 0356
Figura 11 Graacutefico de dispersioacuten Asociacioacuten entre la dosis de Timoglobulina
recibida y linfocitos CD4 al 1ordm antildeo respecto a los 6 meses rho spearman = -011
p=0356
-1000
-500
0
500
cd4 a
1 a
ntildeo -
cd4 a
los 6
meses
0 5 10 15 20dosis timoglobulina por kg peso
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
88
54- Incidencia de infecciones severas
La incidencia de infecciones severas fue mayor en el grupo T 44(366) versus
26 (195 ) en el grupo no T siendo p 0003 como se puede ver en la figura 12
0
5
10
15
20
25
30
35
40
no si
timoglobulina
timoglobulina no
timoglobulina si
Figura 12 Incidencia de infecciones severas ()
Sin embargo no hubo diferencias en la tasa de infeccioacuten severa dependiendo de la dosis
de Timoglobulina Entre los pacientes que recibieron dosis acumulada de
Timoglobulina mayor de 5 mgdl un 405 presentaron infecciones severas frente a
un 38
P0003
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
89
55- Incidencia de enfermedad por CMV
Entre las infecciones oportunistas fue muy prevalente la enfermedad por
citomegalovirus (CMV) con diferencias estadiacutesticamente significativas Se observoacute una
incidencia de enfermedad por CMV en la muestra de trasplantes global de 60 (255)
del grupo T versus 21 (71 ) del grupo no T (p 00001) No habiacutea diferencias entre
grupos en el nuacutemero de receptores de mayor riesgo (seronegativos con donante
seropositivo) Sin embargo no se encontraron diferencias seguacuten la dosis recibida de
Timoglobulina un 27 en los que recibieron dosis mayores de 5 mgkg y un 174
con dosis inferiores sin diferencias estadiacutesticamente significativas Estudiamos la
asociacioacuten entre enfermedad CMV y linfocitos CD4 (ceacutelulasmm3) en el 1ordm y 3ordm mes
siendo los CD 4 inferiores en los que teniacutean enfermedad CMV estos datos se
representan en la tabla 12
CD4 1ordmmes
mediana (RIC) CD4 3ordmmes
mediana (RIC) p
no enferCMV 166(49-282) 249(106-433) 0001
si enferCMV 47(29-104) 130(85-228) 007
Tabla 12 Asociacioacuten entre enfermedad CMV y linfocitos CD4 (ceacutelulasmm3) en el
1ordm y 3ordm mes
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
90
56- Incidencia de caacutencer
Los tumores fueron recogidos de las historias cliacutenicas disponibles cuantificados y
subdivididos por tipo en los antildeos 94-98 Los maacutes frecuentes fueron los cutaacuteneos La
aparicioacuten de tumores de piel epidermoides y basocelulares fue mayor en el grupo que
recibioacute Timoglobulina 135 frente a 75 en el grupo no T con diferencias
estadiacutesticamente significativas (plt005) En los otros tipos de caacutencer no hubo
diferencias estadiacutesticamente significativas La incidencia de los distintos tumores se
representa en la figura 15
Figura 15 Incidencia de tumores seguacuten el grupo de tratamiento
0
2
4
6
8
10
12
14
16
No Timoglobulina 7 1 3 3 4 5 6 1 3
Timoglobulina 1350 2 1 2 5 2 1 0 4
Epider-
basocelrMama Melanoma Sangre Renal Muacuteltiples Pulmoacuten Paacutencreas Proacutestata
P043
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
91
57- Incidencia de rechazo agudo
La tasa de rechazo agudo en la muestra total de trasplantes renales fue menor de
forma significativa en el grupo que recibioacute Timoglobulina 63 (259) frente a 125
(415) el grupo no T (p 002) siendo p0001
Rechazo Agudo
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
no Timoglob Timoglob
125
41563
259
Figura 16 Incidencia de Rechazo agudo
p0001
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
92
59- Supervivencia del injerto renal a 10 antildeos
tiempo de seguimiento (meses)
250020001500100050000
Su
pe
rviv
en
cia
ac
um
ula
da
de
l in
jert
o
10
08
06
04
02
00
T-censurado
no T-censurado
T
no T
timoglobulina T
supervivencia del injerto
Figura 13 Supervivencia del injerto renal
El grupo que recibioacute tratamiento con Timoglobulina en la muestra global de pacientes
presentoacute inferior supervivencia al cabo de 10 antildeos (p0054)
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
93
Entre las causas de peacuterdida del injerto la nefropatiacutea croacutenica del injerto fue la maacutes
frecuente sin diferencias significativas entre grupos
No Timoglobulina Siacute Timoglobulina
NCI 33(429) 44(57)
RA 19(576) 14(424)
Compl Quir 10(50) 10(50)
Otras 14(52) 13(48)
No viable 4(40) 6(60)
Recidiva GN 3(375) 5(625)
GN de novo 0 2(100)
total 83(469) 94(53)
NCI (Nefropatiacutea croacutenica del injerto) RA (Rechazo agudo) complicaciones quiruacutergicas
otras recidiva de glomerulonefritis y glomerulonefritis de novo
Tabla 14 Causas de peacuterdida del injerto renal
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
94
tiempo de seguimiento (meses)
3000250020001500100050000
Su
perv
iven
cia
acu
mu
lad
a
10
08
06
04
02
00
si-censurado
no-censurado
si
no
enfermedadCMV
supervivencia del injerto
Figura 14 Supervivencia del injerto en funcioacuten de enfermedad CMV
La supervivencia del injerto fue inferior de forma significativa en los que presentaron
enfermedad por CMV (p 0003)
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
95
tiempo de seguimiento (meses)
3000250020001500100050000
Su
perv
iven
cia
acu
mu
lad
a
10
08
06
04
02
00
si-censurado
no-censurado
si
no
enfercmv
Funciones de supervivencia
Timoglobulina
Figura 15 Supervivencia del injerto en lo que recibieron Timoglobulina
Los pacientes que recibieron Timoglobulina presentaron menor supervivencia del
injerto imputable a la enfermedad por CMV (p0001)
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
96
tiempo de seguimiento (meses)
3000250020001500100050000
Su
pe
rviv
en
cia
ac
um
ula
da
10
08
06
04
02
00
si-censurado
no-censurado
si
no
enfercmv
Funciones de supervivencia
No Timoglobulina
Figura 16 Supervivencia del injerto en los que no recibieron Timoglobulina en
funcioacuten de la enfermedad CMV
Sin embargo los pacientes que no recibieron Timoglobulina no presentaron diferencias
significati0314)
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
97
510- Causas de mortalidad y supervivencia acumulada del paciente
Las causas de mortalidad en la poblacioacuten total trasplantada entre el 90-99 se describen
en la siguiente tabla 15 siendo p059
No
Timoglobulina Timoglobulina n n
Sepsis 14 203 23 271
Tumor 18 26 20 235
Cardiovascular 26 377 30 353
Otras 10 145 9 106
desconocida 1 14 3 35
Tabla 15 Causas de mortalidad
Entre el total de pacientes en los que se recogioacute la mortalidad 554 (n307 grupo no
T y n247 grupo T) fallecieron 154 (277) entre estos 69 del grupo no T y 85 del
grupo T sin diferencias estadiacutesticamente significativas en las causas tumorales
cardiovascular y otras El porcentaje de pacientes fallecidos por sepsis fue mayor
en el grupo T frente al grupo no T con diferencias significativas p0026
La supervivencia del paciente incluyendo todos los trasplantados incluidos en el
periodo 1990-1999 fue inferior en el grupo que recibioacute Timoglobulina con
diferencias estadiacutesticamente significativas p0007 como se observa en la figura
17
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
98
0
5
10
15
20
25
30
35
Causas de mortalidad
No timoglob
si Timoglob
tiempo de seguimiento (meses)
312288264240216192168144120967248240
Su
perv
iven
cia
acu
mu
lad
a p
acie
nte
10
08
06
04
02
00
T-censurado
no T-censurado
T
no T
timoglobulina T
Figura 17 Supervivencia del paciente
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
99
En el Modelo de Cox ajustado por edad y duracioacuten del trasplante renal los pacientes
que presentaban linfocitos CD4lt300 ceacutelulasmm3 teniacutean un (HR) de 635 (IC95 171-
236)
Variables HR (IC 95) p
CD4lt300mm3 si 635 (171-236) 0006
no 1
Edad lt 60antildeos 1
gt 60antildeos 516(125-212) 0023
Tabla 16 Modelo de Cox
La curva de supervivencia de Kaplan Meier muestra una menor supervivencia en los
pacientes que presentaron linfopenia persistente definida como linfocitos CD4lt300
ceacutelulasmm3 en maacutes de una determinacioacuten pasado el primer antildeo del trasplante Esta
curva se representa en la figura 18
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
100
Figura 18 Supervivencia a 10 antildeos de seguimiento en funcioacuten de CD4 lt300
ceacutelulas mm3
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
101
DISCUSION
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
102
6- DISCUSIOacuteN
Los anticuerpos policlonales estaacuten incluidos en la actualidad en el protocolo de
inmunosupresioacuten de los pacientes de alto riesgo inmunoloacutegico como retrasplantes e
hiperinmunizados y de aquellos con riesgo de retraso de la funcioacuten renal del injerto
como son los donantes con criterios expandidos asistolia y tiempo de isquemia friacutea
muy prolongado En algunos centros forman parte incluso de protocolos de
minimizacioacuten del tratamiento con anticalcineuriacutenicos y esteroides Tambieacuten son
utilizados en el tratamiento del rechazo agudo corticoresistente20
La utilizacioacuten de estos
anticuerpos ha ganado mayor protagonismo en los uacuteltimos 15 antildeos El tratamiento de
induccioacuten va dirigido a la deplecioacuten de ceacutelulas inmunes aloreactivas en el momento de
la presentacioacuten del antiacutegeno en el inmediato periodo perioperatorio Las ceacutelulas T CD4
estaacuten implicadas en la patogenia del dantildeo por isquemia- reperfusioacuten del injerto por lo
que los anticuerpos policlonales tienen un efecto favorable sobre dicha lesioacuten asiacute como
sobre el rechazo Su utilizacioacuten permite ademaacutes una introduccioacuten tardiacutea de los
anticalcineuriacutenicos En los antildeos 90 en EEUU la mayoriacutea de los trasplantes renales no
recibiacutean tratamiento de induccioacuten sin embargo desde el antildeo 2004 la terapia
antilinfocitaria se ha ido extendiendo A lo largo de los antildeos la terapia de induccioacuten ha
sufrido una transicioacuten desde el anticuerpo monoclonal Muromonab CD3 (OKT3) y la
globulina antilinfocitaria derivada de caballo (ATGAM) en los inicios a la derivada de
conejo (Timoglobulina) y los anticuerpos monoclonales antiIL-2 (Daclizumab y
Basiliximab) Los datos del registro de diaacutelisis y trasplante de Australia y Nueva
Zelanda (ANZDATA) mostraban un descenso en la prescripcioacuten de OKT3 y
anticuerpos policlonales con un incremento de los monoclonales anti CD25 de 95
hasta 57 a partir del antildeo 2000 La Figura 61 adjunta procede de los datos registrados
por la organ procurement and transplantation network united network for organ sharing
(OPNTSRTR)62
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
103
Figura 61 Inmunosupresores utilizados como tratamiento de induccioacuten en el
trasplante renal entre 1995-2004 Meier-kiersche 62
En Espantildea la tendencia en la prescripcioacuten de terapia de induccioacuten ha variado en los
uacuteltimos antildeos como muestra el siguiente grafico 62 y depende del centro72
Figura 62 Terapia de induccioacuten en Espantildea Rodrigo E72 (Anticuerpos
policlonales en blanco)
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
104
Con respecto a los esteroides desde el antildeo 1999 la tendencia ha sido a la
minimizacioacuten y su retirada precoz En protocolos sin tratamiento con esteroides como el
de Matas la mayoriacutea de los pacientes que recibieron un trasplante renal entre los antildeos
2000-2004 recibiacutean induccioacuten sobretodo con Timoglobulina73
Existen distintos preparados comerciales de globulinas antitimocitarias y
protocolos diferentes de administracioacuten siendo la Timoglobulina la maacutes frecuentemente
utilizada Varios estudios demuestran coacutemo la terapia adaptada a los niveles de
linfocitos es maacutes segura disminuye la dosis la incidencia de infeccioacuten y el coste35 39
El
grupo de Clark fue de los primeros en estudiar el recuento de linfocitos CD3 en los
pacientes trasplantados confirmando coacutemo con la monitorizacioacuten en estos pacientes se
evitaba la sobreinmunosupresioacuten39
Pedi y colaboradores evaluaron la eficacia y el coste
del tratamiento con Timoglobulina a dosis intermitentes 3 en total basaacutendose en el
recuento de linfocitos CD3 Con este protocolo consiguieron disminuir la dosis total
acumulada a 42 mgkg 40
En la literatura destacan varios estudios que asocian el tratamiento con
anticuerpos policlonales con una deplecioacuten linfocitaria mantenida estando dicha
linfopenia relacionada con mayor morbilidad infecciosa y afectacioacuten tumoral Las
consecuencias de unos niveles linfocitarios disminuidos de forma prolongada podriacutean
influir en la supervivencia del paciente por incremento de la morbilidad de tipo
fundamentalmente infecciosa y neoplasica En esta discusioacuten trataremos de analizar y
comparar nuestros resultados con los de distintos ensayos randomizados y otros estudios
en relacioacuten a deplecioacuten linfocitaria tasa de infecciones de rechazos agudos de
tumores y la supervivencia
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
105
Subpoblaciones linfocitarias postrasplante
Los datos de los que disponemos en la literatura cientiacutefica sobre los cambios en
las subpoblaciones linfocitarias se centran mayoritariamente en un periodo de
observacioacuten de 5 antildeos nuestro estudio recoge una muestra mayor de pacientes y con
maacutes seguimiento Entre los estudios publicados sobre el tema de la deplecioacuten
linfocitaria con el inicio de la terapia de induccioacuten en el trasplante renal Muumlller y
colaboradores realizaron un seguimiento durante 3-4 antildeos de 53 pacientes trasplantados
renales divididos en 3 grupos 1 terapia convencional con ciclosporina y prednisona
(n16) 2 induccioacuten con anticuerpos policlonales (n11) 3 induccioacuten con monoclonales
(n16) Encontraron un cociente CD4CD8 invertido de forma significativa en el grupo
que recibioacute ATG y una correlacioacuten negativa entre la dosis acumulada de ATG y la
regeneracioacuten de los linfocitos CD4 (calculado como la relacioacuten entre los linfocitos CD4
al antildeo y medio frente a los previos al trasplante) como se representa en la figura 63 74
Figura 63 Correlacioacuten dosis de ATG y regeneracioacuten de linfocitos CD4
Muumlller 74
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
106
En nuestros resultados hay una correlacioacuten entre los recuentos de linfocitos CD4
al 1ordm mes y la dosis recibida e igualmente los CD4 al 3ordm mes sin embargo no se observa
correlacioacuten entre la dosis de Timoglobulina recibida y la regeneracioacuten de linfocitos CD4
(calculada como diferencia entre los CD4 al 6ordm mes y al 1ordm antildeo)
Un estudio similar fue realizado por Oertel sobre alteraciones linfocitarias en 35
receptores de transplante hepaacutetico que recibieron tratamiento con ciclosporina
azatioprina y esteroides o induccioacuten con globulina antitimocitaria (ATG) El
seguimiento fue inferior en el tiempo objetivaacutendose en el plazo de 2 antildeos cocientes
CD4CD8 maacutes invertidos con diferencias significativas en el grupo que recibiacutea
globulina antitimocitaria (20 pacientes) frente al que se trataba con triple terapia (15
pacientes) asiacute como una caiacuteda de linfocitos T CD 25 y un incremento de los linfocitos T
CD8 en el grupo que recibioacute induccioacuten con ATG tambieacuten con diferencias
estadiacutesticamente significativas75
Nuestro grupo de pacientes presentoacute recuentos de linfocitos CD4 menores
durante 10 antildeos en el grupo que recibioacute Timoglobulina asiacute como un cociente
CD4CD8 invertido con diferencias estadiacutesticamente significativas durante los antildeos 1ordm
hasta el 6ordm antildeo Encontramos niveles menores de linfocitos con marcador DR en el
grupo que recibioacute Timoglobulina durante todos los antildeos hasta el 8ordm antildeo con diferencias
estadiacutesticamente significativas no existen otros estudios que los analicen
Esta asociacioacuten entre deplecioacuten linfocitaria y anticuerpos policlonales no parece
que pueda deberse a otros inmunosupresores puesto que los esteroides no son
responsables de la linfopenia duradera y no difieren las dosis recibidas entre los grupos
por otra parte los niveles y dosis de ciclosporina son similares en ambos grupos
(exceptuando el 10ordm antildeo en probable relacioacuten con la tendencia maacutes tardiacutea a la
minimizacioacuten de dosis de anticalcineuriacutenicos siendo el grupo que no recibioacute
Timoglobulina los trasplantados en antildeos posteriores) por otra parte otros autores en sus
estudios no encontraron afectacioacuten linfocitaria a largo plazo tras tratamientos con
inmunosupresores como prednisona azatioprina y ciclosporina a dosis similares 76
Destaca un estudio publicado por Ducloux y colaboradores recientemente en 302
trasplantes renales en los que encontraron relacioacuten entre linfopenia mantenida y el
tratamiento con globulinas antitimocitarias asiacute como una asociacioacuten entre linfopenia y
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
107
anticuerpos policlonales con mortalidad entre los 81 pacientes que presentaron
linfocitos T CD4lt300 ceacutelulasmm3 fallecieron 36 (12) durante el seguimiento a 5
antildeos La mortalidad era superior en los que teniacutean dicha linfopenia durante maacutes de 1
antildeo 24 frente a 76 con diferencias estadiacutesticamente significativas por otra parte
en el modelo de Cox ajustado por edad y duracioacuten del trasplante renal los que
presentaban CD4lt300 ceacutelulas mm3 teniacutean un (HR) de muerte de 46 (19-106)
77 Otro
estudio franceacutes de tipo retrospectivo de Esposito se disentildeoacute para comparar un reacutegimen
de globulina antitimociacutetica administrada durante 3 diacuteas en 66 pacientes con ajuste de la
dosis seguacuten cifras de linfocitos lt 50 ceacutelulas mm3 frente a otro reacutegimen de 8 diacuteas con
dosis de 1 mg kg en 93 pacientes observando una deplecioacuten de linfocitos durante los 3
primeros antildeos que no se comenzaban a reconstituir hasta el 5ordm antildeo del trasplante con
diferencias significativas78
RWeimer disentildeoacute un estudio prospectivo en 84 trasplantes renales para ver la
funcioacuten de los linfocitos CD4 Th colaboradores tras la induccioacuten en 44 pacientes con
globulina antimociacutetica de conejo (rATG) Observoacute un descenso de los linfocitos CD4
TH1 asociado a una disminucioacuten de la expresioacuten de CD28 y de la respuesta a IL2 sin
embargo la respuesta de los TH2 no se afectaba ni la secrecioacuten de IL6 e IL10 de las
ceacutelulas B y monocitos Este autor planteoacute que el descenso prolongado en los linfocitos
TH1 secundario al tratamiento con globulina antitimociacutetica era la posible explicacioacuten
del incremento de infecciones y enfermedad linfoproliferativa postrasplante (PTLD)
reflejo de un control inadecuado de los linfocitos T79
Auacuten hoy en diacutea se desconoce las razones por las que dicha deplecioacuten linfocitaria
persiste en algunos trasplantes renales El grupo de Monaco resaltoacute coacutemo la timectomiacutea
en ratones prolongaba la linfopenia pero esto no se ha comprobado en humanos80
Hay
que considerar que la regeneracioacuten de las ceacutelulas T despueacutes del tratamiento con
globulinas policlonales se produce por mecanismos dependientes e independientes del
Timo dado que eacuteste oacutergano linfaacutetico activo en la infancia queda atrofiado en el adulto
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
108
Infecciones y terapia de induccioacuten
Las infecciones son una consecuencia directa del efecto de los faacutermacos
inmunosupresores siendo difiacutecil discernir la contribucioacuten de cada uno por separado En
el postrasplante son frecuentes las infecciones oportunistas y las nosocomiales En
ocasiones son infecciones ya diseminadas en el momento de la presentacioacuten cliacutenica y
frecuentemente presentan muacuteltiples resistencias antimicrobianas Las viacutericas constituyen
la primera causa de morbimortalidad infecciosa los virus son potencialmente
oncogeacutenicos por otra parte hay que considerar que algunas infecciones como el CMV
actuacutean como cofactores de infecciones oportunistas81
Existen pocas publicaciones que estudien exclusivamente la asociacioacuten de
infecciones con anticuerpos policlonales y la mayoriacutea son estudios no randomizados y
de baja potencia estadiacutestica entre ellos estaacute el estudio comparativo retrospectivo de
Clesca disentildeado en funcioacuten de la dosis administrada de Timoglobulina en 61 pacientes
de alto riesgo inmunoloacutegico con seguimiento a 1 antildeo Compararon 30 trasplantes
renales a quienes administraron dosis inferior a 7 mgkg de peso frente a 31 pacientes
en los que la dosis fue superior a 7 mgkg y observaron un incremento de los episodios
infecciosos en el grupo que recibioacute mayor dosis 17plusmn02 versus 312plusmn 023 con
diferencias estadiacutesticamente significativas82
En nuestro estudio los pacientes del grupo que recibioacute tratamiento de induccioacuten
con Timoglobulina presentaron maacutes infecciones severas con ingreso hospitalario con
diferencias estadiacutesticamente significativas No se consideraron infecciones severas las
infecciones del tracto urinario no complicadas ni la respiratorias por otra parte un
405 de los pacientes entre los que figura que recibieron dosis superiores a 5mgkg
presentaron infecciones graves frente a un 38 de los que recibieron dosis menores de
5mgkg pero sin diferencias estadiacutesticamente significativas
La funcioacuten de los leucocitos fue estudiada de forma maacutes especiacutefica en un ensayo
prospectivo doble ciego para predecir el riesgo de infeccioacuten en 34 pacientes
trasplantados renales con afectacioacuten moderada-severa de la funcioacuten leucocitaria frente
a 36 pacientes con afectacioacuten leve El grupo con mayor grado de afectacioacuten leucocitaria
presentaba un score superior de infeccioacuten (24plusmn 28 versus 12plusmn 12 siendo p002)
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
109
debido a una incidencia superior de infecciones severas Esto quedaba confirmado en el
anaacutelisis multivariable con un RR 183 (IC 108-311) por cada unidad que aumentaba el
score de infeccioacuten siendo las diferencias estadiacutesticamente significativas83
La siguiente
tabla 61 muestra los resultados en cuanto a incidencia de infeccioacuten en los dos grupos de
estudio de Blazik
Tabla 61 Incidencia de infeccioacuten Blazik 83
En la poblacioacuten trasplantada hay que tener en cuenta muacuteltiples factores que
contribuyen a la aparicioacuten de infecciones tras la intervencioacuten quiruacutergica como la
comorbilidad del paciente (diabeacuteticos obesos) infeccioacuten tuberculosa latente o por
virus la cirugiacutea los procedimientos invasivos en el postoperatorio y la exposicioacuten a
patoacutegenos hospitalarios episodios de rechazo que precisen mayor inmunosupresioacuten
Ademaacutes hay que considerar otros posibles factores de riesgo en algunos casos como la
presencia de esplenectomiacutea la hipogammaglobulinemia y las dosis elevadas de
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
110
esteroides En nuestra muestra de pacientes no hay diferencias en cuanto a la presencia
de diabetes mellitus entre los receptores ni tampoco en las dosis de esteroides recibidos
El servicio de infecciosas del Hospital 12 de Octubre ha realizado un estudio
observacional prospectivo (ATLANTA) presentado en 2011 donde concluyeron que
los recuentos bajos de linfocitos CD3 y CD8 basales y al meacutes se asociaban con un
incremento del riesgo de infeccioacuten severa postrasplante sobretodo infeccioacuten por CMV
Estos resultados de Fernandez Ruiz se representan en la tabla 62 8485
Tabla 62 Infeccioacuten postrasplante de acuerdo con los niveles de linfocitos
CD3 basales Fernandez Ruiz y Aguado 84
En cuanto a la hipogammaglobulinemia pretrasplante datos preliminares de la
esta unidad de infecciosas presentados en una comunicacioacuten en el congreso de la SET
2012 resaltan la asociacioacuten con un aumento de infecciones Los resultados de la unidad
de infecciosas del Hospital 12 de Octubre se presentan en la tabla 63
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
111
Tabla 63 Paraacutemetros inmunes durante el 1ordm mes asociado a incidencia de
infeccioacuten bacteriana entre los meses 2ordm- 6ordm mes Fernandez Ruiz y Aguado 85
Tambieacuten se han descrito diferencias en la tasa de infecciones agudas en varios
ensayos cliacutenicos que compararon anticuerpos monoclonales frente a policlonales como
los de Lebranchu y Sollinger y en el estudio publicado por Brennan en el 2006 con 278
receptores de trasplante renal (14 hiperinmunizados y 90 primer trasplante) fue un
858 con policlonales (Timoglobulina) y un 752 con anticuerpos monoclonales
(Basiliximab) p 003 Esta diferencia pareciacutea ser atribuible a una mayor frecuencia de
infeccioacuten urinaria e infecciones virales no CMV65
De forma similar en el ensayo cliacutenico de C Noumlel y Abramowicz anticuerpos
policlonales frente a monoclonales los pacientes a los que se pautoacute Timoglobulina
presentaron cifras de leucocitos y linfocitos inferiores a lo largo del primer antildeo frente al
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
112
grupo que recibioacute Daclizumab En los primeros se detectaron maacutes infecciones
bacterianas por enfermo si bien un nuacutemero similar de pacientes de ambos grupos
tuvieron alguna infeccioacuten bacteriana durante el seguimiento66
El efecto de la Timoglobulina sobre el recuento de linfocitos T CD4 y las
infecciones fue estudiado prospectivamente en una muestra de 20 pacientes
trasplantados renales infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) 7
de los pacientes recibieron Timoglobulina frente a 9 pacientes que no El tratamiento de
mantenimiento estaba basado en Prednisona Micofenolato Mofetil y Ciclosporina
Objetivaron una adecuada resolucioacuten del rechazo agudo con la administracioacuten de
Timoglobulina pero un incremento posterior del riesgo de infecciones asociado a una
profunda y duradera deplecioacuten de ceacutelulas T CD4 Estos datos sobre la evolucioacuten del
recuento linfocitario CD4 en pacientes con infeccioacuten HIV a lo largo del tiempo se
representan en la siguiente figura adjunta 64 86
Figura 64 Thymoglobuline associated CD4 T cell deplecion and infection
risk in HIV Infected renal Transplant recipients Carter 86
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
113
La revisioacuten de Randhawa sobre la infeccioacuten por el poliomavirus BK en pacientes
con trasplante renal sentildealoacute un aumento de la incidencia de nefropatiacutea por BK en el
grupo que recibioacute Timoglobulina como se podriacutea presuponer por la mayor
inmunosupresioacuten87
El ensayo cliacutenico randomizado de Charpentier con una muestra de
555 pacientes trasplantados renales aleatorizados a recibir triple terapia sin induccioacuten
ATG + Tacrolimus y ATG + Ciclosporina (asociado a Azatioprina y corticoides) se
observoacute una menor incidencia de infecciones totales en el grupo con solo triple terapia
584 frente a 677 en el segundo y 75 en el tercer grupo con diferencias
estadiacutesticamente significativas70
En Marzo 2011 se aproboacute la utilizacioacuten de un nuevo preparado de globulina
antitimociacutetica (ATG monodosis 9 mgkg de peso) cuya utilizacioacuten podriacutea conllevar un
menor riesgo de complicaciones infecciosas 88
El publicado por R Samsel en el 2008
comparaba un reacutegimen de bolo uacutenico similar administrado antes de la anastomosis de
los vasos del injerto frente al tratamiento de triple terapia estaacutendar con un seguimiento
a 5 antildeos La incidencia de infecciones fue similar en ambos grupos 65 versus 675
en el grupo control con una supervivencia del injerto similar 70 frente a un 692
Los datos se presentan en la tabla 64 adjunta88
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
114
Tabla 64 Seguridad y eficacia de un bolo de ATG en pacientes con
trasplante renal R Samsel88
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
115
Enfermedad por CMV
El Citomegalovirus es un patoacutegeno muy frecuente en el postrasplante siendo el
periodo de maacuteximo riesgo los 6 primeros meses postrasplante con evidencia de
replicacioacuten viacuterica en 50-75 de los pacientes seguacuten series El riesgo es mayor en los
receptores seronegativos con donante seropositivo los pacientes que reciben
anticuerpos policlonales y en general los inmunosuprimidos en exceso44
Tambieacuten se ha
descrito mayor incidencia con determinados grupos HLA La exposicioacuten al virus
expresada en la analiacutetica por la presencia de IgG antiCMV positiva se da en dos
terceras partes de los donantes y receptores antes del trasplante La infeccioacuten se define
como la deteccioacuten del virus en alguacuten fluido corporal bien por meacutetodo seroloacutegico o
cultivo o deteccioacuten del genoma (PCR) La enfermedad implica tambieacuten la afectacioacuten
cliacutenica del paciente siendo en el trasplante renal un factor predictor de menor
supervivencia La forma maacutes frecuente de presentacioacuten es un siacutendrome pseudogripal
con fiebre con una posible elevacioacuten de las transaminasas y leucopenia La afectacioacuten
gastrointestinal es muy variada con lesiones eritematosas uacutelceras y pseudotumores
siendo este tipo de afectacioacuten de hasta un 39 en el trasplante de intestino La
neumoniacutea por CMV es muy grave produce un patroacuten tiacutepicamente intersticial en la
radiografiacutea de torax y requiere para el diagnostico el aislamiento del virus del lavado
broncoalveolar (LBA) Es de especial importancia el efecto inmunomodulador del virus
con un incremento de infecciones bacterianas tras la infeccioacuten por el CMV y tambieacuten un
aumento del riesgo de rechazo agudo postrasplante El diagnostico incluye serologiacutea y
procedimientos viroloacutegicos cultivo determinacioacuten de la antigenemia PCR cuantitativa
y meacutetodos histoloacutegicos El tratamiento se realiza con Ganciclovir IV ajustado a funcioacuten
renal durante 14 diacuteas excepto en los casos de afectacioacuten intestinal neuroloacutegica que se
prolonga a un miacutenimo de 21 diacuteas La profilaxis estaacute indicada en receptores
seronegativos con donante seropositivo receptores infectados por CMV y aquellos que
reciben globulinas antitimocitarias por el mayor riesgo Hoy en diacutea la profilaxis se
realiza con Vaganciclovir durante 100 diacuteas postrasplante con lo que se reduce el riesgo
de enfermedad por CMV durante el primer antildeo postrasplante aunque los estudios de
Humar concluyen que es mejor extenderla a 200 diacuteas89
El servicio de enfermedades
infecciosas del Dr Aguado del Hospital 12 de Octubre ha planteado recientemente la
profilaxis a los 14 diacuteas del postrasplante para que se provoque la respuesta celular
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
116
inicial a expensas de linfocitos CD8 Con esta pauta de inicio maacutes tarde han disminuido
la incidencia de la infeccioacuten CMV tardiacutea son datos auacuten no publicados Este virus se ha
relacionado con la aceleracioacuten de la aterosclerosis en el receptor en probable relacioacuten
con la lesioacuten endotelial que produce
La incidencia de enfermedad CMV en nuestro estudio fue mayor en los pacientes
con induccioacuten con Timoglobulina 60 (255) versus 21 (71) del grupo sin
Timoglobulina con diferencias estadiacutesticamente significativas al igual que en otros
estudios publicados sin embargo con respecto a la dosis recibida aunque se observaron
maacutes casos entre los pacientes del grupo T con dosis acumuladas mayores de 5 mgkg
las diferencias no fueron significativas
En el ensayo randomizado de Charpentier en 555 trasplantes renales con triple
terapia versus induccioacuten con anticuerpos policlonales tambieacuten se produjo una mayor
incidencia de infeccioacuten por CMV en los grupos que recibieron ATG frente al que
recibioacute triple terapia70
Un estudio prospectivo realizado en Francia con 309 trasplantes
renales y seguimiento a 12 meses tambieacuten encontroacute mayor tasa de infeccioacuten CMV en el
grupo con tratamiento de induccioacuten con globulina antitimocitaria 325 frente al grupo
con triple terapia convencional 19 siendo las diferencias significativas desde el punto
de vista estadiacutestico en ambos estudios90
Igualmente Cantarovitch publicoacute en el 2008
los resultados del seguimiento a 20 antildeos de 2 grupos de trasplantes renales n123
randomizados a recibir tratamiento con triple terapia frente a induccioacuten con anticuerpos
policlonales siendo la incidencia de infeccioacuten CMV del 10 en el primer grupo frente
a 18 en el segundo grupo aunque sin diferencias estadiacutesticamente significativas63
En
el ensayo randomizado franceacutes de Abou-Ayache Timoglobulina versus anticuerpo
monoclonal (Daclizumab) publicado en el 2008 se analizoacute las diferencias en la tasa de
infeccioacuten CMV encontrando un 51 en el grupo que recibioacute Timoglobulina frente a
39 del grupo con Daclizumab La siguiente tabla 65 adjunta representa los resultados
91 El impacto del CMV en el riesgo de rechazo perdida del injerto infecciones
oportunistas tumores enfermedad cardiovascular y mortalidad fue estudiado en otro
ensayo multicentrico randomizado con seguimiento a 3 antildeos la incidencia de rechazo
no era diferente entre grupos al cabo de 36 meses por otra parte la infeccioacuten
enfermedad CMV aumentaba el riesgo de otras infecciones aunque a largo plazo no
observaban diferencias en la aparicioacuten de otras complicaciones 92
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
117
Tabla 65 Incidencia de infeccioacutenSiacutendromeenfermedad CMV Abou-
Ayache R91
En el trasplante paacutencreas- rintildeoacuten Huurman describioacute una tasa de infeccioacuten CMV
superior maacutes precoz (28 diacuteas frente 127 diacuteas) y maacutes severa en el grupo con
Timoglobulina frente al de Daclizumab93
Igualmente en el ensayo randomizado de C
Noel anticuerpos policlonales n116 frente a monoclonales (Daclizumab) en una
muestra de 120 pacientes la incidencia de infecciones por Citomegalovirus fue de
186 frente al 105 respectivamente aunque sin diferencias estadiacutesticamente
significativas66
Todos los estudios comparativos triple terapia versus induccioacuten con anticuerpos
policlonales coinciden en una mayor incidencia de infeccioacuten por CMV en el grupo
tratado con dicha induccioacuten Castro en un seguimiento a 1 antildeo retrospectivo describioacute
una incidencia de infeccioacuten CMV de un 33 en el grupo con tratamiento de induccioacuten
frente a un 23 en el grupo que se trataba solo con triple terapia pero sin diferencias
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
118
estadiacutesticamente significativas64
Por otra parte Mourad estudioacute prospectivamente en
309 trasplantes renales las diferencias entre el tratamiento de induccioacuten versus no
induccioacuten la incidencia de infeccioacuten CMV fue 325 con tratamiento de induccioacuten
frente a 19 sin induccioacuten siendo p 000990
La incidencia de infeccioacuten CMV en el
ensayo randomizado canadiense tratamiento triple terapia frente a induccioacuten con
Timoglobulina fue del 10 frente a 18 respectivamente aunque no significativo
estadiacutesticamente pero hay que resaltar que en los antildeos 80 no existiacutea profilaxis para la
infeccioacuten por CMV y este estudio recoge datos de entonces63
En nuestros resultados al evaluar los linfocitos CD4 al primer y tercer mes el
recuento era inferior en los que padeciacutean enfermedad CMV frente a los que no Castro
resaltoacute que la monitorizacioacuten de las subpoblaciones linfocitarias junto con la
antigenemia permite detectar pacientes con alto riesgo de desarrollar enfermedad CMV
e iniciar a tiempo el tratamiento antiviral asiacute como disminuir la inmunosupresioacuten Los
linfocitos T CD4 en mediana y rango intercuartiacutelico asiacute como la enfermedad por CMV
se representan en la siguiente figura 65 94
Otros autores han comunicado resultados
similares95
96
Figura 65 Niveles de linfocitos CD4 ceacutelulasmm3 en sangre en pacientes con
trasplante renal con o sin enfermedad por CMV94
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
119
Aceleracioacuten de la aterosclerosis y linfopenia
Varios estudios han hecho referencia a esta posible asociacioacuten en pacientes que
han recibido anticuerpos policlonales La enfermedad cardiovascular es la causa maacutes
frecuente de muerte en el paciente trasplantado Los factores de riesgo cardiovascular
claacutesicos DM HTA obesidad tabaquismo dislipemia etc no explican la elevada
prevalencia de enfermedad cardiovascular en estos pacientes Los faacutermacos
inmunosupresores contribuyen a la aparicioacuten de HTA dislipidemia y alteracioacuten del
metabolismo de la glucosa por otra parte la diabetes postrasplante se presenta hasta en
un 30 empeorando el perfil metaboacutelico y vascular del paciente
Entre los muacuteltiples factores no tradicionales que contribuyen al riesgo
cardiovascular se ha sugerido que la linfopenia podriacutea ser uno de ellos Algunos
estudios realizados en roedores pudieron comprobar el efecto regulador de los linfocitos
T sobre la proliferacioacuten de las ceacutelulas del muacutesculo liso durante el proceso de reparacioacuten
del vaso por lo que los linfocitos podriacutean proteger contra la progresioacuten del proceso de
aterosclerosis
La posible participacioacuten del CMV en la progresioacuten de la aterosclerosis por dantildeo a
nivel endotelial del receptor y por tanto mayor riesgo cardiovascular como consecuencia
de dicha infeccioacuten es un tema en debate Los eventos cardiovasculares asiacute como la
mortalidad cardiovascular en el anaacutelisis realizado por Kasiske fueron maacutes frecuentes en
los pacientes que recibieron Timoglobulina97
Es caracteriacutestico de los pacientes con infeccioacuten por el virus de la
inmunodeficiencia humana (HIV) el mayor riesgo cardiovascular frente a la poblacioacuten
no infectada Otro grupo con elevado riesgo cardiovascular son los que padecen un
lupus eritematoso sisteacutemico (LES) son pacientes con mayor aterosclerosis que la
poblacioacuten de similar edad y sexo aunque en ellos es difiacutecil diferenciar entre la posible
contribucioacuten de la linfopenia y la atribuible a los tratamientos recibidos como los
corticoides Por otra parte en los pacientes sometidos al efecto de la bomba atoacutemica la
presencia de deplecioacuten linfocitaria tambieacuten se asociaba a una elevada incidencia de
patologiacutea cardiovascular frente a poblacioacuten de edad similar y riesgo
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
120
Ducloux estudioacute la relacioacuten entre la deplecioacuten de linfocitos CD4 y el mayor
riesgo cardiovascular en trasplantes renales encontrando una relacioacuten entre ambas
variables siendo el RR 1 cuando los linfocitos CD4 eran inferiores a 300mm3 El
riesgo relativo de padecer un evento cardiovascular se representa en la tabla 66
adjunta 98
En nuestro estudio la mortalidad cardiovascular no fue mayor en los pacientes
que recibieron Timoglobulina supuso un 353 de las muertes incluyendo las muertes
suacutebitas en el grupo T frente al 377 en el grupo no T desconocemos la prevalencia
de los factores de riesgo cardiovascular (HTA dislipemia etc) entre los grupos
Tabla 66 Riesgo relativo de evento cardiovascular (Modelo de Cox)
Ducloux 98
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
121
Tumores y terapia de induccioacuten
La prevalencia de tumores es diferente en los distintos estudios publicados de
diferentes programas de trasplante renal sin embargo todos coinciden en el incremento
de la incidencia claramente con la edad en la poblacioacuten que recibe un trasplante renal
Seguacuten el registro ANZDATA el riesgo relativo estandarizado para todas las neoplasias
es de 135 en diaacutelisis y 327 para los trasplantados Los tumores de piel y aparato
geacutenito-urinario tiacutepicamente son maacutes frecuentes en el postrasplante sin embargo no lo
son el de maacutema coacutelon pulmoacuten y proacutestata tiacutepicos de la poblacioacuten general99
Al analizar
las diferencias entre trasplantados y poblacioacuten general Kasiske observoacute como los
tumores de piel no melanociacuteticos el sarcoma de Kaposi y los linfomas no Hodgkin
tuvieron una incidencia 20 veces mayor que la poblacioacuten general y el caacutencer renal 15
veces mayor100
En la patogenia de los tumores postrasplante estaacute implicada la inmunosupresioacuten
por accioacuten directa del faacutermaco y por depresioacuten del sistema inmune mantenida que
favorece las infecciones oportunistas por virus potencialmente oncogeacutenicos y por
alteracioacuten de sus componentes como las ceacutelulas natural Killer que intervienen en la
vigilancia y destruccioacuten precoz de ceacutelulas neoplaacutesicas
La asociacioacuten entre deplecioacuten de linfocitos CD4 y la aparicioacuten de tumores
soacutelidos tumores cutaacuteneos y enfermedad linfoproliferativa postrasplante (PTLD) fue
observada por Ducloux en un estudio retrospectivo realizado en una poblacioacuten de 281
trasplantes renales seguidos durante 42 plusmn 9 meses presentaron caacutencer 22 (79)
pacientes siendo en estos el recuento de CD4 inferior ( 234plusmn126 ceacutelulasmm3 versus
543plusmn214 mm3) con diferencias estadiacutesticamente significativas y destacando en el
anaacutelisis de regresioacuten de Cox un descenso del riesgo de desarrollar tumor en aquellos
con un recuento elevado de linfocitos CD4101
La posible asociacioacuten entre la linfopenia y los tumores tambieacuten fue analizada por
Guichard en un primer estudio observoacute una asociacioacuten con incremento de la incidencia
de caacutencer de piel sin embargo en un segundo estudio posterior realizado en 433
trasplantes renales aunque objetivoacute un descenso importante de los linfocitos CD3 CD4
CD8 a lo largo de casi 10 antildeos no pudo demostrar que existiera una asociacioacuten
estadiacutesticamente significativa entre los tumores de tracto genitourinario y la linfopenia
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
122
persistente102
Un estudio similar retrospectivo lo llevoacute a cabo Glowacki en 966
trasplantes renales divididos en 2 grupos distintos de tratamiento ATG versus anti-
CD25 observoacute entre sus resultados un recuento de linfocitos (CD4lt300mm3) en un
698 de los pacientes tratados con Timoglobulina frente a un 12 del grupo tratado
con Basiliximab en el postrasplante inmediato siendo las diferencias estadiacutesticamente
significativas Esta deplecioacuten linfocitaria permaneciacutea a los 5 antildeos en un 122 y a los
10 antildeos en un 92 en los del grupo con ATG sin embargo el anaacutelisis multivariable de
regresioacuten lineal no evidencioacute correlacioacuten entre descenso de linfocitos T CD4 y los
tumores soacutelidos malignos postrasplante103
Thibaudin analizoacute en 250 trasplantes renales
sucesivos tratados con ATG el recuento linfocitario y la incidencia de tumores a 10
antildeos aquellos que padeciacutean alguacuten tumor presentaban menores recuentos de linfocitos
sin embargo el tratamiento con ATG no se asociaba directamente con la aparicioacuten de
cancer de tal forma que soacutelo pudo corroborar asociacioacuten entre los tumores postrasplante
con la edad y el tiempo de evolucioacuten104
En el antildeo 2006 Kauffman publicaba una
revisioacuten extensa sobre la incidencia del caacutencer en 3 distintas eacutepocas del tratamiento
inmunosupresor en 5 programas de transplante diferentes destacaba entre los datos del
organ procurement transplantation network united network for organ sharing
(OPTNUNOS) una reduccioacuten del riesgo de tumores de hasta un 55 mediante el
tratamiento con inhibidores m-tor El porcentaje de tumores de 5 centros se representa
en las tablas adjuntas 67 y 68105
Nosotros no obtuvimos diferencias significativas en la incidencia de tumores en
relacioacuten con la persistencia de linfopenia a partir del 1ordm antildeo
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
123
Tabla 67 Porcentaje de tumores de 5 centros y registros de 5 programas de
transplante 105
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
124
GU Geacutenito-urinario GI gastrointestinal
Tabla 68 Porcentaje de tumores soacutelidos de 5 centros y registros de 5
programas de trasplante OPTNUNOS 105
Varios estudios han buscado comparar los diferentes preparados de globulinas
antilinfocitarias que existen con el fiacuten de analizar si se producen diferencias en la
incidencia de tumores Hardinger realizoacute en el 2008 un ensayo randomizado en 48
trasplantes renales destacando un aumento de la incidencia de tumores entre los que
recibiacutean Timoglobulina al cabo de 5 antildeos frente al grupo que recibiacutea ATGAM pero
incluiacutea las recurrencias de tumores de novo no siendo significativo cuando no las
incorporaba al anaacutelisis106
Otro estudio similar llevado a cabo por Ducloux comparoacute
ATG en 129 pacientes con Timoglobulina en 65 pacientes siendo la incidencia de
tumores no cutaacuteneos de 39 con ATG y de 123 con Timoglobulina y el RR de
desarrollar un tumor de 216 (IC 1- 44) para la Timoglobulina107
Muacuteltiples estudios han hecho referencia a la asociacioacuten de las infecciones virales
con los tumores postrasplante Es bien conocida la asociacioacuten de virus Epstein Barr
(VEB) con la enfermedad linfoproliferativa postrasplante (PTLD) y con el caacutencer
nasofariacutengeo el sarcoma de Kaposi con el virus Herpes Humano (VHH) tipo 8 el virus
herpes papiloma (VHP) con el caacutencer de piel y tambieacuten se ha asociado al tumor
gastrointestinal108
El Papilomavirus humano se asocia al caacutencer de vulva vagina y pene
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
125
El grado de asociacioacuten de los virus con distintos tumores se representa en la tabla de
Vajdic 69 En nuestro estudio no disponemos de datos sobre estas infecciones y su
correlacioacuten con los tumores en este grupo de pacientes
Tabla 69 Grado de evidencia de la carcinogenicidad debida a virus 108
En la literatura se ha descrito un aumento de la incidencia de tumores asociado a
una inmunosupresioacuten intensa fundamentalmente en el caacutencer de piel Los tumores
benignos de piel son muy frecuentes seguacuten el registro australiano un 30 de incidencia
acumulada a los 5 antildeos del trasplante renal parece que la frecuencia de estos tumores
aumenta con el tiempo de duracioacuten de la inmunosupresioacuten Los tumores cutaacuteneos suelen
asociarse a verrugas lesiones premalignas y queratosis actiacutenica suelen estar en aacutereas de
exposicioacuten solar en ancianos frecuentemente se localizan en la cabeza Los malignos
son menos frecuentes
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
126
En nuestro estudio observamos un aumento de la incidencia de forma
significativa de carcinoma epidermoide y basocelulares cutaacuteneos en los pacientes que
recibieron induccioacuten con Timoglobulina 135 frente a 75 en el grupo no T por
otra parte en el grupo con dosis mayores de 5 mgkg la incidencia fue superior frente a
los que recibieron dosis menores de 5 mgkg aunque sin diferencias significativas
Otros tumores como el sarcoma de Kaposi se suele presentar en el postrasplante
precoz dentro de los primeros 12 meses las lesiones se suelen limitar a la piel en maacutes
del 75 de los casos noacutedulos rojo-violaacuteceos e infiltrados angiomatosos Es
predominante la afectacioacuten a nivel de las piernas y con menor frecuencia puede
provocar una afectacioacuten visceral que lleva asociado mucho peor pronoacutestico En nuestra
serie no se describe ninguacuten caso de sarcoma de Kaposi
Los trastornos linfoproliferativos postrasplante (PTLD) aparecen generalmente en
los primeros antildeos postrasplante Los anaacutelisis de registros de datos indican una
incidencia de 1-2 de los trasplantes renales siendo el riesgo 10- 20 veces mayor que
en la poblacioacuten general 109
Es caracteriacutestica la asociacioacuten en un 90 al VEB La forma
benigna es de tipo mononucleosis infecciosa y aparece en las primeras semanas de
iniciado el tratamiento antirrechazo la forma fulminante es difiacutecil de diferenciar de una
sepsis y provoca una afectacioacuten multiorgaacutenica Inicialmente la proliferacioacuten de
linfocitos B es policlonal posteriormente se trasforma en monoclonal La forma tardiacutea
aparece despueacutes del primer antildeo se suele presentar localizada con afectacioacuten del injerto
renal pulmonar y hepaacutetica Kasiske ha publicado en el 2011 un estudio epidemioloacutegico
comparativo entre diferentes registros destacando diferencias en incidencia y factores
asociados a un aumento de riesgo de PTLD como las edades extremas (menores de 18
antildeos y ancianos) la serologiacutea VEB del donante positiva y del receptor negativa la
seronegatividad del receptor para CMV en el momento del trasplante y tambieacuten el
tratamiento con terapias deplecionantes de linfocitos T En su anaacutelisis no logra
discernir el papel de los faacutermacos inmunosupresores como factor de riesgo de PTLD
solo resalta el papel de las terapias deplecionantes de linfocitos110
Kirk no observoacute
asociacioacuten entre el PTLD y un potente faacutermaco que depleciona linfocitos T como es el
Alentuzumab (anticuerpo monoclonal anti CD52)111
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
127
En nuestro estudio no presentaron maacutes PTLD los pacientes que recibieron
Timoglobulina Sin embargo una de las series maacutes extensas publicadas la de Opelz
encontroacute una mayor incidencia de linfomas en los que recibiacutean induccioacuten con
anticuerpos mono policlonales entre datos de 45140 trasplantes renales como se
puede observar en la siguiente figura 66 El tratamiento con globulinas antilinfocitarias
y OKT3 incrementaba el riesgo de linfoma sin embargo esto no se produciacutea con antiIL-
2 en el estudio de Opelz Por otra parte la utilizacioacuten de OKT3 o ATG en el tratamiento
del rechazo agudo incrementaba de forma significativa el riesgo de linfoma en los que
no habiacutean recibido tratamiento de induccioacuten112
Figura 66 Efecto de la induccioacuten con anticuerpos en la incidencia de linfoma
no Hodgkin en receptores de trasplante renal en 2 periodos A Periodo 1985-2001
B Periodo 1998-2001Opelz112
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
128
Entre los resultados de Opelz destacaba un RR de 7 en los 30779 pacientes sin
rechazo agudo frente a RR de 29 en 1399 pacientes tratados con ATG y RR 215 para
1298 tratados con OKT3 los resultados de Opelz se muestran en la siguiente figura
El anaacutelisis multivariable del Australia and New Zealand transplant registry
(ANZTR) indicaba un incremento de la incidencia de linfomas caacutencer de cervix vulva
y vagina en pacientes que recibieron tratamiento inmunosupresor con anticuerpos
monopoliclonales sin embargo no hay diferencias entre grupos en nuestro estudio113
Por otra parte los resultados del anaacutelisis multivariable del programa de trasplante del
norte de Italia de Pedotti entre los antildeos 1990-2000 entre 3520 receptores resaltoacute como
los anticuerpos policlonales constituiacutean un factor de riesgo independiente RR 16 (IC 1-
26) para el desarrollo de cualquier tumor 114
Ademaacutes un anaacutelisis multivariable de Cox
de Cherikh que recogiacutea 38519 trasplantes renales del periodo 1997 al 2000 registro del
organ procurement and transplantation network united network for organ sharing
(OPTN UNOS) encontraba una incidencia de PTLD en 081 de 4343 pacientes con
anticuerpos policlonales 085 en 2710 pacientes que recibieron anticuerpos
monoclonales frente a 05 en 23000 receptores que no recibieron tratamiento de
induccioacuten115
En los trasplantes hepaacuteticos se realizoacute un estudio similar con 122 pacientes la
incidencia de PTLD era de 83 en el grupo que recibiacutea terapia de induccioacuten frente a
un 21 Tambieacuten en el estudio de Bustami eran las diferencias significativas con una
muestra de 41658 trasplantes renales siendo el incremento del riesgo 178 veces mayor
de padecer un PTLD postrasplante en los que recibieron tratamiento de induccioacuten pero
hay que destacar que no aumentaba el riesgo de desarrollar tumores soacutelidos de novo La
incidencia de PTLD en funcioacuten de recibir terapia de induccioacuten se muestra en la figura
67116
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
129
Figura 67 Incidencia de PTLD con o sin terapia de induccioacuten Bustami116
Cuando se analizaba cada uno de los faacutermacos destacaba un RR 3 (IC 15-58) en
el grupo que recibiacutea Timoglobulina como se puede observar en la siguiente tabla 68
1Modelo adjustado por edad genero raza ethnia peso serologiacuteas Hepatitis C
Hepatitis B tiempo desde la 1ordf diaacutelisis antildeo del transplante y Diabetes Valor de
p lt034 para encontrar diferencias
Tabla 68 RR de desarrollar un PTLD seguacuten el tratamiento de induccioacuten Bustami 116
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
130
El registro de datos de la OPTNUNOS sobre 59560 receptores de trasplante
renal destacoacute un aumento significativo del riesgo de PTLD en el grupo tratado con
Timoglobulina p 0025 La incidencia diferiacutea seguacuten el tratamiento de induccioacuten 043
sin induccioacuten 038 con Basiliximab 067 con Timoglobulina y 037 con
Alentuzumab con diferencias significativas104
Por otra parte el meta-anaacutelisis de Marks
para analizar la incidencia de PTLD en pacientes que recibieron Timoglobulina en los
antildeos 1999-2009 con seguimiento a 5 antildeos (incluidos estudios con trasplante cardiaco)
mostroacute entre 2246 receptores de trasplante renal una incidencia de PTLD de 098
pero sin diferencias estadiacutesticamente significativas con la dosis de Timoglobulina
acumulada 117
En el ensayo randomizado de Cantarovich triple terapia en 63 pacientes frente a
induccioacuten con Timoglobulina en 60 pacientes con un seguimiento a 20 antildeos de los
pacientes trasplantados en los antildeos 1985 y 1986 la incidencia de tumores fue 22 en el
grupo con induccioacuten versus 117 pero no observaron diferencias significativas ni
tampoco en la incidencia de linfomas 3 versus 5 Quinlan realizoacute un estudio
retrospectivo con los datos del registro cientiacutefico de receptores de trasplante (SRTR) de
los antildeos 1997-2007 incluyendo 283890 pacientes Entre los que padeciacutean linfoma el
79 eran VEB positivo El riesgo aumentaba con el tiempo de trasplante y se observoacute
un riesgo relativo de PTLD de 213 (167-272) sin diferencias estadiacutesticamente
significativas118
Frenberg recogioacute una cohorte de 11081 trasplantes renales realizados
en los antildeos 1970-2008 entre los que se observaban 153 casos de linfoma no Hodgkin
(LNH) En aquellos que recibieron altas dosis de globulinas antitimocitarias el riesgo
relativo de tener un LNH fue alto de 88 (19-38) pero tampoco significativo desde el
punto de vista estadiacutestico119
Nosotros no obtuvimos diferencias significativas en la
incidencia de tumores en relacioacuten con la persistencia de linfopenia a partir del 1ordm antildeo ni
en el trastorno linfoproliferativo postrasplante
El resumen de los estudios que tratan los PTLD se describe en la tabla 69
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
131
Estudios PTLD
referencias RR (IC 95) p
Pedotti 114
16 (1-26) lt005
Cherikh
OPTNUNO115
129 (08-203) ns
Bustami 116
178 (153-581) lt005
Quinlan 118
213 (167-272) ns
Frenberg 119
88(19-38) ns
Tabla 69 Estudios que analizan RR (IC 95) de PTLD en trasplante renal
El carcinoma renal lo observamos en nuestro estudio en el 5 sin diferencias
entre ambos grupos este tumor puede ocurrir sobre rintildeones propios o sobre el injerto El
tumor de cervix suele pasar desapercibido por lo que es necesario hacer exaacutemenes
rudimentarios en trasplantadas Este tumor tiene buen pronoacutestico si se trata a tiempo En
nuestra serie no se describe ninguno El caacutencer de pulmoacuten fue mayor en el grupo que no
recibioacute Timoglobulina aunque desconocemos si existen diferencias entre los 2 grupos
en cuanto a los factores de riesgo como el tabaquismo
En el momento actual no hay evidencias de que alguacuten tratamiento especiacutefico
provoque alguacuten tipo de tumor maacutes bien parece que el mayor riesgo se debe a una
excesiva inmunosupresioacuten Sin embargo la inmunosupresioacuten por siacute sola no es suficiente
para explicar la elevada prevalencia de tumores en los trasplantados Hay que considerar
otros factores de riesgo como la geneacutetica toacutexicos como el tabaco las radiaciones
faacutermacos citostaacuteticos e infecciones croacutenicas viacutericas tambieacuten la diferente zona
geograacutefica El grupo franceacutes que maacutes ha estudiado la linfopenia analizoacute la funcioacuten
tiacutemica pretrasplante (midiendo Trec) para predecir el riesgo de caacutencer postrasplante
despueacutes de 8-10 antildeos de evolucioacuten en pacientes que recibieron ATG Los niveles de
Trec que determinaban la funcioacuten tiacutemica eran menores en pacientes que desarrollaban
caacutencer con diferencias significativas En el anaacutelisis multivariable los Trec pretrasplante
en su estudio constituiacutean el uacutenico factor predictivo de caacutencer120
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
132
Rechazo agudo y terapia de induccioacuten
El rechazo agudo (RA) es una causa frecuente de peacuterdida del injerto en el primer
antildeo pero ademaacutes es un factor predictor del desarrollo de nefropatiacutea croacutenica del
trasplante La tasa de rechazo agudo estaacute influenciada por la presencia de anticuerpos
anti- HLA Los pacientes pueden hiperinmunizarse a partir de transfusiones sanguiacuteneas
embarazos y rechazo de injertos renales previos Las guiacuteas KDIGO incluyen como
factores de riesgo de rechazo agudo un elevado mismatch la etnia afroamericana un
PRA mayor de 0 la presencia de anticuerpos donante especiacuteficos (ADE) y un tiempo
de isquemia friacutea superior a 24h44
Hoy en diacutea seguacuten la lista de espera de los pacientes
hiperinmunizados pueden suponer un 30-50 La hiperinmunizacioacuten puede tener como
consecuencia el aumento de la frecuencia de retraso en la funcioacuten del injerto rechazo
agudo humoral y rechazo croacutenico El manejo de estos pacientes es complicado e incluye
protocolos de plasmafeacuteresis e inmunoadsorcioacuten La terapia de induccioacuten parece
favorecer la evolucioacuten del injerto renal en la mayoriacutea de los estudios
Nuestros resultados en incidencia de rechazo agudo no difieren de los publicados
en otros estudios encontramos menor nuacutemero de rechazos en el grupo con
Timoglobulina con diferencias estadiacutesticamente significativas no habiacutea diferencias
entre grupos en cuanto a los factores de riesgo de RA como el mismatch el PRA o el
tiempo de isquemia friacutea
Los ensayos randomizados comparativos de anticuerpos policlonales frente a
monoclonales difieren en los resultados sobre incidencia de RA Algunos autores como
Sollinger Lebranchu Mourad Abud-Ayache y Ciancio no encontraron diferencias en
la incidencia de RA demostrado por bioacutepsia147-151
Sin embargo Brennan observoacute menor
tasa de RA en el grupo tratado con ATG frente a Basiliximab (16 frente a 26 )
aunque era un ensayo no doble ciego y no se redujo la incidencia de retraso en la
funcioacuten del injerto 404 frente a 44565
El estudio randomizado Timoglobulina
frente a Daclizumab de C Noel mostroacute una menor incidencia de rechazo con
Timoglobulina
(p0002) rechazos maacutes intensos con Daclizumab (aunque sin
diferencias significativas) y aparicioacuten del rechazo significativamente maacutes precoz con
Daclizumab (13 frente a 35 diacuteas p 0007)66
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
133
Figura 68 1ordm Graacutefico Probability of acute rejection 2ordm Probability of death
censored allograft survival 66
Entre los estudios que comparan globulinas antitimocitarias frente a triple terapia
el estudio randomizado canadiense tratamiento de induccioacuten con ATG versus triple
terapia mostroacute una incidencia de rechazo agudo menor en el grupo con induccioacuten de
forma significativa 28 versus 7563
Igualmente Charpentier estudioacute 555 pacientes
tratados con induccioacuten con ATG frente a triple terapia siendo la incidencia de RA
266 en el grupo ATG tacrolimus y esteroides frente a 37 en el grupo con
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
134
ciclosporina micofenolato y esteroides al cabo de 6 meses con diferencias
estadiacutesticamente significativas70
Un grupo de trasplante de Alicante estudioacute la evolucioacuten de 2 grupos triple terapia
e induccioacuten con Timoglobulina observando una incidencia de rechazo agudo a los 2
antildeos de 6 en el grupo con Timoglobulina frente a 30 con diferencias significativas
estadiacutesticamente aunque sin diferencias al cabo de 2 antildeos en cuanto a la incidencia de
infecciones oportunistas y de tumores121
Considerando distintos niveles de PRA el
RR de rechazo agudo entre los hiperinmunizados se reduciacutea 23 veces en los tratados
con Timoglobulina frente a los que no recibiacutean induccioacuten en el estudio retrospectivo de
Castro64
El meta-anaacutelisis chino de los ensayos cliacutenicos randomizados del antildeo 2009 con 891
pacientes en cuanto a la induccioacuten con anticuerpos policlonales observoacute mejor
resultado con globulinas antilinfocitarias frente a la no induccioacuten tanto para reducir la
incidencia de rechazo croacutenico (RR 070 95 IC 057-084) como de rechazo agudo a
los 6 meses (RR 068 95 IC 049-096) y a los 12 meses (RR 067 95 IC 050-
089)122
Nuestra tasa de rechazos agudo fue significativamente mayor en el grupo que no
recibioacute Timoglobulina 415 versus 259 Comparando con otros estudios es similar
en el grupo T a la descrita en el estudio de Cantarovich y similar a la del estudio
publicado por Castro En la tabla 610 siguiente se recogen algunos estudios que
analizan el rechazo agudo seguacuten el tipo de tratamiento inmunosupresor recibido con
diferencias significativas entre grupos
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
135
Timoglob BasilixDacliz No induccioacuten p
Brennan65
1565 2550 002
C Noel 66
15 272 0016
Mourad 90
1520 304 0002
Castro64
16 42 70 002
Cantarovitch63
28 75 00001
Franco121
600 30 0003
Charpentier 70
226 37 lt005
Tabla 610 Estudios que analizan la incidencia de rechazo agudo seguacuten el grupo
de tratamiento Timoglobulina versus Basilix Daclizumab y Timoglobulina versus
no induccioacuten
Supervivencia del injerto renal
Existen una serie de factores asociados con mayor riesgo de peacuterdida del injerto
renal entre los factores inmunoloacutegicos esta el rechazo agudo la escasa
compatilibilidad HLA la sensibilizacioacuten previa con anticuerpos antiHLA y el
incumplimiento terapeacuteutico y entre los no inmunoloacutegicos la lesioacuten por isquemia
reperfusioacuten la edad del donante la HTA la hiperlipidemia la diabetes proteinuria y
nefrotoxicidad croacutenica por anticalcineuriacutenicos y las infecciones
La supervivencia del injerto en la muestra global de pacientes a 10 antildeos de
seguimiento fue inferior en el grupo que recibioacute Timoglobulina a pesar de la menor
incidencia de rechazo agudo no hay diferencias entre factores de riesgo como baja
compatibilidad HLA ni sensibilizacioacuten previa con anticuerpos antiHLA Hay que
considerar que supervivencia del injerto a largo plazo estaacute condicionada por la aparicioacuten
de la nefropatiacutea croacutenica del injerto siendo la incidencia en la eacutepoca de la ciclosporina
elevada hasta un 60 en el estudio de Navikell123
En nuestro grupo de estudio al ser
los trasplantados que recibieron Timoglobulina de antildeos anteriores frente a los del grupo
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
136
que no recibioacute un nuacutemero menor de pacientes pasaron a tacrolimus Soacutelo un 36 se
convirtieron de ciclosporina a tacrolimus (grupo T) frente a un 12 de los pacientes del
grupo no T
En muchos pacientes se disminuyoacute el tratamiento inmunosupresor de
mantenimiento como consecuencia de las infecciones como el CMV conduciendo a
largo plazo a nefropatiacutea croacutenica del injerto Observamos que la aparicioacuten de enfermedad
por Citomegalovirus conllevaba menor supervivencia del injerto en el grupo con
Timoglobulina de forma significativa
En estudios comparativos frente a anticuerpos monoclonales como el de C Noel
del 2009 Timoglobulina frente a Daclizumab la funcioacuten renal al antildeo medida por
creatinina plasmaacutetica era similar con creatinina17 plusmn12 mgdl versus 15 plusmn06 mgdl 66
El estudio espantildeol de Rodrigo realizado en 4861 pacientes sobre tratamiento de
induccioacuten observoacute una mayor tasa de supervivencia del injerto en aquellos que la
recibiacutean frente a los que no 1409 antildeos IC (137-144) versus 1359 antildeos IC (1333-
1385) con diferencias significativas pero se trata de un estudio retrospectivo Un 14
de los pacientes que recibieron induccioacuten perdieron el injerto frente a un 156 que
no Esta diferencia en supervivencia del injerto no era similar en todos los grupos En el
grupo de edad menor de 55 antildeos la peacuterdida del injerto era de 15 frente a 176 en los
que no recibiacutean induccioacuten pero estas diferencias no se observaban en los de edad mayor
de 55 antildeos72
Por otra parte en el ensayo randomizado canadiense uniceacutentrico el
tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina frente a la no induccioacuten mejoraba la
supervivencia del injerto soacutelo durante el primer antildeo y no en los antildeos posteriores63
La supervivencia del injerto en pacientes hiperinmunizados no mejora seguacuten la
dosis de Timoglobulina Gluck y Turner comparando dos grupos que recibieron (dosis
mayor de 75mgkg o inferior) no encontraron relacioacuten independiente entre la dosis de
rATG y la supervivencia del injerto (hazard ratio 085 P=079 IC 95 026-27 para
grupo de dosis mayor frente al inferior) concluyendo que dosis inferiores a 7 mgkg son
igual de eficaces y producen menos efectos secundarios124
De entre estudios que analizan supervivencia de injerto en pacientes que reciben
anticuerpos policlonales o monoclonales destacan el ensayo randomizado de Beaudreuil
que comparaba globulina antitimociacutetica en 20 pacientes frente a antagonistas del
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
137
receptor IL-2 en otros 20 trasplantes no encontraron diferencias significativas en cuanto
a supervivencia del injerto a los 10 antildeos 45 versus 35125
Sin embargo el estudio
comparativo de Patel Basiliximab versus globulina antitimociacutetica derivada de conejo
(rATG) en obesos observoacute una mejor supervivencia del injerto al cabo de 47plusmn 10 meses
con rATG 636 frente a 903 asiacute como en no obesos 682 frente a 887 con
diferencias estadiacutesticamente significativas entre las variables secundarias no habiacutea
diferencias en la tasa de infecciones de la herida y viacutericas126
El meta-anaacutelisis de los
ensayos cliacutenicos randomizados de Szczech obtuvo una mejoriacutea de la supervivencia del
injerto tras la induccioacuten con anticuerpos policlonales aunque sin diferencias
significativas por baja representatividad estadiacutestica127
Supervivencia del paciente
Tras el trasplante renal se incrementa la mortalidad cardiovascular por asociacioacuten
de factores de riesgo pretrasplante y postrasplante La mortalidad infecciosa y de origen
tumoral tambieacuten aumenta contribuyendo a ello la inmunosupresioacuten acumulada Por otra
parte la disfuncioacuten del injerto renal postraplante es otro factor de riesgo de mortalidad
La curva de supervivencia de Kaplan-Meier de nuestro grupo de estudio mostroacute
diferencias significativas en cuanto a la supervivencia del paciente a lo largo de 10 antildeos
siendo menor en el grupo que recibioacute Timoglobulina
Los resultados de los estudios de supervivencia en el trasplante renal difieren
mucho en la literatura seguacuten las caracteriacutesticas del receptor y del donante seguacuten el paiacutes
y el tipo de trasplante
-Supervivencia seguacuten las caracteriacutesticas del receptor En general los ensayos que
incluyeron pacientes de bajo riesgo inmunoloacutegico no observaron diferencias en la
supervivencia del injerto renal ni del paciente tras la induccioacuten con anticuerpos
policlonales Asiacute en el estudio randomizado triple terapia convencional (grupo 1)
versus induccioacuten con Timoglobulina (grupo 2) la supervivencia del paciente era
respectivamente en el grupo 1 frente al grupo 2 83 versus 88 a los 10 antildeos 64
versus 54 a los 20 antildeos sin diferencias estadiacutesticamente significativas90
Por otra
parte el estudio de Kuo HT con una muestra entre los antildeos 2003-2008 de 44 mil
receptores de trasplante renal y seguimiento de 834 diacuteas entre los que recibiacutean
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
138
anticuerpos policlonales de induccioacuten aquellos con 0 mismatch teniacutean una menor
incidencia de rechazo agudo durante los 6 primeros meses pero sin diferencias en
cuanto a la supervivencia del injerto y del paciente a largo plazo al comparar con los
que no recibieron induccioacuten128
Sin embargo en los pacientes de alto riesgo
inmunoloacutegico es posible que la supervivencia sea mejor con globulinas
antitimocitarias dada la menor incidencia de rechazo agudo El estudio de Mai M
resaltoacute que los pacientes hiperinmunizados (HI) con anticuerpos donante especiacuteficos
identificados pueden ser trasplantados satisfactoriamente utilizando induccioacuten con
rATG e immunoglogulina intravenosa con funcioacuten renal y supervivencia del injerto
similar que los de bajo riesgo inmunoloacutegico129
Entre los estudios publicados de comparacioacuten con anticuerpos monoclonales
(grupo II) la supervivencia del paciente al primer antildeo de Noel era semejante en ambos
(grupo I 956 y grupo II 965)66
Igualmente el anaacutelisis multivariable de
Bunnapradist con 24 mil pacientes de la UNOS los que recibiacutean Timoglobulina estaban
maacutes hiperinmunizados retransplantados o con retraso de la funcioacuten del injerto pero el
tipo de agente de induccioacuten (Timoglobulina Zenapax y Simulet) no influyoacute en la
supervivencia del injerto HR para Timoglobulina 107 (096-119)130
Considerando la edad del receptor un estudio de Patel destacoacute que los pacientes
mayores de 60 antildeos con retraso de la funcioacuten renal del injerto y una dosis acumulada de
rATG mayor de 6 mgkg presentaron una supervivencia menor de 50 al cabo de 2
antildeos siendo la supervivencia al 3ordm antildeo inferior en los pacientes de mas de 60 antildeos (80
versus 95 p = 002)131
Dados los mayores riesgos derivados del uso de anticuerpos
policlonales en poblacioacuten anciana Laftavi y colaboradores compararon dos grupos
tratados con induccioacuten a dosis baja (dosis de rATG en ancianos 296plusmn129 versus dosis
en joacutevenes 32plusmn211 mgkg) mas triple terapia de anticalcineuriacutenico micofenolato y
prednisona con el fin de evaluar en ancianos (mayores de 65 antildeos) la seguridad de bajas
dosis de Timoglobulina observaron una supervivencia del paciente 866 y del injerto
976 a los 3 antildeos similar a los joacutevenes y sin diferencias en la tasa de infecciones 132
Las diferentes comorbilidades presentes en el receptor pueden contribuir a una menor
supervivencia recientemente un grupo espantildeol ha ensayado un nuevo score de riesgo de
mortalidad utilizando el modelo multivariable de regresioacuten de Cox y la comorbilidad
emergente pasado el primer antildeo despueacutes del trasplante (edad Diabetes Mellitus
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
139
proteinuria mayor de 1gramo en el 1ordm antildeo funcioacuten renal inmunosupresores y
anticuerpos positivos para el virus C) combina los factores de riesgo claacutesicos con los
proacutepios de trasplante y resulta uacutetil para identificar pacientes con alto riesgo de
mortalidad en los 3 primeros antildeos postrasplante133
-Supervivencia seguacuten el tipo de trasplante Varios trabajos realizados en diferentes
modalidades de trasplante tambieacuten han observado una supervivencia inferior con el
tratamiento de induccioacuten entre ellos el estudio retrospectivo de Higgins en trasplante
cardiaco de bajo riesgo inmunoloacutegico sobre todo debido a una mayor morbilidad
infecciosa y tumoral 134
Sin embargo el estudio de Hachem en el trasplante de pulmoacuten
obtuvo mejor supervivencia del injerto en aquellos que recibieron induccioacuten con
Timoglobulina frente a los que no aunque el disentildeo era retrospectivo 135
En relacioacuten al
trasplante hepaacutetico hay pocos estudios por la menor utilizacioacuten de Timoglobulina dada
la diferente respuesta inmunoloacutegica
- Supervivencia seguacuten el paiacutes trasplantador en Estados Unidos la supervivencia es
inferior a la espantildeola seguacuten resultados de anaacutelisis comparativos como el del grupo
espantildeol de Seroacuten el porcentaje de receptores con injerto funcionante a los 10 antildeos era
715 en Espantildea frente a 534 en EEUU (plt0001) con una muestra de 9609 de
EEUU y 3808 espantildeoles y la supervivencia del receptor 86 en Espantildea y 673 en
EEUU136
En cuanto a la etiologiacutea de mortalidad en el trasplante renal la principal causa es
fundamentalmente cardiovascular En nuestro estudio la mortalidad cardiovascular fue
la principal pero no fue mayor en los pacientes que recibieron Timoglobulina supuso
un 353 de las muertes incluyendo las muertes suacutebitas en el grupo T frente al 377
en el grupo no T desconocemos la prevalencia de los factores de riesgo cardiovascular
(HTA dislipemia etc) entre grupos Sin embargo en los uacuteltimos antildeos la incidencia de
muerte asociada a tumores ha aumentado En el registro australiano ANZTR de Chang
las muertes por caacutencer a los 10 antildeos eran elevadas un 26 entre los 420 tumores no
cutaacuteneos registrados en 6596 trasplantes renales 137
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
140
Igualmente en el anaacutelisis de Howard la mortalidad por tumores esta
incrementaacutendose en probable relacioacuten con receptores maacutes antildeosos y una
inmunosupresioacuten maacutes intensa Las causas seguacuten la eacutepoca se representan en la siguiente
tabla 611 138
Tabla 611 Causas de mortalidad en trasplantes renales 1970-1999
Howard138
Las causas de mortalidad en nuestro estudio fueron similares a las de Howard en
la deacutecada 90-99 La muerte debida a infeccioacuten fue superior en el grupo con
Timoglobulina Los fallecimientos por cancer no fueron diferentes entre los dos grupos
En relacioacuten a la dosificacioacuten de Timoglobulina en nuestro anaacutelisis se observoacute mayor
mortalidad entre los que se trataban con dosis mayores de 5 mgkg frente a los que
recibiacutean menos de 5 mgkg aunque sin diferencias estadiacutesticamente significativas
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
141
Resultados maacutes actuales del OPTNUNOS nos informan que a nivel de mortalidad
a 5- 10 antildeos postraplante los tumores son causa de muerte en el trasplante renal en un
145 siendo 187 en el hepaacutetico y 21 en el cardiaco139
En el registro de Canadaacute
con 760 trasplantes renales y una media de seguimiento de 13 antildeos la mortalidad era
del 54 fundamentalmente por tumores140
Kauffman comparoacute los inhibidores de m-
Tor frente a los anticalcineuriacutenicos demostrando una reduccioacuten del riesgo de tumores
del 60 con estos faacutermacos antiproliferativos141
Entre los estudios de mortalidad figura
el de Meier- Kierche que incluiacutea 73707 trasplantes renales seguidos en EEUU durante
8 antildeos en este estudio destacaba un aumento del riesgo de mortalidad asociado a
tratamiento de induccioacuten con anticuerpos poli y monoclonales frente a no induccioacuten El
riesgo de mortalidad de causa infecciosa era RR 132 de causa cardiovascular RR 127
y de causa tumoral RR 135 con diferencias estadiacutesticamente significativas Las
siguientes figuras 69 recogen estos datos142
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
142
Figuras 69 Asociacioacuten de la induccioacuten con anticuerpos con causas
especiacuteficas de mortalidad en el trasplante renal Meier-Kriesche H-U 142
Disponemos en la bibliografiacutea de un estudio que analizaba la mortalidad en
relacioacuten con la presencia de linfopenia Los autores observaron que los pacientes con
linfocitos CD4lt300 ceacutelulasmm3 teniacutean una supervivencia inferior a los 5 antildeos con
diferencias estadiacutesticamente significativas como se observa en a figura 61077
En el modelo de Cox ajustado por edad y duracioacuten del trasplante renal los
pacientes que presentaban CD4lt300 ceacutelulas mm3 teniacutean un Hazard ratio (HR) de 46
(19-106) (tabla 612) Hay que considerar como limitaciones que el estudio incluiacutea a
pacientes prevalentes En nuestro modelo de Cox tambieacuten es significativo el HR 635
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
143
(IC 95 171-236) Otros autores han obtenido similares resultados en cuanto a mayor
mortalidad asociada a Timoglobulina143
Tabla 612 Modelo de Cox Ducloux77
En este estudio idearon una forma de medir la funcioacuten tiacutemica determinando los
Trecs (Tcell receptor excisioacuten circles) o secuencias de cromosomas fragmentados para
producir DNA episomal Esto podriacutea ayudar a identificar pacientes pretrasplante con
alto riesgo para desarrollar deplecioacuten linfocitaria persistente en el tiempo pero en la
praacutectica es una teacutecnica compleja y no disponible
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
144
Figura 610 Supervivencia a 5 antildeos de seguimiento seguacuten CD4 lt300 mm3 77
Nuestra curva de supervivencia tambieacuten muestra diferencias en cuanto a la menor
supervivencia en los pacientes que presentaban linfocitos CD4lt300 ceacutelulasmm3 en maacutes
de una determinacioacuten pasado el primer antildeo del trasplante
Hurst y colaboradores analizaron una cohorte de 41 mil trasplantes renales para
establecer la asociacioacuten entre leucopenia neutropenia postrasplante y peor
supervivencia del paciente y del injerto Encontraron una incidencia de 145 de
neutropenia y leucopenia postrasplante El riesgo de peacuterdida del injerto era RR 159 (IC
95 143-176) y el riesgo de muerte 174 (IC95 159-190) con diferencias
estadiacutesticamente significativas144
Toussaint estudioacute las causas de muerte a los 5-18 antildeos postrasplante en una
muestra de 102 pacientes y encontroacute un 48 de mortalidad de causa vascular un 21
tumoral y 18 por sepsis145
Nuestra mortalidad a 10 antildeos era similar excepto en la
causa cardiovascular que representaba un 267 Touissant observoacute un 48 a 18 antildeos
el tiempo de evolucioacuten aumenta el riesgo cardiovascular elevando la mortalidad
Turner establecioacute 2 grupos con diferente dosificacioacuten de Timoglobulina el
primero con 33 pacientes que recibieron dosis menor de 75 mg kg y el segundo con
63 pacientes con una dosis mayor de 75 mgKg siendo similar en ambos la tasa de
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
145
reduccioacuten del rechazo agudo y la supervivencia del injerto Considerando estos uacuteltimos
estudios publicados probablemente la administracioacuten en monodosis sea mejor que el
reacutegimen habitual
En la unidad de infecciosas del Hospital 12 de Octubre se estaacute estudiando el
perfil inmunoloacutegico del paciente pretrasplante destacando entre sus resultados auacuten no
publicados una incidencia de 15- 20 de pacientes con niveles bajos de linfocitos
pretrasplante que por tanto seriacutean maacutes susceptibles de persistir linfopenicos tras el
tratamiento con globulinas policlonales Para Kho MM y colaboradores este descenso
en linfocitos T y B en los pacientes con insuficiencia renal croacutenica antes del trasplante
es estadiacutesticamente significativo con respecto a la poblacioacuten normal146
Las principales limitaciones de nuestro estudio son las propias del disentildeo de un
estudio de cohortes retrospectivo El estudio de las subpoblaciones linfocitarias
inmunosupresioacuten recibida incidencia de infecciones severas enfermedad CMV y
tumores se evaluoacute en la muestra de pacientes trasplantados en los antildeos 1994 y 1998 No
se pudieron recuperar algunas historias de pacientes fallecidos y esto puede representar
un sesgo en el estudio de mortalidad por lo que el estudio de supervivencia se ha
realizado en una poblacioacuten mayor tratada con los mismos protocolos que incluye
tambieacuten a estos pacientes
Es importante la monitorizacioacuten de las subpoblaciones de linfocitos para evitar
una sobreinmunosupresioacuten con el fin de prevenir las infecciones y tumores en los antildeos
posteriores y mejorar la calidad de vida del paciente trasplantado La determinacioacuten
basal pretrasplante de los paraacutemetros de inmunidad celular puede permitir la
oportunidad de hacer un mayor seguimiento individual y tratamientos preventivos en
aquellos pacientes de mayor riesgo de linfopenia y comorbilidad asociada Seriacutea
interesante establecer un score en funcioacuten de la edad comorbilidad y determinacioacuten de
las subpoblaciones linfocitarias pretrasplante para poder monitorizar maacutes
estrechamente al paciente con alto riesgo de deplecioacuten linfocitaria persistente en caso
de recibir induccioacuten con anticuerpos policlonales
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
146
Los principales ensayos cliacutenicos randomizados que comparan anticuerpos
policlonales frente a monoclonales se recogen a continuacioacuten en la tabla 614 y los que
comparan anticuerpos policlonales frente a triple terapia en la 615
Tabla 614 Estudios comparativos Anticuerpos policlonales frente a los
monoclonales (N nuacutemero de pacientes ECR ensayo cliacutenico randomizado TXR
trasplantes renales TIF tiempo de isquemia friacutea ATG globulina antitimocitaria RA
rechazo agudo demostrado por biopsia CsA ciclosporina FK tacrolimus Bas
basiliximab Dac daclizumab MMF Micofenolato mofetilo E esteroides C1H
Campath)
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
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Tabla 615 Estudios comparativos Anticuerpos policlonales frente a triple terapia convencional
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
149
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
150
CONCLUSIONES
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
151
7- CONCLUSIONES
1- El tratamiento con anticuerpos policlonales estaacute asociado de forma significativa
a una alteracioacuten de la inmunidad celular que se mantiene en el medio plazo La
deplecioacuten linfocitaria es principalmente a expensas de linfocitos CD4 que representan
la parte fundamental del sistema inmune
2- El uso de estos inmunosupresores se asocia a
21- un aumento de la incidencia de infecciones severas
22- incremento de enfermedad por CMV
23- aumento del riesgo de tumores cutaacuteneos
24- menor riesgo de rechazo agudo del injerto renal
25- peor supervivencia del injerto renal en parte atribuida a la enfermedad CMV
26- peor supervivencia del paciente
3- La dosis de Timoglobulina recibida se correlaciona con los linfocitos CD4
4- La supervivencia del paciente es inferior en los que tienen recuento de
linfocitos CD4lt300 ceacutelulasmm3 en maacutes de una determinacioacuten pasado el primer antildeo del
trasplante
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
152
ANEXO
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
153
7- ANEXO
CARACTERISTICAS BASALES DE LOS GRUPOS
Tabla 1 Caracteriacutesticas basales de los grupos
Grupo T Grupo no T p
Edad donante
(antildeos) 41+-16 42+-16 01
Edad
recept(antildeos) 51+-13 49+-12 009
Sexo
(Hombremujer) 6447 9250 024
tordm isq Friacutea
(horas) 188+-56 19+-46 02
HLA match 208+-104 195+-103 031
Tabla 2 Causas de Enfermedad Renal Croacutenica
Etiologiacutea ERC Grupo T n() Grupo no T p GN 23(207) 43(307) ns
NTIC 23(207) 22(157) ns
NAE 17(153) 8(57) ns
PQ 18(162) 18 (129) ns
DM- 1 5(45) 7(5) ns
DM- 2 2(18) 4(29) ns
Malformacioacuten 2(18) 4(28) ns
No filiada 18(162) 26(184) ns
Alport 0 5(36) ns
Otras 3(27) 3(21) ns
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
154
INMUNOSUPRESIOacuteN
Tabla 4 Niveles de Ciclosporina (valle)
No Timoglobulina Timoglobulina
Ciclosporina N mediana (RIC) N mediana (RIC) p csna antildeo 1 97 172 (140-216) 91 273 (225-325) 006
csna antildeo 2 97 140(116-180) 89 217(17-265) 003
csna antildeo 3 70 136(100-169) 87 177(130-217) 001
csna antildeo 4 87 125(11-160) 88 140(110-184) 008
csna antildeo 5 81 130(90-147) 87 140(112-175) 003
csna antildeo 6 74 108(80-147) 81 124(96-166) 001
csna antildeo 7 76 107(85-131) 81 123(90-151) 024
csna antildeo 8 71 96(80-124) 71 110(84-148) 024
csna antildeo 9 66 86(74-110) 67 115(82-152) 007
csna antildeo 10 59 95(65-115) 62 111(71-145) 017
Tabla 5 Dosis de Prednisona (mg)
No Timoglobulina Timoglobulina
Prednisona N mediana(RIC) N mediana (RIC) p pred 1 mes 102 45(35-50) 94 40 (35-50) 045
pred 6 mes 102 10(10-10) 86 10 (10-15) 001
pred 1 antildeo 101 10(10-10) 91 10 (10-10) 03
pred 2 antildeo 101 10(10-5) 89 10 (10-5) 013
pred 3 antildeo 101 10(10-5) 88 10 (0-10) 022
pred 4 antildeo 100 10(10-5) 86 85(0-10) 085
pred 5 antildeo 100 75(0-10) 86 10(10-5) 027
pred 6 antildeo 96 5(0-10) 84 5(0-10) 098
pred 7 antildeo 93 5(0-10) 85 5(0-10) 064
pred 8 antildeo 91 5(0-10) 79 5(0-75) 041
pred 9 antildeo 89 5(0-75) 76 125(0-10) 032
pred 10 antildeo 87 25(0-5) 71 0(0-10) 025
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
155
SUBPOBLACIONES LINFOCITARIAS
Tabla 6 Linfocitos totales en los 2 grupos
Timoglobulina No Timoglobulina
Linfocitos N Mediana(RIC) N Mediana(RIC) p antildeo1 91 1321 (945-1790) 101 1680(1302-2111) 00001
antildeo 2 90 1370(1040-1824) 100 1767(1446-2173) 0001
antildeo 3 88 1308(926-1647) 100 1806(1399-2268) 00001
antildeo 4 87 1417(1067-1734) 99 1908(1444-2373) 0001
antildeo 5 89 1396(970-1722) 100 1856(1378-2888) 0001
antildeo 6 86 1471(1140-1887) 97 1729(1377-2108) 00001
antildeo 7 85 1564(1241-1904) 94 1613(1295-2162) 00001
antildeo 8 78 1521(1204-2077) 92 1654(1257-1981) 0007
antildeo 9 76 1492(1184-2046) 90 1612(1249-1988) 086
antildeo 10 69 1403(1162-1856) 87 1742(1257-2052) 008
Tabla procesamiento de casos linfocitos anuales
Resumen del procesamiento de los casos
101 711 41 289 142 1000
89 802 22 198 111 1000
101 711 41 289 142 1000
88 793 23 207 111 1000
98 690 44 310 142 1000
87 784 24 216 111 1000
99 697 43 303 142 1000
88 793 23 207 111 1000
97 683 45 317 142 1000
86 775 25 225 111 1000
96 676 46 324 142 1000
85 766 26 234 111 1000
94 662 48 338 142 1000
84 757 27 243 111 1000
91 641 51 359 142 1000
78 703 33 297 111 1000
90 634 52 366 142 1000
75 676 36 324 111 1000
87 613 55 387 142 1000
69 622 42 378 111 1000
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linfotot_9a
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N Porcentaje N Porcentaje N Porcentaje
Vaacutelidos Perdidos Total
Casos
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
156
Tabla 7 Linfocitos CD4lt 300 ceacutelulasmm3 anual seguacuten grupo de tratamiento
No Timoglobulina
Siacute Timoglobulina p
CD4 N N
antildeo 1 lt300 7 70 36 424 lt005
antildeo 2 lt300 2 21 18 247 lt005
antildeo 3 lt300 5 53 15 221 lt005
antildeo 4 lt300 5 51 17 227 lt005
antildeo 5 lt300 5 53 6 80 ns
antildeo 6 lt300 5 54 5 63 ns
antildeo 7 lt300 4 43 9 113 lt005
antildeo 8 lt300 5 56 7 99 lt005
antildeo 9 lt300 2 23 6 83 lt005
antildeo 10 lt300 0 00 5 78 lt005
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
157
Tabla 8 Linfocitos CD 4 ceacutels mm3 seguacuten tratamiento Timoglobulina No Timoglobulina
Linfocitos CD4 N Mediana(RIC) N Mediana(RIC) p
CD4 antildeo1 85 377 (213-567) 100 790 (582-1068) 00001
CD4 antildeo 2 73 426 (307-612) 96 827 (497-1128) 0001
CD4 antildeo 3 68 425 (323-550) 95 821 (563-1087) 00001
CD4 antildeo 4 75 453 (318-745) 99 834 (606-1187) 0001
CD4 antildeo 5 76 524(385-792) 96 856 (590-1104) 0001
CD4 antildeo 6 79 586 (416-872) 93 838 (626-994) 00001
CD4 antildeo 7 80 654 (455-834) 93 818 (600-1033) 00001
CD4 antildeo 8 71 646(440-883) 91 801(585-994) 0007
CD4 antildeo 9 64 725(473-904) 88 773(576-993) 086
CD4 antildeo 10 63 611 (499-877) 85 766(568-1069) 008
Tabla 9 Cociente CD4CD8 Mediana (RIC)
Timoglobulina No Timoglobulina
cociente CD4CD8 N mediana(RIC) N mediana(RIC) p
CD4CD8 antildeo1 76 07 (03-11) 76 16 (11-21) 00001
CD4CD8 antildeo2 62 08(05-14) 74 15 (103-23) 00001
CD4CD8 antildeo3 65 1 (07-16) 76 16 (11-22) 0005
CD4CD8 antildeo4 65 1 (07-16) 76 16 (11-21)) 0009
CD4CD8 antildeo5 67 13 (08-2) 72 17 (11-25) 01
CD4CD8 antildeo6 69 13 (09-19) 70 16 (12-24) 001
CD4CD8 antildeo7 71 13 (09- 2) 70 16(13-22) 005
CD4CD8 antildeo8 64 14 (1-2) 66 16 (11-22) 048
CD4CD8 antildeo9 65 13 (09-2) 68 16 (1- 24) 033
CD4CD8 antilde10 56 16 (1-21) 66 17 (13-22) 052
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
158
Tabla 11 Linfocitos CD8 ceacutels mm3 seguacuten grupo de tratamiento
Timoglobulina No Timoglobulina Linfocitos
CD8 N mediana(RIC) N mediana(RIC) P
CD8 antildeo1 86 469 (319-736) 100 509 (360-750) 0003
CD8 antildeo 2 72 470 (319-736) 96 551 (374-760) 001
CD8 antildeo 3 69 436 (296-627) 95 537 (371-713) 004
CD8 antildeo 4 75 494 (266-670) 99 566 (356-796)) 005
CD8 antildeo 5 77 425 (297-631) 96 544(345-729) 01
CD8 antildeo 6 79 443 (324-638) 93 475 (327-664) 076
CD8 antildeo 7 80 463 (353-654) 70 492 (339-685) 005
CD8 antildeo 8 71 474(226-693) 90 487 (373-670) 057
CD8 antildeo 9 65 484 (311-653) 88 491 (344-670) 089
CD8 antildeo10 63 438 (239-617) 85 496 (358-621) 027
Tabla 12 Evolucioacuten de linfocitos con marcador DR ceacutels mm3
Timoglobulina No Timoglobulina
N mediana(RIC) N mediana(RIC) p DR antildeo1 74 369 (210-567) 77 800(558-1085) 00001
DR antildeo 2 61 425(321-612) 74 827(506-1113) 0001
DR antildeo 3 55 426(303-549) 73 822(596-1123) 00001
DR antildeo 4 63 447(318-745) 77 816(616-1170) 0001
DR antildeo 5 64 524(376-816) 73 837(628-1180) 0001
DR antildeo 6 67 607(374-827) 70 866(668-1150) 0000
DR antildeo 7 69 628(406-793) 71 847(632-1034) 0000
DR antildeo 8 63 646(403-883) 68 816(597-1047) 0007
DR antildeo 9 64 725(454-901) 68 757(578-1038) 086
DR antildeo 10 56 604(493-850) 67 737(538-994) 008
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
159
Tabla 13 Evolucioacuten de Linfocitos CD 25 ceacutels mm3
Timoglobulina No Timoglobulina Linfocitos
CD25 N mediana(RIC) N mediana(RIC) p
CD25 antildeo 1 62 127 (79-256) 6 117 (78-251) 066
CD25 antildeo 2 24 194(113-300) 2 234 (52-415) 062
CD25 antildeo 3 29 147 (77-291) 29 125(55-326) 039
CD25 antildeo 4 10 159 (117-229) 58 114 (63-240) 008
CD25 antildeo 5 13 56 (41-127) 79 130 (69-240) 013
CD25 antildeo 6 50 68 (39-146) 83 119 (59-260) 005
CD25 antildeo 7 65 95 (57-160) 86 221(98-352) 00001
CD25 antildeo 8 65 129 (74-227) 87 213 (92-415) 008
CD25 antildeo 9 70 145 (89-320) 83 199(112-448) 008
CD25 antildeo 10 62 178 (95-285) 80 278(146-543) 02
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
160
Tabla 14 Dosificacioacuten de Timoglobulina y pacientes con linfocitos CD4lt300mm3
Tabla 15 Asociacioacuten de la dosis de Timoglobulina con las variables
Dosis lt5 mgkg Dosisgt5 mgkg p
infecciones severas 8(38) 28(405) 083
enfermedad CMV 4(174) 19(271) 037
CD4lt300mm3 Dosis lt5mgkg
Dosis gt5 mgkg p n n
antildeo1 4 222 31 492 004
antildeo2 2 117 6 296 014
antildeo3 3 20 12 235 077
antildeo4 3 166 14 259 042
antildeo5 0 0 7 111 014
antildeo6 1 47 4 74 068
antildeo7 1 55 7 1207 043
antildeo8 1 58 6 12 047
antildeo9 1 625 4 77 084
antildeo10 1 667 4 87 080
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
161
Tabla 17 Tipos Tumores seguacuten grupo de tratamiento
Tumor No Timoglobulina Timoglobulina (N=102) (N=103)
piel (7) (145)
maacutema (0) (19)
melanoma (3) (1)
linfoma (3) (2)
renal (4) (5)
muacuteltiples (5) (2)
pulmoacuten (6) (1)
paacutencreas (1) (0)
proacutestata (3) (4)
Tabla 18 Causas de peacuterdida del injerto
Causas No Timoglobulina Siacute Timoglobulina NCI 33(429) 44(57)
RA 19(576) 14(424)
Compl Quir 10(50) 10(50)
Otras 14(52) 13(48)
No viable 4(40) 6(60)
Recidiva GN 3(375) 5(625)
GN de novo 0 2(100)
total 83(469) 94(53)
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
162
Figura 19 Causa de mortalidad por grupo
No Timoglobulina Timoglobulina
n n p
Sepsis 15 23 27 329 ns
Tumor 18 277 18 219 ns
Cardiovascular 11 17 15 182 ns
Otras 7 107 10 121 ns
Muerte suacutebita 6 92 7 85 ns
desconocida 8 123 5 61 ns
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
163
BIBLIOGRAFIA
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
164
8-BIBLIOGRAFIA
1 Hancock WW Nephrology forum the past present and future of renal
xenotransplantation Kidney Int 199751(3) 932-44
2 Morrris PJ Transplantation A medical miracle of the XX century NEngl J Med
2004351(26) 2678-80
3 Merrill J Murray JE Harrison JH Succesful homotransplantations of the human
kidney between identical twins JAMA1956160277-282
4 Calne RY White DJ Thiru S Evans DB McMaster P Dunn DC Craddock GN
Pentlow BD Rolles K Cyclosporine A in patients receiving renal allografts from
cadaver donors Lancet 197821323-1327
5 Sommer BG Henry M Ferguson RM Secuencial antilymphocyte and cyclosporine
for renal transplantation Transplant proc 19874385-90
6 Starl TE The development of clinical renal transplantation Am J Kidney Dis
199016(69)548-63
7 Chew WB Antilymphocyte serum J Inmunol 1937271-8
8 Woodruff MF Anderson NA Effect of lymphocyte depletion by thoracic duct fistula
and administration of antilymphocyte serum on the survival of skin homografts in rats
Nature 1963200702
9 StazlTE Marchioro TL Porter KA Iwasaki Y Cerilli GJ The use of heterologus
antilymphoid agents in canine renal and liver transplantation and in human
homotransplantations Surg Gynecol Obstet 1967124301-18
10
Kreis H Mansouri R Descamps JM Dandavino R NGuyen AT Bach JF Crosnier
J Antilymphocyte globulin in cadaacutever kidney transplantaron a randomized trial based
on T- cell monitoring Kidney Int194381981
11
Hardy MA Nowygrod R Elberg A Appel G Use of ATG in treatment of steroid
resistant rejection Transplantation198029162-4
12
Pascual J Quereda C Steroid withdrawal in renal transplant patients on triple therapy
with a calcineurin inhibitor and micophenolate mofetil a meta-analysis of randomized
controlled trials Transplantation 781548-1556 2004
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
165
13
Pharmacology and side effects of cyclosporine and tacrolimus Uptodate
14
Brunet M Millan O Jimenez O Campistol JM Vidal E Rojo I et al New concepts
in cyclosporine pharmacokinetic and dynamic monitoring the impact of concomitant
immunosuppression on target C2 concentrations Transplant Proc 2004 36 (2 Suppl)
437S-441S
15
Guiacuteas SEN Seleccioacuten de receptor protocolos de inmunosupresioacutenwwwsenefroorg
16
Webster AC Woodroffe RC Taylor RS Chapman JR Craig JC Tacrolimus versus
Cyclosporin as primary immunossupression for kidney transplant recipients meta-
analysis and metaregression for randomized controlled trial data BMJ 331810-814
2005
17
Nanvinkell BJ Borrows RJ Fung CL OConnell PJ Allen RD Chapman JR
Natural history risk factors and impact of subclinical rejection in kidney
transplantation Transplantation78 1064-1068
18
Monreso et al Baseline immunossupression is associated with histological findings
in early protocol biopsies Transplantation 2005 80807-814
19
Nanvinkell BJ Chapman JR Bonovas G Gruenewald SM Oral ciclosporine but not
tacrolimus reduces renal transplant blood flow Transplantation 771457-14592004
20
Function and clinical applications of immunoglobulinsUptodate
21
Brennan DC Flavin K Lowell JA Howard TK et al A randomized dobble blinded
comparison of thymoglobulin versus ATGAM for induction of inmunossupresive
therapy in adult renal transplant recipients Transplantation 1999 671011-1018
22
Mahmud N Klipa D Antibody immunosuppressive therapy in solid organ transplant
MAbs 2010(2)148-156
23 A definition of irreversible coma Report of the Add Hoc committee of the Harvard
Medical school to examine the definition of brain death JAMA 1968 205337-340
24 Miranda B Matesanz R Evolucioacuten de las caracteriacutesticas de los donantes en Espantildea
Coordinacioacuten de trasplantes el modelo espantildeol Grupo Aula medica SA 199599-109
25 Barrientos A Trasplante renal procedente del donante en asistolia experiencia del
hospital Cliacutenico San Carlos de Madrid Nefrologiacutea 200121(4)101-103
26
Halloran PF Homik J Goes N Lui SL Urmson J Ramassar V Cockfield SM The
injury response a concept linking nonespecific injury acute rejection and long term
transplant outcomes Transplant Proc 19972979-81
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
166
27
Gonzaacutelez E Gutieacuterrez E Hernaacutendez Y Roselloacute G et al Anti CD 25 monoclonal
antibody sequencial immunossupresive induction therapy in renal transplants with high
risk of delayed graft function Transplant Proc 373736-72005
28
Sanchez fructuoso A Barrientos A Use of different immunossupresive strategies in
recipients of kidney from non Heart beating donors Transpl Int 18596-6032005
29
Cravedi P Codreanu I Satta A Turturro M et al Cyclosporine prolongs delayed
graft function in kidney transplantation are rabbit antihuman thymocite globulins the
answer Nephron Clin Pract 10165-712005
30
Mohty M Mechanisms of action of antithymocyte globulin T-cell depletion and
beyond Leukemia (2007) 21 1387-1394
31 Deeks ED Ketaing GM Rabbit antithymocyte (Thymoglobulin) A review of its use
in the prevention and treatment of acute renal allograft rejection Drugs
200969111483
32
Thymonewscom Caracteriacutesticas de produccioacuten de la Thymoglobulin (Genzyme
corp2006) Ankersmit HJ et al Am J Transplant 2033743
Monti P et al Int Inmunopharmacol 20033189
Zand MS et al Trasplantation 2005791507-15
33 Curso de trasplante renal on line wwwsetrasplanteorg
34
Naujokat C Berges C Fuchs D Sadeghi M Opelz G Daniel V Antithymocyte
globulins suppress dendritic cell function by multiple mechanismsTransplantation
200783485-497
35 Hardinger KL Rabbit antithymocyte globulin induction therapy in adult renal
transplantation Pharmacotherapy 2006 Dec26(12)1771-83 Review
36
Chappell D Beiras-Fernandez A Hammer C Thein E In vivo visualization of the
effect of polyclonal Antithymocyte globulins on the microcirculation after Ischemia
Reperfusion in a primate Model Transplantation 200681552-558
37
Kurata Y Kato M Kuzuya T Miwa Y Iwasaki K Haneda Met al Pretrasplant
farmacodinamic analysis of immunossupresive agents using CFSE based T cell
proliferation assay Clin Pharmacol Ther 2009 86285-289
38 Uslu A Nart A Coker I Koumlse S Two day induction with Timoglobulin in kidney
transplantation risks and benefits Transplantation proceedings 2004 3676-79
39
Clark K Monitoring antithymocyte globulin in renal transplantation Ann R Coll
Surg Engl 78536-540
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
167
40 Pedi VR Bryant M et al Safety efficacy and cost analysis of thymoglobulin
induction therapy with intermittent dosing based on CD3 lymphocyte counts in kidney
and ykidney pancreas transplant recipientsTrasplantation 2002 731514-8
41
Agha IA Rueda J Alvarez A Singer GG et al Short course induction
immunosupression with Thymoglobulin for renal transplant recipients Transplantation
2002 73473-475
42
Klem P Cooper JE Weiss AS Gralla J Owen P Chan L Wiseman AC Reduced
dose Rabbit Anti thymocyte globulin induction for prevention of Acute rejection in high
risk kidney transplant recipients Transplantation 2009 88 (7) 891-896
43 Boothpur R Hardinger KL Skelton RM Serum Sickness after treatment with rabbit
antithymocyte globulin in kidney transplant recipients with previous rabbit exposure
Am journal of kidney disease 2010 Jan55(1)141-3
44 KDIGO Clinical Practice Guidelines for the Care of Kidney Transplant Recipients
Am J Transplant 20099S3
45 Naim R Inmunologiacutea En Brooks G Batel J Morse S editores Microbiologiacutea
Meacutedica de Jawetz Melnick y Adelberg El Manual Moderno 6ordf edicioacuten Buenos Aires-
Argentina2002131-159
46 Regueiro J Lopeacutez C Gonzalez S Martiacutenez E La generacioacuten de la diversidad de los
linfocitos T y B En Inmunologiacutea Biologiacutea y Patologiacutea del Sistema Inmune Meacutedica
Panamericana 3ordf edicioacuten Madrid-Espantildea 200253-63
47
Jenifer E Smith- Garvin T cell activation Annu Rev Immunol 200927591-619
48
Transporte de antiacutegenos a los oacuterganos linfaacuteticos secundarios Curso on line de
trasplante de oacuterganoswwwsetrasplanteorg
49
Chandraker A Renal transplantation Section11 Transplantation Inmunobiology
chapter 632103-2118
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
168
50
Liu W Putnam AL Xu-Yu Z Szot GL Lee MR CD 127 expression inversely
correlates with Foxp3 and suppressive function of human CD 4 T reg cells J Exp Med
2006203(7)1701-1711
51
Louis S Braudeau C Giral M Dupont A Contrasting CD 25 hi CD 4T cellsfoxp3
patterns in chronic rejection and operational drug free tolerance Transplantation
200681 (3) 398-407
52
Boros P and Bromberg J Human foxp3 regulatory cells in transplantation Am J
Transplant 20099(8)1719-1724
53
LaCorcia G Swistak M Lawendowski C Duan S et al Policlonal rabbit
antithymocyte globulin exhibits consistent immunosuppressive capabilities beyond cell
depletion Trasplantation 200987966-974
54
Raewyn Broady Jie Yu et al ATG-induced expression of FOXP3 in human CD4+ T
cells in vitro is associated with T-cell activation and not the induction of FOXP3+ T
regulatory cell Blood 2009 Dec 3114(24)5003-6
55
DacuteAddio F Yuan X Habicht A Williams J et al A novel clinically relevant
approach to tip the balance toward regulation in stringent transplant model
Transplantation 20101590(3)260-9
56 Morelon E Lefranccedilois N Besson C Preacutevautel J Brunet M Touraine JL et al
Preferential increase in memory and regulatory subsets during T- lymphocyte immune
reconstitution after Thymoglobulin induction therapy with maintenance sirolimus vs
cyclosporine Transpl Immunol 2010 May23(1-2)53-8
57
Bluestone JA Liu W Yabu JM Laszik ZG Putnam A Belingheri M The effect of
coestimulatory and interleukin 2 receptor blokade on regulatory T cells in renal
transplantation Am J Trasplant 20088(10)2086-2096
58
Segundo DS Conversioacuten to steroid free rapamycin reduces percentages of CD4
CD25 high foxp3 T cells in renal transplant patients Am J Transplant 20077S508
59
Sewgobind VD Kho MM van der Laan LJ Hendrikx TK van Dam T et al The
effect of rabbit anti-thymocyte globulin induction therapy on regulatory T cells in
kidney transplant patients Nephrol Dial Transplant 2009 24(5)1635-1644
60 Pearl JP Parris J Hale DA Hoffmann SC Bernstein WB et al Inmunocompetent
cells with a memory like phenotype are the dominant cell type following antibody
mediated T-cell depletion American Journal of Transplantation 20055465-474
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
169
61Neujahr C Chen C Huang X Markmann JF Cobbold S et al Accelerated memory
cell homeostasis during T cell depletion and approaches to overcome it The Journal of
inmunology 2006 176 4632-4639
62
Meier-Kriesche H-U Li S Gruessner RWG et al Immunosuppression evolution in
practice and trends 1994ndash2004 Am J Transplant 200661111ndash1131
63 Cantarovich M Durrbach A Hiesse C et al 20-year follow-up results of a
randomized controlled trial comparing antilymphocyte globulin induction to no
induction in renal transplant patients Transplantation 2008 861732ndash1737
64
Castro MCR Araujo LMP Nahas WC et al Induction versus noninduction therapy
in kidney transplantation considering different PRA levels and different induction
therapies Transplant Proc 200436874ndash876
65
Brennan DC Daller JA Lake KD Cibrik D Del Castillo D et al Rabbit
antithymocyte globuline versus Basiliximab in renal transplantation N Engl J Med
2006 Nov 9355(19)1967-77
66 Noeumll C Abramowicz D Durand D Mourad G Lang P Kessler M et al Daclizumab
versus antithymocyte globulin in high-immunological-risk renal transplant recipients J
Am Soc Nephrol 2009 20(6)1385-92
67
Hardinger KL Schnitzler MA Miller B Lowell JA Shenoy S et al Five year
folllow up of thymoglobulin versus ATGAM induction in adult renal transplantation
Transplantation 78136-141
68 Carver M Selective action of rabbit antithymocyte globulin on OKT4 positive T cell
subset in rhesus monkeys Transplant Proc 198315627
69
Levey AS Schmid CH Lau J Antilymphocyte antibodies renal transplantation and
meta- analysis Ann Intern Med 1998128863-865
70
Charpentier B Rostaing L Berthoux F Lang P Civati G Touraine JL et al A three
arm study comparing immediate tacrolimus therapy with antithymocyte globulin
induction therapy followed by tacrolimus or cyclosporine A in adult renal transplant
recipients Transplantation 758442003
71
Szczech LA Berlin JA Feldman HI Antilymphocyte antybody induction therapy
study group The effect of antilymphocyte antybody induction therapy on renal allograft
survival a meta-analysis of individual patient level data Ann Intern Med
1998128817-826
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
170
72
Rodrigo E et al Heterogenity of induction therapy in Spain changing patterns
according to year center indications and results NDT plus 2010 3(2) 9-14
73
Matas AJ Kandaswamy R Humar A Payne WD Dunn DL Long term
inmunossupression without maintenance Prednisone after kidney transplantation Ann
Surg 2004240 510-516
74
Muumlller T Grebe SO Neumann MC Heymanns J et al Persistent long term changes
in lymphocyte subsets induced by polyclonal antibodies Transplantation 1997 64(10)
1432-1437
75 Oertel M Sack U Kohlhaw K Lehmann I et al Induction therapy including
antithymocyte globulin induces marked alterations in T lymphocytes subpopulations
after liver transplantation results of a long term study Traspl Int (2002)15463-471
76
Olausson M Is a persisntently low level of T helper cells a marker of rejection in
renal transplant recipients Transplant proc 199224300
77
Ducloux D Courivaud C et al Prolonged CD4 T cell lymphopenia increases
morbidity and mortality after renal transplantation J Am Nephrol 201021868-875
78 Esposito L Kamar N Tkaczuk J Abbal M et al Long term evolution of
lymphocytes subsets alter induction therapy base on continuous versus discontinuous
administration of anti thymocyte globulin in renal transplant patients Transplant proc
2005 37(2)785-7
79 Weimer R Suumlsal C Streller S Yildiz S Pelzl S Opelz G et al ATG induction
therapy long term effects on Th1 but not on Th2 responses Transplant Int 2005
Feb18(2)226-36
80
Monaco AP Wood ML Russell PS Adult thymectomy effects on recovery from
immunologic depression in mice Science 149432-4351965
81
Issa NC Infectious complications of antilymphocyte therapies in solid organ
trasplantation Clin Infec Dis 200948 72-86
82
Clesca P Dirlando M Park SI Garciacutea R Ferraz EThymoglobulin and rate of
infectious complications after transplantation Trasplantation proceedings 2007 39
463-464 83
Blazik M Hutchinson P Jose MD Polkinghorne KR et al Leukocyte phenotype and
function predicts infection risk in renal transplant recipients Nephrol Dial Transplant
(2005)202226-2230
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
171
84 Fernandez Ruiz M Monitoring of cell mediated inmune parameters identifies kidney
transplant recipients at high risk of severe infection Datos cedidos por la unidad de
infecciosas del hospital 12 de Octubre
85
Fernandez Ruiz M Baseline hipogamaglobulinemia and evolution of peripheral blood
lymphocyte subsets predict the risk of infection in renal transplant recipients Datos
cedidos por la unidad de infecciosas del hospital 12 de Octubre
86 Carter JT Melcher ML Carlson LL Roland ME Stock PG et al Thymoglobulin
associated CD4 T cell depletion and infection risk in HIV Infected renal Transplant
recipients American Journal of transplantation 20066753-760 87
Randhawa P Brennan DC BK virus infection in transplant recipients an overview
and uptodate Am J Transplant 200662000-2005
88 Samsel R Pliszczyński J Chmura A Korczak G Włodarczyk Z et al Safety and
efficacy of high dose ATG bolus administration on revascularization in kidney graft
patients long term results Ann Transplant200813 (1)32-39 89
Humar A Lebranchu Y Vincenti F Blumberg EA et al The efficacy and saffety of
200 days valganciclovir cytomegalovirus prophilaxis in high risk kidney transplant
recipients Am J Transplant 201010(5)1228-37
90 Mourad G Garrigue V Squifflet JP Besse T Berthoux F Alamartine E et al
Induction versus non induction in renal transplant recipients with Tacrolimus based
immunosuppression Transplantation 2001 Sep 27 72(6)1050-5
91 Abou-Ayache R Buumlchler M Le Pogamp P Westeel PF et al CMV infections after
two doses of Daclizumab versus thymoglobulin in renal transplant patients receiving
mycophenolate mofetil steroids and delayed cyclosporine A Nephrol Dial Transplant
(2008) 232024-2032 92
Abou-Ayache R Buumlchler M Le Pogamp P Westeel PF Le Meur Y The influence of
CMV infections on patient and renal graft outcome a 3 year multicenter observational
study ( Post ACTAZ study) Transplant Proc 2011Sep43(7)2630-5
93 Huurman VA Kalpoe JS van de Linde P Vaessen N et al Choice of antibody
immunotherapy influences cytomegalovirus viremia in simultaneous Pancreas- Kidney
transplant recipients Diabetes Care 29842-84 2006
94 Castro SM Sporleder H Schroumleder R Santos A Lymphocyte subpopulations during
cytomegalovirus disease in renal transplant recipients Braz J Med Biol Res 2003
Jun36(6)795-805
95 Essa S CD4(+) T cell levels are decreased during active CMV infection in kidney
transplant recipients FEMS Inmunol Med Microbiol 2002 sep 634(1) 17-32
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
172
96 Egli A Binet I Binggeli S Jaumlger C Dumoulin A et al Cytomegalovirus-specific T-
cell responses and viral replication in kidney transplant recipients J Trasp Med 2008
jun 9629
97 Kasiske BL Chakkera HA Roel J Explained and unexplained ischemic Heart disease
risk in renal transplantation J Am Soc Nephrol2000 Sep11(9)1735-1743 98
Ducloux D Challier B et al CD4 cell Lymphopenia and atherosclerosis in renal
transplant recipients J Am Soc Nephrol 200314 767-772
99
Sayegh MH Development of malignancy following solid organ transplantation Up to
date 2011 100
Kasiske BL Snyder JJ Gilbertson DT Wang C Cancer after kidney transplantation
in the United States Am J Transplant 2004 4905-13 101
Ducloux D Carron PL et al Lymphocyte subsets and assessment of cancer risk in
renal transplant recipients Transpl Int 200215393 102
Guichard G Rebibou JM Ducloux D Simula-Faivre D et al Lymphocyte subsets in
renal transplant recipients with the novo genitourinary malignancies Urol 803572008 103
Glowacki F Al Morabiti M Lionet A Labalette M Long term Kinetics of a T
lymphocytes subset in kidney transplant recipients relationship with posttrasplant
malignancies Trasplantation proceedings 41 3323-3325 2009 104
Thibaudin D Alamartine E et al Long term kinetic of T Lymphocyte subsets in
kidney transplant recipients influence of anti T cell antibodies and association with
postransplant malignancies Trasplantation 801514 2005
105
Kauffman M Cherikh WS McBride MA Cheng Y Hanto DW Postrasplant de novo
malignancies in renal transplant recipients past and present Transplant international
2006 19 (8)607-620
106 Hardinger KL Rhee S Buchanan P Koch M Miller B et al A prospective
randomized dobble blinded comparison of Thymoglobulin versus Atgam for induction
therapy 10 years results Trasplantation 200886(7)947-952
107 Ducloux D Kazory A Challier B Coutet J et al Long term toxicity of
antilymphocyte globuline induction may vary with the choice of antilymphocyte
induction Trasplantation 2004771029 108
Vajdic CM McDonald SP McCredie MR van Leeuwen MT et al Cancer incidence
before and after kidney transplantation JAMA 20062962823-2831
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
173
109
Caillard S Dharnidharka V Agodoa L Bohen E Abbott Postransplant
lymphoproliferative disorders after renal transplantation in the united States in era of
modern immunosuppression Trasplantation 2005801233-1243 110
Kasiske BL Kukla A Thomas D Wood Ives J Snyder JJ Lymphoproliferative
disorders after adult kidney transplant epidemiology and comparison of registry report
with claims based diagnosis Am J kidney Dis2011586971-980
111
Kirk AD Dissociation of depletional induction and postrasplant lymphoproliferative
disease in kidney transplants treated with Alentuzumab Am J Transplant 200372619-
1625
112
Opelz G Doumlhler B Lymphomas after solid organ transplantation a collaborative
transplant study report Am J Trasplant 2004422
113 Hibberd AD Trevillian PR Wlodarzcyk JH Gillies AH Cancer risk associated with
ATG OKT3 in renal transplantation Transplant proc 1999311271
114
Pedotti P Cardillo M Rossini G Arcuri V Boschiero L et al Incidence of cancer
after kidney transplant program Transplantation 2003761448
115 Cherikh W Kauffman HM McBride MA Maghirang J Swinnen LJ Hanto DW
Association of the type of induction immunosuppression with posttrasplant
lymphoproliferative disorder graft survival and patient survival after primary kidney
transplantation Transplantation 76 (9) 15 Nov 2003 1289-1293
116 Bustami Rt Ojo AO et al Immunossupression and the risk of posttransplant
malignancies among cadaveric first kidney traNsplant recipients Am J Transplant 487
2004 117
Marks WH Ilsley JN Dharnidharka VR Posttransplantation lymphoproliferative
disorder in kidney and heart transplant recipients receiving thymoglobulin a systematic
review Transplant Proc 2011 Jun 43(5)1395-404
118 Quinlan Landgren O Morton LM Engels EA Hodgkin lymphoma among US solid
organ transplant recipients Transplantation 2010 Nov 1590(9)1011-5 119
Frenberg P Edgren G Adami J Ingvar A Time trends in risk determinants of Non
Hodgkin Lymphoma in solid Organ transplant recipients Am J Transplant 2011Aug22
120 Ducloux D Carron PL et al Lymphocyte subsets and assessment of cancer risk in
renal transplant recipients Transpl Int 200215393 121
Franco A Cotilla E Roca S Evolucioacuten de receptores de trasplante renal de alto y
bajo riesgo inmunoloacutegico sometidos a diferente inmunosupresioacuten Nefrologiacutea
200929(6)557-561
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
174
122
Tian JH Wang X Yang KH Liu AP Luo XF Zhang J Induction with and without
antithymocyte globulin combined with cyclosporine tacrolimus-based
immunosuppression in renal transplantation a meta-analysis of randomized controlled
trials Transplant Proc 2009 Nov41(9)3671-6
123 Navikell B Borrows RJ Fung CL OConnell PJ et al The natural history of chronic
allograft nephropaty New Engl J Med 20033492326 124
Gurk-Turner C Airee R Philosophe B Kukuruga D Thymoglobulin dose
optimization for induction therapy in high risk kidney transplant recipients
Trasplantation2008May2785(10)1425-30
125 Beaudreil S Durrbach A Noury J Ducot B et al Long term results 10 years of a
prospective trial comparing low tacrolimus - monoclonal antibody and antithymocyte
globulin induction therapy in kidney transplantation Transpl Int 200619 814
126 Patel S Pankewycz O Kohli R Said M Obesity in renal transplantation The role of
induction therapy on long term outcomes Trasplant Proc 2011 Mar 43(2)469-71
127
Szczech LA Berlin JA Feldman HI Antilymphocyte antybody induction therapy
study group The effect of Antilymphocyte antybody induction therapy on renal
allograft survival a meta-analysis of individual patient level data Ann Intern Med
1998128817-826
128 Kuo HT Huang E Emami S Pham PT Effects of antibody induction on transplant
outcomes in human leukocyte antigen zero-mismatch deceased donor kidney recipients
Transplantation 2012 Mar 1593(5)493-502
129
Mai ML Ahsan N Wadei HM Genco PV Excellent renal allograft survival in
donor-specific antibody positive transplant patients-role of intravenous immunoglobulin
and rabbit antithymocyte globulin Trasplantation 20092787(2)227-32 130
Bunnapradist S Multivariate analysis of antibody induction therapy and their
associated outcomes in deceased donor transplants Transplant proc2005 Mar37(2)
889-91 131
Patel SJ Knight RJ Suki WN Abdellatif A Rabbit antithymocyte induction and
dosing in deceased donor renal transplant recipients over 60 years of age Clin
Trasplant 201125(3)250-6
132 Laftavi MR Patel S Soliman MR Alnimri M et al Low-dose thymoglobulin use in
elderly renal transplant recipients is safe and effective induction therapy Transplant
Proc 2011 Mar43(2)466-8
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
175
133
Hernandez Domingo Saacutenchez Fructuoso A Gonzaacutelez-Posada JM Arias M
Campistol JM Rufino M Morales JM Moreso F Peacuterez G Torres A Seroacuten D A novel
score for mortality in renal transplant recipients beyond the first postrasplant year
Trasplantation 200988(6)803-809 134
Higgins R To induce or not to induce J Heart Transplant 2005 24392-400
135
Hachem RR Edwards LB Yusen RD Chakinala MM The impact of survival after
lung transplantation Clin Trasplant 200822603-8 136
Ojo A Seroacuten D Diferencias entre EEUU y Espantildea en la evolucioacuten del injerto renal a
largo plazo Poster congreso de nefrologiacutea SEN2010 137
Chang SH Russ GR Chadban SJ et al Trends in adult post-kidney transplant
immunosuppressive use in Australia 1991ndash2005 Nephrology 200813171ndash176
138
Howard RJ Patton PR Reed AI Hemming AW Van der Werf WJ et al The
changing causes of graft loss and death after kidney
transplantationTransplantation2002731923
139 Gallo P Agozzino L Angelini A Arbustini E et al Causes of late failure after heart
transplantation a ten year survey J Heart lung transplant 1997161113 140
Tremblay F Fernandes M Habbab F Edwardes MD Malignancy after renal
transplantation incidence and role of type of inmunosupression Ann Surg Oncol
20029785
141 Kauffmann HM Cherikh WS Cheng Y Hanto DW Kahan BD Maintenance of
inmunosupresion with m-tor inhibitors is associated with a reduced incidence of de
novo malignancies Transplantation 200580883
142
Meier-Kriesche H-U Arndorfer JA Kaplan B Association of antibody induction
with short and long term cause specific mortality in renal transplant recipients J Am
Soc Nephrol 200213769-772
143 R Ireland Transplantation increased mortality risk in renal transplant recipients with
ATG-induced CD4+ T-cell lymphopenia Nat Rev Nephrol 2010 Jul6(7)386
144
Hurst FP Belur P Nee R Agodoa LY Patel P Poor outcomes associated with
neutropenia after kidney transplantation analysis of the United states renal data system
Transplantation 2011 Jul 1592(1)36-40
145 Toussaint C Kinnaert P Vereerstraeten P Late mortality and morbidity five to
eighteen years after kidney transplantation Transplantation 1988 45 554
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
176
146
Kho MM The effect low dose thymoglobuline on periferal T B and NK cells in
renal transplant Transplant immunol2012Mar5 147
Sollinger H Kaplan B Pescovitz MD Philosophe B Basiliximab versus
antithymocyte globuline for prevention of acute renal allograft rejection
Transplantation7219152001
148
Lebranchu Y Bridoux F Buumlchler M Le Meur Y et al Immunoprophilaxis with
Basiliximab compared with antithymocyte globuline in renal transplant patients
receiving MMF containing triple therapy Am J Transplant 2482002
149
Mourad G Rostaing L Legendre C Garrigue V Sequential protocols using
basiliximab versus antithymocyte globulins in renal transplant patients receiving
Mycophenolate mofetil and esteroids Trasplantation 75 5842004 150
Ayache R et al Two dose daclizumab induction treatment versus thymoglobulin in
renal transplant patients receiving mycophenolate mofetil based immunosuppression
Am J Transplant 5 (11)1872005
151
Ciancio G Burke GW Gaynor JJ Carreno MR A randomized trial of three renal
transplant induction antibodies early comparison of tacrolimus micophenolate mofetil
and steroids dosing and newer immune monitoring Transplantation 80457 2005
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
2
DEPARTAMENTO DE MEDICINA
FACULTAD DE MEDICINA
UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID
TESIS DOCTORAL
TRATAMIENTO DE INDUCCIOacuteN CON TIMOGLOBULINA EN EL TRASPLANTE RENAL EVOLUCIOacuteN A 10 ANtildeOS
Autores
Margarita Delgado Coacuterdova
Licenciada en Medicina
Directores de la tesis doctoral - Alberto Barrientos Guzmaacuten
Doctor en Medicina
- Ana Saacutenchez Fructuoso
Doctora en Medicina
MADRID 2012
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
3
AGRADECIMIENTOS
Al Prof Barrientos Guzmaacuten jefe de servicio de Nefrologiacutea del Hospital Cliacutenico San
Carlos por la direccioacuten de la tesis doctoral y el apoyo demostrado
A la Profordf Ana Saacutenchez Fructuoso por la direccioacuten de la tesis y datos aportados
A los meacutedicos del servicio de Nefrologiacutea del Hospital Cliacutenico San Carlos por la
recopilacioacuten en hojas ordenadas de las analiacuteticas anuales durante esos antildeos
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
4
1- INTRODUCCIOacuteN 6
11- Antecedentes histoacutericos y evolucioacuten de la terapia inmunosupresora 6
13- Anticuerpos policlonales siacutentesis mecanismo de accioacuten antiacutegenos diana y efectos secundarios 24
14- Indicaciones de utilizacioacuten 30
15- Inmunidad celular Estudio de las subpoblaciones linfocitarias 31
16- Resultados en el trasplante renal 51
2- HIPOacuteTESIS 57
3- OBJETIVOS 59
4- MATERIAL Y METODOS 62
41- Disentildeo del estudio 62
42- Poblacioacuten de estudio 62
43- Aacutembito de estudio 64
44- Variables codificacioacuten y tabulacioacuten 64
45- Anaacutelisis estadiacutestico 66
5- RESULTADOS 68
51- Caracteriacutesticas generales de los grupos 68
52- Estudio de las subpoblaciones linfocitarias 74
53- Dosificacioacuten de Timoglobulina y recuento de linfocitos CD4lt300mm3 85
54- Incidencia de infecciones severas 88
55- Incidencia de enfermedad por CMV 89
56- Incidencia de caacutencer 90
59- Supervivencia del injerto a 10 antildeos 92
510- Causas de mortalidad y supervivencia acumulada del paciente 97
6- DISCUSIOacuteN 102
7- CONCLUSIONES 151
7- ANEXO 153
8-BIBLIOGRAFIA 164
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
5
INTRODUCCION
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
6
1- INTRODUCCIOacuteN
11- Antecedentes histoacutericos y evolucioacuten de la terapia inmunosupresora
El trasplante renal constituye uno de los mayores avances de la medicina en los
uacuteltimos 50 antildeos Se considera el mejor tratamiento de la insuficiencia renal croacutenica en
cuanto a calidad de vida y supervivencia con menores complicaciones y coste frente a
la diaacutelisis a medio y largo plazo
A comienzos del siglo XX ya se comenzaba a tener nociones sobre la posibilidad
de realizar trasplante de oacuterganos asiacute se iniciaron los primeros trasplantes Los cirujanos
que destacaron en este momento por sus publicaciones sobre trasplantes en animales
fueron el vieneacutes Ullmann y el franceacutes Carrel1 En Europa el primer trasplante renal en
humanos lo realizoacute el franceacutes Jaboulay en el antildeo 1906 sin lograr eacutexito Inicialmente se
pensoacute que el fallo era debido a un problema de las suturas vasculares por la trombosis
que se observaba a nivel histoloacutegico maacutes tarde se llegoacute a la conclusioacuten de que el
fracaso se debiacutea a una intolerancia del injerto por parte del receptor como consecuencia
de una reaccioacuten inmunitaria2 En el antildeo 1952 el grupo franceacutes de Hamburger comunicoacute
la supervivencia de casi 1 meacutes en un trasplante de madre a hijo sin embargo hasta 1954
no se practicariacutea el primer trasplante con eacutexito tuvo lugar en Boston y se trataba de un
trasplante entre gemelos univitelinos3 A partir de este momento ya se comenzoacute a tener
conciencia de la necesidad de inhibir las defensas del organismo para evitar el rechazo
agudo del injerto En los antildeos sucesivos se produjeron importantes progresos en
inmunologiacutea con el desarrollo de pruebas de histocompatibilidad y en farmacologiacutea con
el desarrollo de nuevas drogas inmunosupresoras
El tratamiento inmunosupresor ha ido evolucionando a lo largo de los antildeos
histoacutericamente en los antildeos 50 se utilizaba la irradiacioacuten corporal total con bomba de
cobalto seguida de trasplante de medula oacutesea para la siacutentesis de nuevas liacuteneas celulares
que reconocieran el injerto como propio el primer caso se realizoacute en el antildeo 1958 pero la
paciente fallecioacute por aplasia otras teacutecnicas fueron la esplenectomiacutea timectomiacutea e
incluso el drenaje del conducto toraacutecico Los primeros trasplantes con eacutexito con
donantes emparentados no gemelos se realizaron con eacutexito en 1960 como tratamiento
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
7
inmunosupresor recibieron irradiacioacuten a bajas dosis corticoides y 6- mercaptopurina
poco tiempo despueacutes las drogas inmunosupresoras acabaron sustituyendo
completamente a la irradiacioacuten total La azatioprina (derivado imidazoacutelico de la
mercaptopurina) fue el primer inmunosupresor utilizado a partir de 1960 combinado
con corticoides En este mismo antildeo Jean Dausset ganoacute el premio Nobel por descubrir el
complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) en el ratoacuten Con el conocimiento del
sistema HLA humano y los estudios de Terasaki se establecioacute en los antildeos siguientes la
compatibilidad de grupo sanguiacuteneo entre donante y receptor el estudio de los antiacutegenos
de histocompatibilidad del sistema HLA y la prueba cruzada para deteccioacuten de los
anticuerpos preformados en el receptor
En 1962 en Boston se llevoacute a cabo el primer trasplante renal utilizando soacutelo
faacutermacos inmunosupresores siendo ya efectivo a largo plazo En Espantildea fue Gil Vernet
en el Hospital Clinic de Barcelona el pionero en 1965 seguidos de Alfeacuterez y Hernando
Avendantildeo en la cliacutenica de la Concepcioacuten de Madrid
El periodo de inmunosupresioacuten convencional (azatioprina maacutes corticoides) desde
1962 a 1983 destacoacute por altas tasas de rechazo agudo precisando pulsos recurrentes de
esteroides En el antildeo 1970 tuvo lugar el descubrimiento del hongo Tolypocladium
Inflatum del que se sintetizariacutea la ciclosporina fue un hallazgo casual como tantos en
medicina investigando sobre nuevos antibioacuteticos4 El inicio del tratamiento con este
nuevo inmunosupresor fue lento no siendo publicada la primera serie hasta el antildeo 1978
A partir de 1982 entroacute a formar parte de algunos de los protocolos de inmunosupresioacuten
en el trasplante renal El tratamiento estaacutendar consistiacutea en doble terapia esteroides y
ciclosporina o en algunos casos combinada con azatioprina utilizada como un agente
coadyuvante denominada triple terapia El problema de la ciclosporina era su efecto
nefrotoacutexico agudo reversible y maacutes grave el efecto croacutenico que podriacutea contribuir al fallo
de los injertos La triple terapia permitiacutea disminuir la dosis de ciclosporina aumentando
la dosis de azatioprina en la fase de mantenimiento El grupo de Sommer publicoacute en el
antildeo 1983 la supervivencia mayor del injerto con el tratamiento secuencial globulina
antilinfocitaria los primeros 10 diacuteas y posterior introduccioacuten de la ciclosporina5 Los
faacutermacos maacutes utilizados en los antildeos 80 fueron la ciclosporina y los anticuerpos
monoclonales murinos (OKT3) A partir del antildeo 1995 se fueron introduciendo nuevos
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
8
inmunosupresores como el micofenolato mofetil y el tacrolimus y desde el antildeo 1998 se
fue extendiendo el uso de los monoclonales anti-IL-2 (basiliximab y daclizumab)
La primera descripcioacuten de las globulinas antilinfocitarias data de 1899 por
Metchnikoff quien estudiando la funcioacuten de los macroacutefagos en la digestioacuten de las
ceacutelulas preparoacute un suero antiratoacuten de Guinea que originoacute la aglutinacioacuten de los
leucocitos de ratoacuten y posteriormente otro suero derivado de conejos con el que se
reduciacutean los leucocitos circulantes en plasma del conejo6 Chew y Lawrence fueron los
primeros en ensayarlo in vivo observando como la inyeccioacuten del suero derivado de
conejo a ratoacuten de guinea provocaba un descenso de los linfocitos circulantes en dicho
ratoacuten7 En 1963 se sugirioacute que aquellos sueros eran potentes inmunosupresores y su
aplicacioacuten al trasplante iniciaacutendose muacuteltiples ensayos cliacutenicos en ratas y otros
animales8 Los problemas iniciales de toxicidad se subsanaron con la separacioacuten de la
fraccioacuten Ig G de las inmunoglobulinas A partir de la experiencia adquirida en el
trasplante renal en perros Starzl del grupo de Denver fue el primero en utilizar la
globulina antitimociacutetica derivada de caballo en el trasplante renal de humanos9 En
1985 se realizoacute el primer ensayo cliacutenico randomizado confirmando la menor tasa de
rechazos agudos con estas inmunoglobulinas Los resultados iniciales eran
contradictorios y difiacuteciles de reproducir porque cada lote de anticuerpos se produciacutea por
inmunizacioacuten de distintos animales con linfocitos de lugares anatoacutemicos diferentes10
Con la aparicioacuten de la ciclosporina inmunosupresor muy potente pero nefrotoacutexico se
comenzoacute el tratamiento con globulina antitimociacutetica durante los primeros diacuteas para
introducir posteriormente la ciclosporina obtenieacutendose mejor supervivencia del injerto
al antildeo Hardy fue el primero en utilizarla en el tratamiento del rechazo agudo resistente a
esteroides obteniendo buenos resultados11
En los antildeos 90 se fueron introduciendo otros muacuteltiples inmunosupresores con los
que la tasa de rechazos agudos ha disminuido progresivamente Sin embargo a pesar de
la mejoriacutea en los resultados del trasplante renal por menores rechazos a corto plazo la
nefropatiacutea croacutenica del injerto y la muerte con injerto funcionante de causa
cardiovascular tumoral e infecciosa limitan la supervivencia a largo plazo
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
9
Agentes inmunosupresores
El desarrollo de regiacutemenes inmunosupresores exitosos se ha basado en el
conocimiento de los mecanismos inmunes que llevan al rechazo del injerto Los
linfocitos T intervienen en los eventos inmunes tempranos que se desencadenan tras la
intervencioacuten Ademaacutes las ceacutelulas T regulan la actividad de la ceacutelula B conduciendo a una
combinacioacuten de acontecimientos celulares y humorales que llevan al rechazo agudo yo
croacutenico a lo largo del tiempo Los distintos faacutermacos inmunosupresores actuacutean a traveacutes
de diferentes viacuteas
1- Corticoides
Su accioacuten inmunosupresora estaacute relacionada con la supresioacuten de la inmunidad
celular mediada por linfocitos T al bloquear la siacutentesis de IL-2 y la activacioacuten celular
antiacutegeno dependiente Es un faacutermaco que atraviesa la membrana celular y se une a su
receptor en el citoplasma El complejo se une a la proteiacutena HSP90 que le sirve de
transporte e induce la disociacioacuten de NF-KB (factor de transcripcioacuten) de los lugares KB
de los genes diana y favorece su desplazamiento con la unioacuten a la subunidad p65 de
NF-KB se bloquea el efecto sobre los genes de citocinas inflamatorias Sobre las ceacutelulas
presentadoras de antiacutegeno (APC) actuacutean inhibiendo la siacutentesis de IL-1 e IL-6 lo cual
conduce al bloqueo de la diferenciacioacuten y proliferacioacuten de los linfocitos T En altas dosis
los efectos son casi inmediatos ya que su accioacuten no depende de la transcripcioacuten
genoacutemica sino que su accioacuten parece derivarse de la alteracioacuten de las propiedades
fisicoquiacutemicas de las membranas celulares Son bien conocidos sus numerosos efectos
adversos (hiperlipemia Diabetes obesidad osteoporosis miopatiacutea hipertensioacuten arterial
etc) lo que ha conducido a intentar eliminarlos progresivamente En pacientes de bajo
riesgo inmunoloacutegico existen estrategias que permiten la retirada de esteroides Sin
embargo un reciente meta-anaacutelisis de Pascual y colaboradores en pacientes en
tratamiento con triple terapia (tacrolimus micofenolato y esteroides) la eliminacioacuten de
los uacuteltimos conllevaba un aumento del riesgo de rechazo agudo 12
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
10
2- Inhibidores de la calcineurina
-Ciclosporina actuacutea como profaacutermaco y se activa al unirse a un receptor intracelular
llamado inmunofilina (ciclophilin) despueacutes se une a la calcineurina e inhibe su actividad
fosfatasa esto conduce a la inhibicioacuten de las sentildeales calcio dependientes que intervienen
en la activacioacuten del linfocito T Inhibe la defosforilacioacuten de factor de trascripcioacuten AT y
su traslocacioacuten al nuacutecleo para iniciar la transcripcioacuten de citocinas como la IL-2 bloquea
la traslocacioacuten de NF-KB al nuacutecleo como se representa en la figura 1 De esta forma
inhibe la proliferacioacuten del linfocito T al nivel de la fase de proliferacioacuten celular G0 a G1
Aumenta tambieacuten la expresioacuten del TGF-szlig que a su vez inhibe la proliferacioacuten de los
linfocitos T estimulados con IL-2
Figura 1 Mecanismo de accioacuten de Ciclosporina y Tacrolimus (Figura
de Expert Reviews in Molecular Medicine 2000 Cambridge
University Press)
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
11
Asimismo el TGF-szlig1 (factor de crecimiento fibroblaacutestico) la angiotensina II la
inhibicioacuten de la glicoproteiacutena-P e induccioacuten de apoptosis en las ceacutelulas epiteliales
tubulares renales parecen participar en la fibrosis del intersticio renal asociada al
tratamiento con ciclosporina 13
La formulacioacuten claacutesica presentaba poca solubilidad en agua y requeriacutea la presencia
de bilis para su absorcioacuten intestinal la forma actual en microemulsioacuten facilita la
dispersioacuten de las moleacuteculas lipofiacutelicas en el intestino mejorando la absorcioacuten
independientemente de la presencia de alimentos o bilis Los niveles en sangre maacuteximos
se obtienen a las 3 horas de la administracioacuten la distribucioacuten se produce raacutepido por los
tejidos vascularizados y se acumula en tejido adiposo la metabolizacioacuten tiene lugar en el
hiacutegado a traveacutes de citocromo p-450 IIIA con lo que los faacutermacos que se metabolizan a
dicho nivel pueden variar los niveles sanguiacuteneos Aunque inicialmente tambieacuten se ha
monitorizado la ciclosporina con una muestra pre-dosis se ha observado que monitorizar
la concentracioacuten dos horas tras la administracioacuten reduce la toxicidad del faacutermaco y el
riesgo de infradosificar a los pacientes Esta concentracioacuten muestra mejor correlacioacuten
con la actividad inhibidora de la calcineurina que el valor pre-dosis14
ya que es en este
momento cuando la inhibicioacuten de la actividad fosfatasa de la calcineurina es maacutexima
Las dosis empleadas variacutean seguacuten el tipo de trasplante y protocolo del centro en principio se
utilizan dosis 5-8 mgkgdiacutea oral repartidos en 2 tomas Los niveles de Ciclosporina en sangre
recomendados variacutean seguacuten el tiempo de evolucioacuten del trasplante una pauta orientativa
es entre 200 y 300 ngdl en los primeros 3 meses de 200-250 ngdl de los 3 a 6 meses y
de 100-200 ngdl hasta el 1ordm antildeo15
-Tacrolimus es un antibioacutetico macroacutelido que procede del hongo Streptomices
tsukabaensis Su mayor receptor intracelular o inmunofilina es la FKBP
Estructuralmente tiene dos dominios uno de unioacuten a su receptor y otro efector que
interactuacutea con la calcineurina Su forma de actuar es inhibiendo la calcineurina lo que
produce a su vez un bloqueo de la defosforilacioacuten de NF-AT y su traslocacioacuten al nuacutecleo
y el bloqueo del factor de trascripcioacuten jun Bloquea la traslocacioacuten al nuacutecleo de factor
nuclear NF-KB de las ceacutelulas T activadas Por otra parte inhibe factores de trascripcioacuten
que intervienen en la apoptosis del linfocito T activado Disminuye la actividad del
AMPc dependiente de la protein quinasa A y del AMPc sensible a proteiacutenas de la unioacuten
CRBE Tambieacuten se une a la proteiacutena de estreacutes HSP56 con el consiguiente aumento de la
afinidad de los receptores por los corticoides13
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
12
La absorcioacuten del faacutermaco se interfiere con los alimentos por lo que debe tomarse con el
estoacutemago vaciacuteo 1 hora antes de comer la concentracioacuten maacutexima se alcanza en 2 horas
La dosis inicial es de 01-02 mg7kg de peso los niveles sanguiacuteneos predosis deben ser
de 8- 12ngml en el periodo de inducioacuten y entre 4-8 en el de mantenimiento El sistema
citocromo P450 interviene en su metabolizacioacuten y se elimina por la bilis Por induccioacuten
o inhibicioacuten de las enzimas hepaacuteticas (P450) se producen importantes interacciones
farmacocineacuteticas que modifican el aclaramiento de estos faacutermacos Suponen
fluctuaciones de las concentraciones que pueden llevar a valores infraterapeacuteuticos
cuando se administran con faacutermacos capaces de inducir a las enzimas hepaacuteticas o a
valores toacutexicos cuando la medicacioacuten concomitante es capaz de inhibirlas13
En cuanto a
las diferencias frente a ciclosporina tacrolimus no interacciona con el receptor del factor
de crecimiento transformante β (TGF-β) de tipo 2 de accioacuten antiproliferativa e
inmunosupresora lo que le da mayor eficacia protectora frente al rechazo croacutenico del
injerto El meta-anaacutelisis de Webster obtiene como conclusiones en una muestra de 4102
pacientes procedentes de 30 ensayos la reduccioacuten de la peacuterdida del injerto significativa a
los 6 meses en los tratados con tacrolimus frente a los que recibieron ciclosporina
reduccioacuten que se mantuvo 3 antildeos Asiacute mismo encontraron una menor tasa de rechazo
agudo en los pacientes con tacrolimus despueacutes de un antildeo y con menos incidencia de
rechazo resistente a los esteroides (RR 049 IC del 95 037 a 064) aunque maacutes
Diabetes Mellitus insulinodependiente (RR 186 111 a 309) Los receptores tratados
con ciclosporina presentaron significativamente maacutes efectos secundarios esteacuteticos
(hipertricosis hiperplasia gingival) No se demostraron diferencias en la tasa de
infeccioacuten o de neoplasia maligna por lo que concluyeron que el tacrolimus es superior a
la ciclosporina para mejorar la supervivencia del trasplante y prevenir el rechazo
agudo16
Dos series grandes de pacientes de autores como Nanvikell y Moreso
demostraron menor incidencia de rechazo agudo subcliacutenico por biopsias de protocolo en
trasplantados renales tratados con tacrolimus frente a ciclosporina de lo que se asume la
mayor potencia inmunosupresora del tacrolimus1718
Ambos inhibidores de la
calcineurina son capaces de inducir nefrotoxicidad y cambios fibroacuteticos a largo plazo
aunque algunos estudios comparativos de tacrolimus frente a ciclosporina han observado
una mejor funcioacuten renal a largo plazo con tacrolimus Destaca otro estudio de Nankivell
en el que midiendo el flujo plasmaacutetico se vioacute una reduccioacuten de este durante el
tratamiento con la ciclosporina y no con el tacrolimus19
Es bien conocido el efecto
deleteacutereo principalmente a traveacutes de la vasoconstriccioacuten de la arteriola aferente aunque
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
13
se ha descrito tambieacuten un efecto vasoconstrictor sobre la arteriola eferente pudiendo
prolongar la necrosis tubular aguda en el postrasplante inmediato sobretodo en el caso de
los donantes suboacuteptimos (tiempo de isquemia friacuteo prolongado asistolia donantes con
fracaso renal agudo) por lo que es una buena medida retrasar la introduccioacuten de los
anticalcineuriacutenicos mediante el empleo de la terapia de induccioacuten
3- Antimetabolitos Azatioprina y Micofenolato
Inhiben la siacutentesis de purinas y asiacute inhiben la proliferacioacuten de linfocitos T sin
influir en la activacioacuten temprana de estas ceacutelulas
Azatioprina
Es un derivado imidazolico de la 6 mercaptopurina su uso ha disminuido con los
derivados del acido micofenoacutelico La dosis es de 15-2 mgkg al diacutea viacutea oral se
metaboliza en el hiacutegado y como efectos secundarios puede ocasionar anemia
neutropenia y trombopenia en pocos casos origina colestasis intrahepatica al poco de
iniciar el tratamiento
Micofenolato mofetilo
Es un derivado etil ester del acido micofenoacutelico El eacutester es hidrolizado liberaacutendose el
acido micofenolico que es el principio activo Es un inhibidor no competitivo y
reversible de la enzima inosiacuten monofosfato deshidrogenasa Su mecanismo de accioacuten
consiste en la inhibicioacuten de la siacutentesis de purinas interfiriendo en la replicacioacuten del
ADN Tiene actividad antilinfoproliferativa de linfocitos T y linfocitos B por lo que
inhibe tambieacuten la siacutentesis de anticuerpos Por otra parte bloquea la siacutentesis de VLA-4
disminuyendo la capacidad de fijacioacuten de los linfocitos al endotelio vascular
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
14
Tabla 1 Mecanismo de accioacuten del Micofenolato mofetilo
Hay varios estudios que demuestran menor incidencia de rechazo agudo con el
micofenolato mofetil en comparacioacuten con la azatioprina Para aumentar su
biodisponibilidad el micofenolato mofetil se administra en dos formas galeacutenicas
diferentes como eacutester micofenolato de mofetilo (MMF) o como sal soacutedica (MPS)
Ambos preparados liberan en el organismo aacutecido micofenoacutelico el principio activo que
sufre un efecto de primer paso a nivel hepaacutetico La dosis del micofenolato variacutea de 500-
100 mg cada 12 horas y se administra 1 hora antes de las comidas Se metaboliza a un
derivado glucuronizado su metabolito principal que es inactivo Los efectos
secundarios son de tipo gastrointestinal diarrea nauseas que mejoran disminuyendo la
dosis y alteraciones hematoloacutegicas leves
4-Anticuerpos monoclonales
Los primeros sintetizados eran de origen murino estos se obtienen inyectando un
entre antiacutegeno determinado a un animal al que se le extraen los linfocitos B y al cabo de
dos semanas se fusionan con linfocitos B de una liacutenea celular mielomatosa lo que
permite desarrollar de forma ilimitada una clona de ceacutelulas productoras de un anticuerpo
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
15
especiacutefico Las ceacutelulas obtenidas pueden crecer y formar anticuerpos en el medio de
cultivo Con esta teacutecnica se pueden obtener anticuerpos para cualquier antiacutegeno pero
dichos anticuerpos murinos son proteiacutenas extrantildeas contra las que se forman anticuerpos
que acortan su vida media bloquean su efecto y originan reacciones de
hipersensibilidad 20
Por este motivo se desarrollaron anticuerpos que combinaban
caracteriacutesticas de los murinos y de los humanos
Se han sintetizado anticuerpos con la estructura completa de una inmunoglobulina
humana a la que se le injerta la parte del anticuerpo del ratoacuten maacutes pequentildea necesaria
para reconocer la moleacutecula diana (CDR o regiones determinantes de complementariedad
del dominio de la regioacuten variable de la inmunoglobulina) Estos se denominan
anticuerpos humanizados y de ellos soacutelo es de origen murino el 10 La principal
ventaja frente a los policlonales es que no contiene anticuerpos antiplaquetarios ni
antieritrocitarios y su homogeneidad que evita posibles variaciones entre distintos lotes
Los efectos secundarios tras la primera dosis se deben a la liberacioacuten de citocinas y
consisten en fiebre escalofriacuteos voacutemitos cefalea y artromialgias Esto se previene
administrando corticoides antihistamiacutenicos y paracetamol
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
16
Figura 2 Coacutemo se generan los anticuerpos monoclonales David Talens
Biogenmol
Las principales ventajas de los anticuerpos monoclonales frente a los policlonalesnson
por una parte la pureza del producto puesto que no contienen anticuerpos antiplaqueta o
eritrocito y por otra su homogeneidad que evita posibles variaciones entre lotes15
Tipos de anticuerpos monoclonales
Anti-CD3 (OKT-3) Son de origen murino y van dirigidos frente a las moleacuteculas
CD 3 de los linfocitos T es una inmunoglobulina que se une a una subunidad del CD3
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
17
produciendo su desactivacioacuten y posterior endocitosis del receptor de los linfocitos T
inactivaacutendole Actuacutea bloqueando el reconocimiento antigeacutenico e inhibiendo la funcioacuten
de las ceacutelulas T
Anti-IL2 se dirigen contra la cadena α de IL-2 (receptor de IL-2) La moleacutecula
CD25 forma parte del receptor de la IL-2 en la pared de los linfocitos Este receptor se
expresa como respuesta a la propia IL-2 una vez que se ha desencadenado la respuesta
inmune encargaacutendose de la expansioacuten clonal de linfocitos T activados Actuacutean al unirse
a la subunidad CD25 bloqueando la unioacuten de la IL-2 a su receptor y por tanto
deteniendo la respuesta proliferativa de los linfocitos Varios estudios han objetivado
menor incidencia de infecciones oportunistas y linfomas en los que reciben anti IL- 2
frente a los que reciben OKT3 y anticuerpos policlonales Existen dos
-Basiliximab (Simulet) tiene alta afinidad por al cadena α de IL-2 y actuacutea frente al
linfocito T activado Se administra en dos dosis de 20 mg (dia 0 pre trasplante y diacutea 4) es
bien tolerado y eficaz para reducir la incidencia de rechazo agudo
- Daclizumab (Zenapax) es un anticuerpo humanizado de naturaleza IgG1 que se
une especiacuteficamente a la cadena de IL-2 y bloquea la unioacuten de IL-2 al receptor
antireceptor de interleukina-2 La administracioacuten de 1mgkg el diacutea 0 pretrasplante y
despueacutes cada 2 semanas hasta un total de 5 dosis
Anticuerpos monoclonales antimoleacuteculas de adhesioacuten las moleacuteculas de adhesioacuten
facilitan la unioacuten entre el linfocito T y la ceacutelula presentadora de antiacutegeno por otra parte
el linfocito T libera citocinas que favorecen la expresioacuten de moleacuteculas de adhesioacuten en las
ceacutelulas endoteliales del injerto El bloqueo de las moleacuteculas de adhesioacuten por anticuerpos
evita estos efectos
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
18
5- Anticuerpos policlonales
Entre los anticuerpos policlonales disponibles los obtenidos por sensibilizacioacuten de
conejo Timoglobulina y ATG (Fresenius) han demostrado mayor eficacia que los que
proceden del caballo ATGAM y Linfoglobulina en distintos estudios A partir del
estudio comparativo de Brennan entre Timoglobulina y ATGAM en el 1999 la
Timoglobulina ha sido el anticuerpo policlonal preferido21
Es la que ha demostrado en
diferentes ensayos cliacutenicos ser maacutes efectiva en la prevencioacuten y en el tratamiento del
rechazo agudo Sin embargo en los uacuteltimos antildeos se han publicado algunos estudios
atribuyendo al tratamiento con globulinas antilinfocitarias mayor incidencia de
infecciones severas tumores e incluso menor supervivencia del paciente El mecanismo
de accioacuten y consecuencias de su utilizacioacuten se desarrolla en el siguiente capiacutetulo 13
6- Inhibidores de m-Tor o antiproliferativos
Son faacutermacos que se comportan como antagonistas de la progresioacuten del ciclo de la
ceacutelula influyendo tanto en la proliferacioacuten tanto de linfocitos como de ceacutelulas
mesenquimales La rapamicina o Sirolimus y el everoacutelimus (Certican) son inhibidores
m-Tor macroacutelido similar al tacroacutelimus Tambieacuten se une a una inmunofilina
citoplasmaacutetica para ejercer su accioacuten En el ciclo celular la rapamicina bloquea el paso
de G1 a S La larga semivida de eliminacioacuten de estos faacutermacos permite una uacutenica
administracioacuten diaria en el caso de sirolimus incluso se ha planteado la necesidad de dar
una dosis de choque La diferencia fundamental entre ambos faacutermacos es su vida media
que permite para sirolimus una administracioacuten al diacutea y para everoacutelimus una toma cada
12 horas La monitorizacioacuten permite ajustar la dosis Se realiza mediante la
determinacioacuten de la concentracioacuten predosis en sangre total El rango terapeacuteutico de
sirolimus se situacutea en 4-12 ngmL si se administra de forma concomitante con
ciclosporina 12-20 ngmL si se utiliza en monoterapia 11
Pueden producir alteraciones
gastrointestinales en forma de diarrea y con menor frecuencia hepatotoxicidad
ototoxicidad pancreatitis o reacciones psicoacuteticas Son efectos dosis dependientes
observados sobre todo con las dosis maacutes altas Su eliminacioacuten depende del citocromo
P450 pudiendo verse implicados en diferentes interacciones con faacutermacos inhibidores o
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
19
inductores de esta isoenzima al igual que los inhibidores de la calcineurina Una de las
mayores ventajas de los inhibidores mTor es que se trata de faacutermacos no nefrotoacutexicos a
las dosis habituales Los efectos secundarios posibles son los trastornos de la
cicatrizacioacuten que se traducen en un mayor iacutendice de complicaciones quiruacutergicas como
linfocele problemas de herida quiruacutergica y fiacutestulas urinarias otros son la posible
aparicioacuten de cefalea artralgias hiperlipemia acneacute proteinuria y neumonitis
7- Nuevas moleacuteculas
Alentuzumab (Campath) es un anticuerpo monoclonal humanizado anti CD-52 El
CD 52 es el antiacutegeno de superficie maacutes prevalente en linfocitos aunque tambieacuten se
encuentra presente en monocitos y ceacutelulas NK En humanos produce una deplecioacuten
linfocitaria monocitaria y de NK en sangre perifeacuterica mantenida restauraacutendose sus
niveles al cabo de 1 antildeo de su administracioacuten
Belatacept es una proteiacutena de fusioacuten CTLA-4 Ig que bloquea la sentildeal de
coestimulacioacuten unieacutendose a los antiacutegenos CD 80 y CD 86 de las ceacutelulas presentadoras de
antiacutegeno y produce apoptosis de la ceacutelula T
Rituximab es un anticuerpo monoclonal dirigido frente a linfocitos CD20 positivos
Este anticuerpo tiene la capacidad de unirse al antiacutegeno CD20 con elevada especificidad
y elimina a los linfocitos B Su efecto se produce mediante un mecanismo de lisis celular
mediado por complemento asiacute como una citotoxicidad dependiente de anticuerpo
mediado por complemento y ceacutelulas efectoras del sistema inmune Su efecto tras una
sola dosis del faacutermaco es duradero y persiste durante largo tiempo entre 6 y 12 meses
Las ceacutelulas plasmaacuteticas no se ven afectadas por lo que no suele aparece
hipogamaglobulinemia Se utiliza como tratamiento profilaacutectico del rechazo hiperagudo
mediado por anticuerpos en pacientes hipersensibilizados asiacute como tratamiento del
rechazo agudo y croacutenico mediado por anticuerpos
Bortezomib es un agente anticeacutelulas plasmaacuteticas inhibe el proteaosoma 26S
interfiriendo en muacuteltiples cascadas de sentildealizacioacuten intracelular Actuacutea sobre las ceacutelulas
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
20
con muy alta siacutentesis de proteiacutena como las ceacutelulas plasmaacuteticas Se ha descrito tambieacuten
que inhibe el factor de transcripcioacuten NFκβ importante en la activacioacuten leucocitaria Se
utiliza en el rechazo agudo humoral porque disminuye los anticuerpos antiHLA
circulantes y la produccioacuten de eacutestos por parte de las ceacutelulas plasmaacuteticas
Eculizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado frente al C5a que inhibe la
formacioacuten del complejo de ataque a la membrana (MAC) La activacioacuten del
complemento es un componente fundamental del rechazo mediado por anticuerpos Se
utiliza para el tratamiento del rechazo agudo humoral de mal pronoacutestico del siacutendrome
hemoliacutetico ureacutemico y en su recidiva post trasplante
Inmunoglobulina policlonal intravenosa Se utiliza en el trasplante como tratamiento
desensibilizador coadyuvante en pacientes hipersensibilizados previamente al trasplante
y como tratamiento de rescate en pacientes con rechazo agudo humoral Produce una
modulacioacuten de la expresioacuten y funcioacuten de los receptores Fc (porcioacuten comuacuten de la
inmunoglobulina) interferencia en la activacioacuten del complemento y de la red de
citoquinas e induccioacuten de un efecto inhibitorio a nivel de la activacioacuten diferenciacioacuten y
mecanismo efector de los linfocitos T y B
La siguiente figura nuacutemero 3 recoge el mecanismo de accioacuten de los distintos
faacutermacos inmunosupresores22
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
21
Figura 3 Mecanismo de accioacuten de los distintos faacutermacos inmunosupresores 22
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
22
Hoy en diacutea no hay un consenso para establecer el tratamiento de induccioacuten
inmunosupresor en el trasplante renal pero si existen recomendaciones de estrategias
terapeacuteuticas en funcioacuten del perfil cliacutenico e inmunoloacutegico del paciente receptor y del
donante En Espantildea en los inicios del trasplante la primera fuente de donantes eran los
cadaacuteveres en parada cardiorrespiratoria y donantes vivos emparentados23
Con la
autorizacioacuten de la extraccioacuten de oacuterganos en pacientes fallecidos en situacioacuten de muerte
cerebral con la primera ley sobre donacioacuten del antildeo 1979 el donante cadaacutever ha sido la
principal fuente de oacuterganos durante muchos antildeos En los uacuteltimos antildeos como
consecuencia de la disminucioacuten de fallecimientos por TCE en accidentes de traacutefico el
donante a corazoacuten parado es una alternativa para incrementar el nuacutemero de trasplantes
renales24
El Hospital Cliacutenico San Carlos de Madrid cuenta con acreditacioacuten para la
extraccioacuten y trasplante de oacuterganos soacutelidos desde el antildeo 1971 Se realiza trasplante renal
con donantes en muerte encefaacutelica desde 1973 y con donante en asistolia o corazoacuten
parado desde 1985 siendo este uno de los programas maacutes activos del paiacutes25
Los protocolos de inmunosupresioacuten deben ser individualizados para decidir
pautar tratamiento de induccioacuten hay tener en cuenta el tipo de trasplante la
inmunosupresioacuten concomitante tiempo de isquemia friacutea y riesgo inmunoloacutegico del
receptor
-En receptores de alto riesgo inmunoloacutegico la pauta inmunosupresora maacutes
frecuente es triple terapia con un anticalcineuriacutenico micofenolato o inhibidor de m- Tor
y esteroides con induccioacuten con anticuerpos poli monoclonales
-En receptores de bajo riesgo inmunoloacutegico con donante estaacutendar se puede utilizar
triple terapia convencional esteroides anticalcineuriacutenico y micofenolato Pero si el
donante tiene criterios expandidos o donante en asistolia debe recibir induccioacuten con
anticuerpos poli monoclonales
En el postrasplante inmediato el riesgo de rechazo agudo del injerto es superior por
lo que la inmunosupresioacuten deberaacute ser maacutes intensa En los pacientes de alto riesgo
inmunoloacutegico hiperinmunizados (alta tasa de anticuerpos preformados antiHLA)
retrasplantes los trasplantes pediaacutetricos los receptores afroamericanos y los receptores
de trasplante doble paacutencreas-rintildeoacuten terapias cuaacutedruples utilizando induccioacuten con
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
23
globulinas antitimocitarias conlleva menor riesgo de rechazo agudo frente a los
anticuerpos anti-IL-2 Por otra parte en los trasplantes realizados con donantes
suboacuteptimos (edad avanzada tiempo de isquemia friacutea prolongado donante en asistolia y
con fracaso renal agudo previo) son maacutes susceptibles al dantildeo por isquemia reperfusioacuten y
este dantildeo tisular aumenta la antigenicidad del oacutergano incrementado la respuesta inmune
in situ 26
por tanto en dichos donantes es habitual la mayor tasa de necrosis tubular
aguda (NTA) con el retraso inicial en la recuperacioacuten de la funcioacuten renal del injerto
siendo este un factor predisponente para la aparicioacuten de rechazo agudo en algunos
estudios Esto ha conducido a la utilizacioacuten de protocolos de terapia de induccioacuten con
anticuerpos policlonales asiacute como a la introduccioacuten tardiacutea de los anticalcineuriacutenicos en
el postrasplante inmediato
Uno de los protocolos maacutes utilizados en nuestro paiacutes es con anticuerpos antiCD25
micofenolato mofetil prednisona y bajas dosis de tacrolimus27 28
Como alternativa en
lugar del anticuerpo antiCD25 la induccioacuten con Timoglobulina puede ofrecer ventajas
en cuanto a la lesioacuten de isquemia reperfusioacuten29
En el tratamiento de mantenimiento
dado el menor riesgo de rechazo el objetivo iraacute encaminado a evitar la nefropatiacutea
croacutenica del injerto y los efectos secundarios de la inmunosupresioacuten por lo que se busca
la supresioacuten de los esteroides y disminucioacuten de dosis de ACN e incluso conversioacuten a
inhibidores de m-Tor
Las distintas terapias inmunosupresoras pueden conllevar una diferente morbilidad
infecciosa y tumoral que podriacutea limitar la calidad de vida y afectar la supervivencia del
paciente En este estudio analizamos la evolucioacuten a 10 antildeos de 2 grupos de trasplantes
renales similares sometidos a diferente tratamiento inmunosupresor (induccioacuten con
anticuerpos policlonales seguido de triple terapia versus triple terapia convencional) con
la finalidad de estudiar la inmunidad celular y las diferencias a nivel de morbimortalidad
infecciosa y tumoral asiacute como la supervivencia a largo plazo
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
24
13- Anticuerpos policlonales siacutentesis mecanismo de accioacuten antiacutegenos diana y efectos secundarios
Los anticuerpos policlonales se obtienen de la inmunizacioacuten de timocitos humanos
en animales conejo caballo El resultado son distintos anticuerpos dirigidos frente a
muacuteltiples proteiacutenas de la superficie celular linfocitaria30
A partir del suero se consigue
un preparado rico en IgG la siguiente figura 4 muestra el mecanismo de produccioacuten Si
el inmunoacutegeno son linfoblastos se obtiene globulina antilinfociacutetica y si son timocitos
globulina antitimociacutetica Son preparados esteacuteriles pasteurizados y purificados para
evitar reacciones cruzadas frente a plaquetas hematiacutees y neutroacutefilos 31
Figura 4 Mecanismo de produccioacuten de la Timoglobulina32
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
25
La Timoglobulina contiene maacutes de 45 anticuerpos especiacuteficos dirigidos frente a
marcadores de la superficie celular linfocitaria o antiacutegenos se han descrito
-CD2 CD3 CD 152 (son especiacuteficos de la ceacutelula T)
-CD4 (se encuentra en monocitos ceacutelulas dendriacuteticas y macroacutefagos)
-CD25 (estaacuten en ceacutelulas B y monocitos)
-CD6 CD8 CD11 CD16 CD19 CD20 CD25 CD28 CD32 CD45 CD80
CD86 (se expresan predominantemente pero no exclusivamente en ceacutelulas T)
-HLA clase I se encuentra en todas las ceacutelulas nucleadas
-HLA clase II DR
El mecanismo de activacioacuten linfocitaria se describe en el capiacutetulo anterior Los antiacutegenos
diana se representan en la siguiente figura 5
Figura 5 Antiacutegenos diana de Timoglobulina32
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
26
Su forma de actuar es multifactorial 1 Produce una deplecioacuten de linfocitos T a
nivel perifeacuterico y sobre los oacuterganos linfoides secundarios como el bazo y los ganglios
linfaacuteticos
2 Produce la apoptosis e induccioacuten de citokinas proinflamatorias sobre las ceacutelulas
Natural Killer (NK) encargadas de lisar todo tipo de patoacutegenos y ceacutelulas tumorales e
involucradas en la regulacioacuten de la respuesta inmune mediada por ceacutelulas T y B 33
3 Los anticuerpos policlonales actuacutean tambieacuten sobre las ceacutelulas dendriacuteticas
(ceacutelulas presentadoras de antiacutegeno) importantes en la iniciacioacuten y el mantenimiento de la
respuesta inmune frente al injerto34
4 Pueden bloquear la accioacuten de moleacuteculas de adhesioacuten y coestimuladoras
impiden el reconocimiento antigeacutenico y la activacioacuten del linfocito T35
5 Inducen apoptosis y lisis dependiente de anticuerpos de varias ceacutelulas
inmunocompetentes La siguiente figura 6 muestra las diferentes ceacutelulas del Timo
Figura 6 Ceacutelulas presentes en el Timo Zand M Polyclonal Rabbit anti thymocyte
globuline triggers B-cell and plasma cell apoptosis by multiple pathways
Transplantation2005791507
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
27
Las ceacutelulas T CD4 estaacuten implicadas en la patogeacutenesis del dantildeo por isquemia-
reperfusioacuten del injerto (la isquemia conduce a activacioacuten del endotelio liberacioacuten de
citokinas y activacioacuten de linfocitos) por lo que a este nivel el tratamiento con
anticuerpos policlonales tienen un efecto favorable36
En cuanto a su accioacuten sobre ceacutelulas B In vitro no activa las ceacutelulas B El bajo
riesgo de linfomas de ceacutelulas B observado en los pacientes tratados con Timoglobulina
puede explicarse debido a dos mecanismos diferentes 1) ausencia de activacioacuten de
ceacutelulas B por la cual no se diferencian en ceacutelulas secretoras de anticuerpos 2) actividad
antiproliferativa hacia liacuteneas linfoblastoides y algunas ceacutelulas B linfomatosas
La globulina antitimociacutetica tiene una vida media de 2 a 3 diacuteas despueacutes de la
administracioacuten de dosis de 15 mg kgdiacutea En los trasplantados que han recibido durante
un periodo de 10-14 diacuteas esta dosis pueden permanecer en un 12 despueacutes de 90 diacuteas
con niveles en sangre de la forma activa La concentracioacuten plasmaacutetica in vivo depende
de la dosis aplicada variando desde 50 a 300 mcg ml 29
Las concentraciones necesarias
de Timoglobulina para la deplecioacuten linfocitaria gracias a la citotoxicidad mediada por
anticuerpos son bajas debido a la elevada afinidad de los anticuerpos por el receptor Fc
humano Sin embargo la deplecioacuten de ceacutelulas T en los noacutedulos linfaacuteticos precisa
mayores niveles en sangre de Timoglobulina
La utilizacioacuten de cultivos in vitro de ceacutelulas mononucleares de sangre perifeacuterica
en presencia de distintas concentraciones seriadas del agente inmunosupresor permite
conocer el grado de replicacioacuten celular Kurata y colaboradores estudiaron las curvas de
dosis respuesta de los efectos in vitro de distintos inmunosupresores sobre la
proliferacioacuten de ceacutelulas mononucleares de sangre periferica con el fin de comparar la
sensibilidad de las ceacutelulas T al faacutermaco en distintos sujetos sus resultados demostraron
como la terapia inmunosupresora a dosis fijas puede conllevar una excesiva
inmunosupresioacuten en algunos pacientes e insuficiente en otros37
Es por tanto importante
monitorizar niveles de linfocitos y plaquetas ya que existe una variabilidad individual
en cuanto al grado de deplecioacuten linfocitaria
En varios protocolos de induccioacuten se establece como rango terapeuacutetico cifras
absolutas de CD3 entre 50-100 mm3 o un 10-20 de las ceacutelulas T totales38
Clark fue
de los primeros en plantear la monitorizacioacuten de los linfocitos CD3 como meacutetodo para
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
28
evitar la sobreinmunosupresioacuten39
El protocolo de Pedi de administracioacuten de
Timoglobulina en dosis intermitentes basado en el recuento de linfocitos CD3 en sangre
periferica (soacutelo se administraba si los linfocitos CD3gt20ceacutelulasmm3) con ello lograba
una reduccioacuten de la dosis total acumulada y buenos resultados40
En cuanto a los
protocolos de administracioacuten las dosis y el tiempo durante el que se administra han
variado discretamente entre grupos Agha y colaboradores compararon en un ensayo
prospectivo no randomizado la administracioacuten de Timoglobulina en 40 pacientes durante
3 diacuteas (3 mgkg intraoperatorio y 15 mgkg diacuteas 1 y 2) frente a 1 semana a dosis 15
mgkg en 48 pacientes trasplantados con resultados similares en cuanto a la tasa de
rechazo agudo supervivencia del injerto y del paciente pero siendo menor la estancia
hospitalaria con el protocolo de 3 diacuteas41
Patrick confirmoacute estos resultados con una serie
retrospectiva de 83 pacientes que recibieron bajas dosis de Timoglobulina de 15 mgkg
durante 3 diacuteas frente a otro grupo que la recibioacute durante 4 diacuteas42
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
29
Interacciones
-Con otros inmunosupresores La administracioacuten combinada con otras sustancias
inmunosupresoras durante el proceso de trasplante intensifica el efecto inmunosupresor
Lo que puede aumentar el riesgo de desarrollar una infeccioacuten La combinacioacuten con
ciclosporina podriacutea originar un efecto inmunosupresor demasiado potente
- Con vacunas viacutericas vivas (por ejemplo frente a rubeola sarampioacuten paperas fiebre
amarilla BCG o poliomelitis) hay un riesgo de infeccioacuten
- Vacunas inactivadas (por ejemplo frente a rabia o peste) es posible que debido a la
inmunosupresioacuten no se observe una respuesta inmunoloacutegica Por lo tanto deberaacute
determinarse la titulacioacuten de anticuerpos 4-5 semanas despueacutes de la vacunacioacuten
Efectos secundarios
Los efectos adversos de primera infusioacuten de tipo aleacutergico son derivados del caraacutecter
heteroacutelogo de las globulinas antilinfocitarias que pueden inducir anticuerpos
neutralizantes que desencadenan reacciones anafilaacutecticas29
Estos efectos secundarios
son fiebre el mas frecuente escalofriacuteos cefalea dolor abdominal diarrea nauseas
disnea y trombopenia pueden aparecer en un 25 31
Debe monitorizarse el
recuento de plaquetas y suspender temporalmente el tratamiento si descienden por
debajo de 50000mm3 La reaccioacuten de estos anticuerpos con algunos antiacutegenos
linfocitarios puede conducir a la activacioacuten del linfocito y a la liberacioacuten de citocinas
Estas reacciones se pueden prevenir administrando faacutermacos antihistamiacutenicos y
antiteacutermicos por viacutea intravenosa previamente y con la infusioacuten intravenosa lenta en un
periodo de 4 horas del producto Se ha descrito una incidencia de enfermedad del suero
de 34 con cliacutenica de fiebre prurito rash asociado a artralgia poliartritis maacutes frecuente
en articulacioacuten temporomandibular mialgia y en ocasiones glomerulonefritis por
inmunocomplejos circulantes a los 7 a 15 diacuteas despueacutes del inicio del tratamiento como
reaccioacuten aleacutergica retardada despueacutes de la administracioacuten de Timoglobulina La alergia a
proteiacutenas del conejo contraindica su uso43
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
30
14- Indicaciones de utilizacioacuten
Las globulinas antilinfocitarias estaacuten indicadas en
- La terapia de induccioacuten que busca disminuir la incidencia de rechazo agudo y
prevenir o tratar el retraso en la funcioacuten del injerto (circunstancias que afectan
negativamente la supervivencia del injerto)
- El tratamiento de rechazos agudos tipo II y III corticoresistentes
Forma parte del esquema de inmunosupresioacuten de trasplantes de alto riesgo
inmunoacutelogico (elevada sensibilizacioacuten HLA frente al panel) asiacute como en algunos
centros en donantes con criterios expandidos y en asistolia44
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
31
15- Inmunidad celular Estudio de las subpoblaciones linfocitarias
La principal dificultad del trasplante deriva de la propiedad que tiene el organismo
de diferenciar lo extrantildeo de lo propio y en consecuencia actuar contra lo ajeno El
sistema inmune se compone de los oacuterganos linfoides primarios (meacutedula oacutesea y timo)
fundamentales para el desarrollo y maduracioacuten de los linfocitos y los secundarios (el
bazo y los ganglios linfaacuteticos) que continuacutean el proceso de maduracioacuten de los linfocitos
y el desarrollo de la inmunidad Los linfocitos se encuentran circulando
permanentemente hacia los ganglios linfaacuteticos o los tejidos En el ganglio linfaacutetico a
nivel de la corteza los linfocitos se asocian formando los foliacuteculos linfoides primarios y
secundarios Los primeros se componen de ceacutelulas en reposo que son linfocitos B
macroacutefagos y ceacutelulas dendriacuteticas y los secundarios presentan ceacutelulas que surgen de la
estimulacioacuten de una respuesta inmune local A nivel del bazo los linfocitos y los
antiacutegenos circulan lentamente de manera que se pueden identificar los complejos
antiacutegeno anticuerpo y las partiacuteculas infecciosas de la sangre
Entre las ceacutelulas inmunes con capacidad de recombinar piezas de su ADN para
producir receptores altamente especiacuteficos estaacuten los linfocitos T y B de esta manera
pueden diferenciarse a linfocitos de memoria con larga vida media que tienen la
capacidad de activarse en una respuesta secundaria maacutes raacutepido que en la primaria Las
funciones de proliferacioacuten y efectora de los linfocitos T se esquematizan en la siguiente
figura 733
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
32
Figura 7 Fase de activacioacuten y funcioacuten efectora de la respuesta inmune33
LINFOCITOS T
Constituyen el componente celular predominante del sistema inmune Proceden de
una liacutenea celular generada a partir de la ceacutelula madre de la meacutedula oacutesea de dicha liacutenea
progenitora de ceacutelulas linfoides se forman los linfocitos T y B Los linfocitos T emigran
al timo donde se produce la maduracioacuten adquieren su receptor y las moleacuteculas CD3 y
CD4CD8 es en el timo donde tiene lugar el proceso de seleccioacuten y este proceso es el
responsable de que ceacutelulas que expresan un receptor que reconoce antiacutegenos no proacutepios
asociados a moleacuteculas proacutepias del complejo mayor de histocompatibilidad sobrevivan y
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
33
que ceacutelulas potencialmente autoreactivas no maduren y se eliminen por apoptosis Por
tanto la autotolerancia se logra con la eliminacioacuten de ceacutelulas T (en realidad sus
precursores inmaduros timocitos) autorreactivas y permitiendo el desarrollo de las
especiacuteficas que reconocen peacuteptidos extrantildeos (no-propios) enclavados en el CMH
propio54
Los linfocitos T que salen al torrente circulatorio representan un 20-40 de su
componente celular Estos se dirigen a los ganglios linfaacuteticos donde las ceacutelulas
presentadoras de antiacutegeno les presentan los diferentes antiacutegenos Los linfocitos se
activan y proliferan y se diferencian para ejercer su funcioacuten efectora y una vez
combatido el antiacutegeno que desencadenoacute la respuesta inmune adquirida quedan las
ceacutelulas de memoria que actuaraacuten con mayor eficacia en un encuentro posterior con el
antiacutegeno Los linfocitos T no reconocen antiacutegenos solubles sino que reconocen
pequentildeos fragmentos de ellos asociados al complejo mayor de histocompatibilidad
(CMH) expresados en la membrana de las ceacutelulas presentadoras de antiacutegenos Seguacuten la
naturaleza del antiacutegeno reconocido se pueden activar las diferentes subpoblaciones de
linfocitos T CD4 los cuales inducen a los linfocitos B a producir anticuerpos y a los
macroacutefagos a destruir antiacutegenos fagocitados por eacutestos y a los linfocitos T CD8 que
destruyen ceacutelulas infectadas por virus e infiltran y dantildean al oacutergano injertado45
Los linfocitos T se clasifican en
a los linfocitos T colaboradores son la mayoriacutea CD4 y actuacutean en la maduracioacuten
y expansioacuten de otros linfocitos a traveacutes de la secrecioacuten de citocinas La generacioacuten de
TH1 o TH2 esta regulada por el equilibrio entre estos dos grupos de citocinas Los
linfocitos TH1 son los responsables de la produccioacuten de linfocitos T citotoacutexicos
(destructores de ceacutelulas extrantildeas o infecciones) de la hipersensibilidad retardada y del
rechazo al aloinjerto son los encargados de la respuesta celular citotoacutexica Los
linfocitos TH2 son los que activan los linfocitos B para la produccioacuten de anticuerpos
facilitando el rechazo humoral por aloanticuerpos Los linfocitos TH1 secretan IL-2 e
INF γ mientras que los linfocitos TH2 secretan otras citocinas como IL-4 IL-5 IL-13
Los dos tipos de respuesta se puede ver en la figura 846
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
34
Figura 8 Respuestas de linfocitos TH 1 y TH 2 Regueiro J46
b los linfocitos T citotoacutexicos CD8 estaacuten dirigidos a destruir virus y actuacutean
sobre el tejido injertado no proacutepio Son activados por las ceacutelulas presentadoras de
antiacutegeno a traveacutes de las moleacuteculas HLA de clase 1 el complejo HLA+ peacuteptido es
reconocido por el receptor TCR de los linfocitos T CD8 especiacuteficos
c los linfocitos T reguladores constituyen uno de los sistemas de autocontrol del
sistema inmune son mayoritariamente CD4 y con alta expresioacuten de CD25fox p3 y
controlan la proliferacioacuten de los linfocitos CD4 y CD8 Los T regs se activan en
presencia de IL-2 e INF γ y se localizan fundamentalmente en los ganglios linfaacuteticos y
el bazo
LINFOCITOS B son el 20 de los linfocitos Cuando esta activados y
diferenciados a ceacutelulas plasmaacuteticas sintetizan las inmunoglobulinas Son CD20
positivos y CD19 La activacioacuten requiere la colaboracioacuten de citocinas liberadas por los
CD4 TH2
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
35
Componentes moleculares del sistema inmune
La superfamilia de las inmunoglobulinas son moleacuteculas similar a las
inmunoglobulinas en estructura incluye los antiacutegenos HLA el receptor de los
linfocitos T Inmunoglobulinas CD3 CD4CD8 CD28 LFA-3 y un grupo de
moleacuteculas de adhesioacuten 47
- Antiacutegenos HLA El Complejo Mayor de histocompatibilidad (CMH) procede de
genes localizados en el brazo corto del cromosoma 6 Estos codifican proteiacutenas de
membrana conocidos como antiacutegenos leucocitarios humanos HLA que son los
encargados de identificar las ceacutelulas propias del organismo y diferenciarlas de las
extrantildeas Su polimorfismo ofrece la ventaja de ampliar la capacidad de la respuesta
inmune adquirida a mutaciones de patoacutegenos pero en el trasplante es la causa principal
del rechazo del injerto Se dividen en clase I y clase II seguacuten su funcioacuten Los de clase 1
se expresan en la mayoriacutea de las ceacutelulas y son codificados por 3 loci (A B C) presentan
a los linfocitos T peacuteptidos intracelulares procesados Los antiacutegenos de clase II son
codificados por 3 locus (DR DP DQ) y se localizan en las ceacutelulas encargadas de la
presentacioacuten de antiacutegeno linfocitos B macroacutefagos y ceacutelulas dendriacuteticas Presentan
peacuteptidos que proceden de antiacutegenos exoacutegenos La moleacutecula HLA de clase II se
representa en la siguiente figura La clase I se encarga de presentarle peacuteptidos a las
subpoblaciones de linfocitos T CD8 y la clase II se ha especializado en presentaacuterselos a
los CD4 52
En la figura siguiente nuacutemero 9 se muestra de forma esquemaacutetica la moleacutecula
HLA de clase II
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
36
Figura 9 Moleacutecula HLA de clase II
- Presentacioacuten de antiacutegenos a los linfocitos T CD4
Las ceacutelulas presentadoras de antiacutegeno (linfocitos B ceacutelulas dendriacuteticas y
macroacutefagos) presentan al linfocito T CD4 antiacutegenos procedentes del exterior Esto
comienza cuando la ceacutelula introduce el antiacutegeno por endocitosis hasta un
compartimento llamado endosoma tardiacuteo donde tiene lugar la fragmentacioacuten del
antiacutegeno por la accioacuten de diferentes enzimas Al mismo tiempo la ceacutelula presentadora de
antiacutegenos genera en el retiacuteculo endoplasmico la moleacutecula de clase II del CMH Despueacutes
es glicosilada en el aparato de Golgi y se traslada por el citoplasma al uacuteltimo endosoma
a continuacioacuten se expresan los fragmentos del antiacutegeno en la membrana de la ceacutelula La
secuencia maacutes detallada se esquematiza en la siguiente figura 1033
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
37
Figura 10 Presentacioacuten del antiacutegeno al linfocito T CD4 por moleacuteculas HLA
de clase II 33
Presentacioacuten del antiacutegeno al linfocito T CD8
La ceacutelula presentadora de antiacutegeno presenta al linfocito T antiacutegenos procedentes
de proteiacutenas sintetizadas por la proacutepia ceacutelula y son trasportadas a la superficie de la
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
38
ceacutelula por moleacuteculas de clase 1 Este complejo (antiacutegeno + moleacutecula de clase 1) es
trasportado por el aparato de Golgi hasta la superficie de la ceacutelula para presentar el
antiacutegeno a los linfocitos T CD8 Es mediante este proceso como se presentan peacuteptidos
procedentes de moleacuteculas sintetizadas dentro de la proacutepia ceacutelula
Complejo molecular del receptor de linfocitos T CD3
El receptor de los linfocitos T es un diacutemero formado por 2 cadenas (ά y β o
receptor 1 o cadenas γ y δ o receptor 2) unidas por puentes disulfuro Los linfocitos
expresan soacutelo una de estas 2 formas El receptor 1 o ά y β se expresa en el 95 de los
linfocitos T perifeacutericos Tiene como misioacuten captar los antiacutegenos presentados y por
medio de las moleacuteculas CD3 trasmitir al interior de la ceacutelula las sentildeales de activacioacuten
Este receptor estaacute representado en la figura siguiente 11
Figura 11 Complejo molecular del receptor del linfocito T45
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
39
Moleacuteculas accesorias
Se expresan en la superficie del linfocito T y aumentan la interaccioacuten entre su
receptor y el CMH de la ceacutelula presentadora de antiacutegeno
Moleacuteculas de adhesioacuten
Son proteiacutenas de la membrana celular que median la unioacuten entre ceacutelulas y con la
matriz extracelular Intervienen en la diferenciacioacuten celular y su organizacioacuten en tejidos
la activacioacuten de ceacutelulas inmunes en la emigracioacuten de los leucocitos y tambieacuten de las
ceacutelulas tumorales Se subdividen en 4 tipos selectinas (CD62 L o L-selectina E
selectina) integrinas (VLA VFA) cadherinas y moleacuteculas de la superfamilia de las
inmunoglobulinas (ICAM VCAM)
Componentes moleculares de la coestimulacioacuten
Son los que forman la viacutea B7 CD28CTLA-4 que a su vez esta formada por 2
ligandos en la ceacutelula presentadora de antiacutegeno B7-1 y B7-2 y dos receptores en el
linfocito T CD28 y CTLA-4 Estos receptores y ligandos se pueden observar en la
siguiente figura Las ceacutelulas T naive expresan una serie de moleacuteculas coestimuladoras
de forma constitutiva pero tras la activacioacuten el nuacutemero de dichas moleacuteculas aumenta
exponencialmente y promueven la supervivencia celular y la diferenciacioacuten en ceacutelulas T
efectoras En los uacuteltimos antildeos se han descubierto nuevas moleacuteculas coestimuladoras que
pueden transmitir sentildeales positivas y negativas ICOS (inducible coestimulatory
molecule) PD-1 (programmed death-1) BTLA (B and T lymphocyte atenuador) OX40
(CD134) TIM (T cell immunoglobuline and mucine domain)
Activacioacuten linfocitaria
Los linfocitos T reconocen mediante sus receptores de membrana las estructuras
especiacuteficas a traveacutes de interacciones moleculares apropiadas La activacioacuten de los
linfocitos T tiene lugar cuando el receptor de los linfocitos T (TRC) reconoce a un
peacuteptido trasportado por una moleacutecula HLA con participacioacuten tambieacuten de otras
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
40
numerosas moleacuteculas de la membrana de los linfocitos T La sinapsis inmunoloacutegica se
representa en la figura 12
Figura 12 Sinapsis inmunoloacutegica y moleacuteculas de membrana participantes 33
Cuando estaacuten activados producen citocinas o factores citotoacutexicos seguacuten se trate de
linfocitos Th o Tc Esto origina la estabilizacioacuten de la unioacuten el reconocimiento del
antiacutegeno y la activacioacuten del linfocito para montar una respuesta especiacutefica48
Las ceacutelulas
presentadoras de antiacutegeno entran en el ganglio linfatico y se dirigen a la regioacuten
paracortical a favor de un gradiente de quimosinas alliacute continuacutean su maduracioacuten
expresando mas moleacuteculas clase II y segregando citocinas CCL-19 y CCL-21 que atraen
a los linfocitos T naive que salen de las venulas de endotelio alto (VEA) si no
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
41
encuentran el antiacutegeno especiacutefico los linfocitos T naive salen por el vaso eferente hacia
la circulacioacuten como se representa en la siguiente figura 13
Figura 13 Estructura del ganglio linfaacutetico y migracioacuten de las CPA 33
Los procesos que se llevan a cabo en la activacioacuten del linfocito T son los
siguientes
1- Presentacioacuten del antiacutegeno al receptor del linfocito T por las ceacutelulas
presentadoras de antiacutegeno (CMH + peacuteptido se unen al receptor del
linfocito T)
2- Coestimulacioacuten por la ceacutelula presentadora de antiacutegeno Entre las
moleacuteculas de la membrana del linfocito T y sus ligandos en la ceacutelula
presentadora de antiacutegeno
3- Secrecioacuten de citocinas por ceacutelulas T activadas Sentildeales de trasduccioacuten y
activacioacuten del linfocito T 49
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
42
Las sentildeales de activacioacuten intracelular modifican liacutepidos intracelulares iniciando
una viacutea que finaliza con la activacioacuten y traslocacioacuten al nuacutecleo de factores de
transcripcioacuten que regulan la expresioacuten de genes Las proteiacutenas celulares se activan por
accioacuten de las quinasas y fofatasas La fosforilacioacuten tiene 2 funciones cambiar la
configuracioacuten de las proteiacutenas y activar funciones enzimaacuteticas que permiten que la sentildeal
se trasmita como una onda de activacioacuten de proteiacutenas Se reclutan otras nuevas proteiacutenas
diana con las que nuevos elementos de la sentildeal interactuacutean asiacute se permite la
participacioacuten de otros mensajeros intracelulares cuando son necesarios 49
El proceso de forma maacutes detallada sigue los siguientes pasos
1- Unioacuten del antiacutegeno al receptor del linfocito T son necesarias unas moleacuteculas
accesorias conocidas Se inicia con la defosforilacioacuten de las tirosin quinasas lck
(asociada a CD4) y Fyn (asociada a CD3) La activacioacuten de estas quinasas se produce
por la moleacutecula de membrana CD45 que esta asociada con el receptor CD3 y que por su
actividad fosfatasa puede eliminar grupos fosfato a las tirosiacuten quinasas y puede
fosforilar a lck y Fyn
2- Los linfocitos T poseen mecanismos por los cuales los estiacutemulos externos son
procesados y enviados al nuacutecleo a traveacutes de segundos mensajeros que son mediadores
bioquiacutemicos intracelulares aquiacute intervienen sentildeales procedentes del TCR CD3 como
de las moleacuteculas accesorias Son necesarios en la regulacioacuten de la actividad de estos
segundos mensajeros los ciclos de fosforilacioacuten y defosforilacioacuten a traveacutes de quinasas y
fosfatasas
3- Mediadores intracitoplasmicos de la activacioacuten celular En el momento en que
la citocina contacta con su receptor se activan las sentildeales de transduccioacuten al final de
esta viacutea se activan enzimas del nuacutecleo que son esenciales para la progresioacuten del ciclo
de la ceacutelula de la fase G1 a S en la siacutentesis de DNA Los factores de transcripcioacuten de
genes implicados en la respuesta inmune son el factor nuclear de la cadena K de ceacutelulas
B (NF κB) el factor activador de proteiacutena 1(AP-1) el factor nuclear de ceacutelulas T
(NFAT) Participan en la transcripcioacuten de la IL 2 y de genes de CMH moleacuteculas de
adhesioacuten protooncogenes c-myc y otros Las ceacutelulas T activadas sintetizan la subunidad
ά del receptor de IL-2 (CD25) lo que permite la formacioacuten de un receptor funcionante
que une IL-2 con elevada afinidad lo que activa las viacuteas de proliferacioacuten de la ceacutelula T
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
43
Otras viacuteas de activacioacuten son la viacutea mediada por calcio la mediada por proteiacuten cinasa C
y la mediada por AP-RAS Las viacuteas de activacioacuten se muestran en la figura 14
Figura 14 Sentildeales de activacioacuten de las ceacutelulas T33
Factor nuclear de la cadena K de ceacutelulas B (NF κB) factor activador de proteiacutena
1(AP-1) el factor nuclear de ceacutelulas T (NFAT)
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
44
La liberacioacuten masiva de citocinas proinflamatorias en el momento del
desclampaje del trasplante y la salida de material intracelular de las ceacutelulas muertas por
isquemia van a activar la inmunidad innata (respuesta antiacutegeno-no especiacutefica) que
induce la agrupacioacuten de ceacutelulas inflamatorias en el injerto El principal estiacutemulo que
activa el sistema inmunitario del receptor es el de las ceacutelulas dendriacuteticas del oacutergano
trasplantado (presentacioacuten directa) que presentan aloantiacutegenos del CMH a los linfocitos
T y las dendriacuteticas del receptor activadas (presentacioacuten indirecta) que emigran a los
oacuterganos linfoides secundarios doacutende presentan en la gruta de sus moleacuteculas HLA
aloantiacutegenos del CMH a los linfocitos T (respuesta inmune adaptativa antiacutegeno-
especiacutefica) A pesar de que existe una similitud entre el reconocimiento inmune de los
antiacutegenos convencionales y los antiacutegenos alogeacutenicos hay una diferencia que tiene
implicaciones importantes en el trasplante esta diferencia es la elevada frecuencia de
ceacutelulas T efectoras en la respuesta inmune alogeacutenica El injerto que expresa moleacuteculas
CMH de clase 1 y clase 2 que difieren de las del receptor puede estimular directamente
a las ceacutelulas T La duracioacuten de la respuesta de los linfocitos T y su magnitud depende
del nuacutemero y afinidad por el antiacutegeno33
Los linfocitos T CD8 siguen proliferando
incluso en ausencia del antiacutegeno pero los linfocitos CD4 precisan de la presencia del
antiacutegeno ademaacutes el tamantildeo clonal viene limitado por la tasa de muerte celular y la de
proliferacioacuten siendo la expansioacuten y la generacioacuten de memoria de las CD8 muy raacutepida y
mientras que las ceacutelulas T de memoria CD4 se expanden de forma maacutes lenta
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
45
Figura15 Respuestaaloinmune-celular33
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
46
Con la finalidad de estudiar la inmunidad celular se pueden realizar las
siguientes mediciones
-Recuento de CD4 Contar el nuacutemero de ceacutelulas T ndashcolaboradoras teacutecnicamente
llamadas linfocitos CD4+ es la herramienta maacutes importante para evaluar el estado
del sistema inmunoloacutegico en individuos inmunodeprimidos El recuento normal de
ceacutelulas CD4 oscila entre 500 y 1500 ceacutelulas por miliacutemetro cuacutebico de sangre Las
infecciones oportunistas tales como la neumoniacutea por Pneumocistis comienzan a
ocurrir una vez que el recuento de las ceacutelulas T-colaboradoras disminuye por debajo
de 300 Hay otras infecciones que tiacutepicamente ocurren cuando el recuento de CD4
estaacute entre 50 y 100 Por esta razoacuten una vez que el recuento de las ceacutelulas T
colaboradoras disminuye a ciertos niveles se inicia la toma de medicamentos como
medida profilaacutectica (preventiva) de ciertas enfermedades por ejemplo para el caso de
la profilaxis de la neumoniacutea por Pneumocistis esta se inicia cuando el recuento cae
por debajo de 200 ceacutelulasmm3
Porcentaje de CD4 En un adulto sano las ceacutelulas T colaboradoras representan entre
el 32 y el 68 del nuacutemero total de linfocitos El recuento absoluto de CD4 es un
caacutelculo que utiliza los resultados de otros 3 exaacutemenes (el porcentaje de CD4 el
porcentaje de linfocitos y el recuento de leucocitos)
-Recuento de CD8 porcentaje de CD8 Las ceacutelulas CD8 son tambieacuten llamadas
ceacutelulas T supresoras Un adulto sano generalmente tiene entre 150 y 1000 ceacutelulas
CD8 por miliacutemetro cuacutebico de sangre
Los anaacutelisis de laboratorio pueden incluir la proporcioacuten de las ceacutelulas T lo cual
representa el nuacutemero de ceacutelulas CD4 dividido por el nuacutemero de ceacutelulas CD8 Lo
normal es entre 1 y 2 lo que significa que hay 1 a 2 ceacutelulas CD4 por cada ceacutelula
CD8
-Recuento de CD3 El CD3 es el marcador de superficie caracteriacutestico de los
linfocitos T CD3 es un complejo de proteiacutenas de membranas que se asocia al
receptor de linfocitos T (TCR) y se encarga de transmitir la sentildeal al interior celular
Varios protocolos de induccioacuten establecen como rango terapeacuteutico cifras absolutas
de CD3 entre 50-100 mm3 o un 10-20 de las ceacutelulas T totales 8
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
47
-Recuento de linfocitos con marcador CD25 el CD25 forma parte del receptor para
IL-2 que se encuentra en los linfocitos T activados linfocitos B y ceacutelulas NK El
incremento de CD25 se asocia con presencia de rechazo agudo El recuento calculado
procede de aplicar el porcentaje de los CD25 sobre los linfocitos y los leucocitos
-Recuento de linfocitos con marcador DR el DR es uno de los antiacutegenos HLA clase
II su incremento se consideraba indicador de infeccioacuten Estos dos uacuteltimos
marcadores CD25 y DR se dejaron de determinar en laboratorio de inmunologiacutea en el
antildeo 2008
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
48
Induccioacuten de tolerancia posible con las inmunoglobulinas antilinfocitarias
El sistema inmune tiene numerosos sistemas de autocontrol y uno de ellos lo
forma los linfocitos T reguladores (Tregs) Estos linfocitos generalmente CD4+ y
frecuentemente con alta expresioacuten de CD25 io Foxp3 tienen la funcioacuten de controlar la
proliferacioacuten de otras poblaciones linfocitarias (tanto CD4+ como CD8+) y estaacuten
implicadas en el mantenimiento de la tolerancia perifeacuterica mediante la supresioacuten de la
activacioacuten y expansioacuten clonal de ceacutelulas autorreactivas Estos subtipos funcionan de
forma natural o se inducen en el contexto de una respuesta inmune El teacutermino de
ceacutelulas T supresoras o reguladoras viene de los estudios de Sakaguchi en ratones
timectomizados al nacer que desarrollaban una enfermedad autoinmune fatal Este
grupo demostroacute que estos ratones careciacutean de ceacutelulas T CD4+CD25 La generacioacuten de
Tregs en el timo es un evento tardiacuteo mediado por la interaccioacuten con las ceacutelulas
epiteliales de la meacutedula tiacutemica Estas ceacutelulas son conocidas como Tregs naturales
(nTregs) que difieren de sus homoacutelogas en la periferia Tregs inducibles (iTregs) in
vitro La transfeccioacuten de Foxp3 en ceacutelulas CD4+CD25
- las convierte en ceacutelulas con
capacidad supresora y la sobreexpresioacuten de Foxp3 en ratones transgeacutenicos confiere
capacidad supresora a ceacutelulas CD4+CD25
- y ceacutelulas T CD4
-CD8
+ Por lo tanto la
expresioacuten de Foxp3 modula la capacidad funcional de las Tregs31
Los Tregs se
encuentran sobretodo acantonados en el bazo y en los ganglios linfaacuteticos se activan en
presencia de elevadas concentraciones de IL-2 e IFN-γ libre Recientemente se ha
descrito que los Tregs pueden en presencia de determinadas citocinas secretadas por
macroacutefagos como IL-23 diferenciarse faacutecilmente a linfocitos conocidos como Th17 por
su capacidad de secretar IL-17 una citocina activadora de los polimorfonucleares Se
conoce la capacidad de las ceacutelulas T CD4 CD25 de inducir la expresioacuten de Foxp3
transitoriamente como una consecuencia normal de su activacioacuten pero solo cuando la
expresioacuten de Foxp3 es elevada se desarrollan Tregs funcionales Estas ceacutelulas en este
estado de activacioacuten inhiben la proliferacioacuten de ceacutelulas T CD4 CD25 autoacutelogas in
vitro50
Mecanismos de regulacioacuten de las ceacutelulas T foxp 3+ Varios mecanismos se han
establecido para explicar la funcioacuten supresora de los T regs sobre las ceacutelulas T naive o
las ceacutelulas efectoras entre estos la interaccioacuten entre sentildeales estimuladoras (IL-2 y CD
28) e inhibidoras sentildeales coestimuladoras (CTLA) estimulacioacuten de ceacutelulas dendriacuteticas
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
49
y la inhibicioacuten por TGF-B y IL-10 La mayoriacutea de las ceacutelulas activadas regulan a la baja
la expresioacuten foxp3 mientras que un pequentildeo porcentaje la mantiene y otro regula al
alta la expresioacuten foxp3 de forma transitoria permitiendo tras la estimulacioacuten antigeacutenica
la adquisicioacuten de especificidad frente a antiacutegenos proacutepios y extrantildeos
En el trasplante renal las ceacutelulas T foxp3 juegan un papel en la supresioacuten de las
ceacutelulas T efectoras activadas del donante y en la induccioacuten de tolerancia La
investigacioacuten de la expresioacuten de foxp3 en las ceacutelulas T CD4 CD25 ha revelado que el
rechazo croacutenico se asocia con un descenso del nuacutemero mientras que la aceptacioacuten o
tolerancia del injerto renal se asocia con niveles similares a voluntarios sanos estos
datos sugieren que el nuacutemero de ceacutelulas Treg puede contribuir a determinar el
pronostico a largo plazo del trasplante51
Sin embargo para establecer la correlacioacuten
entre la expresioacuten de foxp3 y la tolerancia al injerto se debe considerar otros factores de
confusioacuten como es la terapia inmunosupresora52
Con respecto a la Timoglobulina Gina
La Corcia tras el cultivo de ceacutelulas mononucleares de sangre periferica in vitro con 14
diferentes lotes de Timoglobulina objetivoacute que se incrementaban las ceacutelulas CD4 CD25
Fox p3 hasta una media de 177 +- 46 53
Sin embargo un ensayo cliacutenico reciente
llevado a cabo en la universidad de Columbia que investigoacute la cineacutetica y estabilidad de
rATG en la induccioacuten de la expresioacuten de Foxp3 y en el desarrollo de ceacutelulas T
supresoras mostroacute resultados diferentes La exposicioacuten de ceacutelulas mononucleares de
sangre periferica o ceacutelulas T convencionales a rATG resultaba en una induccioacuten de la
expresioacuten de CD25 y Foxp3 no permanente sino transitoria y ademaacutes las ceacutelulas T
tratadas con Timoglobulina no adquiriacutean capacidad supresora54
Un nuevo anticuerpo policlonal murino sintetizado de la misma forma que la
Timoglobulina se ha utilizado para estudiar la supervivencia del injerto y los
mecanismos implicados Este nuevo anticuerpo asociado con Sirolimus deplecionaba
linfocitos T pero preservaba las ceacutelulas T reguladoras CD25 con lo que se facilitaba la
conversioacuten de ceacutelulas T reguladoras y se limitaba la expansioacuten de ceacutelulas T de
memoria55
El grupo de Morelon sin embargo comparoacute 2 grupos Timoglobulina con
Sirolimus frente a Timoglobulina con Ciclosporina siendo mayor la recuperacioacuten de
ceacutelulas T de memoria en los que recibiacutean Sirolimus56
Bluestone describioacute como
pacientes tratados con Belatacept presentaban una acumulacioacuten de ceacutelulas T foxp3
superior en las muestras de biopsia del injerto en comparacioacuten con los pacientes
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
50
tratados con anticalcineuriacutenicos (ACN)57
Igualmente los tratados con Sirolimus
presentaban mayor porcentaje de ceacutelulas T foxp3 CD4 CD25 frente a los tratados con
anticalcineuriacutenicos58
Otros autores investigaron el posible efecto inductor de las ceacutelulas T para control
de la respuesta inmune alogeacutenica entre sus resultados la Timoglobulina no preservaba
la capacidad inmunoreguladora de las ceacutelulas T a nivel perifeacuterico pero tras su
regeneracioacuten si conservaba la actividad supresora de los linfocitos T 59
Varios estudios llevados a cabo por Pearl y colaboradores describieron el fenotipo
de las ceacutelulas T residuales tras un tratamiento con anticuerpos policlonales
encontrando un uacutenico fenotipo de ceacutelulas T de memoria efectoras resistentes al
tratamiento depleccionante Estas ceacutelulas proliferaban en el primer mes y eran el uacutenico
tipo que prevaleciacutea en el caso de rechazo In vitro eran resistentes a esteroides y
Sirolimus pero sensibles a anticalcineuriacutenicos60
En cuanto a la deplecioacuten linfocitaria en
regiacutemenes de baja dosis de Timoglobulina (3-5mgkg) un estudio publicado
recientemente resaltoacute una linfopenia prolongada al cabo de 12 meses a expensas de
linfocitos T CD3 totales CD4 nativos y de memoria CD4CD25Foxp3 ceacutelulas T
reguladoras y ceacutelulas B CD19+ La deplecioacuten selectiva era patente en las ceacutelulas T
nativas CD4 CD45 RA resultando en un ratio alterado CD4 de memoria nativos61
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
51
16- Resultados en el trasplante renal
Actualmente casi el 70 de los pacientes de trasplante renal en Estados Unidos
reciben tratamiento de induccioacuten con anticuerpos bien sea policlonales como globulina
antitimociacutetica (Timoglobulina) o monoclonales como los inhibidores del receptor de IL-
2 (basiliximab o daclizumab)62
1- Rechazo agudo
El rechazo agudo (RA) mediado por linfocitos T es el maacutes frecuente Los
linfocitos T activados infiltran el oacutergano trasplantado y lesionan ceacutelulas endoteliales y
epiteliales (en rintildeoacuten tuacutebulos) por dos mecanismos uno secretor de perforina y
gramzima B y otro no secretor mediante la activacioacuten del ligando de Fas dichos
mecanismos provocan la muerte de la ceacutelula diana por apoptosis Su fisiopatologiacutea es
compleja y requiere la participacioacuten de moleacuteculas de adhesioacuten quimiocinas antiacutegenos
procedentes del oacutergano trasplantado ceacutelulas que los procesen (ceacutelulas presentadoras de
antiacutegenos) y presenten a los linfocitos T un lugar adecuado para el encuentro de ambas
ceacutelulas los oacuterganos linfaacuteticos secundarios activacioacuten de los linfocitos T y su posterior
emigracioacuten al oacutergano trasplantado33
El RA
confirmado histoloacutegicamente por bioacutepsia
renal se ha estudiado reiteradamente varios ensayos cliacutenicos han destacado que la
Timoglobulina es superior que la triple terapia convencional y que los anticuerpos
monoclonales (basiliximab y daclizumab) en pacientes de alto riesgo inmunoloacutegico
para disminuir la incidencia de rechazo agudo Entre ellos el ensayo randomizado
canadiense induccioacuten con globulina antitimocitaria versus triple terapia observoacute una
incidencia de rechazo agudo menor en el grupo que recibioacute induccioacuten de forma
significativa 28 versus 75 con diferencias estadiacutesticamente definitivas 63
En el
estudio de Castro considerando distintos niveles de PRA el RR de rechazo agudo entre
los hiperinmunizados se reduciacutea 23 veces en los tratados con Timoglobulina frente a
los que no recibiacutean induccioacuten La tasa de RA era 16 en el grupo que recibiacutea
Timoglobulina 70 en el que no recibiacutea induccioacuten 42 el que recibiacutea Simulet y 47
el de OKT3 con diferencias estadiacutesticamente significativas64
Entre los ensayos
cliacutenicos randomizados que existen sobre globulinas antitimocitarias y anticuerpos
monoclonales la mayor parte comparan Timoglobulina frente a basiliximab En estos
estudios la mayoriacutea no encontraron diferencias significativas en la incidencia de RA
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
52
demostrado por biopsia Sin embargo la induccioacuten con un protocolo de Timoglobulina
durante 5 diacuteas comparada con basiliximab en el ensayo cliacutenico randomizado de
Brennan si logroacute reducir la incidencia y severidad del rechazo agudo 156 frente a
255 con diferencias estadiacutesticamente significativas aunque no redujo la incidencia
de retraso en la funcioacuten del injerto renal 404 frente a 445 respectivamente65
En el
2009 se publicaron resultados de un ensayo cliacutenico randomizado comparando
Timoglobulina frente a daclizumab mostrando tambieacuten una menor incidencia de
rechazo agudo con Timoglobulina sin que esto fuera traducido en una mayor
supervivencia del injerto y del paciente a largo plazo La tasa de RA corticorresistentes
fue mayor con daclizumab (149 frente al 27 p0002) ademaacutes los RA eran
significativamente maacutes precoces con daclizumab 13 frente a 35 diacuteas con diferencias
estadiacutesticamente significativas 66
En un meta-anaacutelisis realizado por Webster en el antildeo 2004 la tasa de rechazo
agudo (RA) en el grupo que recibioacute anticuerpos monoclonales frente a placebo se
redujo a los 6 meses (12 ensayos RR 066 CI 059-074) y al cabo de 1 antildeo (10
ensayos RR 067 CI 060-075) pero la mayoriacutea de los ensayos cliacutenicos analizados eran
de pequentildeo tamantildeo y muchos no incluiacutean pacientes de alto riesgo inmunoloacutegico
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
53
2- Complicaciones de la utilizacioacuten de anticuerpos policlonales
Una forma de estudiar el estado inmune es analizar las subpoblaciones
linfocitarias los datos de los que disponemos en la literatura cientiacutefica sobre ellas se
centran la mayoriacutea en un periodo de observacioacuten de 5 antildeos y existe controversia en
cuanto a si la induccioacuten con anticuerpos policlonales aumenta el riesgo de infecciones
tumores y la mortalidad del paciente Algunos de los autores han objetivado esta
deplecioacuten linfocitaria durante antildeos en pacientes que recibiacutean induccioacuten con globulinas
antitimocitarias6768
Ducloux y colaboradores recientemente han llevado a cabo
estudios en pacientes con trasplante renal y tratamiento de induccioacuten con anticuerpos
policlonales encontrando una asociacioacuten entre la deplecioacuten de linfocitos T CD4
prolongada en el tiempo y aparicioacuten de tumores soacutelidos incremento de infecciones
oportunistas mayor aterosclerosis e incluso una asociacioacuten con menor supervivencia
del paciente con diferencias estadiacutesticamente significativas 77
El tratamiento con anticuerpos policlonales se ha asociado a un aumento en el
riesgo de desarrollar enfermedades oportunistas siendo maacutes frecuente la enfermedad
por Citomegalovirus (CMV) y por virus Ebstein Barr (VEB)69
Varios estudios
comparativos entre anticuerpos policlonales y triple terapia han descrito una mayor tasa
de infecciones con los policlonales70
Es posible que esto sea secundario a una
inmunosupresioacuten maacutes potente y tambieacuten la consecuencia de una afectacioacuten de la
inmunidad celular mantenida Hoy en diacutea las complicaciones relacionadas con la
inmunosupresioacuten han traiacutedo como consecuencia que la investigacioacuten en la terapia
individualizada busque meacutetodos que determinen el estado inmune de cada paciente
dada la variabilidad que existe El anaacutelisis de la incidencia de infecciones oportunistas
seguacuten el reacutegimen inmunosupresor es complejo por la dificultad para diferenciar el
efecto de cada faacutermaco por separado Sin embargo en los estudios que abordan el tema
no hay dudas de la incidencia superior de infecciones en general y enfermedad por
Citomegalovirus tras el tratamiento de induccioacuten con anticuerpos policlonales tanto en
ensayos comparativos frente a triple terapia Cantarovitch Castro Franco Charpentier
Mourad 636470122133
como incluso frente a anticuerpos monoclonales como los ensayos
randomizados de Brennan Sollinger Lebranchu Abud -Ayache65151152154
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
54
En cuanto a la incidencia de neoplasias seguacuten el tratamiento inmunosupresor
destaca alguacuten estudio en el que los autores objetivaron una relacioacuten entre la linfopenia
secundaria a tratamiento con anticuerpos policlonales y los tumores En principio la
mayor parte de las publicaciones coinciden en que existe una asociacioacuten entre el caacutencer
postrasplante con la edad y el tiempo de evolucioacuten del trasplante Los tumores proacutepios
de la poblacioacuten general (maacutema coacutelon etc) no son maacutes frecuentes por el contrario los
que maacutes se han asociado al tratamiento con anticuerpos policlonales son los trastornos
linfoproliferativos postrasplante (PTLD) existiendo en algunas series como la de
Opelz112
diferencias estadiacutesticamente significativas entre distintos grupos de
tratamiento
La supervivencia del injerto renal y del paciente es variable seguacuten las
caracteriacutesticas del donante y receptor asiacute como las diferentes comorbilidades Hay
discrepancias entre los resultados de distintos estudios en pacientes tratados con
anticuerpos policlonales frente a triple terapia El meta-anaacutelisis de los ensayos cliacutenicos
randomizados de Szczech del antildeo 1998 obtuvo una mejoriacutea de la supervivencia del
injerto tras la induccioacuten con anticuerpos policlonales (aunque sin diferencias
significativas por baja representatividad estadiacutestica)71
Por otra parte entre los ensayos
cliacutenicos randomizados anticuerpos policlonales versus monoclonales la supervivencia
del injerto era similar en ambos grupos y tampoco encontraron diferencias en cuanto a
la supervivencia del paciente Desde los inicios del trasplante la principal etiologiacutea de la
mortalidad ha sido la cardiovascular pero en los uacuteltimos antildeos esta incrementaacutendose la
debida a neoplasias Por otra parte la posible asociacioacuten de mortalidad y linfopenia ha
sido soacutelo estudiada por Ducloux siendo menor la supervivencia en los pacientes que
presentaban linfocitos CD4 lt300 ceacutelulasmm377
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
55
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
56
HIPOTESIS
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
57
2- HIPOacuteTESIS
Los pacientes que reciben tratamiento inmunosupresor con anticuerpos
policlonales (Timoglobulina) pueden presentar una alteracioacuten de la inmunidad celular
persistente durante muchos antildeos despueacutes del trasplante renal
Una linfopenia mantenida a largo plazo puede dar lugar a una mayor
morbimortalidad infecciosa tumoral y cardiovascular A largo plazo esta morbilidad
aumentada podriacutea originar una menor supervivencia del paciente
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
58
OBJETIVOS
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
59
3- OBJETIVOS
Comparar un grupo de trasplantes renales que recibieron tratamiento de induccioacuten con
anticuerpos policlonales (Timoglobulina) frente a un grupo control que fue tratado sin
induccioacuten con el fin de estudiar los efectos de Timoglobulina sobre
1La inmunidad celular linfocitos CD4 CD8 cociente CD4 CD8 DR y CD25
2 La incidencia de infecciones severas
3 La incidencia de enfermedad por CMV
4 La incidencia de tumores
5 La incidencia de rechazos agudos
6 La asociacioacuten de dosificacioacuten de Timoglobulina y deplecioacuten linfocitaria
7 Las diferentes causas de mortalidad
8 La supervivencia del injerto renal
9 La supervivencia del paciente
10 La supervivencia del paciente en funcioacuten de la linfopenia
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
60
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
61
MATERIAL Y METODOS
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
62
4- MATERIAL Y METODOS
41- Disentildeo del estudio
Estudio de cohortes retrospectivo con un grupo control de comparacioacuten
42- Poblacioacuten de estudio
Se incluyeron en el estudio de supervivencia los pacientes trasplantados renales
realizados entre el antildeo 1990 y 1999 total 570 pacientes (perdidos 29) Se compararon
los pacientes que recibieron Timoglobulina (Institut Pasteur-Merieux) como tratamiento
de induccioacuten frente a un grupo control que no lo recibioacute Los grupos fueron
- Grupo T recibioacute tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina asociada a
Prednisona y Azatioprina o Micofenolato soacutedico e introduccioacuten de Ciclosporina al 4ordm-5ordm
diacutea n240 Pacientes trasplantados entre el antildeo 1991 y 1995
- Grupo no T pacientes tratados sin Timoglobulina n301 trasplantados del antildeo
1995 al 1999
Criterios de inclusioacuten todos los trasplantes renales consecutivos que se realizaron
en dicho periodo de tiempo
Criterios de exclusioacuten trasplantes con peacuterdida inmediata a la cirugiacutea por
complicaciones teacutecnicas
El estudio que comprende las distintas subpoblaciones linfocitarias datos
analiacuteticos inmunosupresioacuten recibida infecciones severas y tumores se realizoacute en los
trasplantes renales consecutivos realizados entre los antildeos 1994 y Mayo 1998 n253
pacientes entre los que no disponemos de la historia de 27 siendo el total de pacientes
analizados 226 (grupo T n107 y grupo no T n118) La muestra seleccionada
corresponde a dicho periacuteodo de tiempo y en eacutel se aplicaron los dos protocolos de
tratamiento inmunosupresor diferentes La incidencia de rechazo agudo enfermedad
CMV y supervivencia del injerto y paciente se estudioacute en la muestra de trasplantes
renales de los antildeos 90-99 Se analizoacute la supervivencia en una poblacioacuten mayor para
evitar el sesgo de los pacientes fallecidos perdidos entre los antildeos 94-98
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
63
La siguiente tabla 1 muestra el nuacutemero y el porcentaje de pacientes anual seguacuten el
tratamiento que recibieron induccioacuten o no con Timoglobulina Se pautoacute Micofenolato
en lugar de Azatioprina en los antildeos 97 98 y 99 en 167 pacientes En la muestra hay 15
pacientes que recibieron otros inmunosupresores
Timoglobulina No Timoglobulina Otros IS Total
1990 23(697) 10(303) 33
1991 37(100) 0 37
1992 40(100) 0 40
1993 41(100) 0 41
1994 42(100) 0 42
1995 55(764) 17(236) 72
1996 20(392) 27(529) 51
1997 0 75 (100) 75
1998 0 72(837) 13(151) 86
1999 1 90(968) 2 (22) 93
Tabla 1 Pacientes anuales de cada grupo
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
64
43- Aacutembito de estudio
En las historias recogidas de los trasplantes renales se analizoacute la medicacioacuten
inmunosupresora anualmente los niveles y las dosis de ciclosporina la dosis de
prednisona anual asiacute como la dosis de Timoglobulina (Institut Pasteur Merieux)
El estudio de las subpoblaciones linfocitarias se realizoacute en aquellos antildeos por
citometriacutea de flujo utilizando distintos anticuerpos monoclonales Para estudiar el
recuento absoluto de linfocitos CD4 CD8 DR y CD25 se calcularon los porcentajes de
linfocitos sobre el total de leucocitos y el porcentaje de cada subpoblacioacuten sobre el total
de linfocitos
Los episodios de rechazo agudo diagnosticados por anatomiacutea patoloacutegica se
trataron con bolos de 500 mg de metilprednisolona intravenosa al diacutea durante 3 diacuteas En
casos de resistencia al tratamiento se administraban anticuerpos monoclonales OKT-3
Los siguientes paraacutemetros analiacuteticos anuales se recogieron de las historias
cliacutenicas dosis y niveles de los agentes inmunosupresores leucocitos linfocitos totales y
porcentajes de cada subpoblacioacuten linfocitaria CD4 CD8 CD25 DR creatinina seacuterica y
proteinuria Se recogioacute la incidencia de rechazo agudo de tumores e infecciones
severas incluyendo neumoniacuteas infecciones bacterianas graves y enfermedad por
CMV Por uacuteltimo se analizoacute la supervivencia del injerto renal y del paciente las causas
de mortalidad clasificadas como seacuteptica cardiovascular y tumoral
44- Variables codificacioacuten y tabulacioacuten
Cualitativas
- Sociodemograacuteficas sexo causa de insuficiencia renal croacutenica (IRC) tipo de
enfermedad glomerular (ordinal)
- Relacionadas con el trasplante infeccioacuten CMV enfermedad CMV tipo de
enfermedad CMV (ordinal) fecha eacutexitus causa de muerte fecha de peacuterdida del injerto
renal evolucioacuten del trasplante (ordinal) Rechazos agudos y rechazos
corticorresistentes
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
65
Cuantitativas
-Analiacuteticas (anual) leucocitos linfocitos CD4 CD8 DR CD25 cociente
CD4CD8 dosis de ciclosporina niveles de ciclosporina dosis de Micofenolato mofetil
dosis de prednisona creatinina plasmaacutetica volumen de diuresis creatinina en orina y
proteiacutenas en orina
-Relacionadas con el trasplante fecha del trasplante edad donante edad receptor
tiempo de isquemia friacutea tipo de tratamiento (ordinal) tratamiento con OKT3 del
rechazo agudo dosis y diacuteas de tratamiento de Timoglobulina infecciones severas
tumores fecha del tumor tipo de tumor (ordinal)
La recogida de la informacioacuten se llevoacute a cabo a traveacutes de la historia cliacutenica los
episodios de infecciones severas se cuantificaron y se clasificaron siendo considerados
severos los que precisaron ingreso Los datos analiacuteticos presentes analiacutetica general
completa niveles de faacutermacos inmunosupresores estudio de inmunidad celular
serologiacutea viral CMV se encontraron ordenados por antildeo en hojas anexas a la historia
cliacutenica recogidas en el momento de la visita meacutedica
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
66
45- Anaacutelisis estadiacutestico
Las variables cualitativas se describieron con porcentajes y las variables
cuantitativas con una distribucioacuten normal con la media y la desviacioacuten estaacutendar Las
asimeacutetricas que no seguiacutean distribucioacuten normal con la mediana y sus percentiles o
rangos intercuartiacutelicos
En el anaacutelisis estadiacutestico para variables cualitativas se realizoacute la prueba Chi-
Cuadrado Para las variables cuantitativas con distribucioacuten parameacutetrica se utilizoacute la
prueba T de Student y para las cuantitativas con distribucioacuten no parameacutetrica con el test
de la mediana
La curva de supervivencia del paciente fue estratificada por grupo de tratamiento
fue utilizado el meacutetodo de Kaplan-Meier la comparacioacuten se hizo con log rank Se
consideroacute estadiacutesticamente significativa una plt005 Se utilizoacute el programa estadiacutestico
SPSS versioacuten 15 para el anaacutelisis de datos La influencia de varios factores de riesgo
combinados se estudioacute con el Modelo de Regresioacuten de Cox La descripcioacuten graacutefica de
las variables cuantitativas asimeacutetricas se realizoacute con diagramas de cajas Las
cualitativas simeacutetricas con barras de error
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
67
RESULTADOS
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
68
5- RESULTADOS
51- Caracteriacutesticas generales de los grupos
Los 2 grupos estudiados teniacutean las mismas caracteriacutesticas basales no existiendo
diferencias significativas en cuanto a la edad del receptor y del donante el tiempo de
isquemia friacutea postrasplante y el grado de compatibilidades HLA (A-B-DR match) entre
ambos grupos de tratamiento Tampoco hubo diferencias en el grado de sensibilizacioacuten
previa al trasplante (PRA)
En la tabla 1 se describen los siguientes datos demograacuteficos de la muestra total de
pacientes
Grupo T Grupo no T p Edad donante
(antildeos) 388plusmn165 41plusmn167 010
Edad
receptor(antildeos) 49plusmn132 48plusmn128 090
Tordm en diaacutelisis
(meses) 49plusmn28 46plusmn32 041
PRA maacuteximo 196plusmn275 17plusmn26 020
HLA match 25plusmn10 28 plusmn7 032
Tabla 1 Caracteriacutesticas basales de la poblacioacuten global
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
69
En la tabla 2 se describen las caracteriacutesticas basales de la poblacioacuten trasplantada de la
que se dispone del estudio de las subpoblaciones linfocitarias
Grupo T Grupo no T p Edad donante
(antildeos) 41plusmn16 42plusmn16 01
Edad
receptor(antildeos) 51plusmn13 49plusmn12 009
Sexo
(Hombremujer) 6447 9250 024
Tordm isquemia
Friacutea (horas) 188plusmn56 19plusmn46 020
HLA match 208plusmn104 195plusmn103 031
Tabla 2 Caracteriacutesticas basales en la poblacioacuten de estudio
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
70
Las causas de enfermedad renal croacutenica (ERC) entre los receptores estudiados
trasplantados entre el antildeo 94 y 98 se representan en la siguiente tabla 3
Etiologiacutea ERC Grupo T n() Grupo no T n() p GN 23(207) 43(307) ns
NTIC 23(207) 22(157) ns
NAE 17(153) 8(57) ns
PQ 18(162) 18(129) ns
DM- 1 5(45) 7(5) ns
DM- 2 2(18) 4(29) ns
Malformacioacuten 2(18) 4(28) ns
No filiada 18(162) 26(184) ns
Sd Alport 0 5(36) ns
Otras 3(27) 3(21) ns
Glomerulonefritis (GN) Nefritis tuacutebulo intersticial croacutenica (NTIC)
Nefroangioesclerosis (NAE) Poliquistosis renal (PQ) Diabetes Mellitus (DM)
Malformaciones y etiologiacutea no filiada
Tabla 3 Causas de ERC de los receptores de trasplante estudiados
En relacioacuten a la inmunosupresioacuten recibida no existiacutean diferencias entre los
niveles de ciclosporina (exceptuando el antildeo decimo) las dosis de micofenolato mofetilo
y de prednisona durante los 10 antildeos de seguimiento
Los niveles y las dosis de ciclosporina fueron recogidos de la historia cliacutenica
anualmente de cada revisioacuten se consideraron los niveles valle y se excluyeron de la
muestra aquellas determinaciones realizadas mediante concentracioacuten a las 2 horas
Los niveles valle del faacutermaco se representan en la siguiente tabla 4
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
71
No Timoglobulina Timoglobulina
Ciclosporin N mediaplusmnDE N mediaplusmnDE P csna antildeo 1 83 164plusmn44 37 198plusmn45 05
csna antildeo 2 95 144plusmn45 66 189plusmn58 006
csna antildeo 3 69 134plusmn49 85 174plusmn587 011
csna antildeo 4 84 135plusmn55 88 153plusmn56 021
csna antildeo 5 79 132plusmn83 83 141plusmn49 026
csna antildeo 6 71 118plusmn61 80 134plusmn60 059
csna antildeo 7 76 1268plusmn99 79 126plusmn64 053
csna antildeo 8 70 119plusmn110 70 134plusmn97 061
csna antildeo 9 63 95plusmn53 61 117plusmn72 006
csna antildeo 10 56 93plusmn35 58 128plusmn45 001
Tabla 4 Niveles de ciclosporina (ngml) a lo largo de 10 antildeos
Figura 1 Niveles de ciclosporina (ngml) en ambos grupos
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
72
La dosis de Esteroides fue disminuida progresivamente desde 10 mg al diacutea de
media al 6ordm mes 10 mg de media al 1ordm antildeo hasta 25 mg de media al 10ordm antildeo del
trasplante renal como se puede observar en la siguiente tabla 5
No Timoglobulina Timoglobulina
Prednisona N Mediana (RIC) N Mediana (RIC) p
pred 1mes 102 45(35-50) 94 40 (35-50) 045
pred 6mes 102 10(10-10) 86 10 (10-15) 001
pred 1 antildeo 101 10(10-10) 91 10 (10-10) 03
pred 2 antildeo 101 10(10-5) 89 10 (10-5) 013
pred 3 antildeo 101 10(10-5) 88 10 (0-10) 022
pred 4 antildeo 100 10(10-5) 86 85(0-10) 085
pred 5 antildeo 100 75(0-10) 86 10(10-5) 027
pred 6 antildeo 96 5(0-10) 84 5(0-10) 098
pred 7 antildeo 93 5(0-10) 85 5(0-10) 064
pred 8 antildeo 91 5(0-10) 79 5(0-75) 041
pred 9 antildeo 89 5(0-75) 76 125(0-10) 032
pred 10 antildeo 87 25(0-5) 71 0(0-10) 025
Tabla 5 Dosis de Prednisona (mg24h)
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
73
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
1 mes 6 mes 1 antildeo 2 antildeo 3 antildeo 4 antildeo 5 antildeo 6 antildeo 7 antildeo 8 antildeo 9 antildeo 10
Pre
dn
iso
na (
mg
)
no Timoglobulina
Timoglobulina
Figura 2 Dosis de Prednisona (mg diacutea)
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
74
52- Estudio de las subpoblaciones linfocitarias
La variable principal del estudio representaba el anaacutelisis de las subpoblaciones
linfocitarias Se recogieron los porcentajes de cada uno de los subtipos anualmente
hasta el 10ordm antildeo incluido Los subtipos de linfocitos estudiados fueron CD4 CD8 DR y
CD25 En la siguiente figura se representan los linfocitos totales anuales hasta el antildeo
10ordm en ambos grupos
Figura 3 Linfocitos totales en ambos grupos hasta el antildeo 10
0
2000
4000
6000
Linfocitos totales
antildeo 1
antildeo 2
antildeo 3
antildeo 4
antildeo 5
antildeo 6
antildeo 7
antildeo 8
antildeo 9
antildeo 10
Timoglobulina NO
Timoglobulina SI
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
75
a- Recuento absoluto linfocitario de CD4 lt300 ceacutelulas mm3
El recuento de linfocitos CD4lt300 ceacutelulasmm3 se observaba en un porcentaje
significativamente mayor de pacientes del grupo tratado con Timoglobulina
fundamentalmente en los primeros antildeos pero con mantenimiento en el tiempo
El porcentaje de pacientes con recuento de linfocitos CD4lt 300 ceacutelulas mm3 se
representan en la tabla 6 y figura 4 Destaca la persistencia a los 10 antildeos del trasplante
renal de linfocitos CD4lt 300 ceacutelulas mm3 en el 78 de los pacientes del grupo que
recibioacute Timoglobulina
No
Timoglob Timoglob p CD4 N N
antildeo 1 lt300 7 70 36 424 lt005
antildeo 2 lt300 2 21 18 247 lt005
antildeo 3 lt300 5 53 15 221 lt005
antildeo 4 lt300 5 51 17 227 lt005
antildeo 5 lt300 5 53 6 80 lt005
antildeo 6 lt300 5 54 5 63 ns
antildeo 7 lt300 4 43 9 113 lt005
antildeo 8 lt300 5 56 7 99 lt005
antildeo 9 lt300 2 23 6 83 lt005
antildeo 10 lt300 0 00 5 78 lt005
Tabla 6 Pacientes con Linfocitos CD4 lt 300 ceacutelulasmm3 hasta el 10ordm antildeo en
ambos grupos
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
76
Pacientes
Figura 4 Pacientes con linfocitos CD4 lt 300 ceacutelulasmm3 hasta el 10ordm antildeo en ambos grupos
88
10
11
6
8
2322
25
42
0
2
54
5555
2
7
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
1
85 | 100
2
73 | 96
3
68 | 94
4
75 | 99
5
76 | 96
6
79 | 93
7
80 | 93
8
71 | 91
9
72 | 88
10
63 | 85
evolucioacuten (antildeos)
timo no timo
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
77
El recuento absoluto de linfocitos CD4 se expresoacute en mediana (RIC) por no seguir
una distribucioacuten normal En la tabla 7 y figura 5 se observan valores inferiores en el
grupo con tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina siendo las diferencias
estadiacutesticamente significativas hasta el 8ordm antildeo
Timoglobulina No
Timoglobulina
Linfocitos CD4 N Mediana(RIC) N Mediana(RIC) p
CD4 antildeo1 85 377 (213-567) 100 790 (582-1068) 00001
CD4 antildeo 2 73 426 (307-612) 96 827 (497-1128) 0001
CD4 antildeo 3 68 425 (323-550) 95 821 (563-1087) 00001
CD4 antildeo 4 75 453 (318-745) 99 834 (606-1187) 0001
CD4 antildeo 5 76 524(385-792) 96 856 (590-1104) 0001
CD4 antildeo 6 79 586 (416-872) 93 838 (626-994) 00001
CD4 antildeo 7 80 654 (455-834) 93 818 (600-1033) 00001
CD4 antildeo 8 71 646(440-883) 91 801(585-994) 0007
CD4 antildeo 9 64 725(473-904) 88 773(576-993) 086
CD4 antildeo 10 63 611 (499-877) 85 766(568-1069) 008
Tabla 7 Linfocitos CD4 recuento absoluto (ceacutelulasmm3)
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
78
Figura 5 Linfocitos CD4 recuento absoluto (ceacutelulasmm3)
0
1000
2000
3000
4000
5000
CD4 celsmm
3
Timoglobulina NO
antildeo 1 antildeo 2 antildeo 3 antildeo 4 antildeo 5
antildeo 6 antildeo 7 antildeo 8 antildeo 9 antildeo 10
Timoglobulina SI
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
79
b- El cociente CD4 CD8
El cociente CD4 CD8 se mantuvo invertido en mayor proporcioacuten en el grupo T
principalmente en los primeros antildeos siendo el descenso estadiacutesticamente significativo
hasta el 6ordm antildeo incluido y permaneciendo en antildeos posteriores en niveles similares en
ambos grupos En la siguiente figura 6 se recogen los cocientes del 1ordm 3ordm y 6ordm mes y
anuales hasta el 10ordm antildeo en los 2 grupos de tratamiento
Figura 6 Diagrama de cajas cociente CD4CD8 en el grupo que no recibe
Timoglobulina (izquierda) y en el que siacute recibe (derecha) plt005
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
80
c- Linfocitos CD8
Los linfocitos CD8 se encontraban disminuidos en el grupo que recibioacute Timoglobulina
con diferencias estadiacutesticamente significativas hasta el 4ordm antildeo en los diferentes grupos
como se ve en la figura 7 y tabla 8
Timoglobulina No Timoglobulina Linfocitos
CD8 N Mediana(RIC) N Mediana(RIC) p
CD8 antildeo1 86 469 (319-736) 100 509 (360-750) 0003
CD8 antildeo 2 72 470 (319-736) 96 551 (374-760) 001
CD8 antildeo 3 69 436 (296-627) 95 537 (371-713) 004
CD8 antildeo 4 75 494 (266-670) 99 566 (356-796)) 005
CD8 antildeo 5 77 425 (297-631) 96 544(345-729) 01
CD8 antildeo 6 79 443 (324-638) 93 475 (327-664) 076
CD8 antildeo 7 80 463 (353-654) 70 492 (339-685) 005
CD8 antildeo 8 71 474(226-693) 90 487 (373-670) 057
CD8 antildeo 9 65 484 (311-653) 88 491 (344-670) 089
CD8 antildeo10 63 438 (239-617) 85 496 (358-621) 027
Tabla 8 Linfocitos CD 8 anuales en ambos grupos
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
81
Figura 7 Diagrama de cajas linfocitos CD8 ceacutelulasmm3 anuales en ambos
grupos
0
3000
2000
1000
4000
CD8 celsmm
3
Timoglobulina NO
Timoglobulina SI
antildeo 1
antildeo 2
antildeo 3
antildeo 4
antildeo 5
antildeo 6
antildeo 7
antildeo 8
antildeo 9
antildeo 10
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
82
c -Linfocitos con expresioacuten CD25
Los linfocitos con expresioacuten CD25 presentaron un ligero descenso los 3 primeros
antildeos en el grupo T no significativo desde el punto de vista estadiacutestico y un descenso
significativo en los antildeos 6 y 7 Los datos se representan en la siguiente tabla 9 y figura
8
Timoglobulina No Timoglobulina Linfocitos
CD25 N Mediana(RIC) N Mediana(RIC) p
CD25 antildeo 1 62 127 (79-256) 6 117 (78-251) 066
CD25 antildeo 2 24 194(113-300) 2 234 (52-415) 062
CD25 antildeo 3 29 147 (77-291) 29 125(55-326) 039
CD25 antildeo 4 10 159 (117-229) 58 114 (63-240) 008
CD25 antildeo 5 13 56 (41-127) 79 130 (69-240) 013
CD25 antildeo 6 50 68 (39-146) 83 119 (59-260) 005
CD25 antildeo 7 65 95 (57-160) 86 221(98-352) 0001
CD25 antildeo 8 65 129 (74-227) 87 213 (92-415) 008
CD25 antildeo 9 70 145 (89-320) 83 199(112-448) 008
CD25 antildeo 10 62 178 (95-285) 80 278(146-543) 02
Tabla 9 Linfocitos CD 25 ceacutelulasmm3 anuales en ambos grupos
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
83
Figura 8 Diagrama de cajas linfocitos CD 25 ceacutelulasmm3 anuales en ambos grupos
0
500
1000
1500
2000
CD25 celsmm
3
antildeo 1
antildeo 2
antildeo 3
antildeo 4
antildeo 5 antildeo
6 antildeo 7
antildeo 8
antildeo 9
antildeo 10
Timoglobulina NO
Timoglobulina SI
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
84
d- Linfocitos con marcador DR
Timoglobulina No Timoglobulina
N Mediana(RIC) N Mediana(RIC) p DR antildeo1 74 369 (210-567) 77 800(558-1085) 00001
DR antildeo 2 61 425(321-612) 74 827(506-1113) 0001
DR antildeo 3 55 426(303-549) 73 822(596-1123) 00001
DR antildeo 4 63 447(318-745) 77 816(616-1170) 0001
DR antildeo 5 64 524(376-816) 73 837(628-1180) 0001
DR antildeo 6 67 607(374-827) 70 866(668-1150) 00001
DR antildeo 7 69 628(406-793) 71 847(632-1034) 00001
DR antildeo 8 63 646(403-883) 68 816(597-1047) 0007
DR antildeo 9 64 725(454-901) 68 757(578-1038) 086
DR antildeo 10 56 604(493-850) 67 737(538-994) 008
Tabla 10 Evolucioacuten de linfocitos con marcador DR (ceacutelulas mm3)
El marcador DR se encontraba disminuido en el grupo T con respecto al grupo no T
durante todos los antildeos hasta el 8ordm antildeo con diferencias estadiacutesticamente significativas
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
85
53- Dosificacioacuten de Timoglobulina y recuento de linfocitos CD4lt300mm3
Tabla 11 Asociacioacuten dosis de Timoglobulina y linfocitos CD4lt 300 ceacutelulasmm3
Se estudioacute la posible asociacioacuten entre el descenso de linfocitos CD4 lt300mm3 y dosis
de Timoglobulina acumulada Se estratificoacute en 2 grupos dosis acumulada lt 5 mgkg y
dosis acumulada gt 5mgkg Entre los 2 grupos un mayor porcentaje del grupo con gt 5
mg kg presentaba recuentos de linfocitos CD4 lt300 ceacutelulasmm3 pero no se observaron
diferencias estadiacutesticamente significativas excepto en el primer antildeo
En la siguiente figura 10 se representa la correlacioacuten linfocitos CD4 al 1ordm mes y dosis
de Timoglobulina recibida
CD4lt300mm3 Dosis lt5mgkg
Dosis gt5 mgkg p n N
antildeo1 4 222 31 492 004
antildeo2 2 117 6 296 014
antildeo3 3 20 12 235 077
antildeo4 3 166 14 259 042
antildeo5 0 0 7 111 014
antildeo6 1 47 4 74 068
antildeo7 1 55 7 1207 043
antildeo8 1 58 6 12 047
antildeo9 1 625 4 77 084
antildeo10 1 667 4 87 080
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
86
Figura 10 Correlacioacuten linfocitos CD4 al 1ordm mes y dosis de Timoglobulina recibida
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
87
Cuando se estudioacute la regeneracioacuten de linfocitos CD 4 (calculada como el incremento de
los linfocitos CD4 al antildeo frente los CD4 a los 6 meses) no se observoacute una correlacioacuten
entre la dosis acumulada de Timoglobulina y la regeneracioacuten como se representa en el
siguiente graacutefico 11
p 0356
Figura 11 Graacutefico de dispersioacuten Asociacioacuten entre la dosis de Timoglobulina
recibida y linfocitos CD4 al 1ordm antildeo respecto a los 6 meses rho spearman = -011
p=0356
-1000
-500
0
500
cd4 a
1 a
ntildeo -
cd4 a
los 6
meses
0 5 10 15 20dosis timoglobulina por kg peso
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
88
54- Incidencia de infecciones severas
La incidencia de infecciones severas fue mayor en el grupo T 44(366) versus
26 (195 ) en el grupo no T siendo p 0003 como se puede ver en la figura 12
0
5
10
15
20
25
30
35
40
no si
timoglobulina
timoglobulina no
timoglobulina si
Figura 12 Incidencia de infecciones severas ()
Sin embargo no hubo diferencias en la tasa de infeccioacuten severa dependiendo de la dosis
de Timoglobulina Entre los pacientes que recibieron dosis acumulada de
Timoglobulina mayor de 5 mgdl un 405 presentaron infecciones severas frente a
un 38
P0003
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
89
55- Incidencia de enfermedad por CMV
Entre las infecciones oportunistas fue muy prevalente la enfermedad por
citomegalovirus (CMV) con diferencias estadiacutesticamente significativas Se observoacute una
incidencia de enfermedad por CMV en la muestra de trasplantes global de 60 (255)
del grupo T versus 21 (71 ) del grupo no T (p 00001) No habiacutea diferencias entre
grupos en el nuacutemero de receptores de mayor riesgo (seronegativos con donante
seropositivo) Sin embargo no se encontraron diferencias seguacuten la dosis recibida de
Timoglobulina un 27 en los que recibieron dosis mayores de 5 mgkg y un 174
con dosis inferiores sin diferencias estadiacutesticamente significativas Estudiamos la
asociacioacuten entre enfermedad CMV y linfocitos CD4 (ceacutelulasmm3) en el 1ordm y 3ordm mes
siendo los CD 4 inferiores en los que teniacutean enfermedad CMV estos datos se
representan en la tabla 12
CD4 1ordmmes
mediana (RIC) CD4 3ordmmes
mediana (RIC) p
no enferCMV 166(49-282) 249(106-433) 0001
si enferCMV 47(29-104) 130(85-228) 007
Tabla 12 Asociacioacuten entre enfermedad CMV y linfocitos CD4 (ceacutelulasmm3) en el
1ordm y 3ordm mes
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
90
56- Incidencia de caacutencer
Los tumores fueron recogidos de las historias cliacutenicas disponibles cuantificados y
subdivididos por tipo en los antildeos 94-98 Los maacutes frecuentes fueron los cutaacuteneos La
aparicioacuten de tumores de piel epidermoides y basocelulares fue mayor en el grupo que
recibioacute Timoglobulina 135 frente a 75 en el grupo no T con diferencias
estadiacutesticamente significativas (plt005) En los otros tipos de caacutencer no hubo
diferencias estadiacutesticamente significativas La incidencia de los distintos tumores se
representa en la figura 15
Figura 15 Incidencia de tumores seguacuten el grupo de tratamiento
0
2
4
6
8
10
12
14
16
No Timoglobulina 7 1 3 3 4 5 6 1 3
Timoglobulina 1350 2 1 2 5 2 1 0 4
Epider-
basocelrMama Melanoma Sangre Renal Muacuteltiples Pulmoacuten Paacutencreas Proacutestata
P043
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
91
57- Incidencia de rechazo agudo
La tasa de rechazo agudo en la muestra total de trasplantes renales fue menor de
forma significativa en el grupo que recibioacute Timoglobulina 63 (259) frente a 125
(415) el grupo no T (p 002) siendo p0001
Rechazo Agudo
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
no Timoglob Timoglob
125
41563
259
Figura 16 Incidencia de Rechazo agudo
p0001
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
92
59- Supervivencia del injerto renal a 10 antildeos
tiempo de seguimiento (meses)
250020001500100050000
Su
pe
rviv
en
cia
ac
um
ula
da
de
l in
jert
o
10
08
06
04
02
00
T-censurado
no T-censurado
T
no T
timoglobulina T
supervivencia del injerto
Figura 13 Supervivencia del injerto renal
El grupo que recibioacute tratamiento con Timoglobulina en la muestra global de pacientes
presentoacute inferior supervivencia al cabo de 10 antildeos (p0054)
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
93
Entre las causas de peacuterdida del injerto la nefropatiacutea croacutenica del injerto fue la maacutes
frecuente sin diferencias significativas entre grupos
No Timoglobulina Siacute Timoglobulina
NCI 33(429) 44(57)
RA 19(576) 14(424)
Compl Quir 10(50) 10(50)
Otras 14(52) 13(48)
No viable 4(40) 6(60)
Recidiva GN 3(375) 5(625)
GN de novo 0 2(100)
total 83(469) 94(53)
NCI (Nefropatiacutea croacutenica del injerto) RA (Rechazo agudo) complicaciones quiruacutergicas
otras recidiva de glomerulonefritis y glomerulonefritis de novo
Tabla 14 Causas de peacuterdida del injerto renal
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
94
tiempo de seguimiento (meses)
3000250020001500100050000
Su
perv
iven
cia
acu
mu
lad
a
10
08
06
04
02
00
si-censurado
no-censurado
si
no
enfermedadCMV
supervivencia del injerto
Figura 14 Supervivencia del injerto en funcioacuten de enfermedad CMV
La supervivencia del injerto fue inferior de forma significativa en los que presentaron
enfermedad por CMV (p 0003)
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
95
tiempo de seguimiento (meses)
3000250020001500100050000
Su
perv
iven
cia
acu
mu
lad
a
10
08
06
04
02
00
si-censurado
no-censurado
si
no
enfercmv
Funciones de supervivencia
Timoglobulina
Figura 15 Supervivencia del injerto en lo que recibieron Timoglobulina
Los pacientes que recibieron Timoglobulina presentaron menor supervivencia del
injerto imputable a la enfermedad por CMV (p0001)
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
96
tiempo de seguimiento (meses)
3000250020001500100050000
Su
pe
rviv
en
cia
ac
um
ula
da
10
08
06
04
02
00
si-censurado
no-censurado
si
no
enfercmv
Funciones de supervivencia
No Timoglobulina
Figura 16 Supervivencia del injerto en los que no recibieron Timoglobulina en
funcioacuten de la enfermedad CMV
Sin embargo los pacientes que no recibieron Timoglobulina no presentaron diferencias
significati0314)
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
97
510- Causas de mortalidad y supervivencia acumulada del paciente
Las causas de mortalidad en la poblacioacuten total trasplantada entre el 90-99 se describen
en la siguiente tabla 15 siendo p059
No
Timoglobulina Timoglobulina n n
Sepsis 14 203 23 271
Tumor 18 26 20 235
Cardiovascular 26 377 30 353
Otras 10 145 9 106
desconocida 1 14 3 35
Tabla 15 Causas de mortalidad
Entre el total de pacientes en los que se recogioacute la mortalidad 554 (n307 grupo no
T y n247 grupo T) fallecieron 154 (277) entre estos 69 del grupo no T y 85 del
grupo T sin diferencias estadiacutesticamente significativas en las causas tumorales
cardiovascular y otras El porcentaje de pacientes fallecidos por sepsis fue mayor
en el grupo T frente al grupo no T con diferencias significativas p0026
La supervivencia del paciente incluyendo todos los trasplantados incluidos en el
periodo 1990-1999 fue inferior en el grupo que recibioacute Timoglobulina con
diferencias estadiacutesticamente significativas p0007 como se observa en la figura
17
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
98
0
5
10
15
20
25
30
35
Causas de mortalidad
No timoglob
si Timoglob
tiempo de seguimiento (meses)
312288264240216192168144120967248240
Su
perv
iven
cia
acu
mu
lad
a p
acie
nte
10
08
06
04
02
00
T-censurado
no T-censurado
T
no T
timoglobulina T
Figura 17 Supervivencia del paciente
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
99
En el Modelo de Cox ajustado por edad y duracioacuten del trasplante renal los pacientes
que presentaban linfocitos CD4lt300 ceacutelulasmm3 teniacutean un (HR) de 635 (IC95 171-
236)
Variables HR (IC 95) p
CD4lt300mm3 si 635 (171-236) 0006
no 1
Edad lt 60antildeos 1
gt 60antildeos 516(125-212) 0023
Tabla 16 Modelo de Cox
La curva de supervivencia de Kaplan Meier muestra una menor supervivencia en los
pacientes que presentaron linfopenia persistente definida como linfocitos CD4lt300
ceacutelulasmm3 en maacutes de una determinacioacuten pasado el primer antildeo del trasplante Esta
curva se representa en la figura 18
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
100
Figura 18 Supervivencia a 10 antildeos de seguimiento en funcioacuten de CD4 lt300
ceacutelulas mm3
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
101
DISCUSION
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
102
6- DISCUSIOacuteN
Los anticuerpos policlonales estaacuten incluidos en la actualidad en el protocolo de
inmunosupresioacuten de los pacientes de alto riesgo inmunoloacutegico como retrasplantes e
hiperinmunizados y de aquellos con riesgo de retraso de la funcioacuten renal del injerto
como son los donantes con criterios expandidos asistolia y tiempo de isquemia friacutea
muy prolongado En algunos centros forman parte incluso de protocolos de
minimizacioacuten del tratamiento con anticalcineuriacutenicos y esteroides Tambieacuten son
utilizados en el tratamiento del rechazo agudo corticoresistente20
La utilizacioacuten de estos
anticuerpos ha ganado mayor protagonismo en los uacuteltimos 15 antildeos El tratamiento de
induccioacuten va dirigido a la deplecioacuten de ceacutelulas inmunes aloreactivas en el momento de
la presentacioacuten del antiacutegeno en el inmediato periodo perioperatorio Las ceacutelulas T CD4
estaacuten implicadas en la patogenia del dantildeo por isquemia- reperfusioacuten del injerto por lo
que los anticuerpos policlonales tienen un efecto favorable sobre dicha lesioacuten asiacute como
sobre el rechazo Su utilizacioacuten permite ademaacutes una introduccioacuten tardiacutea de los
anticalcineuriacutenicos En los antildeos 90 en EEUU la mayoriacutea de los trasplantes renales no
recibiacutean tratamiento de induccioacuten sin embargo desde el antildeo 2004 la terapia
antilinfocitaria se ha ido extendiendo A lo largo de los antildeos la terapia de induccioacuten ha
sufrido una transicioacuten desde el anticuerpo monoclonal Muromonab CD3 (OKT3) y la
globulina antilinfocitaria derivada de caballo (ATGAM) en los inicios a la derivada de
conejo (Timoglobulina) y los anticuerpos monoclonales antiIL-2 (Daclizumab y
Basiliximab) Los datos del registro de diaacutelisis y trasplante de Australia y Nueva
Zelanda (ANZDATA) mostraban un descenso en la prescripcioacuten de OKT3 y
anticuerpos policlonales con un incremento de los monoclonales anti CD25 de 95
hasta 57 a partir del antildeo 2000 La Figura 61 adjunta procede de los datos registrados
por la organ procurement and transplantation network united network for organ sharing
(OPNTSRTR)62
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
103
Figura 61 Inmunosupresores utilizados como tratamiento de induccioacuten en el
trasplante renal entre 1995-2004 Meier-kiersche 62
En Espantildea la tendencia en la prescripcioacuten de terapia de induccioacuten ha variado en los
uacuteltimos antildeos como muestra el siguiente grafico 62 y depende del centro72
Figura 62 Terapia de induccioacuten en Espantildea Rodrigo E72 (Anticuerpos
policlonales en blanco)
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
104
Con respecto a los esteroides desde el antildeo 1999 la tendencia ha sido a la
minimizacioacuten y su retirada precoz En protocolos sin tratamiento con esteroides como el
de Matas la mayoriacutea de los pacientes que recibieron un trasplante renal entre los antildeos
2000-2004 recibiacutean induccioacuten sobretodo con Timoglobulina73
Existen distintos preparados comerciales de globulinas antitimocitarias y
protocolos diferentes de administracioacuten siendo la Timoglobulina la maacutes frecuentemente
utilizada Varios estudios demuestran coacutemo la terapia adaptada a los niveles de
linfocitos es maacutes segura disminuye la dosis la incidencia de infeccioacuten y el coste35 39
El
grupo de Clark fue de los primeros en estudiar el recuento de linfocitos CD3 en los
pacientes trasplantados confirmando coacutemo con la monitorizacioacuten en estos pacientes se
evitaba la sobreinmunosupresioacuten39
Pedi y colaboradores evaluaron la eficacia y el coste
del tratamiento con Timoglobulina a dosis intermitentes 3 en total basaacutendose en el
recuento de linfocitos CD3 Con este protocolo consiguieron disminuir la dosis total
acumulada a 42 mgkg 40
En la literatura destacan varios estudios que asocian el tratamiento con
anticuerpos policlonales con una deplecioacuten linfocitaria mantenida estando dicha
linfopenia relacionada con mayor morbilidad infecciosa y afectacioacuten tumoral Las
consecuencias de unos niveles linfocitarios disminuidos de forma prolongada podriacutean
influir en la supervivencia del paciente por incremento de la morbilidad de tipo
fundamentalmente infecciosa y neoplasica En esta discusioacuten trataremos de analizar y
comparar nuestros resultados con los de distintos ensayos randomizados y otros estudios
en relacioacuten a deplecioacuten linfocitaria tasa de infecciones de rechazos agudos de
tumores y la supervivencia
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
105
Subpoblaciones linfocitarias postrasplante
Los datos de los que disponemos en la literatura cientiacutefica sobre los cambios en
las subpoblaciones linfocitarias se centran mayoritariamente en un periodo de
observacioacuten de 5 antildeos nuestro estudio recoge una muestra mayor de pacientes y con
maacutes seguimiento Entre los estudios publicados sobre el tema de la deplecioacuten
linfocitaria con el inicio de la terapia de induccioacuten en el trasplante renal Muumlller y
colaboradores realizaron un seguimiento durante 3-4 antildeos de 53 pacientes trasplantados
renales divididos en 3 grupos 1 terapia convencional con ciclosporina y prednisona
(n16) 2 induccioacuten con anticuerpos policlonales (n11) 3 induccioacuten con monoclonales
(n16) Encontraron un cociente CD4CD8 invertido de forma significativa en el grupo
que recibioacute ATG y una correlacioacuten negativa entre la dosis acumulada de ATG y la
regeneracioacuten de los linfocitos CD4 (calculado como la relacioacuten entre los linfocitos CD4
al antildeo y medio frente a los previos al trasplante) como se representa en la figura 63 74
Figura 63 Correlacioacuten dosis de ATG y regeneracioacuten de linfocitos CD4
Muumlller 74
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
106
En nuestros resultados hay una correlacioacuten entre los recuentos de linfocitos CD4
al 1ordm mes y la dosis recibida e igualmente los CD4 al 3ordm mes sin embargo no se observa
correlacioacuten entre la dosis de Timoglobulina recibida y la regeneracioacuten de linfocitos CD4
(calculada como diferencia entre los CD4 al 6ordm mes y al 1ordm antildeo)
Un estudio similar fue realizado por Oertel sobre alteraciones linfocitarias en 35
receptores de transplante hepaacutetico que recibieron tratamiento con ciclosporina
azatioprina y esteroides o induccioacuten con globulina antitimocitaria (ATG) El
seguimiento fue inferior en el tiempo objetivaacutendose en el plazo de 2 antildeos cocientes
CD4CD8 maacutes invertidos con diferencias significativas en el grupo que recibiacutea
globulina antitimocitaria (20 pacientes) frente al que se trataba con triple terapia (15
pacientes) asiacute como una caiacuteda de linfocitos T CD 25 y un incremento de los linfocitos T
CD8 en el grupo que recibioacute induccioacuten con ATG tambieacuten con diferencias
estadiacutesticamente significativas75
Nuestro grupo de pacientes presentoacute recuentos de linfocitos CD4 menores
durante 10 antildeos en el grupo que recibioacute Timoglobulina asiacute como un cociente
CD4CD8 invertido con diferencias estadiacutesticamente significativas durante los antildeos 1ordm
hasta el 6ordm antildeo Encontramos niveles menores de linfocitos con marcador DR en el
grupo que recibioacute Timoglobulina durante todos los antildeos hasta el 8ordm antildeo con diferencias
estadiacutesticamente significativas no existen otros estudios que los analicen
Esta asociacioacuten entre deplecioacuten linfocitaria y anticuerpos policlonales no parece
que pueda deberse a otros inmunosupresores puesto que los esteroides no son
responsables de la linfopenia duradera y no difieren las dosis recibidas entre los grupos
por otra parte los niveles y dosis de ciclosporina son similares en ambos grupos
(exceptuando el 10ordm antildeo en probable relacioacuten con la tendencia maacutes tardiacutea a la
minimizacioacuten de dosis de anticalcineuriacutenicos siendo el grupo que no recibioacute
Timoglobulina los trasplantados en antildeos posteriores) por otra parte otros autores en sus
estudios no encontraron afectacioacuten linfocitaria a largo plazo tras tratamientos con
inmunosupresores como prednisona azatioprina y ciclosporina a dosis similares 76
Destaca un estudio publicado por Ducloux y colaboradores recientemente en 302
trasplantes renales en los que encontraron relacioacuten entre linfopenia mantenida y el
tratamiento con globulinas antitimocitarias asiacute como una asociacioacuten entre linfopenia y
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
107
anticuerpos policlonales con mortalidad entre los 81 pacientes que presentaron
linfocitos T CD4lt300 ceacutelulasmm3 fallecieron 36 (12) durante el seguimiento a 5
antildeos La mortalidad era superior en los que teniacutean dicha linfopenia durante maacutes de 1
antildeo 24 frente a 76 con diferencias estadiacutesticamente significativas por otra parte
en el modelo de Cox ajustado por edad y duracioacuten del trasplante renal los que
presentaban CD4lt300 ceacutelulas mm3 teniacutean un (HR) de muerte de 46 (19-106)
77 Otro
estudio franceacutes de tipo retrospectivo de Esposito se disentildeoacute para comparar un reacutegimen
de globulina antitimociacutetica administrada durante 3 diacuteas en 66 pacientes con ajuste de la
dosis seguacuten cifras de linfocitos lt 50 ceacutelulas mm3 frente a otro reacutegimen de 8 diacuteas con
dosis de 1 mg kg en 93 pacientes observando una deplecioacuten de linfocitos durante los 3
primeros antildeos que no se comenzaban a reconstituir hasta el 5ordm antildeo del trasplante con
diferencias significativas78
RWeimer disentildeoacute un estudio prospectivo en 84 trasplantes renales para ver la
funcioacuten de los linfocitos CD4 Th colaboradores tras la induccioacuten en 44 pacientes con
globulina antimociacutetica de conejo (rATG) Observoacute un descenso de los linfocitos CD4
TH1 asociado a una disminucioacuten de la expresioacuten de CD28 y de la respuesta a IL2 sin
embargo la respuesta de los TH2 no se afectaba ni la secrecioacuten de IL6 e IL10 de las
ceacutelulas B y monocitos Este autor planteoacute que el descenso prolongado en los linfocitos
TH1 secundario al tratamiento con globulina antitimociacutetica era la posible explicacioacuten
del incremento de infecciones y enfermedad linfoproliferativa postrasplante (PTLD)
reflejo de un control inadecuado de los linfocitos T79
Auacuten hoy en diacutea se desconoce las razones por las que dicha deplecioacuten linfocitaria
persiste en algunos trasplantes renales El grupo de Monaco resaltoacute coacutemo la timectomiacutea
en ratones prolongaba la linfopenia pero esto no se ha comprobado en humanos80
Hay
que considerar que la regeneracioacuten de las ceacutelulas T despueacutes del tratamiento con
globulinas policlonales se produce por mecanismos dependientes e independientes del
Timo dado que eacuteste oacutergano linfaacutetico activo en la infancia queda atrofiado en el adulto
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
108
Infecciones y terapia de induccioacuten
Las infecciones son una consecuencia directa del efecto de los faacutermacos
inmunosupresores siendo difiacutecil discernir la contribucioacuten de cada uno por separado En
el postrasplante son frecuentes las infecciones oportunistas y las nosocomiales En
ocasiones son infecciones ya diseminadas en el momento de la presentacioacuten cliacutenica y
frecuentemente presentan muacuteltiples resistencias antimicrobianas Las viacutericas constituyen
la primera causa de morbimortalidad infecciosa los virus son potencialmente
oncogeacutenicos por otra parte hay que considerar que algunas infecciones como el CMV
actuacutean como cofactores de infecciones oportunistas81
Existen pocas publicaciones que estudien exclusivamente la asociacioacuten de
infecciones con anticuerpos policlonales y la mayoriacutea son estudios no randomizados y
de baja potencia estadiacutestica entre ellos estaacute el estudio comparativo retrospectivo de
Clesca disentildeado en funcioacuten de la dosis administrada de Timoglobulina en 61 pacientes
de alto riesgo inmunoloacutegico con seguimiento a 1 antildeo Compararon 30 trasplantes
renales a quienes administraron dosis inferior a 7 mgkg de peso frente a 31 pacientes
en los que la dosis fue superior a 7 mgkg y observaron un incremento de los episodios
infecciosos en el grupo que recibioacute mayor dosis 17plusmn02 versus 312plusmn 023 con
diferencias estadiacutesticamente significativas82
En nuestro estudio los pacientes del grupo que recibioacute tratamiento de induccioacuten
con Timoglobulina presentaron maacutes infecciones severas con ingreso hospitalario con
diferencias estadiacutesticamente significativas No se consideraron infecciones severas las
infecciones del tracto urinario no complicadas ni la respiratorias por otra parte un
405 de los pacientes entre los que figura que recibieron dosis superiores a 5mgkg
presentaron infecciones graves frente a un 38 de los que recibieron dosis menores de
5mgkg pero sin diferencias estadiacutesticamente significativas
La funcioacuten de los leucocitos fue estudiada de forma maacutes especiacutefica en un ensayo
prospectivo doble ciego para predecir el riesgo de infeccioacuten en 34 pacientes
trasplantados renales con afectacioacuten moderada-severa de la funcioacuten leucocitaria frente
a 36 pacientes con afectacioacuten leve El grupo con mayor grado de afectacioacuten leucocitaria
presentaba un score superior de infeccioacuten (24plusmn 28 versus 12plusmn 12 siendo p002)
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
109
debido a una incidencia superior de infecciones severas Esto quedaba confirmado en el
anaacutelisis multivariable con un RR 183 (IC 108-311) por cada unidad que aumentaba el
score de infeccioacuten siendo las diferencias estadiacutesticamente significativas83
La siguiente
tabla 61 muestra los resultados en cuanto a incidencia de infeccioacuten en los dos grupos de
estudio de Blazik
Tabla 61 Incidencia de infeccioacuten Blazik 83
En la poblacioacuten trasplantada hay que tener en cuenta muacuteltiples factores que
contribuyen a la aparicioacuten de infecciones tras la intervencioacuten quiruacutergica como la
comorbilidad del paciente (diabeacuteticos obesos) infeccioacuten tuberculosa latente o por
virus la cirugiacutea los procedimientos invasivos en el postoperatorio y la exposicioacuten a
patoacutegenos hospitalarios episodios de rechazo que precisen mayor inmunosupresioacuten
Ademaacutes hay que considerar otros posibles factores de riesgo en algunos casos como la
presencia de esplenectomiacutea la hipogammaglobulinemia y las dosis elevadas de
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
110
esteroides En nuestra muestra de pacientes no hay diferencias en cuanto a la presencia
de diabetes mellitus entre los receptores ni tampoco en las dosis de esteroides recibidos
El servicio de infecciosas del Hospital 12 de Octubre ha realizado un estudio
observacional prospectivo (ATLANTA) presentado en 2011 donde concluyeron que
los recuentos bajos de linfocitos CD3 y CD8 basales y al meacutes se asociaban con un
incremento del riesgo de infeccioacuten severa postrasplante sobretodo infeccioacuten por CMV
Estos resultados de Fernandez Ruiz se representan en la tabla 62 8485
Tabla 62 Infeccioacuten postrasplante de acuerdo con los niveles de linfocitos
CD3 basales Fernandez Ruiz y Aguado 84
En cuanto a la hipogammaglobulinemia pretrasplante datos preliminares de la
esta unidad de infecciosas presentados en una comunicacioacuten en el congreso de la SET
2012 resaltan la asociacioacuten con un aumento de infecciones Los resultados de la unidad
de infecciosas del Hospital 12 de Octubre se presentan en la tabla 63
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
111
Tabla 63 Paraacutemetros inmunes durante el 1ordm mes asociado a incidencia de
infeccioacuten bacteriana entre los meses 2ordm- 6ordm mes Fernandez Ruiz y Aguado 85
Tambieacuten se han descrito diferencias en la tasa de infecciones agudas en varios
ensayos cliacutenicos que compararon anticuerpos monoclonales frente a policlonales como
los de Lebranchu y Sollinger y en el estudio publicado por Brennan en el 2006 con 278
receptores de trasplante renal (14 hiperinmunizados y 90 primer trasplante) fue un
858 con policlonales (Timoglobulina) y un 752 con anticuerpos monoclonales
(Basiliximab) p 003 Esta diferencia pareciacutea ser atribuible a una mayor frecuencia de
infeccioacuten urinaria e infecciones virales no CMV65
De forma similar en el ensayo cliacutenico de C Noumlel y Abramowicz anticuerpos
policlonales frente a monoclonales los pacientes a los que se pautoacute Timoglobulina
presentaron cifras de leucocitos y linfocitos inferiores a lo largo del primer antildeo frente al
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
112
grupo que recibioacute Daclizumab En los primeros se detectaron maacutes infecciones
bacterianas por enfermo si bien un nuacutemero similar de pacientes de ambos grupos
tuvieron alguna infeccioacuten bacteriana durante el seguimiento66
El efecto de la Timoglobulina sobre el recuento de linfocitos T CD4 y las
infecciones fue estudiado prospectivamente en una muestra de 20 pacientes
trasplantados renales infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) 7
de los pacientes recibieron Timoglobulina frente a 9 pacientes que no El tratamiento de
mantenimiento estaba basado en Prednisona Micofenolato Mofetil y Ciclosporina
Objetivaron una adecuada resolucioacuten del rechazo agudo con la administracioacuten de
Timoglobulina pero un incremento posterior del riesgo de infecciones asociado a una
profunda y duradera deplecioacuten de ceacutelulas T CD4 Estos datos sobre la evolucioacuten del
recuento linfocitario CD4 en pacientes con infeccioacuten HIV a lo largo del tiempo se
representan en la siguiente figura adjunta 64 86
Figura 64 Thymoglobuline associated CD4 T cell deplecion and infection
risk in HIV Infected renal Transplant recipients Carter 86
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
113
La revisioacuten de Randhawa sobre la infeccioacuten por el poliomavirus BK en pacientes
con trasplante renal sentildealoacute un aumento de la incidencia de nefropatiacutea por BK en el
grupo que recibioacute Timoglobulina como se podriacutea presuponer por la mayor
inmunosupresioacuten87
El ensayo cliacutenico randomizado de Charpentier con una muestra de
555 pacientes trasplantados renales aleatorizados a recibir triple terapia sin induccioacuten
ATG + Tacrolimus y ATG + Ciclosporina (asociado a Azatioprina y corticoides) se
observoacute una menor incidencia de infecciones totales en el grupo con solo triple terapia
584 frente a 677 en el segundo y 75 en el tercer grupo con diferencias
estadiacutesticamente significativas70
En Marzo 2011 se aproboacute la utilizacioacuten de un nuevo preparado de globulina
antitimociacutetica (ATG monodosis 9 mgkg de peso) cuya utilizacioacuten podriacutea conllevar un
menor riesgo de complicaciones infecciosas 88
El publicado por R Samsel en el 2008
comparaba un reacutegimen de bolo uacutenico similar administrado antes de la anastomosis de
los vasos del injerto frente al tratamiento de triple terapia estaacutendar con un seguimiento
a 5 antildeos La incidencia de infecciones fue similar en ambos grupos 65 versus 675
en el grupo control con una supervivencia del injerto similar 70 frente a un 692
Los datos se presentan en la tabla 64 adjunta88
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
114
Tabla 64 Seguridad y eficacia de un bolo de ATG en pacientes con
trasplante renal R Samsel88
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
115
Enfermedad por CMV
El Citomegalovirus es un patoacutegeno muy frecuente en el postrasplante siendo el
periodo de maacuteximo riesgo los 6 primeros meses postrasplante con evidencia de
replicacioacuten viacuterica en 50-75 de los pacientes seguacuten series El riesgo es mayor en los
receptores seronegativos con donante seropositivo los pacientes que reciben
anticuerpos policlonales y en general los inmunosuprimidos en exceso44
Tambieacuten se ha
descrito mayor incidencia con determinados grupos HLA La exposicioacuten al virus
expresada en la analiacutetica por la presencia de IgG antiCMV positiva se da en dos
terceras partes de los donantes y receptores antes del trasplante La infeccioacuten se define
como la deteccioacuten del virus en alguacuten fluido corporal bien por meacutetodo seroloacutegico o
cultivo o deteccioacuten del genoma (PCR) La enfermedad implica tambieacuten la afectacioacuten
cliacutenica del paciente siendo en el trasplante renal un factor predictor de menor
supervivencia La forma maacutes frecuente de presentacioacuten es un siacutendrome pseudogripal
con fiebre con una posible elevacioacuten de las transaminasas y leucopenia La afectacioacuten
gastrointestinal es muy variada con lesiones eritematosas uacutelceras y pseudotumores
siendo este tipo de afectacioacuten de hasta un 39 en el trasplante de intestino La
neumoniacutea por CMV es muy grave produce un patroacuten tiacutepicamente intersticial en la
radiografiacutea de torax y requiere para el diagnostico el aislamiento del virus del lavado
broncoalveolar (LBA) Es de especial importancia el efecto inmunomodulador del virus
con un incremento de infecciones bacterianas tras la infeccioacuten por el CMV y tambieacuten un
aumento del riesgo de rechazo agudo postrasplante El diagnostico incluye serologiacutea y
procedimientos viroloacutegicos cultivo determinacioacuten de la antigenemia PCR cuantitativa
y meacutetodos histoloacutegicos El tratamiento se realiza con Ganciclovir IV ajustado a funcioacuten
renal durante 14 diacuteas excepto en los casos de afectacioacuten intestinal neuroloacutegica que se
prolonga a un miacutenimo de 21 diacuteas La profilaxis estaacute indicada en receptores
seronegativos con donante seropositivo receptores infectados por CMV y aquellos que
reciben globulinas antitimocitarias por el mayor riesgo Hoy en diacutea la profilaxis se
realiza con Vaganciclovir durante 100 diacuteas postrasplante con lo que se reduce el riesgo
de enfermedad por CMV durante el primer antildeo postrasplante aunque los estudios de
Humar concluyen que es mejor extenderla a 200 diacuteas89
El servicio de enfermedades
infecciosas del Dr Aguado del Hospital 12 de Octubre ha planteado recientemente la
profilaxis a los 14 diacuteas del postrasplante para que se provoque la respuesta celular
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
116
inicial a expensas de linfocitos CD8 Con esta pauta de inicio maacutes tarde han disminuido
la incidencia de la infeccioacuten CMV tardiacutea son datos auacuten no publicados Este virus se ha
relacionado con la aceleracioacuten de la aterosclerosis en el receptor en probable relacioacuten
con la lesioacuten endotelial que produce
La incidencia de enfermedad CMV en nuestro estudio fue mayor en los pacientes
con induccioacuten con Timoglobulina 60 (255) versus 21 (71) del grupo sin
Timoglobulina con diferencias estadiacutesticamente significativas al igual que en otros
estudios publicados sin embargo con respecto a la dosis recibida aunque se observaron
maacutes casos entre los pacientes del grupo T con dosis acumuladas mayores de 5 mgkg
las diferencias no fueron significativas
En el ensayo randomizado de Charpentier en 555 trasplantes renales con triple
terapia versus induccioacuten con anticuerpos policlonales tambieacuten se produjo una mayor
incidencia de infeccioacuten por CMV en los grupos que recibieron ATG frente al que
recibioacute triple terapia70
Un estudio prospectivo realizado en Francia con 309 trasplantes
renales y seguimiento a 12 meses tambieacuten encontroacute mayor tasa de infeccioacuten CMV en el
grupo con tratamiento de induccioacuten con globulina antitimocitaria 325 frente al grupo
con triple terapia convencional 19 siendo las diferencias significativas desde el punto
de vista estadiacutestico en ambos estudios90
Igualmente Cantarovitch publicoacute en el 2008
los resultados del seguimiento a 20 antildeos de 2 grupos de trasplantes renales n123
randomizados a recibir tratamiento con triple terapia frente a induccioacuten con anticuerpos
policlonales siendo la incidencia de infeccioacuten CMV del 10 en el primer grupo frente
a 18 en el segundo grupo aunque sin diferencias estadiacutesticamente significativas63
En
el ensayo randomizado franceacutes de Abou-Ayache Timoglobulina versus anticuerpo
monoclonal (Daclizumab) publicado en el 2008 se analizoacute las diferencias en la tasa de
infeccioacuten CMV encontrando un 51 en el grupo que recibioacute Timoglobulina frente a
39 del grupo con Daclizumab La siguiente tabla 65 adjunta representa los resultados
91 El impacto del CMV en el riesgo de rechazo perdida del injerto infecciones
oportunistas tumores enfermedad cardiovascular y mortalidad fue estudiado en otro
ensayo multicentrico randomizado con seguimiento a 3 antildeos la incidencia de rechazo
no era diferente entre grupos al cabo de 36 meses por otra parte la infeccioacuten
enfermedad CMV aumentaba el riesgo de otras infecciones aunque a largo plazo no
observaban diferencias en la aparicioacuten de otras complicaciones 92
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
117
Tabla 65 Incidencia de infeccioacutenSiacutendromeenfermedad CMV Abou-
Ayache R91
En el trasplante paacutencreas- rintildeoacuten Huurman describioacute una tasa de infeccioacuten CMV
superior maacutes precoz (28 diacuteas frente 127 diacuteas) y maacutes severa en el grupo con
Timoglobulina frente al de Daclizumab93
Igualmente en el ensayo randomizado de C
Noel anticuerpos policlonales n116 frente a monoclonales (Daclizumab) en una
muestra de 120 pacientes la incidencia de infecciones por Citomegalovirus fue de
186 frente al 105 respectivamente aunque sin diferencias estadiacutesticamente
significativas66
Todos los estudios comparativos triple terapia versus induccioacuten con anticuerpos
policlonales coinciden en una mayor incidencia de infeccioacuten por CMV en el grupo
tratado con dicha induccioacuten Castro en un seguimiento a 1 antildeo retrospectivo describioacute
una incidencia de infeccioacuten CMV de un 33 en el grupo con tratamiento de induccioacuten
frente a un 23 en el grupo que se trataba solo con triple terapia pero sin diferencias
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
118
estadiacutesticamente significativas64
Por otra parte Mourad estudioacute prospectivamente en
309 trasplantes renales las diferencias entre el tratamiento de induccioacuten versus no
induccioacuten la incidencia de infeccioacuten CMV fue 325 con tratamiento de induccioacuten
frente a 19 sin induccioacuten siendo p 000990
La incidencia de infeccioacuten CMV en el
ensayo randomizado canadiense tratamiento triple terapia frente a induccioacuten con
Timoglobulina fue del 10 frente a 18 respectivamente aunque no significativo
estadiacutesticamente pero hay que resaltar que en los antildeos 80 no existiacutea profilaxis para la
infeccioacuten por CMV y este estudio recoge datos de entonces63
En nuestros resultados al evaluar los linfocitos CD4 al primer y tercer mes el
recuento era inferior en los que padeciacutean enfermedad CMV frente a los que no Castro
resaltoacute que la monitorizacioacuten de las subpoblaciones linfocitarias junto con la
antigenemia permite detectar pacientes con alto riesgo de desarrollar enfermedad CMV
e iniciar a tiempo el tratamiento antiviral asiacute como disminuir la inmunosupresioacuten Los
linfocitos T CD4 en mediana y rango intercuartiacutelico asiacute como la enfermedad por CMV
se representan en la siguiente figura 65 94
Otros autores han comunicado resultados
similares95
96
Figura 65 Niveles de linfocitos CD4 ceacutelulasmm3 en sangre en pacientes con
trasplante renal con o sin enfermedad por CMV94
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
119
Aceleracioacuten de la aterosclerosis y linfopenia
Varios estudios han hecho referencia a esta posible asociacioacuten en pacientes que
han recibido anticuerpos policlonales La enfermedad cardiovascular es la causa maacutes
frecuente de muerte en el paciente trasplantado Los factores de riesgo cardiovascular
claacutesicos DM HTA obesidad tabaquismo dislipemia etc no explican la elevada
prevalencia de enfermedad cardiovascular en estos pacientes Los faacutermacos
inmunosupresores contribuyen a la aparicioacuten de HTA dislipidemia y alteracioacuten del
metabolismo de la glucosa por otra parte la diabetes postrasplante se presenta hasta en
un 30 empeorando el perfil metaboacutelico y vascular del paciente
Entre los muacuteltiples factores no tradicionales que contribuyen al riesgo
cardiovascular se ha sugerido que la linfopenia podriacutea ser uno de ellos Algunos
estudios realizados en roedores pudieron comprobar el efecto regulador de los linfocitos
T sobre la proliferacioacuten de las ceacutelulas del muacutesculo liso durante el proceso de reparacioacuten
del vaso por lo que los linfocitos podriacutean proteger contra la progresioacuten del proceso de
aterosclerosis
La posible participacioacuten del CMV en la progresioacuten de la aterosclerosis por dantildeo a
nivel endotelial del receptor y por tanto mayor riesgo cardiovascular como consecuencia
de dicha infeccioacuten es un tema en debate Los eventos cardiovasculares asiacute como la
mortalidad cardiovascular en el anaacutelisis realizado por Kasiske fueron maacutes frecuentes en
los pacientes que recibieron Timoglobulina97
Es caracteriacutestico de los pacientes con infeccioacuten por el virus de la
inmunodeficiencia humana (HIV) el mayor riesgo cardiovascular frente a la poblacioacuten
no infectada Otro grupo con elevado riesgo cardiovascular son los que padecen un
lupus eritematoso sisteacutemico (LES) son pacientes con mayor aterosclerosis que la
poblacioacuten de similar edad y sexo aunque en ellos es difiacutecil diferenciar entre la posible
contribucioacuten de la linfopenia y la atribuible a los tratamientos recibidos como los
corticoides Por otra parte en los pacientes sometidos al efecto de la bomba atoacutemica la
presencia de deplecioacuten linfocitaria tambieacuten se asociaba a una elevada incidencia de
patologiacutea cardiovascular frente a poblacioacuten de edad similar y riesgo
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
120
Ducloux estudioacute la relacioacuten entre la deplecioacuten de linfocitos CD4 y el mayor
riesgo cardiovascular en trasplantes renales encontrando una relacioacuten entre ambas
variables siendo el RR 1 cuando los linfocitos CD4 eran inferiores a 300mm3 El
riesgo relativo de padecer un evento cardiovascular se representa en la tabla 66
adjunta 98
En nuestro estudio la mortalidad cardiovascular no fue mayor en los pacientes
que recibieron Timoglobulina supuso un 353 de las muertes incluyendo las muertes
suacutebitas en el grupo T frente al 377 en el grupo no T desconocemos la prevalencia
de los factores de riesgo cardiovascular (HTA dislipemia etc) entre los grupos
Tabla 66 Riesgo relativo de evento cardiovascular (Modelo de Cox)
Ducloux 98
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
121
Tumores y terapia de induccioacuten
La prevalencia de tumores es diferente en los distintos estudios publicados de
diferentes programas de trasplante renal sin embargo todos coinciden en el incremento
de la incidencia claramente con la edad en la poblacioacuten que recibe un trasplante renal
Seguacuten el registro ANZDATA el riesgo relativo estandarizado para todas las neoplasias
es de 135 en diaacutelisis y 327 para los trasplantados Los tumores de piel y aparato
geacutenito-urinario tiacutepicamente son maacutes frecuentes en el postrasplante sin embargo no lo
son el de maacutema coacutelon pulmoacuten y proacutestata tiacutepicos de la poblacioacuten general99
Al analizar
las diferencias entre trasplantados y poblacioacuten general Kasiske observoacute como los
tumores de piel no melanociacuteticos el sarcoma de Kaposi y los linfomas no Hodgkin
tuvieron una incidencia 20 veces mayor que la poblacioacuten general y el caacutencer renal 15
veces mayor100
En la patogenia de los tumores postrasplante estaacute implicada la inmunosupresioacuten
por accioacuten directa del faacutermaco y por depresioacuten del sistema inmune mantenida que
favorece las infecciones oportunistas por virus potencialmente oncogeacutenicos y por
alteracioacuten de sus componentes como las ceacutelulas natural Killer que intervienen en la
vigilancia y destruccioacuten precoz de ceacutelulas neoplaacutesicas
La asociacioacuten entre deplecioacuten de linfocitos CD4 y la aparicioacuten de tumores
soacutelidos tumores cutaacuteneos y enfermedad linfoproliferativa postrasplante (PTLD) fue
observada por Ducloux en un estudio retrospectivo realizado en una poblacioacuten de 281
trasplantes renales seguidos durante 42 plusmn 9 meses presentaron caacutencer 22 (79)
pacientes siendo en estos el recuento de CD4 inferior ( 234plusmn126 ceacutelulasmm3 versus
543plusmn214 mm3) con diferencias estadiacutesticamente significativas y destacando en el
anaacutelisis de regresioacuten de Cox un descenso del riesgo de desarrollar tumor en aquellos
con un recuento elevado de linfocitos CD4101
La posible asociacioacuten entre la linfopenia y los tumores tambieacuten fue analizada por
Guichard en un primer estudio observoacute una asociacioacuten con incremento de la incidencia
de caacutencer de piel sin embargo en un segundo estudio posterior realizado en 433
trasplantes renales aunque objetivoacute un descenso importante de los linfocitos CD3 CD4
CD8 a lo largo de casi 10 antildeos no pudo demostrar que existiera una asociacioacuten
estadiacutesticamente significativa entre los tumores de tracto genitourinario y la linfopenia
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
122
persistente102
Un estudio similar retrospectivo lo llevoacute a cabo Glowacki en 966
trasplantes renales divididos en 2 grupos distintos de tratamiento ATG versus anti-
CD25 observoacute entre sus resultados un recuento de linfocitos (CD4lt300mm3) en un
698 de los pacientes tratados con Timoglobulina frente a un 12 del grupo tratado
con Basiliximab en el postrasplante inmediato siendo las diferencias estadiacutesticamente
significativas Esta deplecioacuten linfocitaria permaneciacutea a los 5 antildeos en un 122 y a los
10 antildeos en un 92 en los del grupo con ATG sin embargo el anaacutelisis multivariable de
regresioacuten lineal no evidencioacute correlacioacuten entre descenso de linfocitos T CD4 y los
tumores soacutelidos malignos postrasplante103
Thibaudin analizoacute en 250 trasplantes renales
sucesivos tratados con ATG el recuento linfocitario y la incidencia de tumores a 10
antildeos aquellos que padeciacutean alguacuten tumor presentaban menores recuentos de linfocitos
sin embargo el tratamiento con ATG no se asociaba directamente con la aparicioacuten de
cancer de tal forma que soacutelo pudo corroborar asociacioacuten entre los tumores postrasplante
con la edad y el tiempo de evolucioacuten104
En el antildeo 2006 Kauffman publicaba una
revisioacuten extensa sobre la incidencia del caacutencer en 3 distintas eacutepocas del tratamiento
inmunosupresor en 5 programas de transplante diferentes destacaba entre los datos del
organ procurement transplantation network united network for organ sharing
(OPTNUNOS) una reduccioacuten del riesgo de tumores de hasta un 55 mediante el
tratamiento con inhibidores m-tor El porcentaje de tumores de 5 centros se representa
en las tablas adjuntas 67 y 68105
Nosotros no obtuvimos diferencias significativas en la incidencia de tumores en
relacioacuten con la persistencia de linfopenia a partir del 1ordm antildeo
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
123
Tabla 67 Porcentaje de tumores de 5 centros y registros de 5 programas de
transplante 105
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
124
GU Geacutenito-urinario GI gastrointestinal
Tabla 68 Porcentaje de tumores soacutelidos de 5 centros y registros de 5
programas de trasplante OPTNUNOS 105
Varios estudios han buscado comparar los diferentes preparados de globulinas
antilinfocitarias que existen con el fiacuten de analizar si se producen diferencias en la
incidencia de tumores Hardinger realizoacute en el 2008 un ensayo randomizado en 48
trasplantes renales destacando un aumento de la incidencia de tumores entre los que
recibiacutean Timoglobulina al cabo de 5 antildeos frente al grupo que recibiacutea ATGAM pero
incluiacutea las recurrencias de tumores de novo no siendo significativo cuando no las
incorporaba al anaacutelisis106
Otro estudio similar llevado a cabo por Ducloux comparoacute
ATG en 129 pacientes con Timoglobulina en 65 pacientes siendo la incidencia de
tumores no cutaacuteneos de 39 con ATG y de 123 con Timoglobulina y el RR de
desarrollar un tumor de 216 (IC 1- 44) para la Timoglobulina107
Muacuteltiples estudios han hecho referencia a la asociacioacuten de las infecciones virales
con los tumores postrasplante Es bien conocida la asociacioacuten de virus Epstein Barr
(VEB) con la enfermedad linfoproliferativa postrasplante (PTLD) y con el caacutencer
nasofariacutengeo el sarcoma de Kaposi con el virus Herpes Humano (VHH) tipo 8 el virus
herpes papiloma (VHP) con el caacutencer de piel y tambieacuten se ha asociado al tumor
gastrointestinal108
El Papilomavirus humano se asocia al caacutencer de vulva vagina y pene
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
125
El grado de asociacioacuten de los virus con distintos tumores se representa en la tabla de
Vajdic 69 En nuestro estudio no disponemos de datos sobre estas infecciones y su
correlacioacuten con los tumores en este grupo de pacientes
Tabla 69 Grado de evidencia de la carcinogenicidad debida a virus 108
En la literatura se ha descrito un aumento de la incidencia de tumores asociado a
una inmunosupresioacuten intensa fundamentalmente en el caacutencer de piel Los tumores
benignos de piel son muy frecuentes seguacuten el registro australiano un 30 de incidencia
acumulada a los 5 antildeos del trasplante renal parece que la frecuencia de estos tumores
aumenta con el tiempo de duracioacuten de la inmunosupresioacuten Los tumores cutaacuteneos suelen
asociarse a verrugas lesiones premalignas y queratosis actiacutenica suelen estar en aacutereas de
exposicioacuten solar en ancianos frecuentemente se localizan en la cabeza Los malignos
son menos frecuentes
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
126
En nuestro estudio observamos un aumento de la incidencia de forma
significativa de carcinoma epidermoide y basocelulares cutaacuteneos en los pacientes que
recibieron induccioacuten con Timoglobulina 135 frente a 75 en el grupo no T por
otra parte en el grupo con dosis mayores de 5 mgkg la incidencia fue superior frente a
los que recibieron dosis menores de 5 mgkg aunque sin diferencias significativas
Otros tumores como el sarcoma de Kaposi se suele presentar en el postrasplante
precoz dentro de los primeros 12 meses las lesiones se suelen limitar a la piel en maacutes
del 75 de los casos noacutedulos rojo-violaacuteceos e infiltrados angiomatosos Es
predominante la afectacioacuten a nivel de las piernas y con menor frecuencia puede
provocar una afectacioacuten visceral que lleva asociado mucho peor pronoacutestico En nuestra
serie no se describe ninguacuten caso de sarcoma de Kaposi
Los trastornos linfoproliferativos postrasplante (PTLD) aparecen generalmente en
los primeros antildeos postrasplante Los anaacutelisis de registros de datos indican una
incidencia de 1-2 de los trasplantes renales siendo el riesgo 10- 20 veces mayor que
en la poblacioacuten general 109
Es caracteriacutestica la asociacioacuten en un 90 al VEB La forma
benigna es de tipo mononucleosis infecciosa y aparece en las primeras semanas de
iniciado el tratamiento antirrechazo la forma fulminante es difiacutecil de diferenciar de una
sepsis y provoca una afectacioacuten multiorgaacutenica Inicialmente la proliferacioacuten de
linfocitos B es policlonal posteriormente se trasforma en monoclonal La forma tardiacutea
aparece despueacutes del primer antildeo se suele presentar localizada con afectacioacuten del injerto
renal pulmonar y hepaacutetica Kasiske ha publicado en el 2011 un estudio epidemioloacutegico
comparativo entre diferentes registros destacando diferencias en incidencia y factores
asociados a un aumento de riesgo de PTLD como las edades extremas (menores de 18
antildeos y ancianos) la serologiacutea VEB del donante positiva y del receptor negativa la
seronegatividad del receptor para CMV en el momento del trasplante y tambieacuten el
tratamiento con terapias deplecionantes de linfocitos T En su anaacutelisis no logra
discernir el papel de los faacutermacos inmunosupresores como factor de riesgo de PTLD
solo resalta el papel de las terapias deplecionantes de linfocitos110
Kirk no observoacute
asociacioacuten entre el PTLD y un potente faacutermaco que depleciona linfocitos T como es el
Alentuzumab (anticuerpo monoclonal anti CD52)111
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
127
En nuestro estudio no presentaron maacutes PTLD los pacientes que recibieron
Timoglobulina Sin embargo una de las series maacutes extensas publicadas la de Opelz
encontroacute una mayor incidencia de linfomas en los que recibiacutean induccioacuten con
anticuerpos mono policlonales entre datos de 45140 trasplantes renales como se
puede observar en la siguiente figura 66 El tratamiento con globulinas antilinfocitarias
y OKT3 incrementaba el riesgo de linfoma sin embargo esto no se produciacutea con antiIL-
2 en el estudio de Opelz Por otra parte la utilizacioacuten de OKT3 o ATG en el tratamiento
del rechazo agudo incrementaba de forma significativa el riesgo de linfoma en los que
no habiacutean recibido tratamiento de induccioacuten112
Figura 66 Efecto de la induccioacuten con anticuerpos en la incidencia de linfoma
no Hodgkin en receptores de trasplante renal en 2 periodos A Periodo 1985-2001
B Periodo 1998-2001Opelz112
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
128
Entre los resultados de Opelz destacaba un RR de 7 en los 30779 pacientes sin
rechazo agudo frente a RR de 29 en 1399 pacientes tratados con ATG y RR 215 para
1298 tratados con OKT3 los resultados de Opelz se muestran en la siguiente figura
El anaacutelisis multivariable del Australia and New Zealand transplant registry
(ANZTR) indicaba un incremento de la incidencia de linfomas caacutencer de cervix vulva
y vagina en pacientes que recibieron tratamiento inmunosupresor con anticuerpos
monopoliclonales sin embargo no hay diferencias entre grupos en nuestro estudio113
Por otra parte los resultados del anaacutelisis multivariable del programa de trasplante del
norte de Italia de Pedotti entre los antildeos 1990-2000 entre 3520 receptores resaltoacute como
los anticuerpos policlonales constituiacutean un factor de riesgo independiente RR 16 (IC 1-
26) para el desarrollo de cualquier tumor 114
Ademaacutes un anaacutelisis multivariable de Cox
de Cherikh que recogiacutea 38519 trasplantes renales del periodo 1997 al 2000 registro del
organ procurement and transplantation network united network for organ sharing
(OPTN UNOS) encontraba una incidencia de PTLD en 081 de 4343 pacientes con
anticuerpos policlonales 085 en 2710 pacientes que recibieron anticuerpos
monoclonales frente a 05 en 23000 receptores que no recibieron tratamiento de
induccioacuten115
En los trasplantes hepaacuteticos se realizoacute un estudio similar con 122 pacientes la
incidencia de PTLD era de 83 en el grupo que recibiacutea terapia de induccioacuten frente a
un 21 Tambieacuten en el estudio de Bustami eran las diferencias significativas con una
muestra de 41658 trasplantes renales siendo el incremento del riesgo 178 veces mayor
de padecer un PTLD postrasplante en los que recibieron tratamiento de induccioacuten pero
hay que destacar que no aumentaba el riesgo de desarrollar tumores soacutelidos de novo La
incidencia de PTLD en funcioacuten de recibir terapia de induccioacuten se muestra en la figura
67116
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
129
Figura 67 Incidencia de PTLD con o sin terapia de induccioacuten Bustami116
Cuando se analizaba cada uno de los faacutermacos destacaba un RR 3 (IC 15-58) en
el grupo que recibiacutea Timoglobulina como se puede observar en la siguiente tabla 68
1Modelo adjustado por edad genero raza ethnia peso serologiacuteas Hepatitis C
Hepatitis B tiempo desde la 1ordf diaacutelisis antildeo del transplante y Diabetes Valor de
p lt034 para encontrar diferencias
Tabla 68 RR de desarrollar un PTLD seguacuten el tratamiento de induccioacuten Bustami 116
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
130
El registro de datos de la OPTNUNOS sobre 59560 receptores de trasplante
renal destacoacute un aumento significativo del riesgo de PTLD en el grupo tratado con
Timoglobulina p 0025 La incidencia diferiacutea seguacuten el tratamiento de induccioacuten 043
sin induccioacuten 038 con Basiliximab 067 con Timoglobulina y 037 con
Alentuzumab con diferencias significativas104
Por otra parte el meta-anaacutelisis de Marks
para analizar la incidencia de PTLD en pacientes que recibieron Timoglobulina en los
antildeos 1999-2009 con seguimiento a 5 antildeos (incluidos estudios con trasplante cardiaco)
mostroacute entre 2246 receptores de trasplante renal una incidencia de PTLD de 098
pero sin diferencias estadiacutesticamente significativas con la dosis de Timoglobulina
acumulada 117
En el ensayo randomizado de Cantarovich triple terapia en 63 pacientes frente a
induccioacuten con Timoglobulina en 60 pacientes con un seguimiento a 20 antildeos de los
pacientes trasplantados en los antildeos 1985 y 1986 la incidencia de tumores fue 22 en el
grupo con induccioacuten versus 117 pero no observaron diferencias significativas ni
tampoco en la incidencia de linfomas 3 versus 5 Quinlan realizoacute un estudio
retrospectivo con los datos del registro cientiacutefico de receptores de trasplante (SRTR) de
los antildeos 1997-2007 incluyendo 283890 pacientes Entre los que padeciacutean linfoma el
79 eran VEB positivo El riesgo aumentaba con el tiempo de trasplante y se observoacute
un riesgo relativo de PTLD de 213 (167-272) sin diferencias estadiacutesticamente
significativas118
Frenberg recogioacute una cohorte de 11081 trasplantes renales realizados
en los antildeos 1970-2008 entre los que se observaban 153 casos de linfoma no Hodgkin
(LNH) En aquellos que recibieron altas dosis de globulinas antitimocitarias el riesgo
relativo de tener un LNH fue alto de 88 (19-38) pero tampoco significativo desde el
punto de vista estadiacutestico119
Nosotros no obtuvimos diferencias significativas en la
incidencia de tumores en relacioacuten con la persistencia de linfopenia a partir del 1ordm antildeo ni
en el trastorno linfoproliferativo postrasplante
El resumen de los estudios que tratan los PTLD se describe en la tabla 69
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
131
Estudios PTLD
referencias RR (IC 95) p
Pedotti 114
16 (1-26) lt005
Cherikh
OPTNUNO115
129 (08-203) ns
Bustami 116
178 (153-581) lt005
Quinlan 118
213 (167-272) ns
Frenberg 119
88(19-38) ns
Tabla 69 Estudios que analizan RR (IC 95) de PTLD en trasplante renal
El carcinoma renal lo observamos en nuestro estudio en el 5 sin diferencias
entre ambos grupos este tumor puede ocurrir sobre rintildeones propios o sobre el injerto El
tumor de cervix suele pasar desapercibido por lo que es necesario hacer exaacutemenes
rudimentarios en trasplantadas Este tumor tiene buen pronoacutestico si se trata a tiempo En
nuestra serie no se describe ninguno El caacutencer de pulmoacuten fue mayor en el grupo que no
recibioacute Timoglobulina aunque desconocemos si existen diferencias entre los 2 grupos
en cuanto a los factores de riesgo como el tabaquismo
En el momento actual no hay evidencias de que alguacuten tratamiento especiacutefico
provoque alguacuten tipo de tumor maacutes bien parece que el mayor riesgo se debe a una
excesiva inmunosupresioacuten Sin embargo la inmunosupresioacuten por siacute sola no es suficiente
para explicar la elevada prevalencia de tumores en los trasplantados Hay que considerar
otros factores de riesgo como la geneacutetica toacutexicos como el tabaco las radiaciones
faacutermacos citostaacuteticos e infecciones croacutenicas viacutericas tambieacuten la diferente zona
geograacutefica El grupo franceacutes que maacutes ha estudiado la linfopenia analizoacute la funcioacuten
tiacutemica pretrasplante (midiendo Trec) para predecir el riesgo de caacutencer postrasplante
despueacutes de 8-10 antildeos de evolucioacuten en pacientes que recibieron ATG Los niveles de
Trec que determinaban la funcioacuten tiacutemica eran menores en pacientes que desarrollaban
caacutencer con diferencias significativas En el anaacutelisis multivariable los Trec pretrasplante
en su estudio constituiacutean el uacutenico factor predictivo de caacutencer120
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
132
Rechazo agudo y terapia de induccioacuten
El rechazo agudo (RA) es una causa frecuente de peacuterdida del injerto en el primer
antildeo pero ademaacutes es un factor predictor del desarrollo de nefropatiacutea croacutenica del
trasplante La tasa de rechazo agudo estaacute influenciada por la presencia de anticuerpos
anti- HLA Los pacientes pueden hiperinmunizarse a partir de transfusiones sanguiacuteneas
embarazos y rechazo de injertos renales previos Las guiacuteas KDIGO incluyen como
factores de riesgo de rechazo agudo un elevado mismatch la etnia afroamericana un
PRA mayor de 0 la presencia de anticuerpos donante especiacuteficos (ADE) y un tiempo
de isquemia friacutea superior a 24h44
Hoy en diacutea seguacuten la lista de espera de los pacientes
hiperinmunizados pueden suponer un 30-50 La hiperinmunizacioacuten puede tener como
consecuencia el aumento de la frecuencia de retraso en la funcioacuten del injerto rechazo
agudo humoral y rechazo croacutenico El manejo de estos pacientes es complicado e incluye
protocolos de plasmafeacuteresis e inmunoadsorcioacuten La terapia de induccioacuten parece
favorecer la evolucioacuten del injerto renal en la mayoriacutea de los estudios
Nuestros resultados en incidencia de rechazo agudo no difieren de los publicados
en otros estudios encontramos menor nuacutemero de rechazos en el grupo con
Timoglobulina con diferencias estadiacutesticamente significativas no habiacutea diferencias
entre grupos en cuanto a los factores de riesgo de RA como el mismatch el PRA o el
tiempo de isquemia friacutea
Los ensayos randomizados comparativos de anticuerpos policlonales frente a
monoclonales difieren en los resultados sobre incidencia de RA Algunos autores como
Sollinger Lebranchu Mourad Abud-Ayache y Ciancio no encontraron diferencias en
la incidencia de RA demostrado por bioacutepsia147-151
Sin embargo Brennan observoacute menor
tasa de RA en el grupo tratado con ATG frente a Basiliximab (16 frente a 26 )
aunque era un ensayo no doble ciego y no se redujo la incidencia de retraso en la
funcioacuten del injerto 404 frente a 44565
El estudio randomizado Timoglobulina
frente a Daclizumab de C Noel mostroacute una menor incidencia de rechazo con
Timoglobulina
(p0002) rechazos maacutes intensos con Daclizumab (aunque sin
diferencias significativas) y aparicioacuten del rechazo significativamente maacutes precoz con
Daclizumab (13 frente a 35 diacuteas p 0007)66
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
133
Figura 68 1ordm Graacutefico Probability of acute rejection 2ordm Probability of death
censored allograft survival 66
Entre los estudios que comparan globulinas antitimocitarias frente a triple terapia
el estudio randomizado canadiense tratamiento de induccioacuten con ATG versus triple
terapia mostroacute una incidencia de rechazo agudo menor en el grupo con induccioacuten de
forma significativa 28 versus 7563
Igualmente Charpentier estudioacute 555 pacientes
tratados con induccioacuten con ATG frente a triple terapia siendo la incidencia de RA
266 en el grupo ATG tacrolimus y esteroides frente a 37 en el grupo con
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
134
ciclosporina micofenolato y esteroides al cabo de 6 meses con diferencias
estadiacutesticamente significativas70
Un grupo de trasplante de Alicante estudioacute la evolucioacuten de 2 grupos triple terapia
e induccioacuten con Timoglobulina observando una incidencia de rechazo agudo a los 2
antildeos de 6 en el grupo con Timoglobulina frente a 30 con diferencias significativas
estadiacutesticamente aunque sin diferencias al cabo de 2 antildeos en cuanto a la incidencia de
infecciones oportunistas y de tumores121
Considerando distintos niveles de PRA el
RR de rechazo agudo entre los hiperinmunizados se reduciacutea 23 veces en los tratados
con Timoglobulina frente a los que no recibiacutean induccioacuten en el estudio retrospectivo de
Castro64
El meta-anaacutelisis chino de los ensayos cliacutenicos randomizados del antildeo 2009 con 891
pacientes en cuanto a la induccioacuten con anticuerpos policlonales observoacute mejor
resultado con globulinas antilinfocitarias frente a la no induccioacuten tanto para reducir la
incidencia de rechazo croacutenico (RR 070 95 IC 057-084) como de rechazo agudo a
los 6 meses (RR 068 95 IC 049-096) y a los 12 meses (RR 067 95 IC 050-
089)122
Nuestra tasa de rechazos agudo fue significativamente mayor en el grupo que no
recibioacute Timoglobulina 415 versus 259 Comparando con otros estudios es similar
en el grupo T a la descrita en el estudio de Cantarovich y similar a la del estudio
publicado por Castro En la tabla 610 siguiente se recogen algunos estudios que
analizan el rechazo agudo seguacuten el tipo de tratamiento inmunosupresor recibido con
diferencias significativas entre grupos
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
135
Timoglob BasilixDacliz No induccioacuten p
Brennan65
1565 2550 002
C Noel 66
15 272 0016
Mourad 90
1520 304 0002
Castro64
16 42 70 002
Cantarovitch63
28 75 00001
Franco121
600 30 0003
Charpentier 70
226 37 lt005
Tabla 610 Estudios que analizan la incidencia de rechazo agudo seguacuten el grupo
de tratamiento Timoglobulina versus Basilix Daclizumab y Timoglobulina versus
no induccioacuten
Supervivencia del injerto renal
Existen una serie de factores asociados con mayor riesgo de peacuterdida del injerto
renal entre los factores inmunoloacutegicos esta el rechazo agudo la escasa
compatilibilidad HLA la sensibilizacioacuten previa con anticuerpos antiHLA y el
incumplimiento terapeacuteutico y entre los no inmunoloacutegicos la lesioacuten por isquemia
reperfusioacuten la edad del donante la HTA la hiperlipidemia la diabetes proteinuria y
nefrotoxicidad croacutenica por anticalcineuriacutenicos y las infecciones
La supervivencia del injerto en la muestra global de pacientes a 10 antildeos de
seguimiento fue inferior en el grupo que recibioacute Timoglobulina a pesar de la menor
incidencia de rechazo agudo no hay diferencias entre factores de riesgo como baja
compatibilidad HLA ni sensibilizacioacuten previa con anticuerpos antiHLA Hay que
considerar que supervivencia del injerto a largo plazo estaacute condicionada por la aparicioacuten
de la nefropatiacutea croacutenica del injerto siendo la incidencia en la eacutepoca de la ciclosporina
elevada hasta un 60 en el estudio de Navikell123
En nuestro grupo de estudio al ser
los trasplantados que recibieron Timoglobulina de antildeos anteriores frente a los del grupo
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
136
que no recibioacute un nuacutemero menor de pacientes pasaron a tacrolimus Soacutelo un 36 se
convirtieron de ciclosporina a tacrolimus (grupo T) frente a un 12 de los pacientes del
grupo no T
En muchos pacientes se disminuyoacute el tratamiento inmunosupresor de
mantenimiento como consecuencia de las infecciones como el CMV conduciendo a
largo plazo a nefropatiacutea croacutenica del injerto Observamos que la aparicioacuten de enfermedad
por Citomegalovirus conllevaba menor supervivencia del injerto en el grupo con
Timoglobulina de forma significativa
En estudios comparativos frente a anticuerpos monoclonales como el de C Noel
del 2009 Timoglobulina frente a Daclizumab la funcioacuten renal al antildeo medida por
creatinina plasmaacutetica era similar con creatinina17 plusmn12 mgdl versus 15 plusmn06 mgdl 66
El estudio espantildeol de Rodrigo realizado en 4861 pacientes sobre tratamiento de
induccioacuten observoacute una mayor tasa de supervivencia del injerto en aquellos que la
recibiacutean frente a los que no 1409 antildeos IC (137-144) versus 1359 antildeos IC (1333-
1385) con diferencias significativas pero se trata de un estudio retrospectivo Un 14
de los pacientes que recibieron induccioacuten perdieron el injerto frente a un 156 que
no Esta diferencia en supervivencia del injerto no era similar en todos los grupos En el
grupo de edad menor de 55 antildeos la peacuterdida del injerto era de 15 frente a 176 en los
que no recibiacutean induccioacuten pero estas diferencias no se observaban en los de edad mayor
de 55 antildeos72
Por otra parte en el ensayo randomizado canadiense uniceacutentrico el
tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina frente a la no induccioacuten mejoraba la
supervivencia del injerto soacutelo durante el primer antildeo y no en los antildeos posteriores63
La supervivencia del injerto en pacientes hiperinmunizados no mejora seguacuten la
dosis de Timoglobulina Gluck y Turner comparando dos grupos que recibieron (dosis
mayor de 75mgkg o inferior) no encontraron relacioacuten independiente entre la dosis de
rATG y la supervivencia del injerto (hazard ratio 085 P=079 IC 95 026-27 para
grupo de dosis mayor frente al inferior) concluyendo que dosis inferiores a 7 mgkg son
igual de eficaces y producen menos efectos secundarios124
De entre estudios que analizan supervivencia de injerto en pacientes que reciben
anticuerpos policlonales o monoclonales destacan el ensayo randomizado de Beaudreuil
que comparaba globulina antitimociacutetica en 20 pacientes frente a antagonistas del
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
137
receptor IL-2 en otros 20 trasplantes no encontraron diferencias significativas en cuanto
a supervivencia del injerto a los 10 antildeos 45 versus 35125
Sin embargo el estudio
comparativo de Patel Basiliximab versus globulina antitimociacutetica derivada de conejo
(rATG) en obesos observoacute una mejor supervivencia del injerto al cabo de 47plusmn 10 meses
con rATG 636 frente a 903 asiacute como en no obesos 682 frente a 887 con
diferencias estadiacutesticamente significativas entre las variables secundarias no habiacutea
diferencias en la tasa de infecciones de la herida y viacutericas126
El meta-anaacutelisis de los
ensayos cliacutenicos randomizados de Szczech obtuvo una mejoriacutea de la supervivencia del
injerto tras la induccioacuten con anticuerpos policlonales aunque sin diferencias
significativas por baja representatividad estadiacutestica127
Supervivencia del paciente
Tras el trasplante renal se incrementa la mortalidad cardiovascular por asociacioacuten
de factores de riesgo pretrasplante y postrasplante La mortalidad infecciosa y de origen
tumoral tambieacuten aumenta contribuyendo a ello la inmunosupresioacuten acumulada Por otra
parte la disfuncioacuten del injerto renal postraplante es otro factor de riesgo de mortalidad
La curva de supervivencia de Kaplan-Meier de nuestro grupo de estudio mostroacute
diferencias significativas en cuanto a la supervivencia del paciente a lo largo de 10 antildeos
siendo menor en el grupo que recibioacute Timoglobulina
Los resultados de los estudios de supervivencia en el trasplante renal difieren
mucho en la literatura seguacuten las caracteriacutesticas del receptor y del donante seguacuten el paiacutes
y el tipo de trasplante
-Supervivencia seguacuten las caracteriacutesticas del receptor En general los ensayos que
incluyeron pacientes de bajo riesgo inmunoloacutegico no observaron diferencias en la
supervivencia del injerto renal ni del paciente tras la induccioacuten con anticuerpos
policlonales Asiacute en el estudio randomizado triple terapia convencional (grupo 1)
versus induccioacuten con Timoglobulina (grupo 2) la supervivencia del paciente era
respectivamente en el grupo 1 frente al grupo 2 83 versus 88 a los 10 antildeos 64
versus 54 a los 20 antildeos sin diferencias estadiacutesticamente significativas90
Por otra
parte el estudio de Kuo HT con una muestra entre los antildeos 2003-2008 de 44 mil
receptores de trasplante renal y seguimiento de 834 diacuteas entre los que recibiacutean
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
138
anticuerpos policlonales de induccioacuten aquellos con 0 mismatch teniacutean una menor
incidencia de rechazo agudo durante los 6 primeros meses pero sin diferencias en
cuanto a la supervivencia del injerto y del paciente a largo plazo al comparar con los
que no recibieron induccioacuten128
Sin embargo en los pacientes de alto riesgo
inmunoloacutegico es posible que la supervivencia sea mejor con globulinas
antitimocitarias dada la menor incidencia de rechazo agudo El estudio de Mai M
resaltoacute que los pacientes hiperinmunizados (HI) con anticuerpos donante especiacuteficos
identificados pueden ser trasplantados satisfactoriamente utilizando induccioacuten con
rATG e immunoglogulina intravenosa con funcioacuten renal y supervivencia del injerto
similar que los de bajo riesgo inmunoloacutegico129
Entre los estudios publicados de comparacioacuten con anticuerpos monoclonales
(grupo II) la supervivencia del paciente al primer antildeo de Noel era semejante en ambos
(grupo I 956 y grupo II 965)66
Igualmente el anaacutelisis multivariable de
Bunnapradist con 24 mil pacientes de la UNOS los que recibiacutean Timoglobulina estaban
maacutes hiperinmunizados retransplantados o con retraso de la funcioacuten del injerto pero el
tipo de agente de induccioacuten (Timoglobulina Zenapax y Simulet) no influyoacute en la
supervivencia del injerto HR para Timoglobulina 107 (096-119)130
Considerando la edad del receptor un estudio de Patel destacoacute que los pacientes
mayores de 60 antildeos con retraso de la funcioacuten renal del injerto y una dosis acumulada de
rATG mayor de 6 mgkg presentaron una supervivencia menor de 50 al cabo de 2
antildeos siendo la supervivencia al 3ordm antildeo inferior en los pacientes de mas de 60 antildeos (80
versus 95 p = 002)131
Dados los mayores riesgos derivados del uso de anticuerpos
policlonales en poblacioacuten anciana Laftavi y colaboradores compararon dos grupos
tratados con induccioacuten a dosis baja (dosis de rATG en ancianos 296plusmn129 versus dosis
en joacutevenes 32plusmn211 mgkg) mas triple terapia de anticalcineuriacutenico micofenolato y
prednisona con el fin de evaluar en ancianos (mayores de 65 antildeos) la seguridad de bajas
dosis de Timoglobulina observaron una supervivencia del paciente 866 y del injerto
976 a los 3 antildeos similar a los joacutevenes y sin diferencias en la tasa de infecciones 132
Las diferentes comorbilidades presentes en el receptor pueden contribuir a una menor
supervivencia recientemente un grupo espantildeol ha ensayado un nuevo score de riesgo de
mortalidad utilizando el modelo multivariable de regresioacuten de Cox y la comorbilidad
emergente pasado el primer antildeo despueacutes del trasplante (edad Diabetes Mellitus
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
139
proteinuria mayor de 1gramo en el 1ordm antildeo funcioacuten renal inmunosupresores y
anticuerpos positivos para el virus C) combina los factores de riesgo claacutesicos con los
proacutepios de trasplante y resulta uacutetil para identificar pacientes con alto riesgo de
mortalidad en los 3 primeros antildeos postrasplante133
-Supervivencia seguacuten el tipo de trasplante Varios trabajos realizados en diferentes
modalidades de trasplante tambieacuten han observado una supervivencia inferior con el
tratamiento de induccioacuten entre ellos el estudio retrospectivo de Higgins en trasplante
cardiaco de bajo riesgo inmunoloacutegico sobre todo debido a una mayor morbilidad
infecciosa y tumoral 134
Sin embargo el estudio de Hachem en el trasplante de pulmoacuten
obtuvo mejor supervivencia del injerto en aquellos que recibieron induccioacuten con
Timoglobulina frente a los que no aunque el disentildeo era retrospectivo 135
En relacioacuten al
trasplante hepaacutetico hay pocos estudios por la menor utilizacioacuten de Timoglobulina dada
la diferente respuesta inmunoloacutegica
- Supervivencia seguacuten el paiacutes trasplantador en Estados Unidos la supervivencia es
inferior a la espantildeola seguacuten resultados de anaacutelisis comparativos como el del grupo
espantildeol de Seroacuten el porcentaje de receptores con injerto funcionante a los 10 antildeos era
715 en Espantildea frente a 534 en EEUU (plt0001) con una muestra de 9609 de
EEUU y 3808 espantildeoles y la supervivencia del receptor 86 en Espantildea y 673 en
EEUU136
En cuanto a la etiologiacutea de mortalidad en el trasplante renal la principal causa es
fundamentalmente cardiovascular En nuestro estudio la mortalidad cardiovascular fue
la principal pero no fue mayor en los pacientes que recibieron Timoglobulina supuso
un 353 de las muertes incluyendo las muertes suacutebitas en el grupo T frente al 377
en el grupo no T desconocemos la prevalencia de los factores de riesgo cardiovascular
(HTA dislipemia etc) entre grupos Sin embargo en los uacuteltimos antildeos la incidencia de
muerte asociada a tumores ha aumentado En el registro australiano ANZTR de Chang
las muertes por caacutencer a los 10 antildeos eran elevadas un 26 entre los 420 tumores no
cutaacuteneos registrados en 6596 trasplantes renales 137
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
140
Igualmente en el anaacutelisis de Howard la mortalidad por tumores esta
incrementaacutendose en probable relacioacuten con receptores maacutes antildeosos y una
inmunosupresioacuten maacutes intensa Las causas seguacuten la eacutepoca se representan en la siguiente
tabla 611 138
Tabla 611 Causas de mortalidad en trasplantes renales 1970-1999
Howard138
Las causas de mortalidad en nuestro estudio fueron similares a las de Howard en
la deacutecada 90-99 La muerte debida a infeccioacuten fue superior en el grupo con
Timoglobulina Los fallecimientos por cancer no fueron diferentes entre los dos grupos
En relacioacuten a la dosificacioacuten de Timoglobulina en nuestro anaacutelisis se observoacute mayor
mortalidad entre los que se trataban con dosis mayores de 5 mgkg frente a los que
recibiacutean menos de 5 mgkg aunque sin diferencias estadiacutesticamente significativas
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
141
Resultados maacutes actuales del OPTNUNOS nos informan que a nivel de mortalidad
a 5- 10 antildeos postraplante los tumores son causa de muerte en el trasplante renal en un
145 siendo 187 en el hepaacutetico y 21 en el cardiaco139
En el registro de Canadaacute
con 760 trasplantes renales y una media de seguimiento de 13 antildeos la mortalidad era
del 54 fundamentalmente por tumores140
Kauffman comparoacute los inhibidores de m-
Tor frente a los anticalcineuriacutenicos demostrando una reduccioacuten del riesgo de tumores
del 60 con estos faacutermacos antiproliferativos141
Entre los estudios de mortalidad figura
el de Meier- Kierche que incluiacutea 73707 trasplantes renales seguidos en EEUU durante
8 antildeos en este estudio destacaba un aumento del riesgo de mortalidad asociado a
tratamiento de induccioacuten con anticuerpos poli y monoclonales frente a no induccioacuten El
riesgo de mortalidad de causa infecciosa era RR 132 de causa cardiovascular RR 127
y de causa tumoral RR 135 con diferencias estadiacutesticamente significativas Las
siguientes figuras 69 recogen estos datos142
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
142
Figuras 69 Asociacioacuten de la induccioacuten con anticuerpos con causas
especiacuteficas de mortalidad en el trasplante renal Meier-Kriesche H-U 142
Disponemos en la bibliografiacutea de un estudio que analizaba la mortalidad en
relacioacuten con la presencia de linfopenia Los autores observaron que los pacientes con
linfocitos CD4lt300 ceacutelulasmm3 teniacutean una supervivencia inferior a los 5 antildeos con
diferencias estadiacutesticamente significativas como se observa en a figura 61077
En el modelo de Cox ajustado por edad y duracioacuten del trasplante renal los
pacientes que presentaban CD4lt300 ceacutelulas mm3 teniacutean un Hazard ratio (HR) de 46
(19-106) (tabla 612) Hay que considerar como limitaciones que el estudio incluiacutea a
pacientes prevalentes En nuestro modelo de Cox tambieacuten es significativo el HR 635
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
143
(IC 95 171-236) Otros autores han obtenido similares resultados en cuanto a mayor
mortalidad asociada a Timoglobulina143
Tabla 612 Modelo de Cox Ducloux77
En este estudio idearon una forma de medir la funcioacuten tiacutemica determinando los
Trecs (Tcell receptor excisioacuten circles) o secuencias de cromosomas fragmentados para
producir DNA episomal Esto podriacutea ayudar a identificar pacientes pretrasplante con
alto riesgo para desarrollar deplecioacuten linfocitaria persistente en el tiempo pero en la
praacutectica es una teacutecnica compleja y no disponible
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
144
Figura 610 Supervivencia a 5 antildeos de seguimiento seguacuten CD4 lt300 mm3 77
Nuestra curva de supervivencia tambieacuten muestra diferencias en cuanto a la menor
supervivencia en los pacientes que presentaban linfocitos CD4lt300 ceacutelulasmm3 en maacutes
de una determinacioacuten pasado el primer antildeo del trasplante
Hurst y colaboradores analizaron una cohorte de 41 mil trasplantes renales para
establecer la asociacioacuten entre leucopenia neutropenia postrasplante y peor
supervivencia del paciente y del injerto Encontraron una incidencia de 145 de
neutropenia y leucopenia postrasplante El riesgo de peacuterdida del injerto era RR 159 (IC
95 143-176) y el riesgo de muerte 174 (IC95 159-190) con diferencias
estadiacutesticamente significativas144
Toussaint estudioacute las causas de muerte a los 5-18 antildeos postrasplante en una
muestra de 102 pacientes y encontroacute un 48 de mortalidad de causa vascular un 21
tumoral y 18 por sepsis145
Nuestra mortalidad a 10 antildeos era similar excepto en la
causa cardiovascular que representaba un 267 Touissant observoacute un 48 a 18 antildeos
el tiempo de evolucioacuten aumenta el riesgo cardiovascular elevando la mortalidad
Turner establecioacute 2 grupos con diferente dosificacioacuten de Timoglobulina el
primero con 33 pacientes que recibieron dosis menor de 75 mg kg y el segundo con
63 pacientes con una dosis mayor de 75 mgKg siendo similar en ambos la tasa de
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
145
reduccioacuten del rechazo agudo y la supervivencia del injerto Considerando estos uacuteltimos
estudios publicados probablemente la administracioacuten en monodosis sea mejor que el
reacutegimen habitual
En la unidad de infecciosas del Hospital 12 de Octubre se estaacute estudiando el
perfil inmunoloacutegico del paciente pretrasplante destacando entre sus resultados auacuten no
publicados una incidencia de 15- 20 de pacientes con niveles bajos de linfocitos
pretrasplante que por tanto seriacutean maacutes susceptibles de persistir linfopenicos tras el
tratamiento con globulinas policlonales Para Kho MM y colaboradores este descenso
en linfocitos T y B en los pacientes con insuficiencia renal croacutenica antes del trasplante
es estadiacutesticamente significativo con respecto a la poblacioacuten normal146
Las principales limitaciones de nuestro estudio son las propias del disentildeo de un
estudio de cohortes retrospectivo El estudio de las subpoblaciones linfocitarias
inmunosupresioacuten recibida incidencia de infecciones severas enfermedad CMV y
tumores se evaluoacute en la muestra de pacientes trasplantados en los antildeos 1994 y 1998 No
se pudieron recuperar algunas historias de pacientes fallecidos y esto puede representar
un sesgo en el estudio de mortalidad por lo que el estudio de supervivencia se ha
realizado en una poblacioacuten mayor tratada con los mismos protocolos que incluye
tambieacuten a estos pacientes
Es importante la monitorizacioacuten de las subpoblaciones de linfocitos para evitar
una sobreinmunosupresioacuten con el fin de prevenir las infecciones y tumores en los antildeos
posteriores y mejorar la calidad de vida del paciente trasplantado La determinacioacuten
basal pretrasplante de los paraacutemetros de inmunidad celular puede permitir la
oportunidad de hacer un mayor seguimiento individual y tratamientos preventivos en
aquellos pacientes de mayor riesgo de linfopenia y comorbilidad asociada Seriacutea
interesante establecer un score en funcioacuten de la edad comorbilidad y determinacioacuten de
las subpoblaciones linfocitarias pretrasplante para poder monitorizar maacutes
estrechamente al paciente con alto riesgo de deplecioacuten linfocitaria persistente en caso
de recibir induccioacuten con anticuerpos policlonales
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
146
Los principales ensayos cliacutenicos randomizados que comparan anticuerpos
policlonales frente a monoclonales se recogen a continuacioacuten en la tabla 614 y los que
comparan anticuerpos policlonales frente a triple terapia en la 615
Tabla 614 Estudios comparativos Anticuerpos policlonales frente a los
monoclonales (N nuacutemero de pacientes ECR ensayo cliacutenico randomizado TXR
trasplantes renales TIF tiempo de isquemia friacutea ATG globulina antitimocitaria RA
rechazo agudo demostrado por biopsia CsA ciclosporina FK tacrolimus Bas
basiliximab Dac daclizumab MMF Micofenolato mofetilo E esteroides C1H
Campath)
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
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Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
148
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Tabla 615 Estudios comparativos Anticuerpos policlonales frente a triple terapia convencional
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
149
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
150
CONCLUSIONES
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
151
7- CONCLUSIONES
1- El tratamiento con anticuerpos policlonales estaacute asociado de forma significativa
a una alteracioacuten de la inmunidad celular que se mantiene en el medio plazo La
deplecioacuten linfocitaria es principalmente a expensas de linfocitos CD4 que representan
la parte fundamental del sistema inmune
2- El uso de estos inmunosupresores se asocia a
21- un aumento de la incidencia de infecciones severas
22- incremento de enfermedad por CMV
23- aumento del riesgo de tumores cutaacuteneos
24- menor riesgo de rechazo agudo del injerto renal
25- peor supervivencia del injerto renal en parte atribuida a la enfermedad CMV
26- peor supervivencia del paciente
3- La dosis de Timoglobulina recibida se correlaciona con los linfocitos CD4
4- La supervivencia del paciente es inferior en los que tienen recuento de
linfocitos CD4lt300 ceacutelulasmm3 en maacutes de una determinacioacuten pasado el primer antildeo del
trasplante
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
152
ANEXO
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
153
7- ANEXO
CARACTERISTICAS BASALES DE LOS GRUPOS
Tabla 1 Caracteriacutesticas basales de los grupos
Grupo T Grupo no T p
Edad donante
(antildeos) 41+-16 42+-16 01
Edad
recept(antildeos) 51+-13 49+-12 009
Sexo
(Hombremujer) 6447 9250 024
tordm isq Friacutea
(horas) 188+-56 19+-46 02
HLA match 208+-104 195+-103 031
Tabla 2 Causas de Enfermedad Renal Croacutenica
Etiologiacutea ERC Grupo T n() Grupo no T p GN 23(207) 43(307) ns
NTIC 23(207) 22(157) ns
NAE 17(153) 8(57) ns
PQ 18(162) 18 (129) ns
DM- 1 5(45) 7(5) ns
DM- 2 2(18) 4(29) ns
Malformacioacuten 2(18) 4(28) ns
No filiada 18(162) 26(184) ns
Alport 0 5(36) ns
Otras 3(27) 3(21) ns
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
154
INMUNOSUPRESIOacuteN
Tabla 4 Niveles de Ciclosporina (valle)
No Timoglobulina Timoglobulina
Ciclosporina N mediana (RIC) N mediana (RIC) p csna antildeo 1 97 172 (140-216) 91 273 (225-325) 006
csna antildeo 2 97 140(116-180) 89 217(17-265) 003
csna antildeo 3 70 136(100-169) 87 177(130-217) 001
csna antildeo 4 87 125(11-160) 88 140(110-184) 008
csna antildeo 5 81 130(90-147) 87 140(112-175) 003
csna antildeo 6 74 108(80-147) 81 124(96-166) 001
csna antildeo 7 76 107(85-131) 81 123(90-151) 024
csna antildeo 8 71 96(80-124) 71 110(84-148) 024
csna antildeo 9 66 86(74-110) 67 115(82-152) 007
csna antildeo 10 59 95(65-115) 62 111(71-145) 017
Tabla 5 Dosis de Prednisona (mg)
No Timoglobulina Timoglobulina
Prednisona N mediana(RIC) N mediana (RIC) p pred 1 mes 102 45(35-50) 94 40 (35-50) 045
pred 6 mes 102 10(10-10) 86 10 (10-15) 001
pred 1 antildeo 101 10(10-10) 91 10 (10-10) 03
pred 2 antildeo 101 10(10-5) 89 10 (10-5) 013
pred 3 antildeo 101 10(10-5) 88 10 (0-10) 022
pred 4 antildeo 100 10(10-5) 86 85(0-10) 085
pred 5 antildeo 100 75(0-10) 86 10(10-5) 027
pred 6 antildeo 96 5(0-10) 84 5(0-10) 098
pred 7 antildeo 93 5(0-10) 85 5(0-10) 064
pred 8 antildeo 91 5(0-10) 79 5(0-75) 041
pred 9 antildeo 89 5(0-75) 76 125(0-10) 032
pred 10 antildeo 87 25(0-5) 71 0(0-10) 025
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
155
SUBPOBLACIONES LINFOCITARIAS
Tabla 6 Linfocitos totales en los 2 grupos
Timoglobulina No Timoglobulina
Linfocitos N Mediana(RIC) N Mediana(RIC) p antildeo1 91 1321 (945-1790) 101 1680(1302-2111) 00001
antildeo 2 90 1370(1040-1824) 100 1767(1446-2173) 0001
antildeo 3 88 1308(926-1647) 100 1806(1399-2268) 00001
antildeo 4 87 1417(1067-1734) 99 1908(1444-2373) 0001
antildeo 5 89 1396(970-1722) 100 1856(1378-2888) 0001
antildeo 6 86 1471(1140-1887) 97 1729(1377-2108) 00001
antildeo 7 85 1564(1241-1904) 94 1613(1295-2162) 00001
antildeo 8 78 1521(1204-2077) 92 1654(1257-1981) 0007
antildeo 9 76 1492(1184-2046) 90 1612(1249-1988) 086
antildeo 10 69 1403(1162-1856) 87 1742(1257-2052) 008
Tabla procesamiento de casos linfocitos anuales
Resumen del procesamiento de los casos
101 711 41 289 142 1000
89 802 22 198 111 1000
101 711 41 289 142 1000
88 793 23 207 111 1000
98 690 44 310 142 1000
87 784 24 216 111 1000
99 697 43 303 142 1000
88 793 23 207 111 1000
97 683 45 317 142 1000
86 775 25 225 111 1000
96 676 46 324 142 1000
85 766 26 234 111 1000
94 662 48 338 142 1000
84 757 27 243 111 1000
91 641 51 359 142 1000
78 703 33 297 111 1000
90 634 52 366 142 1000
75 676 36 324 111 1000
87 613 55 387 142 1000
69 622 42 378 111 1000
timono
si
no
si
no
si
no
si
no
si
no
si
no
si
no
si
no
si
no
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linfotot_1a
linfotot_2a
linfotot_3a
linfotot_4a
linfotot_5a
linfotot_6a
linfotot_7a
linfotot_8a
linfotot_9a
linfotot_10a
N Porcentaje N Porcentaje N Porcentaje
Vaacutelidos Perdidos Total
Casos
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
156
Tabla 7 Linfocitos CD4lt 300 ceacutelulasmm3 anual seguacuten grupo de tratamiento
No Timoglobulina
Siacute Timoglobulina p
CD4 N N
antildeo 1 lt300 7 70 36 424 lt005
antildeo 2 lt300 2 21 18 247 lt005
antildeo 3 lt300 5 53 15 221 lt005
antildeo 4 lt300 5 51 17 227 lt005
antildeo 5 lt300 5 53 6 80 ns
antildeo 6 lt300 5 54 5 63 ns
antildeo 7 lt300 4 43 9 113 lt005
antildeo 8 lt300 5 56 7 99 lt005
antildeo 9 lt300 2 23 6 83 lt005
antildeo 10 lt300 0 00 5 78 lt005
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
157
Tabla 8 Linfocitos CD 4 ceacutels mm3 seguacuten tratamiento Timoglobulina No Timoglobulina
Linfocitos CD4 N Mediana(RIC) N Mediana(RIC) p
CD4 antildeo1 85 377 (213-567) 100 790 (582-1068) 00001
CD4 antildeo 2 73 426 (307-612) 96 827 (497-1128) 0001
CD4 antildeo 3 68 425 (323-550) 95 821 (563-1087) 00001
CD4 antildeo 4 75 453 (318-745) 99 834 (606-1187) 0001
CD4 antildeo 5 76 524(385-792) 96 856 (590-1104) 0001
CD4 antildeo 6 79 586 (416-872) 93 838 (626-994) 00001
CD4 antildeo 7 80 654 (455-834) 93 818 (600-1033) 00001
CD4 antildeo 8 71 646(440-883) 91 801(585-994) 0007
CD4 antildeo 9 64 725(473-904) 88 773(576-993) 086
CD4 antildeo 10 63 611 (499-877) 85 766(568-1069) 008
Tabla 9 Cociente CD4CD8 Mediana (RIC)
Timoglobulina No Timoglobulina
cociente CD4CD8 N mediana(RIC) N mediana(RIC) p
CD4CD8 antildeo1 76 07 (03-11) 76 16 (11-21) 00001
CD4CD8 antildeo2 62 08(05-14) 74 15 (103-23) 00001
CD4CD8 antildeo3 65 1 (07-16) 76 16 (11-22) 0005
CD4CD8 antildeo4 65 1 (07-16) 76 16 (11-21)) 0009
CD4CD8 antildeo5 67 13 (08-2) 72 17 (11-25) 01
CD4CD8 antildeo6 69 13 (09-19) 70 16 (12-24) 001
CD4CD8 antildeo7 71 13 (09- 2) 70 16(13-22) 005
CD4CD8 antildeo8 64 14 (1-2) 66 16 (11-22) 048
CD4CD8 antildeo9 65 13 (09-2) 68 16 (1- 24) 033
CD4CD8 antilde10 56 16 (1-21) 66 17 (13-22) 052
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
158
Tabla 11 Linfocitos CD8 ceacutels mm3 seguacuten grupo de tratamiento
Timoglobulina No Timoglobulina Linfocitos
CD8 N mediana(RIC) N mediana(RIC) P
CD8 antildeo1 86 469 (319-736) 100 509 (360-750) 0003
CD8 antildeo 2 72 470 (319-736) 96 551 (374-760) 001
CD8 antildeo 3 69 436 (296-627) 95 537 (371-713) 004
CD8 antildeo 4 75 494 (266-670) 99 566 (356-796)) 005
CD8 antildeo 5 77 425 (297-631) 96 544(345-729) 01
CD8 antildeo 6 79 443 (324-638) 93 475 (327-664) 076
CD8 antildeo 7 80 463 (353-654) 70 492 (339-685) 005
CD8 antildeo 8 71 474(226-693) 90 487 (373-670) 057
CD8 antildeo 9 65 484 (311-653) 88 491 (344-670) 089
CD8 antildeo10 63 438 (239-617) 85 496 (358-621) 027
Tabla 12 Evolucioacuten de linfocitos con marcador DR ceacutels mm3
Timoglobulina No Timoglobulina
N mediana(RIC) N mediana(RIC) p DR antildeo1 74 369 (210-567) 77 800(558-1085) 00001
DR antildeo 2 61 425(321-612) 74 827(506-1113) 0001
DR antildeo 3 55 426(303-549) 73 822(596-1123) 00001
DR antildeo 4 63 447(318-745) 77 816(616-1170) 0001
DR antildeo 5 64 524(376-816) 73 837(628-1180) 0001
DR antildeo 6 67 607(374-827) 70 866(668-1150) 0000
DR antildeo 7 69 628(406-793) 71 847(632-1034) 0000
DR antildeo 8 63 646(403-883) 68 816(597-1047) 0007
DR antildeo 9 64 725(454-901) 68 757(578-1038) 086
DR antildeo 10 56 604(493-850) 67 737(538-994) 008
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
159
Tabla 13 Evolucioacuten de Linfocitos CD 25 ceacutels mm3
Timoglobulina No Timoglobulina Linfocitos
CD25 N mediana(RIC) N mediana(RIC) p
CD25 antildeo 1 62 127 (79-256) 6 117 (78-251) 066
CD25 antildeo 2 24 194(113-300) 2 234 (52-415) 062
CD25 antildeo 3 29 147 (77-291) 29 125(55-326) 039
CD25 antildeo 4 10 159 (117-229) 58 114 (63-240) 008
CD25 antildeo 5 13 56 (41-127) 79 130 (69-240) 013
CD25 antildeo 6 50 68 (39-146) 83 119 (59-260) 005
CD25 antildeo 7 65 95 (57-160) 86 221(98-352) 00001
CD25 antildeo 8 65 129 (74-227) 87 213 (92-415) 008
CD25 antildeo 9 70 145 (89-320) 83 199(112-448) 008
CD25 antildeo 10 62 178 (95-285) 80 278(146-543) 02
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
160
Tabla 14 Dosificacioacuten de Timoglobulina y pacientes con linfocitos CD4lt300mm3
Tabla 15 Asociacioacuten de la dosis de Timoglobulina con las variables
Dosis lt5 mgkg Dosisgt5 mgkg p
infecciones severas 8(38) 28(405) 083
enfermedad CMV 4(174) 19(271) 037
CD4lt300mm3 Dosis lt5mgkg
Dosis gt5 mgkg p n n
antildeo1 4 222 31 492 004
antildeo2 2 117 6 296 014
antildeo3 3 20 12 235 077
antildeo4 3 166 14 259 042
antildeo5 0 0 7 111 014
antildeo6 1 47 4 74 068
antildeo7 1 55 7 1207 043
antildeo8 1 58 6 12 047
antildeo9 1 625 4 77 084
antildeo10 1 667 4 87 080
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
161
Tabla 17 Tipos Tumores seguacuten grupo de tratamiento
Tumor No Timoglobulina Timoglobulina (N=102) (N=103)
piel (7) (145)
maacutema (0) (19)
melanoma (3) (1)
linfoma (3) (2)
renal (4) (5)
muacuteltiples (5) (2)
pulmoacuten (6) (1)
paacutencreas (1) (0)
proacutestata (3) (4)
Tabla 18 Causas de peacuterdida del injerto
Causas No Timoglobulina Siacute Timoglobulina NCI 33(429) 44(57)
RA 19(576) 14(424)
Compl Quir 10(50) 10(50)
Otras 14(52) 13(48)
No viable 4(40) 6(60)
Recidiva GN 3(375) 5(625)
GN de novo 0 2(100)
total 83(469) 94(53)
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
162
Figura 19 Causa de mortalidad por grupo
No Timoglobulina Timoglobulina
n n p
Sepsis 15 23 27 329 ns
Tumor 18 277 18 219 ns
Cardiovascular 11 17 15 182 ns
Otras 7 107 10 121 ns
Muerte suacutebita 6 92 7 85 ns
desconocida 8 123 5 61 ns
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163
BIBLIOGRAFIA
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
164
8-BIBLIOGRAFIA
1 Hancock WW Nephrology forum the past present and future of renal
xenotransplantation Kidney Int 199751(3) 932-44
2 Morrris PJ Transplantation A medical miracle of the XX century NEngl J Med
2004351(26) 2678-80
3 Merrill J Murray JE Harrison JH Succesful homotransplantations of the human
kidney between identical twins JAMA1956160277-282
4 Calne RY White DJ Thiru S Evans DB McMaster P Dunn DC Craddock GN
Pentlow BD Rolles K Cyclosporine A in patients receiving renal allografts from
cadaver donors Lancet 197821323-1327
5 Sommer BG Henry M Ferguson RM Secuencial antilymphocyte and cyclosporine
for renal transplantation Transplant proc 19874385-90
6 Starl TE The development of clinical renal transplantation Am J Kidney Dis
199016(69)548-63
7 Chew WB Antilymphocyte serum J Inmunol 1937271-8
8 Woodruff MF Anderson NA Effect of lymphocyte depletion by thoracic duct fistula
and administration of antilymphocyte serum on the survival of skin homografts in rats
Nature 1963200702
9 StazlTE Marchioro TL Porter KA Iwasaki Y Cerilli GJ The use of heterologus
antilymphoid agents in canine renal and liver transplantation and in human
homotransplantations Surg Gynecol Obstet 1967124301-18
10
Kreis H Mansouri R Descamps JM Dandavino R NGuyen AT Bach JF Crosnier
J Antilymphocyte globulin in cadaacutever kidney transplantaron a randomized trial based
on T- cell monitoring Kidney Int194381981
11
Hardy MA Nowygrod R Elberg A Appel G Use of ATG in treatment of steroid
resistant rejection Transplantation198029162-4
12
Pascual J Quereda C Steroid withdrawal in renal transplant patients on triple therapy
with a calcineurin inhibitor and micophenolate mofetil a meta-analysis of randomized
controlled trials Transplantation 781548-1556 2004
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
165
13
Pharmacology and side effects of cyclosporine and tacrolimus Uptodate
14
Brunet M Millan O Jimenez O Campistol JM Vidal E Rojo I et al New concepts
in cyclosporine pharmacokinetic and dynamic monitoring the impact of concomitant
immunosuppression on target C2 concentrations Transplant Proc 2004 36 (2 Suppl)
437S-441S
15
Guiacuteas SEN Seleccioacuten de receptor protocolos de inmunosupresioacutenwwwsenefroorg
16
Webster AC Woodroffe RC Taylor RS Chapman JR Craig JC Tacrolimus versus
Cyclosporin as primary immunossupression for kidney transplant recipients meta-
analysis and metaregression for randomized controlled trial data BMJ 331810-814
2005
17
Nanvinkell BJ Borrows RJ Fung CL OConnell PJ Allen RD Chapman JR
Natural history risk factors and impact of subclinical rejection in kidney
transplantation Transplantation78 1064-1068
18
Monreso et al Baseline immunossupression is associated with histological findings
in early protocol biopsies Transplantation 2005 80807-814
19
Nanvinkell BJ Chapman JR Bonovas G Gruenewald SM Oral ciclosporine but not
tacrolimus reduces renal transplant blood flow Transplantation 771457-14592004
20
Function and clinical applications of immunoglobulinsUptodate
21
Brennan DC Flavin K Lowell JA Howard TK et al A randomized dobble blinded
comparison of thymoglobulin versus ATGAM for induction of inmunossupresive
therapy in adult renal transplant recipients Transplantation 1999 671011-1018
22
Mahmud N Klipa D Antibody immunosuppressive therapy in solid organ transplant
MAbs 2010(2)148-156
23 A definition of irreversible coma Report of the Add Hoc committee of the Harvard
Medical school to examine the definition of brain death JAMA 1968 205337-340
24 Miranda B Matesanz R Evolucioacuten de las caracteriacutesticas de los donantes en Espantildea
Coordinacioacuten de trasplantes el modelo espantildeol Grupo Aula medica SA 199599-109
25 Barrientos A Trasplante renal procedente del donante en asistolia experiencia del
hospital Cliacutenico San Carlos de Madrid Nefrologiacutea 200121(4)101-103
26
Halloran PF Homik J Goes N Lui SL Urmson J Ramassar V Cockfield SM The
injury response a concept linking nonespecific injury acute rejection and long term
transplant outcomes Transplant Proc 19972979-81
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
166
27
Gonzaacutelez E Gutieacuterrez E Hernaacutendez Y Roselloacute G et al Anti CD 25 monoclonal
antibody sequencial immunossupresive induction therapy in renal transplants with high
risk of delayed graft function Transplant Proc 373736-72005
28
Sanchez fructuoso A Barrientos A Use of different immunossupresive strategies in
recipients of kidney from non Heart beating donors Transpl Int 18596-6032005
29
Cravedi P Codreanu I Satta A Turturro M et al Cyclosporine prolongs delayed
graft function in kidney transplantation are rabbit antihuman thymocite globulins the
answer Nephron Clin Pract 10165-712005
30
Mohty M Mechanisms of action of antithymocyte globulin T-cell depletion and
beyond Leukemia (2007) 21 1387-1394
31 Deeks ED Ketaing GM Rabbit antithymocyte (Thymoglobulin) A review of its use
in the prevention and treatment of acute renal allograft rejection Drugs
200969111483
32
Thymonewscom Caracteriacutesticas de produccioacuten de la Thymoglobulin (Genzyme
corp2006) Ankersmit HJ et al Am J Transplant 2033743
Monti P et al Int Inmunopharmacol 20033189
Zand MS et al Trasplantation 2005791507-15
33 Curso de trasplante renal on line wwwsetrasplanteorg
34
Naujokat C Berges C Fuchs D Sadeghi M Opelz G Daniel V Antithymocyte
globulins suppress dendritic cell function by multiple mechanismsTransplantation
200783485-497
35 Hardinger KL Rabbit antithymocyte globulin induction therapy in adult renal
transplantation Pharmacotherapy 2006 Dec26(12)1771-83 Review
36
Chappell D Beiras-Fernandez A Hammer C Thein E In vivo visualization of the
effect of polyclonal Antithymocyte globulins on the microcirculation after Ischemia
Reperfusion in a primate Model Transplantation 200681552-558
37
Kurata Y Kato M Kuzuya T Miwa Y Iwasaki K Haneda Met al Pretrasplant
farmacodinamic analysis of immunossupresive agents using CFSE based T cell
proliferation assay Clin Pharmacol Ther 2009 86285-289
38 Uslu A Nart A Coker I Koumlse S Two day induction with Timoglobulin in kidney
transplantation risks and benefits Transplantation proceedings 2004 3676-79
39
Clark K Monitoring antithymocyte globulin in renal transplantation Ann R Coll
Surg Engl 78536-540
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
167
40 Pedi VR Bryant M et al Safety efficacy and cost analysis of thymoglobulin
induction therapy with intermittent dosing based on CD3 lymphocyte counts in kidney
and ykidney pancreas transplant recipientsTrasplantation 2002 731514-8
41
Agha IA Rueda J Alvarez A Singer GG et al Short course induction
immunosupression with Thymoglobulin for renal transplant recipients Transplantation
2002 73473-475
42
Klem P Cooper JE Weiss AS Gralla J Owen P Chan L Wiseman AC Reduced
dose Rabbit Anti thymocyte globulin induction for prevention of Acute rejection in high
risk kidney transplant recipients Transplantation 2009 88 (7) 891-896
43 Boothpur R Hardinger KL Skelton RM Serum Sickness after treatment with rabbit
antithymocyte globulin in kidney transplant recipients with previous rabbit exposure
Am journal of kidney disease 2010 Jan55(1)141-3
44 KDIGO Clinical Practice Guidelines for the Care of Kidney Transplant Recipients
Am J Transplant 20099S3
45 Naim R Inmunologiacutea En Brooks G Batel J Morse S editores Microbiologiacutea
Meacutedica de Jawetz Melnick y Adelberg El Manual Moderno 6ordf edicioacuten Buenos Aires-
Argentina2002131-159
46 Regueiro J Lopeacutez C Gonzalez S Martiacutenez E La generacioacuten de la diversidad de los
linfocitos T y B En Inmunologiacutea Biologiacutea y Patologiacutea del Sistema Inmune Meacutedica
Panamericana 3ordf edicioacuten Madrid-Espantildea 200253-63
47
Jenifer E Smith- Garvin T cell activation Annu Rev Immunol 200927591-619
48
Transporte de antiacutegenos a los oacuterganos linfaacuteticos secundarios Curso on line de
trasplante de oacuterganoswwwsetrasplanteorg
49
Chandraker A Renal transplantation Section11 Transplantation Inmunobiology
chapter 632103-2118
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
168
50
Liu W Putnam AL Xu-Yu Z Szot GL Lee MR CD 127 expression inversely
correlates with Foxp3 and suppressive function of human CD 4 T reg cells J Exp Med
2006203(7)1701-1711
51
Louis S Braudeau C Giral M Dupont A Contrasting CD 25 hi CD 4T cellsfoxp3
patterns in chronic rejection and operational drug free tolerance Transplantation
200681 (3) 398-407
52
Boros P and Bromberg J Human foxp3 regulatory cells in transplantation Am J
Transplant 20099(8)1719-1724
53
LaCorcia G Swistak M Lawendowski C Duan S et al Policlonal rabbit
antithymocyte globulin exhibits consistent immunosuppressive capabilities beyond cell
depletion Trasplantation 200987966-974
54
Raewyn Broady Jie Yu et al ATG-induced expression of FOXP3 in human CD4+ T
cells in vitro is associated with T-cell activation and not the induction of FOXP3+ T
regulatory cell Blood 2009 Dec 3114(24)5003-6
55
DacuteAddio F Yuan X Habicht A Williams J et al A novel clinically relevant
approach to tip the balance toward regulation in stringent transplant model
Transplantation 20101590(3)260-9
56 Morelon E Lefranccedilois N Besson C Preacutevautel J Brunet M Touraine JL et al
Preferential increase in memory and regulatory subsets during T- lymphocyte immune
reconstitution after Thymoglobulin induction therapy with maintenance sirolimus vs
cyclosporine Transpl Immunol 2010 May23(1-2)53-8
57
Bluestone JA Liu W Yabu JM Laszik ZG Putnam A Belingheri M The effect of
coestimulatory and interleukin 2 receptor blokade on regulatory T cells in renal
transplantation Am J Trasplant 20088(10)2086-2096
58
Segundo DS Conversioacuten to steroid free rapamycin reduces percentages of CD4
CD25 high foxp3 T cells in renal transplant patients Am J Transplant 20077S508
59
Sewgobind VD Kho MM van der Laan LJ Hendrikx TK van Dam T et al The
effect of rabbit anti-thymocyte globulin induction therapy on regulatory T cells in
kidney transplant patients Nephrol Dial Transplant 2009 24(5)1635-1644
60 Pearl JP Parris J Hale DA Hoffmann SC Bernstein WB et al Inmunocompetent
cells with a memory like phenotype are the dominant cell type following antibody
mediated T-cell depletion American Journal of Transplantation 20055465-474
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
169
61Neujahr C Chen C Huang X Markmann JF Cobbold S et al Accelerated memory
cell homeostasis during T cell depletion and approaches to overcome it The Journal of
inmunology 2006 176 4632-4639
62
Meier-Kriesche H-U Li S Gruessner RWG et al Immunosuppression evolution in
practice and trends 1994ndash2004 Am J Transplant 200661111ndash1131
63 Cantarovich M Durrbach A Hiesse C et al 20-year follow-up results of a
randomized controlled trial comparing antilymphocyte globulin induction to no
induction in renal transplant patients Transplantation 2008 861732ndash1737
64
Castro MCR Araujo LMP Nahas WC et al Induction versus noninduction therapy
in kidney transplantation considering different PRA levels and different induction
therapies Transplant Proc 200436874ndash876
65
Brennan DC Daller JA Lake KD Cibrik D Del Castillo D et al Rabbit
antithymocyte globuline versus Basiliximab in renal transplantation N Engl J Med
2006 Nov 9355(19)1967-77
66 Noeumll C Abramowicz D Durand D Mourad G Lang P Kessler M et al Daclizumab
versus antithymocyte globulin in high-immunological-risk renal transplant recipients J
Am Soc Nephrol 2009 20(6)1385-92
67
Hardinger KL Schnitzler MA Miller B Lowell JA Shenoy S et al Five year
folllow up of thymoglobulin versus ATGAM induction in adult renal transplantation
Transplantation 78136-141
68 Carver M Selective action of rabbit antithymocyte globulin on OKT4 positive T cell
subset in rhesus monkeys Transplant Proc 198315627
69
Levey AS Schmid CH Lau J Antilymphocyte antibodies renal transplantation and
meta- analysis Ann Intern Med 1998128863-865
70
Charpentier B Rostaing L Berthoux F Lang P Civati G Touraine JL et al A three
arm study comparing immediate tacrolimus therapy with antithymocyte globulin
induction therapy followed by tacrolimus or cyclosporine A in adult renal transplant
recipients Transplantation 758442003
71
Szczech LA Berlin JA Feldman HI Antilymphocyte antybody induction therapy
study group The effect of antilymphocyte antybody induction therapy on renal allograft
survival a meta-analysis of individual patient level data Ann Intern Med
1998128817-826
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
170
72
Rodrigo E et al Heterogenity of induction therapy in Spain changing patterns
according to year center indications and results NDT plus 2010 3(2) 9-14
73
Matas AJ Kandaswamy R Humar A Payne WD Dunn DL Long term
inmunossupression without maintenance Prednisone after kidney transplantation Ann
Surg 2004240 510-516
74
Muumlller T Grebe SO Neumann MC Heymanns J et al Persistent long term changes
in lymphocyte subsets induced by polyclonal antibodies Transplantation 1997 64(10)
1432-1437
75 Oertel M Sack U Kohlhaw K Lehmann I et al Induction therapy including
antithymocyte globulin induces marked alterations in T lymphocytes subpopulations
after liver transplantation results of a long term study Traspl Int (2002)15463-471
76
Olausson M Is a persisntently low level of T helper cells a marker of rejection in
renal transplant recipients Transplant proc 199224300
77
Ducloux D Courivaud C et al Prolonged CD4 T cell lymphopenia increases
morbidity and mortality after renal transplantation J Am Nephrol 201021868-875
78 Esposito L Kamar N Tkaczuk J Abbal M et al Long term evolution of
lymphocytes subsets alter induction therapy base on continuous versus discontinuous
administration of anti thymocyte globulin in renal transplant patients Transplant proc
2005 37(2)785-7
79 Weimer R Suumlsal C Streller S Yildiz S Pelzl S Opelz G et al ATG induction
therapy long term effects on Th1 but not on Th2 responses Transplant Int 2005
Feb18(2)226-36
80
Monaco AP Wood ML Russell PS Adult thymectomy effects on recovery from
immunologic depression in mice Science 149432-4351965
81
Issa NC Infectious complications of antilymphocyte therapies in solid organ
trasplantation Clin Infec Dis 200948 72-86
82
Clesca P Dirlando M Park SI Garciacutea R Ferraz EThymoglobulin and rate of
infectious complications after transplantation Trasplantation proceedings 2007 39
463-464 83
Blazik M Hutchinson P Jose MD Polkinghorne KR et al Leukocyte phenotype and
function predicts infection risk in renal transplant recipients Nephrol Dial Transplant
(2005)202226-2230
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
171
84 Fernandez Ruiz M Monitoring of cell mediated inmune parameters identifies kidney
transplant recipients at high risk of severe infection Datos cedidos por la unidad de
infecciosas del hospital 12 de Octubre
85
Fernandez Ruiz M Baseline hipogamaglobulinemia and evolution of peripheral blood
lymphocyte subsets predict the risk of infection in renal transplant recipients Datos
cedidos por la unidad de infecciosas del hospital 12 de Octubre
86 Carter JT Melcher ML Carlson LL Roland ME Stock PG et al Thymoglobulin
associated CD4 T cell depletion and infection risk in HIV Infected renal Transplant
recipients American Journal of transplantation 20066753-760 87
Randhawa P Brennan DC BK virus infection in transplant recipients an overview
and uptodate Am J Transplant 200662000-2005
88 Samsel R Pliszczyński J Chmura A Korczak G Włodarczyk Z et al Safety and
efficacy of high dose ATG bolus administration on revascularization in kidney graft
patients long term results Ann Transplant200813 (1)32-39 89
Humar A Lebranchu Y Vincenti F Blumberg EA et al The efficacy and saffety of
200 days valganciclovir cytomegalovirus prophilaxis in high risk kidney transplant
recipients Am J Transplant 201010(5)1228-37
90 Mourad G Garrigue V Squifflet JP Besse T Berthoux F Alamartine E et al
Induction versus non induction in renal transplant recipients with Tacrolimus based
immunosuppression Transplantation 2001 Sep 27 72(6)1050-5
91 Abou-Ayache R Buumlchler M Le Pogamp P Westeel PF et al CMV infections after
two doses of Daclizumab versus thymoglobulin in renal transplant patients receiving
mycophenolate mofetil steroids and delayed cyclosporine A Nephrol Dial Transplant
(2008) 232024-2032 92
Abou-Ayache R Buumlchler M Le Pogamp P Westeel PF Le Meur Y The influence of
CMV infections on patient and renal graft outcome a 3 year multicenter observational
study ( Post ACTAZ study) Transplant Proc 2011Sep43(7)2630-5
93 Huurman VA Kalpoe JS van de Linde P Vaessen N et al Choice of antibody
immunotherapy influences cytomegalovirus viremia in simultaneous Pancreas- Kidney
transplant recipients Diabetes Care 29842-84 2006
94 Castro SM Sporleder H Schroumleder R Santos A Lymphocyte subpopulations during
cytomegalovirus disease in renal transplant recipients Braz J Med Biol Res 2003
Jun36(6)795-805
95 Essa S CD4(+) T cell levels are decreased during active CMV infection in kidney
transplant recipients FEMS Inmunol Med Microbiol 2002 sep 634(1) 17-32
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
172
96 Egli A Binet I Binggeli S Jaumlger C Dumoulin A et al Cytomegalovirus-specific T-
cell responses and viral replication in kidney transplant recipients J Trasp Med 2008
jun 9629
97 Kasiske BL Chakkera HA Roel J Explained and unexplained ischemic Heart disease
risk in renal transplantation J Am Soc Nephrol2000 Sep11(9)1735-1743 98
Ducloux D Challier B et al CD4 cell Lymphopenia and atherosclerosis in renal
transplant recipients J Am Soc Nephrol 200314 767-772
99
Sayegh MH Development of malignancy following solid organ transplantation Up to
date 2011 100
Kasiske BL Snyder JJ Gilbertson DT Wang C Cancer after kidney transplantation
in the United States Am J Transplant 2004 4905-13 101
Ducloux D Carron PL et al Lymphocyte subsets and assessment of cancer risk in
renal transplant recipients Transpl Int 200215393 102
Guichard G Rebibou JM Ducloux D Simula-Faivre D et al Lymphocyte subsets in
renal transplant recipients with the novo genitourinary malignancies Urol 803572008 103
Glowacki F Al Morabiti M Lionet A Labalette M Long term Kinetics of a T
lymphocytes subset in kidney transplant recipients relationship with posttrasplant
malignancies Trasplantation proceedings 41 3323-3325 2009 104
Thibaudin D Alamartine E et al Long term kinetic of T Lymphocyte subsets in
kidney transplant recipients influence of anti T cell antibodies and association with
postransplant malignancies Trasplantation 801514 2005
105
Kauffman M Cherikh WS McBride MA Cheng Y Hanto DW Postrasplant de novo
malignancies in renal transplant recipients past and present Transplant international
2006 19 (8)607-620
106 Hardinger KL Rhee S Buchanan P Koch M Miller B et al A prospective
randomized dobble blinded comparison of Thymoglobulin versus Atgam for induction
therapy 10 years results Trasplantation 200886(7)947-952
107 Ducloux D Kazory A Challier B Coutet J et al Long term toxicity of
antilymphocyte globuline induction may vary with the choice of antilymphocyte
induction Trasplantation 2004771029 108
Vajdic CM McDonald SP McCredie MR van Leeuwen MT et al Cancer incidence
before and after kidney transplantation JAMA 20062962823-2831
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
173
109
Caillard S Dharnidharka V Agodoa L Bohen E Abbott Postransplant
lymphoproliferative disorders after renal transplantation in the united States in era of
modern immunosuppression Trasplantation 2005801233-1243 110
Kasiske BL Kukla A Thomas D Wood Ives J Snyder JJ Lymphoproliferative
disorders after adult kidney transplant epidemiology and comparison of registry report
with claims based diagnosis Am J kidney Dis2011586971-980
111
Kirk AD Dissociation of depletional induction and postrasplant lymphoproliferative
disease in kidney transplants treated with Alentuzumab Am J Transplant 200372619-
1625
112
Opelz G Doumlhler B Lymphomas after solid organ transplantation a collaborative
transplant study report Am J Trasplant 2004422
113 Hibberd AD Trevillian PR Wlodarzcyk JH Gillies AH Cancer risk associated with
ATG OKT3 in renal transplantation Transplant proc 1999311271
114
Pedotti P Cardillo M Rossini G Arcuri V Boschiero L et al Incidence of cancer
after kidney transplant program Transplantation 2003761448
115 Cherikh W Kauffman HM McBride MA Maghirang J Swinnen LJ Hanto DW
Association of the type of induction immunosuppression with posttrasplant
lymphoproliferative disorder graft survival and patient survival after primary kidney
transplantation Transplantation 76 (9) 15 Nov 2003 1289-1293
116 Bustami Rt Ojo AO et al Immunossupression and the risk of posttransplant
malignancies among cadaveric first kidney traNsplant recipients Am J Transplant 487
2004 117
Marks WH Ilsley JN Dharnidharka VR Posttransplantation lymphoproliferative
disorder in kidney and heart transplant recipients receiving thymoglobulin a systematic
review Transplant Proc 2011 Jun 43(5)1395-404
118 Quinlan Landgren O Morton LM Engels EA Hodgkin lymphoma among US solid
organ transplant recipients Transplantation 2010 Nov 1590(9)1011-5 119
Frenberg P Edgren G Adami J Ingvar A Time trends in risk determinants of Non
Hodgkin Lymphoma in solid Organ transplant recipients Am J Transplant 2011Aug22
120 Ducloux D Carron PL et al Lymphocyte subsets and assessment of cancer risk in
renal transplant recipients Transpl Int 200215393 121
Franco A Cotilla E Roca S Evolucioacuten de receptores de trasplante renal de alto y
bajo riesgo inmunoloacutegico sometidos a diferente inmunosupresioacuten Nefrologiacutea
200929(6)557-561
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
174
122
Tian JH Wang X Yang KH Liu AP Luo XF Zhang J Induction with and without
antithymocyte globulin combined with cyclosporine tacrolimus-based
immunosuppression in renal transplantation a meta-analysis of randomized controlled
trials Transplant Proc 2009 Nov41(9)3671-6
123 Navikell B Borrows RJ Fung CL OConnell PJ et al The natural history of chronic
allograft nephropaty New Engl J Med 20033492326 124
Gurk-Turner C Airee R Philosophe B Kukuruga D Thymoglobulin dose
optimization for induction therapy in high risk kidney transplant recipients
Trasplantation2008May2785(10)1425-30
125 Beaudreil S Durrbach A Noury J Ducot B et al Long term results 10 years of a
prospective trial comparing low tacrolimus - monoclonal antibody and antithymocyte
globulin induction therapy in kidney transplantation Transpl Int 200619 814
126 Patel S Pankewycz O Kohli R Said M Obesity in renal transplantation The role of
induction therapy on long term outcomes Trasplant Proc 2011 Mar 43(2)469-71
127
Szczech LA Berlin JA Feldman HI Antilymphocyte antybody induction therapy
study group The effect of Antilymphocyte antybody induction therapy on renal
allograft survival a meta-analysis of individual patient level data Ann Intern Med
1998128817-826
128 Kuo HT Huang E Emami S Pham PT Effects of antibody induction on transplant
outcomes in human leukocyte antigen zero-mismatch deceased donor kidney recipients
Transplantation 2012 Mar 1593(5)493-502
129
Mai ML Ahsan N Wadei HM Genco PV Excellent renal allograft survival in
donor-specific antibody positive transplant patients-role of intravenous immunoglobulin
and rabbit antithymocyte globulin Trasplantation 20092787(2)227-32 130
Bunnapradist S Multivariate analysis of antibody induction therapy and their
associated outcomes in deceased donor transplants Transplant proc2005 Mar37(2)
889-91 131
Patel SJ Knight RJ Suki WN Abdellatif A Rabbit antithymocyte induction and
dosing in deceased donor renal transplant recipients over 60 years of age Clin
Trasplant 201125(3)250-6
132 Laftavi MR Patel S Soliman MR Alnimri M et al Low-dose thymoglobulin use in
elderly renal transplant recipients is safe and effective induction therapy Transplant
Proc 2011 Mar43(2)466-8
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
175
133
Hernandez Domingo Saacutenchez Fructuoso A Gonzaacutelez-Posada JM Arias M
Campistol JM Rufino M Morales JM Moreso F Peacuterez G Torres A Seroacuten D A novel
score for mortality in renal transplant recipients beyond the first postrasplant year
Trasplantation 200988(6)803-809 134
Higgins R To induce or not to induce J Heart Transplant 2005 24392-400
135
Hachem RR Edwards LB Yusen RD Chakinala MM The impact of survival after
lung transplantation Clin Trasplant 200822603-8 136
Ojo A Seroacuten D Diferencias entre EEUU y Espantildea en la evolucioacuten del injerto renal a
largo plazo Poster congreso de nefrologiacutea SEN2010 137
Chang SH Russ GR Chadban SJ et al Trends in adult post-kidney transplant
immunosuppressive use in Australia 1991ndash2005 Nephrology 200813171ndash176
138
Howard RJ Patton PR Reed AI Hemming AW Van der Werf WJ et al The
changing causes of graft loss and death after kidney
transplantationTransplantation2002731923
139 Gallo P Agozzino L Angelini A Arbustini E et al Causes of late failure after heart
transplantation a ten year survey J Heart lung transplant 1997161113 140
Tremblay F Fernandes M Habbab F Edwardes MD Malignancy after renal
transplantation incidence and role of type of inmunosupression Ann Surg Oncol
20029785
141 Kauffmann HM Cherikh WS Cheng Y Hanto DW Kahan BD Maintenance of
inmunosupresion with m-tor inhibitors is associated with a reduced incidence of de
novo malignancies Transplantation 200580883
142
Meier-Kriesche H-U Arndorfer JA Kaplan B Association of antibody induction
with short and long term cause specific mortality in renal transplant recipients J Am
Soc Nephrol 200213769-772
143 R Ireland Transplantation increased mortality risk in renal transplant recipients with
ATG-induced CD4+ T-cell lymphopenia Nat Rev Nephrol 2010 Jul6(7)386
144
Hurst FP Belur P Nee R Agodoa LY Patel P Poor outcomes associated with
neutropenia after kidney transplantation analysis of the United states renal data system
Transplantation 2011 Jul 1592(1)36-40
145 Toussaint C Kinnaert P Vereerstraeten P Late mortality and morbidity five to
eighteen years after kidney transplantation Transplantation 1988 45 554
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
176
146
Kho MM The effect low dose thymoglobuline on periferal T B and NK cells in
renal transplant Transplant immunol2012Mar5 147
Sollinger H Kaplan B Pescovitz MD Philosophe B Basiliximab versus
antithymocyte globuline for prevention of acute renal allograft rejection
Transplantation7219152001
148
Lebranchu Y Bridoux F Buumlchler M Le Meur Y et al Immunoprophilaxis with
Basiliximab compared with antithymocyte globuline in renal transplant patients
receiving MMF containing triple therapy Am J Transplant 2482002
149
Mourad G Rostaing L Legendre C Garrigue V Sequential protocols using
basiliximab versus antithymocyte globulins in renal transplant patients receiving
Mycophenolate mofetil and esteroids Trasplantation 75 5842004 150
Ayache R et al Two dose daclizumab induction treatment versus thymoglobulin in
renal transplant patients receiving mycophenolate mofetil based immunosuppression
Am J Transplant 5 (11)1872005
151
Ciancio G Burke GW Gaynor JJ Carreno MR A randomized trial of three renal
transplant induction antibodies early comparison of tacrolimus micophenolate mofetil
and steroids dosing and newer immune monitoring Transplantation 80457 2005
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
3
AGRADECIMIENTOS
Al Prof Barrientos Guzmaacuten jefe de servicio de Nefrologiacutea del Hospital Cliacutenico San
Carlos por la direccioacuten de la tesis doctoral y el apoyo demostrado
A la Profordf Ana Saacutenchez Fructuoso por la direccioacuten de la tesis y datos aportados
A los meacutedicos del servicio de Nefrologiacutea del Hospital Cliacutenico San Carlos por la
recopilacioacuten en hojas ordenadas de las analiacuteticas anuales durante esos antildeos
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
4
1- INTRODUCCIOacuteN 6
11- Antecedentes histoacutericos y evolucioacuten de la terapia inmunosupresora 6
13- Anticuerpos policlonales siacutentesis mecanismo de accioacuten antiacutegenos diana y efectos secundarios 24
14- Indicaciones de utilizacioacuten 30
15- Inmunidad celular Estudio de las subpoblaciones linfocitarias 31
16- Resultados en el trasplante renal 51
2- HIPOacuteTESIS 57
3- OBJETIVOS 59
4- MATERIAL Y METODOS 62
41- Disentildeo del estudio 62
42- Poblacioacuten de estudio 62
43- Aacutembito de estudio 64
44- Variables codificacioacuten y tabulacioacuten 64
45- Anaacutelisis estadiacutestico 66
5- RESULTADOS 68
51- Caracteriacutesticas generales de los grupos 68
52- Estudio de las subpoblaciones linfocitarias 74
53- Dosificacioacuten de Timoglobulina y recuento de linfocitos CD4lt300mm3 85
54- Incidencia de infecciones severas 88
55- Incidencia de enfermedad por CMV 89
56- Incidencia de caacutencer 90
59- Supervivencia del injerto a 10 antildeos 92
510- Causas de mortalidad y supervivencia acumulada del paciente 97
6- DISCUSIOacuteN 102
7- CONCLUSIONES 151
7- ANEXO 153
8-BIBLIOGRAFIA 164
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
5
INTRODUCCION
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
6
1- INTRODUCCIOacuteN
11- Antecedentes histoacutericos y evolucioacuten de la terapia inmunosupresora
El trasplante renal constituye uno de los mayores avances de la medicina en los
uacuteltimos 50 antildeos Se considera el mejor tratamiento de la insuficiencia renal croacutenica en
cuanto a calidad de vida y supervivencia con menores complicaciones y coste frente a
la diaacutelisis a medio y largo plazo
A comienzos del siglo XX ya se comenzaba a tener nociones sobre la posibilidad
de realizar trasplante de oacuterganos asiacute se iniciaron los primeros trasplantes Los cirujanos
que destacaron en este momento por sus publicaciones sobre trasplantes en animales
fueron el vieneacutes Ullmann y el franceacutes Carrel1 En Europa el primer trasplante renal en
humanos lo realizoacute el franceacutes Jaboulay en el antildeo 1906 sin lograr eacutexito Inicialmente se
pensoacute que el fallo era debido a un problema de las suturas vasculares por la trombosis
que se observaba a nivel histoloacutegico maacutes tarde se llegoacute a la conclusioacuten de que el
fracaso se debiacutea a una intolerancia del injerto por parte del receptor como consecuencia
de una reaccioacuten inmunitaria2 En el antildeo 1952 el grupo franceacutes de Hamburger comunicoacute
la supervivencia de casi 1 meacutes en un trasplante de madre a hijo sin embargo hasta 1954
no se practicariacutea el primer trasplante con eacutexito tuvo lugar en Boston y se trataba de un
trasplante entre gemelos univitelinos3 A partir de este momento ya se comenzoacute a tener
conciencia de la necesidad de inhibir las defensas del organismo para evitar el rechazo
agudo del injerto En los antildeos sucesivos se produjeron importantes progresos en
inmunologiacutea con el desarrollo de pruebas de histocompatibilidad y en farmacologiacutea con
el desarrollo de nuevas drogas inmunosupresoras
El tratamiento inmunosupresor ha ido evolucionando a lo largo de los antildeos
histoacutericamente en los antildeos 50 se utilizaba la irradiacioacuten corporal total con bomba de
cobalto seguida de trasplante de medula oacutesea para la siacutentesis de nuevas liacuteneas celulares
que reconocieran el injerto como propio el primer caso se realizoacute en el antildeo 1958 pero la
paciente fallecioacute por aplasia otras teacutecnicas fueron la esplenectomiacutea timectomiacutea e
incluso el drenaje del conducto toraacutecico Los primeros trasplantes con eacutexito con
donantes emparentados no gemelos se realizaron con eacutexito en 1960 como tratamiento
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
7
inmunosupresor recibieron irradiacioacuten a bajas dosis corticoides y 6- mercaptopurina
poco tiempo despueacutes las drogas inmunosupresoras acabaron sustituyendo
completamente a la irradiacioacuten total La azatioprina (derivado imidazoacutelico de la
mercaptopurina) fue el primer inmunosupresor utilizado a partir de 1960 combinado
con corticoides En este mismo antildeo Jean Dausset ganoacute el premio Nobel por descubrir el
complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) en el ratoacuten Con el conocimiento del
sistema HLA humano y los estudios de Terasaki se establecioacute en los antildeos siguientes la
compatibilidad de grupo sanguiacuteneo entre donante y receptor el estudio de los antiacutegenos
de histocompatibilidad del sistema HLA y la prueba cruzada para deteccioacuten de los
anticuerpos preformados en el receptor
En 1962 en Boston se llevoacute a cabo el primer trasplante renal utilizando soacutelo
faacutermacos inmunosupresores siendo ya efectivo a largo plazo En Espantildea fue Gil Vernet
en el Hospital Clinic de Barcelona el pionero en 1965 seguidos de Alfeacuterez y Hernando
Avendantildeo en la cliacutenica de la Concepcioacuten de Madrid
El periodo de inmunosupresioacuten convencional (azatioprina maacutes corticoides) desde
1962 a 1983 destacoacute por altas tasas de rechazo agudo precisando pulsos recurrentes de
esteroides En el antildeo 1970 tuvo lugar el descubrimiento del hongo Tolypocladium
Inflatum del que se sintetizariacutea la ciclosporina fue un hallazgo casual como tantos en
medicina investigando sobre nuevos antibioacuteticos4 El inicio del tratamiento con este
nuevo inmunosupresor fue lento no siendo publicada la primera serie hasta el antildeo 1978
A partir de 1982 entroacute a formar parte de algunos de los protocolos de inmunosupresioacuten
en el trasplante renal El tratamiento estaacutendar consistiacutea en doble terapia esteroides y
ciclosporina o en algunos casos combinada con azatioprina utilizada como un agente
coadyuvante denominada triple terapia El problema de la ciclosporina era su efecto
nefrotoacutexico agudo reversible y maacutes grave el efecto croacutenico que podriacutea contribuir al fallo
de los injertos La triple terapia permitiacutea disminuir la dosis de ciclosporina aumentando
la dosis de azatioprina en la fase de mantenimiento El grupo de Sommer publicoacute en el
antildeo 1983 la supervivencia mayor del injerto con el tratamiento secuencial globulina
antilinfocitaria los primeros 10 diacuteas y posterior introduccioacuten de la ciclosporina5 Los
faacutermacos maacutes utilizados en los antildeos 80 fueron la ciclosporina y los anticuerpos
monoclonales murinos (OKT3) A partir del antildeo 1995 se fueron introduciendo nuevos
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
8
inmunosupresores como el micofenolato mofetil y el tacrolimus y desde el antildeo 1998 se
fue extendiendo el uso de los monoclonales anti-IL-2 (basiliximab y daclizumab)
La primera descripcioacuten de las globulinas antilinfocitarias data de 1899 por
Metchnikoff quien estudiando la funcioacuten de los macroacutefagos en la digestioacuten de las
ceacutelulas preparoacute un suero antiratoacuten de Guinea que originoacute la aglutinacioacuten de los
leucocitos de ratoacuten y posteriormente otro suero derivado de conejos con el que se
reduciacutean los leucocitos circulantes en plasma del conejo6 Chew y Lawrence fueron los
primeros en ensayarlo in vivo observando como la inyeccioacuten del suero derivado de
conejo a ratoacuten de guinea provocaba un descenso de los linfocitos circulantes en dicho
ratoacuten7 En 1963 se sugirioacute que aquellos sueros eran potentes inmunosupresores y su
aplicacioacuten al trasplante iniciaacutendose muacuteltiples ensayos cliacutenicos en ratas y otros
animales8 Los problemas iniciales de toxicidad se subsanaron con la separacioacuten de la
fraccioacuten Ig G de las inmunoglobulinas A partir de la experiencia adquirida en el
trasplante renal en perros Starzl del grupo de Denver fue el primero en utilizar la
globulina antitimociacutetica derivada de caballo en el trasplante renal de humanos9 En
1985 se realizoacute el primer ensayo cliacutenico randomizado confirmando la menor tasa de
rechazos agudos con estas inmunoglobulinas Los resultados iniciales eran
contradictorios y difiacuteciles de reproducir porque cada lote de anticuerpos se produciacutea por
inmunizacioacuten de distintos animales con linfocitos de lugares anatoacutemicos diferentes10
Con la aparicioacuten de la ciclosporina inmunosupresor muy potente pero nefrotoacutexico se
comenzoacute el tratamiento con globulina antitimociacutetica durante los primeros diacuteas para
introducir posteriormente la ciclosporina obtenieacutendose mejor supervivencia del injerto
al antildeo Hardy fue el primero en utilizarla en el tratamiento del rechazo agudo resistente a
esteroides obteniendo buenos resultados11
En los antildeos 90 se fueron introduciendo otros muacuteltiples inmunosupresores con los
que la tasa de rechazos agudos ha disminuido progresivamente Sin embargo a pesar de
la mejoriacutea en los resultados del trasplante renal por menores rechazos a corto plazo la
nefropatiacutea croacutenica del injerto y la muerte con injerto funcionante de causa
cardiovascular tumoral e infecciosa limitan la supervivencia a largo plazo
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
9
Agentes inmunosupresores
El desarrollo de regiacutemenes inmunosupresores exitosos se ha basado en el
conocimiento de los mecanismos inmunes que llevan al rechazo del injerto Los
linfocitos T intervienen en los eventos inmunes tempranos que se desencadenan tras la
intervencioacuten Ademaacutes las ceacutelulas T regulan la actividad de la ceacutelula B conduciendo a una
combinacioacuten de acontecimientos celulares y humorales que llevan al rechazo agudo yo
croacutenico a lo largo del tiempo Los distintos faacutermacos inmunosupresores actuacutean a traveacutes
de diferentes viacuteas
1- Corticoides
Su accioacuten inmunosupresora estaacute relacionada con la supresioacuten de la inmunidad
celular mediada por linfocitos T al bloquear la siacutentesis de IL-2 y la activacioacuten celular
antiacutegeno dependiente Es un faacutermaco que atraviesa la membrana celular y se une a su
receptor en el citoplasma El complejo se une a la proteiacutena HSP90 que le sirve de
transporte e induce la disociacioacuten de NF-KB (factor de transcripcioacuten) de los lugares KB
de los genes diana y favorece su desplazamiento con la unioacuten a la subunidad p65 de
NF-KB se bloquea el efecto sobre los genes de citocinas inflamatorias Sobre las ceacutelulas
presentadoras de antiacutegeno (APC) actuacutean inhibiendo la siacutentesis de IL-1 e IL-6 lo cual
conduce al bloqueo de la diferenciacioacuten y proliferacioacuten de los linfocitos T En altas dosis
los efectos son casi inmediatos ya que su accioacuten no depende de la transcripcioacuten
genoacutemica sino que su accioacuten parece derivarse de la alteracioacuten de las propiedades
fisicoquiacutemicas de las membranas celulares Son bien conocidos sus numerosos efectos
adversos (hiperlipemia Diabetes obesidad osteoporosis miopatiacutea hipertensioacuten arterial
etc) lo que ha conducido a intentar eliminarlos progresivamente En pacientes de bajo
riesgo inmunoloacutegico existen estrategias que permiten la retirada de esteroides Sin
embargo un reciente meta-anaacutelisis de Pascual y colaboradores en pacientes en
tratamiento con triple terapia (tacrolimus micofenolato y esteroides) la eliminacioacuten de
los uacuteltimos conllevaba un aumento del riesgo de rechazo agudo 12
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
10
2- Inhibidores de la calcineurina
-Ciclosporina actuacutea como profaacutermaco y se activa al unirse a un receptor intracelular
llamado inmunofilina (ciclophilin) despueacutes se une a la calcineurina e inhibe su actividad
fosfatasa esto conduce a la inhibicioacuten de las sentildeales calcio dependientes que intervienen
en la activacioacuten del linfocito T Inhibe la defosforilacioacuten de factor de trascripcioacuten AT y
su traslocacioacuten al nuacutecleo para iniciar la transcripcioacuten de citocinas como la IL-2 bloquea
la traslocacioacuten de NF-KB al nuacutecleo como se representa en la figura 1 De esta forma
inhibe la proliferacioacuten del linfocito T al nivel de la fase de proliferacioacuten celular G0 a G1
Aumenta tambieacuten la expresioacuten del TGF-szlig que a su vez inhibe la proliferacioacuten de los
linfocitos T estimulados con IL-2
Figura 1 Mecanismo de accioacuten de Ciclosporina y Tacrolimus (Figura
de Expert Reviews in Molecular Medicine 2000 Cambridge
University Press)
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
11
Asimismo el TGF-szlig1 (factor de crecimiento fibroblaacutestico) la angiotensina II la
inhibicioacuten de la glicoproteiacutena-P e induccioacuten de apoptosis en las ceacutelulas epiteliales
tubulares renales parecen participar en la fibrosis del intersticio renal asociada al
tratamiento con ciclosporina 13
La formulacioacuten claacutesica presentaba poca solubilidad en agua y requeriacutea la presencia
de bilis para su absorcioacuten intestinal la forma actual en microemulsioacuten facilita la
dispersioacuten de las moleacuteculas lipofiacutelicas en el intestino mejorando la absorcioacuten
independientemente de la presencia de alimentos o bilis Los niveles en sangre maacuteximos
se obtienen a las 3 horas de la administracioacuten la distribucioacuten se produce raacutepido por los
tejidos vascularizados y se acumula en tejido adiposo la metabolizacioacuten tiene lugar en el
hiacutegado a traveacutes de citocromo p-450 IIIA con lo que los faacutermacos que se metabolizan a
dicho nivel pueden variar los niveles sanguiacuteneos Aunque inicialmente tambieacuten se ha
monitorizado la ciclosporina con una muestra pre-dosis se ha observado que monitorizar
la concentracioacuten dos horas tras la administracioacuten reduce la toxicidad del faacutermaco y el
riesgo de infradosificar a los pacientes Esta concentracioacuten muestra mejor correlacioacuten
con la actividad inhibidora de la calcineurina que el valor pre-dosis14
ya que es en este
momento cuando la inhibicioacuten de la actividad fosfatasa de la calcineurina es maacutexima
Las dosis empleadas variacutean seguacuten el tipo de trasplante y protocolo del centro en principio se
utilizan dosis 5-8 mgkgdiacutea oral repartidos en 2 tomas Los niveles de Ciclosporina en sangre
recomendados variacutean seguacuten el tiempo de evolucioacuten del trasplante una pauta orientativa
es entre 200 y 300 ngdl en los primeros 3 meses de 200-250 ngdl de los 3 a 6 meses y
de 100-200 ngdl hasta el 1ordm antildeo15
-Tacrolimus es un antibioacutetico macroacutelido que procede del hongo Streptomices
tsukabaensis Su mayor receptor intracelular o inmunofilina es la FKBP
Estructuralmente tiene dos dominios uno de unioacuten a su receptor y otro efector que
interactuacutea con la calcineurina Su forma de actuar es inhibiendo la calcineurina lo que
produce a su vez un bloqueo de la defosforilacioacuten de NF-AT y su traslocacioacuten al nuacutecleo
y el bloqueo del factor de trascripcioacuten jun Bloquea la traslocacioacuten al nuacutecleo de factor
nuclear NF-KB de las ceacutelulas T activadas Por otra parte inhibe factores de trascripcioacuten
que intervienen en la apoptosis del linfocito T activado Disminuye la actividad del
AMPc dependiente de la protein quinasa A y del AMPc sensible a proteiacutenas de la unioacuten
CRBE Tambieacuten se une a la proteiacutena de estreacutes HSP56 con el consiguiente aumento de la
afinidad de los receptores por los corticoides13
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
12
La absorcioacuten del faacutermaco se interfiere con los alimentos por lo que debe tomarse con el
estoacutemago vaciacuteo 1 hora antes de comer la concentracioacuten maacutexima se alcanza en 2 horas
La dosis inicial es de 01-02 mg7kg de peso los niveles sanguiacuteneos predosis deben ser
de 8- 12ngml en el periodo de inducioacuten y entre 4-8 en el de mantenimiento El sistema
citocromo P450 interviene en su metabolizacioacuten y se elimina por la bilis Por induccioacuten
o inhibicioacuten de las enzimas hepaacuteticas (P450) se producen importantes interacciones
farmacocineacuteticas que modifican el aclaramiento de estos faacutermacos Suponen
fluctuaciones de las concentraciones que pueden llevar a valores infraterapeacuteuticos
cuando se administran con faacutermacos capaces de inducir a las enzimas hepaacuteticas o a
valores toacutexicos cuando la medicacioacuten concomitante es capaz de inhibirlas13
En cuanto a
las diferencias frente a ciclosporina tacrolimus no interacciona con el receptor del factor
de crecimiento transformante β (TGF-β) de tipo 2 de accioacuten antiproliferativa e
inmunosupresora lo que le da mayor eficacia protectora frente al rechazo croacutenico del
injerto El meta-anaacutelisis de Webster obtiene como conclusiones en una muestra de 4102
pacientes procedentes de 30 ensayos la reduccioacuten de la peacuterdida del injerto significativa a
los 6 meses en los tratados con tacrolimus frente a los que recibieron ciclosporina
reduccioacuten que se mantuvo 3 antildeos Asiacute mismo encontraron una menor tasa de rechazo
agudo en los pacientes con tacrolimus despueacutes de un antildeo y con menos incidencia de
rechazo resistente a los esteroides (RR 049 IC del 95 037 a 064) aunque maacutes
Diabetes Mellitus insulinodependiente (RR 186 111 a 309) Los receptores tratados
con ciclosporina presentaron significativamente maacutes efectos secundarios esteacuteticos
(hipertricosis hiperplasia gingival) No se demostraron diferencias en la tasa de
infeccioacuten o de neoplasia maligna por lo que concluyeron que el tacrolimus es superior a
la ciclosporina para mejorar la supervivencia del trasplante y prevenir el rechazo
agudo16
Dos series grandes de pacientes de autores como Nanvikell y Moreso
demostraron menor incidencia de rechazo agudo subcliacutenico por biopsias de protocolo en
trasplantados renales tratados con tacrolimus frente a ciclosporina de lo que se asume la
mayor potencia inmunosupresora del tacrolimus1718
Ambos inhibidores de la
calcineurina son capaces de inducir nefrotoxicidad y cambios fibroacuteticos a largo plazo
aunque algunos estudios comparativos de tacrolimus frente a ciclosporina han observado
una mejor funcioacuten renal a largo plazo con tacrolimus Destaca otro estudio de Nankivell
en el que midiendo el flujo plasmaacutetico se vioacute una reduccioacuten de este durante el
tratamiento con la ciclosporina y no con el tacrolimus19
Es bien conocido el efecto
deleteacutereo principalmente a traveacutes de la vasoconstriccioacuten de la arteriola aferente aunque
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
13
se ha descrito tambieacuten un efecto vasoconstrictor sobre la arteriola eferente pudiendo
prolongar la necrosis tubular aguda en el postrasplante inmediato sobretodo en el caso de
los donantes suboacuteptimos (tiempo de isquemia friacuteo prolongado asistolia donantes con
fracaso renal agudo) por lo que es una buena medida retrasar la introduccioacuten de los
anticalcineuriacutenicos mediante el empleo de la terapia de induccioacuten
3- Antimetabolitos Azatioprina y Micofenolato
Inhiben la siacutentesis de purinas y asiacute inhiben la proliferacioacuten de linfocitos T sin
influir en la activacioacuten temprana de estas ceacutelulas
Azatioprina
Es un derivado imidazolico de la 6 mercaptopurina su uso ha disminuido con los
derivados del acido micofenoacutelico La dosis es de 15-2 mgkg al diacutea viacutea oral se
metaboliza en el hiacutegado y como efectos secundarios puede ocasionar anemia
neutropenia y trombopenia en pocos casos origina colestasis intrahepatica al poco de
iniciar el tratamiento
Micofenolato mofetilo
Es un derivado etil ester del acido micofenoacutelico El eacutester es hidrolizado liberaacutendose el
acido micofenolico que es el principio activo Es un inhibidor no competitivo y
reversible de la enzima inosiacuten monofosfato deshidrogenasa Su mecanismo de accioacuten
consiste en la inhibicioacuten de la siacutentesis de purinas interfiriendo en la replicacioacuten del
ADN Tiene actividad antilinfoproliferativa de linfocitos T y linfocitos B por lo que
inhibe tambieacuten la siacutentesis de anticuerpos Por otra parte bloquea la siacutentesis de VLA-4
disminuyendo la capacidad de fijacioacuten de los linfocitos al endotelio vascular
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
14
Tabla 1 Mecanismo de accioacuten del Micofenolato mofetilo
Hay varios estudios que demuestran menor incidencia de rechazo agudo con el
micofenolato mofetil en comparacioacuten con la azatioprina Para aumentar su
biodisponibilidad el micofenolato mofetil se administra en dos formas galeacutenicas
diferentes como eacutester micofenolato de mofetilo (MMF) o como sal soacutedica (MPS)
Ambos preparados liberan en el organismo aacutecido micofenoacutelico el principio activo que
sufre un efecto de primer paso a nivel hepaacutetico La dosis del micofenolato variacutea de 500-
100 mg cada 12 horas y se administra 1 hora antes de las comidas Se metaboliza a un
derivado glucuronizado su metabolito principal que es inactivo Los efectos
secundarios son de tipo gastrointestinal diarrea nauseas que mejoran disminuyendo la
dosis y alteraciones hematoloacutegicas leves
4-Anticuerpos monoclonales
Los primeros sintetizados eran de origen murino estos se obtienen inyectando un
entre antiacutegeno determinado a un animal al que se le extraen los linfocitos B y al cabo de
dos semanas se fusionan con linfocitos B de una liacutenea celular mielomatosa lo que
permite desarrollar de forma ilimitada una clona de ceacutelulas productoras de un anticuerpo
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
15
especiacutefico Las ceacutelulas obtenidas pueden crecer y formar anticuerpos en el medio de
cultivo Con esta teacutecnica se pueden obtener anticuerpos para cualquier antiacutegeno pero
dichos anticuerpos murinos son proteiacutenas extrantildeas contra las que se forman anticuerpos
que acortan su vida media bloquean su efecto y originan reacciones de
hipersensibilidad 20
Por este motivo se desarrollaron anticuerpos que combinaban
caracteriacutesticas de los murinos y de los humanos
Se han sintetizado anticuerpos con la estructura completa de una inmunoglobulina
humana a la que se le injerta la parte del anticuerpo del ratoacuten maacutes pequentildea necesaria
para reconocer la moleacutecula diana (CDR o regiones determinantes de complementariedad
del dominio de la regioacuten variable de la inmunoglobulina) Estos se denominan
anticuerpos humanizados y de ellos soacutelo es de origen murino el 10 La principal
ventaja frente a los policlonales es que no contiene anticuerpos antiplaquetarios ni
antieritrocitarios y su homogeneidad que evita posibles variaciones entre distintos lotes
Los efectos secundarios tras la primera dosis se deben a la liberacioacuten de citocinas y
consisten en fiebre escalofriacuteos voacutemitos cefalea y artromialgias Esto se previene
administrando corticoides antihistamiacutenicos y paracetamol
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
16
Figura 2 Coacutemo se generan los anticuerpos monoclonales David Talens
Biogenmol
Las principales ventajas de los anticuerpos monoclonales frente a los policlonalesnson
por una parte la pureza del producto puesto que no contienen anticuerpos antiplaqueta o
eritrocito y por otra su homogeneidad que evita posibles variaciones entre lotes15
Tipos de anticuerpos monoclonales
Anti-CD3 (OKT-3) Son de origen murino y van dirigidos frente a las moleacuteculas
CD 3 de los linfocitos T es una inmunoglobulina que se une a una subunidad del CD3
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
17
produciendo su desactivacioacuten y posterior endocitosis del receptor de los linfocitos T
inactivaacutendole Actuacutea bloqueando el reconocimiento antigeacutenico e inhibiendo la funcioacuten
de las ceacutelulas T
Anti-IL2 se dirigen contra la cadena α de IL-2 (receptor de IL-2) La moleacutecula
CD25 forma parte del receptor de la IL-2 en la pared de los linfocitos Este receptor se
expresa como respuesta a la propia IL-2 una vez que se ha desencadenado la respuesta
inmune encargaacutendose de la expansioacuten clonal de linfocitos T activados Actuacutean al unirse
a la subunidad CD25 bloqueando la unioacuten de la IL-2 a su receptor y por tanto
deteniendo la respuesta proliferativa de los linfocitos Varios estudios han objetivado
menor incidencia de infecciones oportunistas y linfomas en los que reciben anti IL- 2
frente a los que reciben OKT3 y anticuerpos policlonales Existen dos
-Basiliximab (Simulet) tiene alta afinidad por al cadena α de IL-2 y actuacutea frente al
linfocito T activado Se administra en dos dosis de 20 mg (dia 0 pre trasplante y diacutea 4) es
bien tolerado y eficaz para reducir la incidencia de rechazo agudo
- Daclizumab (Zenapax) es un anticuerpo humanizado de naturaleza IgG1 que se
une especiacuteficamente a la cadena de IL-2 y bloquea la unioacuten de IL-2 al receptor
antireceptor de interleukina-2 La administracioacuten de 1mgkg el diacutea 0 pretrasplante y
despueacutes cada 2 semanas hasta un total de 5 dosis
Anticuerpos monoclonales antimoleacuteculas de adhesioacuten las moleacuteculas de adhesioacuten
facilitan la unioacuten entre el linfocito T y la ceacutelula presentadora de antiacutegeno por otra parte
el linfocito T libera citocinas que favorecen la expresioacuten de moleacuteculas de adhesioacuten en las
ceacutelulas endoteliales del injerto El bloqueo de las moleacuteculas de adhesioacuten por anticuerpos
evita estos efectos
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
18
5- Anticuerpos policlonales
Entre los anticuerpos policlonales disponibles los obtenidos por sensibilizacioacuten de
conejo Timoglobulina y ATG (Fresenius) han demostrado mayor eficacia que los que
proceden del caballo ATGAM y Linfoglobulina en distintos estudios A partir del
estudio comparativo de Brennan entre Timoglobulina y ATGAM en el 1999 la
Timoglobulina ha sido el anticuerpo policlonal preferido21
Es la que ha demostrado en
diferentes ensayos cliacutenicos ser maacutes efectiva en la prevencioacuten y en el tratamiento del
rechazo agudo Sin embargo en los uacuteltimos antildeos se han publicado algunos estudios
atribuyendo al tratamiento con globulinas antilinfocitarias mayor incidencia de
infecciones severas tumores e incluso menor supervivencia del paciente El mecanismo
de accioacuten y consecuencias de su utilizacioacuten se desarrolla en el siguiente capiacutetulo 13
6- Inhibidores de m-Tor o antiproliferativos
Son faacutermacos que se comportan como antagonistas de la progresioacuten del ciclo de la
ceacutelula influyendo tanto en la proliferacioacuten tanto de linfocitos como de ceacutelulas
mesenquimales La rapamicina o Sirolimus y el everoacutelimus (Certican) son inhibidores
m-Tor macroacutelido similar al tacroacutelimus Tambieacuten se une a una inmunofilina
citoplasmaacutetica para ejercer su accioacuten En el ciclo celular la rapamicina bloquea el paso
de G1 a S La larga semivida de eliminacioacuten de estos faacutermacos permite una uacutenica
administracioacuten diaria en el caso de sirolimus incluso se ha planteado la necesidad de dar
una dosis de choque La diferencia fundamental entre ambos faacutermacos es su vida media
que permite para sirolimus una administracioacuten al diacutea y para everoacutelimus una toma cada
12 horas La monitorizacioacuten permite ajustar la dosis Se realiza mediante la
determinacioacuten de la concentracioacuten predosis en sangre total El rango terapeacuteutico de
sirolimus se situacutea en 4-12 ngmL si se administra de forma concomitante con
ciclosporina 12-20 ngmL si se utiliza en monoterapia 11
Pueden producir alteraciones
gastrointestinales en forma de diarrea y con menor frecuencia hepatotoxicidad
ototoxicidad pancreatitis o reacciones psicoacuteticas Son efectos dosis dependientes
observados sobre todo con las dosis maacutes altas Su eliminacioacuten depende del citocromo
P450 pudiendo verse implicados en diferentes interacciones con faacutermacos inhibidores o
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
19
inductores de esta isoenzima al igual que los inhibidores de la calcineurina Una de las
mayores ventajas de los inhibidores mTor es que se trata de faacutermacos no nefrotoacutexicos a
las dosis habituales Los efectos secundarios posibles son los trastornos de la
cicatrizacioacuten que se traducen en un mayor iacutendice de complicaciones quiruacutergicas como
linfocele problemas de herida quiruacutergica y fiacutestulas urinarias otros son la posible
aparicioacuten de cefalea artralgias hiperlipemia acneacute proteinuria y neumonitis
7- Nuevas moleacuteculas
Alentuzumab (Campath) es un anticuerpo monoclonal humanizado anti CD-52 El
CD 52 es el antiacutegeno de superficie maacutes prevalente en linfocitos aunque tambieacuten se
encuentra presente en monocitos y ceacutelulas NK En humanos produce una deplecioacuten
linfocitaria monocitaria y de NK en sangre perifeacuterica mantenida restauraacutendose sus
niveles al cabo de 1 antildeo de su administracioacuten
Belatacept es una proteiacutena de fusioacuten CTLA-4 Ig que bloquea la sentildeal de
coestimulacioacuten unieacutendose a los antiacutegenos CD 80 y CD 86 de las ceacutelulas presentadoras de
antiacutegeno y produce apoptosis de la ceacutelula T
Rituximab es un anticuerpo monoclonal dirigido frente a linfocitos CD20 positivos
Este anticuerpo tiene la capacidad de unirse al antiacutegeno CD20 con elevada especificidad
y elimina a los linfocitos B Su efecto se produce mediante un mecanismo de lisis celular
mediado por complemento asiacute como una citotoxicidad dependiente de anticuerpo
mediado por complemento y ceacutelulas efectoras del sistema inmune Su efecto tras una
sola dosis del faacutermaco es duradero y persiste durante largo tiempo entre 6 y 12 meses
Las ceacutelulas plasmaacuteticas no se ven afectadas por lo que no suele aparece
hipogamaglobulinemia Se utiliza como tratamiento profilaacutectico del rechazo hiperagudo
mediado por anticuerpos en pacientes hipersensibilizados asiacute como tratamiento del
rechazo agudo y croacutenico mediado por anticuerpos
Bortezomib es un agente anticeacutelulas plasmaacuteticas inhibe el proteaosoma 26S
interfiriendo en muacuteltiples cascadas de sentildealizacioacuten intracelular Actuacutea sobre las ceacutelulas
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
20
con muy alta siacutentesis de proteiacutena como las ceacutelulas plasmaacuteticas Se ha descrito tambieacuten
que inhibe el factor de transcripcioacuten NFκβ importante en la activacioacuten leucocitaria Se
utiliza en el rechazo agudo humoral porque disminuye los anticuerpos antiHLA
circulantes y la produccioacuten de eacutestos por parte de las ceacutelulas plasmaacuteticas
Eculizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado frente al C5a que inhibe la
formacioacuten del complejo de ataque a la membrana (MAC) La activacioacuten del
complemento es un componente fundamental del rechazo mediado por anticuerpos Se
utiliza para el tratamiento del rechazo agudo humoral de mal pronoacutestico del siacutendrome
hemoliacutetico ureacutemico y en su recidiva post trasplante
Inmunoglobulina policlonal intravenosa Se utiliza en el trasplante como tratamiento
desensibilizador coadyuvante en pacientes hipersensibilizados previamente al trasplante
y como tratamiento de rescate en pacientes con rechazo agudo humoral Produce una
modulacioacuten de la expresioacuten y funcioacuten de los receptores Fc (porcioacuten comuacuten de la
inmunoglobulina) interferencia en la activacioacuten del complemento y de la red de
citoquinas e induccioacuten de un efecto inhibitorio a nivel de la activacioacuten diferenciacioacuten y
mecanismo efector de los linfocitos T y B
La siguiente figura nuacutemero 3 recoge el mecanismo de accioacuten de los distintos
faacutermacos inmunosupresores22
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
21
Figura 3 Mecanismo de accioacuten de los distintos faacutermacos inmunosupresores 22
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
22
Hoy en diacutea no hay un consenso para establecer el tratamiento de induccioacuten
inmunosupresor en el trasplante renal pero si existen recomendaciones de estrategias
terapeacuteuticas en funcioacuten del perfil cliacutenico e inmunoloacutegico del paciente receptor y del
donante En Espantildea en los inicios del trasplante la primera fuente de donantes eran los
cadaacuteveres en parada cardiorrespiratoria y donantes vivos emparentados23
Con la
autorizacioacuten de la extraccioacuten de oacuterganos en pacientes fallecidos en situacioacuten de muerte
cerebral con la primera ley sobre donacioacuten del antildeo 1979 el donante cadaacutever ha sido la
principal fuente de oacuterganos durante muchos antildeos En los uacuteltimos antildeos como
consecuencia de la disminucioacuten de fallecimientos por TCE en accidentes de traacutefico el
donante a corazoacuten parado es una alternativa para incrementar el nuacutemero de trasplantes
renales24
El Hospital Cliacutenico San Carlos de Madrid cuenta con acreditacioacuten para la
extraccioacuten y trasplante de oacuterganos soacutelidos desde el antildeo 1971 Se realiza trasplante renal
con donantes en muerte encefaacutelica desde 1973 y con donante en asistolia o corazoacuten
parado desde 1985 siendo este uno de los programas maacutes activos del paiacutes25
Los protocolos de inmunosupresioacuten deben ser individualizados para decidir
pautar tratamiento de induccioacuten hay tener en cuenta el tipo de trasplante la
inmunosupresioacuten concomitante tiempo de isquemia friacutea y riesgo inmunoloacutegico del
receptor
-En receptores de alto riesgo inmunoloacutegico la pauta inmunosupresora maacutes
frecuente es triple terapia con un anticalcineuriacutenico micofenolato o inhibidor de m- Tor
y esteroides con induccioacuten con anticuerpos poli monoclonales
-En receptores de bajo riesgo inmunoloacutegico con donante estaacutendar se puede utilizar
triple terapia convencional esteroides anticalcineuriacutenico y micofenolato Pero si el
donante tiene criterios expandidos o donante en asistolia debe recibir induccioacuten con
anticuerpos poli monoclonales
En el postrasplante inmediato el riesgo de rechazo agudo del injerto es superior por
lo que la inmunosupresioacuten deberaacute ser maacutes intensa En los pacientes de alto riesgo
inmunoloacutegico hiperinmunizados (alta tasa de anticuerpos preformados antiHLA)
retrasplantes los trasplantes pediaacutetricos los receptores afroamericanos y los receptores
de trasplante doble paacutencreas-rintildeoacuten terapias cuaacutedruples utilizando induccioacuten con
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
23
globulinas antitimocitarias conlleva menor riesgo de rechazo agudo frente a los
anticuerpos anti-IL-2 Por otra parte en los trasplantes realizados con donantes
suboacuteptimos (edad avanzada tiempo de isquemia friacutea prolongado donante en asistolia y
con fracaso renal agudo previo) son maacutes susceptibles al dantildeo por isquemia reperfusioacuten y
este dantildeo tisular aumenta la antigenicidad del oacutergano incrementado la respuesta inmune
in situ 26
por tanto en dichos donantes es habitual la mayor tasa de necrosis tubular
aguda (NTA) con el retraso inicial en la recuperacioacuten de la funcioacuten renal del injerto
siendo este un factor predisponente para la aparicioacuten de rechazo agudo en algunos
estudios Esto ha conducido a la utilizacioacuten de protocolos de terapia de induccioacuten con
anticuerpos policlonales asiacute como a la introduccioacuten tardiacutea de los anticalcineuriacutenicos en
el postrasplante inmediato
Uno de los protocolos maacutes utilizados en nuestro paiacutes es con anticuerpos antiCD25
micofenolato mofetil prednisona y bajas dosis de tacrolimus27 28
Como alternativa en
lugar del anticuerpo antiCD25 la induccioacuten con Timoglobulina puede ofrecer ventajas
en cuanto a la lesioacuten de isquemia reperfusioacuten29
En el tratamiento de mantenimiento
dado el menor riesgo de rechazo el objetivo iraacute encaminado a evitar la nefropatiacutea
croacutenica del injerto y los efectos secundarios de la inmunosupresioacuten por lo que se busca
la supresioacuten de los esteroides y disminucioacuten de dosis de ACN e incluso conversioacuten a
inhibidores de m-Tor
Las distintas terapias inmunosupresoras pueden conllevar una diferente morbilidad
infecciosa y tumoral que podriacutea limitar la calidad de vida y afectar la supervivencia del
paciente En este estudio analizamos la evolucioacuten a 10 antildeos de 2 grupos de trasplantes
renales similares sometidos a diferente tratamiento inmunosupresor (induccioacuten con
anticuerpos policlonales seguido de triple terapia versus triple terapia convencional) con
la finalidad de estudiar la inmunidad celular y las diferencias a nivel de morbimortalidad
infecciosa y tumoral asiacute como la supervivencia a largo plazo
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
24
13- Anticuerpos policlonales siacutentesis mecanismo de accioacuten antiacutegenos diana y efectos secundarios
Los anticuerpos policlonales se obtienen de la inmunizacioacuten de timocitos humanos
en animales conejo caballo El resultado son distintos anticuerpos dirigidos frente a
muacuteltiples proteiacutenas de la superficie celular linfocitaria30
A partir del suero se consigue
un preparado rico en IgG la siguiente figura 4 muestra el mecanismo de produccioacuten Si
el inmunoacutegeno son linfoblastos se obtiene globulina antilinfociacutetica y si son timocitos
globulina antitimociacutetica Son preparados esteacuteriles pasteurizados y purificados para
evitar reacciones cruzadas frente a plaquetas hematiacutees y neutroacutefilos 31
Figura 4 Mecanismo de produccioacuten de la Timoglobulina32
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
25
La Timoglobulina contiene maacutes de 45 anticuerpos especiacuteficos dirigidos frente a
marcadores de la superficie celular linfocitaria o antiacutegenos se han descrito
-CD2 CD3 CD 152 (son especiacuteficos de la ceacutelula T)
-CD4 (se encuentra en monocitos ceacutelulas dendriacuteticas y macroacutefagos)
-CD25 (estaacuten en ceacutelulas B y monocitos)
-CD6 CD8 CD11 CD16 CD19 CD20 CD25 CD28 CD32 CD45 CD80
CD86 (se expresan predominantemente pero no exclusivamente en ceacutelulas T)
-HLA clase I se encuentra en todas las ceacutelulas nucleadas
-HLA clase II DR
El mecanismo de activacioacuten linfocitaria se describe en el capiacutetulo anterior Los antiacutegenos
diana se representan en la siguiente figura 5
Figura 5 Antiacutegenos diana de Timoglobulina32
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
26
Su forma de actuar es multifactorial 1 Produce una deplecioacuten de linfocitos T a
nivel perifeacuterico y sobre los oacuterganos linfoides secundarios como el bazo y los ganglios
linfaacuteticos
2 Produce la apoptosis e induccioacuten de citokinas proinflamatorias sobre las ceacutelulas
Natural Killer (NK) encargadas de lisar todo tipo de patoacutegenos y ceacutelulas tumorales e
involucradas en la regulacioacuten de la respuesta inmune mediada por ceacutelulas T y B 33
3 Los anticuerpos policlonales actuacutean tambieacuten sobre las ceacutelulas dendriacuteticas
(ceacutelulas presentadoras de antiacutegeno) importantes en la iniciacioacuten y el mantenimiento de la
respuesta inmune frente al injerto34
4 Pueden bloquear la accioacuten de moleacuteculas de adhesioacuten y coestimuladoras
impiden el reconocimiento antigeacutenico y la activacioacuten del linfocito T35
5 Inducen apoptosis y lisis dependiente de anticuerpos de varias ceacutelulas
inmunocompetentes La siguiente figura 6 muestra las diferentes ceacutelulas del Timo
Figura 6 Ceacutelulas presentes en el Timo Zand M Polyclonal Rabbit anti thymocyte
globuline triggers B-cell and plasma cell apoptosis by multiple pathways
Transplantation2005791507
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
27
Las ceacutelulas T CD4 estaacuten implicadas en la patogeacutenesis del dantildeo por isquemia-
reperfusioacuten del injerto (la isquemia conduce a activacioacuten del endotelio liberacioacuten de
citokinas y activacioacuten de linfocitos) por lo que a este nivel el tratamiento con
anticuerpos policlonales tienen un efecto favorable36
En cuanto a su accioacuten sobre ceacutelulas B In vitro no activa las ceacutelulas B El bajo
riesgo de linfomas de ceacutelulas B observado en los pacientes tratados con Timoglobulina
puede explicarse debido a dos mecanismos diferentes 1) ausencia de activacioacuten de
ceacutelulas B por la cual no se diferencian en ceacutelulas secretoras de anticuerpos 2) actividad
antiproliferativa hacia liacuteneas linfoblastoides y algunas ceacutelulas B linfomatosas
La globulina antitimociacutetica tiene una vida media de 2 a 3 diacuteas despueacutes de la
administracioacuten de dosis de 15 mg kgdiacutea En los trasplantados que han recibido durante
un periodo de 10-14 diacuteas esta dosis pueden permanecer en un 12 despueacutes de 90 diacuteas
con niveles en sangre de la forma activa La concentracioacuten plasmaacutetica in vivo depende
de la dosis aplicada variando desde 50 a 300 mcg ml 29
Las concentraciones necesarias
de Timoglobulina para la deplecioacuten linfocitaria gracias a la citotoxicidad mediada por
anticuerpos son bajas debido a la elevada afinidad de los anticuerpos por el receptor Fc
humano Sin embargo la deplecioacuten de ceacutelulas T en los noacutedulos linfaacuteticos precisa
mayores niveles en sangre de Timoglobulina
La utilizacioacuten de cultivos in vitro de ceacutelulas mononucleares de sangre perifeacuterica
en presencia de distintas concentraciones seriadas del agente inmunosupresor permite
conocer el grado de replicacioacuten celular Kurata y colaboradores estudiaron las curvas de
dosis respuesta de los efectos in vitro de distintos inmunosupresores sobre la
proliferacioacuten de ceacutelulas mononucleares de sangre periferica con el fin de comparar la
sensibilidad de las ceacutelulas T al faacutermaco en distintos sujetos sus resultados demostraron
como la terapia inmunosupresora a dosis fijas puede conllevar una excesiva
inmunosupresioacuten en algunos pacientes e insuficiente en otros37
Es por tanto importante
monitorizar niveles de linfocitos y plaquetas ya que existe una variabilidad individual
en cuanto al grado de deplecioacuten linfocitaria
En varios protocolos de induccioacuten se establece como rango terapeuacutetico cifras
absolutas de CD3 entre 50-100 mm3 o un 10-20 de las ceacutelulas T totales38
Clark fue
de los primeros en plantear la monitorizacioacuten de los linfocitos CD3 como meacutetodo para
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
28
evitar la sobreinmunosupresioacuten39
El protocolo de Pedi de administracioacuten de
Timoglobulina en dosis intermitentes basado en el recuento de linfocitos CD3 en sangre
periferica (soacutelo se administraba si los linfocitos CD3gt20ceacutelulasmm3) con ello lograba
una reduccioacuten de la dosis total acumulada y buenos resultados40
En cuanto a los
protocolos de administracioacuten las dosis y el tiempo durante el que se administra han
variado discretamente entre grupos Agha y colaboradores compararon en un ensayo
prospectivo no randomizado la administracioacuten de Timoglobulina en 40 pacientes durante
3 diacuteas (3 mgkg intraoperatorio y 15 mgkg diacuteas 1 y 2) frente a 1 semana a dosis 15
mgkg en 48 pacientes trasplantados con resultados similares en cuanto a la tasa de
rechazo agudo supervivencia del injerto y del paciente pero siendo menor la estancia
hospitalaria con el protocolo de 3 diacuteas41
Patrick confirmoacute estos resultados con una serie
retrospectiva de 83 pacientes que recibieron bajas dosis de Timoglobulina de 15 mgkg
durante 3 diacuteas frente a otro grupo que la recibioacute durante 4 diacuteas42
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
29
Interacciones
-Con otros inmunosupresores La administracioacuten combinada con otras sustancias
inmunosupresoras durante el proceso de trasplante intensifica el efecto inmunosupresor
Lo que puede aumentar el riesgo de desarrollar una infeccioacuten La combinacioacuten con
ciclosporina podriacutea originar un efecto inmunosupresor demasiado potente
- Con vacunas viacutericas vivas (por ejemplo frente a rubeola sarampioacuten paperas fiebre
amarilla BCG o poliomelitis) hay un riesgo de infeccioacuten
- Vacunas inactivadas (por ejemplo frente a rabia o peste) es posible que debido a la
inmunosupresioacuten no se observe una respuesta inmunoloacutegica Por lo tanto deberaacute
determinarse la titulacioacuten de anticuerpos 4-5 semanas despueacutes de la vacunacioacuten
Efectos secundarios
Los efectos adversos de primera infusioacuten de tipo aleacutergico son derivados del caraacutecter
heteroacutelogo de las globulinas antilinfocitarias que pueden inducir anticuerpos
neutralizantes que desencadenan reacciones anafilaacutecticas29
Estos efectos secundarios
son fiebre el mas frecuente escalofriacuteos cefalea dolor abdominal diarrea nauseas
disnea y trombopenia pueden aparecer en un 25 31
Debe monitorizarse el
recuento de plaquetas y suspender temporalmente el tratamiento si descienden por
debajo de 50000mm3 La reaccioacuten de estos anticuerpos con algunos antiacutegenos
linfocitarios puede conducir a la activacioacuten del linfocito y a la liberacioacuten de citocinas
Estas reacciones se pueden prevenir administrando faacutermacos antihistamiacutenicos y
antiteacutermicos por viacutea intravenosa previamente y con la infusioacuten intravenosa lenta en un
periodo de 4 horas del producto Se ha descrito una incidencia de enfermedad del suero
de 34 con cliacutenica de fiebre prurito rash asociado a artralgia poliartritis maacutes frecuente
en articulacioacuten temporomandibular mialgia y en ocasiones glomerulonefritis por
inmunocomplejos circulantes a los 7 a 15 diacuteas despueacutes del inicio del tratamiento como
reaccioacuten aleacutergica retardada despueacutes de la administracioacuten de Timoglobulina La alergia a
proteiacutenas del conejo contraindica su uso43
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
30
14- Indicaciones de utilizacioacuten
Las globulinas antilinfocitarias estaacuten indicadas en
- La terapia de induccioacuten que busca disminuir la incidencia de rechazo agudo y
prevenir o tratar el retraso en la funcioacuten del injerto (circunstancias que afectan
negativamente la supervivencia del injerto)
- El tratamiento de rechazos agudos tipo II y III corticoresistentes
Forma parte del esquema de inmunosupresioacuten de trasplantes de alto riesgo
inmunoacutelogico (elevada sensibilizacioacuten HLA frente al panel) asiacute como en algunos
centros en donantes con criterios expandidos y en asistolia44
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
31
15- Inmunidad celular Estudio de las subpoblaciones linfocitarias
La principal dificultad del trasplante deriva de la propiedad que tiene el organismo
de diferenciar lo extrantildeo de lo propio y en consecuencia actuar contra lo ajeno El
sistema inmune se compone de los oacuterganos linfoides primarios (meacutedula oacutesea y timo)
fundamentales para el desarrollo y maduracioacuten de los linfocitos y los secundarios (el
bazo y los ganglios linfaacuteticos) que continuacutean el proceso de maduracioacuten de los linfocitos
y el desarrollo de la inmunidad Los linfocitos se encuentran circulando
permanentemente hacia los ganglios linfaacuteticos o los tejidos En el ganglio linfaacutetico a
nivel de la corteza los linfocitos se asocian formando los foliacuteculos linfoides primarios y
secundarios Los primeros se componen de ceacutelulas en reposo que son linfocitos B
macroacutefagos y ceacutelulas dendriacuteticas y los secundarios presentan ceacutelulas que surgen de la
estimulacioacuten de una respuesta inmune local A nivel del bazo los linfocitos y los
antiacutegenos circulan lentamente de manera que se pueden identificar los complejos
antiacutegeno anticuerpo y las partiacuteculas infecciosas de la sangre
Entre las ceacutelulas inmunes con capacidad de recombinar piezas de su ADN para
producir receptores altamente especiacuteficos estaacuten los linfocitos T y B de esta manera
pueden diferenciarse a linfocitos de memoria con larga vida media que tienen la
capacidad de activarse en una respuesta secundaria maacutes raacutepido que en la primaria Las
funciones de proliferacioacuten y efectora de los linfocitos T se esquematizan en la siguiente
figura 733
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
32
Figura 7 Fase de activacioacuten y funcioacuten efectora de la respuesta inmune33
LINFOCITOS T
Constituyen el componente celular predominante del sistema inmune Proceden de
una liacutenea celular generada a partir de la ceacutelula madre de la meacutedula oacutesea de dicha liacutenea
progenitora de ceacutelulas linfoides se forman los linfocitos T y B Los linfocitos T emigran
al timo donde se produce la maduracioacuten adquieren su receptor y las moleacuteculas CD3 y
CD4CD8 es en el timo donde tiene lugar el proceso de seleccioacuten y este proceso es el
responsable de que ceacutelulas que expresan un receptor que reconoce antiacutegenos no proacutepios
asociados a moleacuteculas proacutepias del complejo mayor de histocompatibilidad sobrevivan y
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
33
que ceacutelulas potencialmente autoreactivas no maduren y se eliminen por apoptosis Por
tanto la autotolerancia se logra con la eliminacioacuten de ceacutelulas T (en realidad sus
precursores inmaduros timocitos) autorreactivas y permitiendo el desarrollo de las
especiacuteficas que reconocen peacuteptidos extrantildeos (no-propios) enclavados en el CMH
propio54
Los linfocitos T que salen al torrente circulatorio representan un 20-40 de su
componente celular Estos se dirigen a los ganglios linfaacuteticos donde las ceacutelulas
presentadoras de antiacutegeno les presentan los diferentes antiacutegenos Los linfocitos se
activan y proliferan y se diferencian para ejercer su funcioacuten efectora y una vez
combatido el antiacutegeno que desencadenoacute la respuesta inmune adquirida quedan las
ceacutelulas de memoria que actuaraacuten con mayor eficacia en un encuentro posterior con el
antiacutegeno Los linfocitos T no reconocen antiacutegenos solubles sino que reconocen
pequentildeos fragmentos de ellos asociados al complejo mayor de histocompatibilidad
(CMH) expresados en la membrana de las ceacutelulas presentadoras de antiacutegenos Seguacuten la
naturaleza del antiacutegeno reconocido se pueden activar las diferentes subpoblaciones de
linfocitos T CD4 los cuales inducen a los linfocitos B a producir anticuerpos y a los
macroacutefagos a destruir antiacutegenos fagocitados por eacutestos y a los linfocitos T CD8 que
destruyen ceacutelulas infectadas por virus e infiltran y dantildean al oacutergano injertado45
Los linfocitos T se clasifican en
a los linfocitos T colaboradores son la mayoriacutea CD4 y actuacutean en la maduracioacuten
y expansioacuten de otros linfocitos a traveacutes de la secrecioacuten de citocinas La generacioacuten de
TH1 o TH2 esta regulada por el equilibrio entre estos dos grupos de citocinas Los
linfocitos TH1 son los responsables de la produccioacuten de linfocitos T citotoacutexicos
(destructores de ceacutelulas extrantildeas o infecciones) de la hipersensibilidad retardada y del
rechazo al aloinjerto son los encargados de la respuesta celular citotoacutexica Los
linfocitos TH2 son los que activan los linfocitos B para la produccioacuten de anticuerpos
facilitando el rechazo humoral por aloanticuerpos Los linfocitos TH1 secretan IL-2 e
INF γ mientras que los linfocitos TH2 secretan otras citocinas como IL-4 IL-5 IL-13
Los dos tipos de respuesta se puede ver en la figura 846
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
34
Figura 8 Respuestas de linfocitos TH 1 y TH 2 Regueiro J46
b los linfocitos T citotoacutexicos CD8 estaacuten dirigidos a destruir virus y actuacutean
sobre el tejido injertado no proacutepio Son activados por las ceacutelulas presentadoras de
antiacutegeno a traveacutes de las moleacuteculas HLA de clase 1 el complejo HLA+ peacuteptido es
reconocido por el receptor TCR de los linfocitos T CD8 especiacuteficos
c los linfocitos T reguladores constituyen uno de los sistemas de autocontrol del
sistema inmune son mayoritariamente CD4 y con alta expresioacuten de CD25fox p3 y
controlan la proliferacioacuten de los linfocitos CD4 y CD8 Los T regs se activan en
presencia de IL-2 e INF γ y se localizan fundamentalmente en los ganglios linfaacuteticos y
el bazo
LINFOCITOS B son el 20 de los linfocitos Cuando esta activados y
diferenciados a ceacutelulas plasmaacuteticas sintetizan las inmunoglobulinas Son CD20
positivos y CD19 La activacioacuten requiere la colaboracioacuten de citocinas liberadas por los
CD4 TH2
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
35
Componentes moleculares del sistema inmune
La superfamilia de las inmunoglobulinas son moleacuteculas similar a las
inmunoglobulinas en estructura incluye los antiacutegenos HLA el receptor de los
linfocitos T Inmunoglobulinas CD3 CD4CD8 CD28 LFA-3 y un grupo de
moleacuteculas de adhesioacuten 47
- Antiacutegenos HLA El Complejo Mayor de histocompatibilidad (CMH) procede de
genes localizados en el brazo corto del cromosoma 6 Estos codifican proteiacutenas de
membrana conocidos como antiacutegenos leucocitarios humanos HLA que son los
encargados de identificar las ceacutelulas propias del organismo y diferenciarlas de las
extrantildeas Su polimorfismo ofrece la ventaja de ampliar la capacidad de la respuesta
inmune adquirida a mutaciones de patoacutegenos pero en el trasplante es la causa principal
del rechazo del injerto Se dividen en clase I y clase II seguacuten su funcioacuten Los de clase 1
se expresan en la mayoriacutea de las ceacutelulas y son codificados por 3 loci (A B C) presentan
a los linfocitos T peacuteptidos intracelulares procesados Los antiacutegenos de clase II son
codificados por 3 locus (DR DP DQ) y se localizan en las ceacutelulas encargadas de la
presentacioacuten de antiacutegeno linfocitos B macroacutefagos y ceacutelulas dendriacuteticas Presentan
peacuteptidos que proceden de antiacutegenos exoacutegenos La moleacutecula HLA de clase II se
representa en la siguiente figura La clase I se encarga de presentarle peacuteptidos a las
subpoblaciones de linfocitos T CD8 y la clase II se ha especializado en presentaacuterselos a
los CD4 52
En la figura siguiente nuacutemero 9 se muestra de forma esquemaacutetica la moleacutecula
HLA de clase II
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
36
Figura 9 Moleacutecula HLA de clase II
- Presentacioacuten de antiacutegenos a los linfocitos T CD4
Las ceacutelulas presentadoras de antiacutegeno (linfocitos B ceacutelulas dendriacuteticas y
macroacutefagos) presentan al linfocito T CD4 antiacutegenos procedentes del exterior Esto
comienza cuando la ceacutelula introduce el antiacutegeno por endocitosis hasta un
compartimento llamado endosoma tardiacuteo donde tiene lugar la fragmentacioacuten del
antiacutegeno por la accioacuten de diferentes enzimas Al mismo tiempo la ceacutelula presentadora de
antiacutegenos genera en el retiacuteculo endoplasmico la moleacutecula de clase II del CMH Despueacutes
es glicosilada en el aparato de Golgi y se traslada por el citoplasma al uacuteltimo endosoma
a continuacioacuten se expresan los fragmentos del antiacutegeno en la membrana de la ceacutelula La
secuencia maacutes detallada se esquematiza en la siguiente figura 1033
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
37
Figura 10 Presentacioacuten del antiacutegeno al linfocito T CD4 por moleacuteculas HLA
de clase II 33
Presentacioacuten del antiacutegeno al linfocito T CD8
La ceacutelula presentadora de antiacutegeno presenta al linfocito T antiacutegenos procedentes
de proteiacutenas sintetizadas por la proacutepia ceacutelula y son trasportadas a la superficie de la
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
38
ceacutelula por moleacuteculas de clase 1 Este complejo (antiacutegeno + moleacutecula de clase 1) es
trasportado por el aparato de Golgi hasta la superficie de la ceacutelula para presentar el
antiacutegeno a los linfocitos T CD8 Es mediante este proceso como se presentan peacuteptidos
procedentes de moleacuteculas sintetizadas dentro de la proacutepia ceacutelula
Complejo molecular del receptor de linfocitos T CD3
El receptor de los linfocitos T es un diacutemero formado por 2 cadenas (ά y β o
receptor 1 o cadenas γ y δ o receptor 2) unidas por puentes disulfuro Los linfocitos
expresan soacutelo una de estas 2 formas El receptor 1 o ά y β se expresa en el 95 de los
linfocitos T perifeacutericos Tiene como misioacuten captar los antiacutegenos presentados y por
medio de las moleacuteculas CD3 trasmitir al interior de la ceacutelula las sentildeales de activacioacuten
Este receptor estaacute representado en la figura siguiente 11
Figura 11 Complejo molecular del receptor del linfocito T45
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
39
Moleacuteculas accesorias
Se expresan en la superficie del linfocito T y aumentan la interaccioacuten entre su
receptor y el CMH de la ceacutelula presentadora de antiacutegeno
Moleacuteculas de adhesioacuten
Son proteiacutenas de la membrana celular que median la unioacuten entre ceacutelulas y con la
matriz extracelular Intervienen en la diferenciacioacuten celular y su organizacioacuten en tejidos
la activacioacuten de ceacutelulas inmunes en la emigracioacuten de los leucocitos y tambieacuten de las
ceacutelulas tumorales Se subdividen en 4 tipos selectinas (CD62 L o L-selectina E
selectina) integrinas (VLA VFA) cadherinas y moleacuteculas de la superfamilia de las
inmunoglobulinas (ICAM VCAM)
Componentes moleculares de la coestimulacioacuten
Son los que forman la viacutea B7 CD28CTLA-4 que a su vez esta formada por 2
ligandos en la ceacutelula presentadora de antiacutegeno B7-1 y B7-2 y dos receptores en el
linfocito T CD28 y CTLA-4 Estos receptores y ligandos se pueden observar en la
siguiente figura Las ceacutelulas T naive expresan una serie de moleacuteculas coestimuladoras
de forma constitutiva pero tras la activacioacuten el nuacutemero de dichas moleacuteculas aumenta
exponencialmente y promueven la supervivencia celular y la diferenciacioacuten en ceacutelulas T
efectoras En los uacuteltimos antildeos se han descubierto nuevas moleacuteculas coestimuladoras que
pueden transmitir sentildeales positivas y negativas ICOS (inducible coestimulatory
molecule) PD-1 (programmed death-1) BTLA (B and T lymphocyte atenuador) OX40
(CD134) TIM (T cell immunoglobuline and mucine domain)
Activacioacuten linfocitaria
Los linfocitos T reconocen mediante sus receptores de membrana las estructuras
especiacuteficas a traveacutes de interacciones moleculares apropiadas La activacioacuten de los
linfocitos T tiene lugar cuando el receptor de los linfocitos T (TRC) reconoce a un
peacuteptido trasportado por una moleacutecula HLA con participacioacuten tambieacuten de otras
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
40
numerosas moleacuteculas de la membrana de los linfocitos T La sinapsis inmunoloacutegica se
representa en la figura 12
Figura 12 Sinapsis inmunoloacutegica y moleacuteculas de membrana participantes 33
Cuando estaacuten activados producen citocinas o factores citotoacutexicos seguacuten se trate de
linfocitos Th o Tc Esto origina la estabilizacioacuten de la unioacuten el reconocimiento del
antiacutegeno y la activacioacuten del linfocito para montar una respuesta especiacutefica48
Las ceacutelulas
presentadoras de antiacutegeno entran en el ganglio linfatico y se dirigen a la regioacuten
paracortical a favor de un gradiente de quimosinas alliacute continuacutean su maduracioacuten
expresando mas moleacuteculas clase II y segregando citocinas CCL-19 y CCL-21 que atraen
a los linfocitos T naive que salen de las venulas de endotelio alto (VEA) si no
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
41
encuentran el antiacutegeno especiacutefico los linfocitos T naive salen por el vaso eferente hacia
la circulacioacuten como se representa en la siguiente figura 13
Figura 13 Estructura del ganglio linfaacutetico y migracioacuten de las CPA 33
Los procesos que se llevan a cabo en la activacioacuten del linfocito T son los
siguientes
1- Presentacioacuten del antiacutegeno al receptor del linfocito T por las ceacutelulas
presentadoras de antiacutegeno (CMH + peacuteptido se unen al receptor del
linfocito T)
2- Coestimulacioacuten por la ceacutelula presentadora de antiacutegeno Entre las
moleacuteculas de la membrana del linfocito T y sus ligandos en la ceacutelula
presentadora de antiacutegeno
3- Secrecioacuten de citocinas por ceacutelulas T activadas Sentildeales de trasduccioacuten y
activacioacuten del linfocito T 49
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
42
Las sentildeales de activacioacuten intracelular modifican liacutepidos intracelulares iniciando
una viacutea que finaliza con la activacioacuten y traslocacioacuten al nuacutecleo de factores de
transcripcioacuten que regulan la expresioacuten de genes Las proteiacutenas celulares se activan por
accioacuten de las quinasas y fofatasas La fosforilacioacuten tiene 2 funciones cambiar la
configuracioacuten de las proteiacutenas y activar funciones enzimaacuteticas que permiten que la sentildeal
se trasmita como una onda de activacioacuten de proteiacutenas Se reclutan otras nuevas proteiacutenas
diana con las que nuevos elementos de la sentildeal interactuacutean asiacute se permite la
participacioacuten de otros mensajeros intracelulares cuando son necesarios 49
El proceso de forma maacutes detallada sigue los siguientes pasos
1- Unioacuten del antiacutegeno al receptor del linfocito T son necesarias unas moleacuteculas
accesorias conocidas Se inicia con la defosforilacioacuten de las tirosin quinasas lck
(asociada a CD4) y Fyn (asociada a CD3) La activacioacuten de estas quinasas se produce
por la moleacutecula de membrana CD45 que esta asociada con el receptor CD3 y que por su
actividad fosfatasa puede eliminar grupos fosfato a las tirosiacuten quinasas y puede
fosforilar a lck y Fyn
2- Los linfocitos T poseen mecanismos por los cuales los estiacutemulos externos son
procesados y enviados al nuacutecleo a traveacutes de segundos mensajeros que son mediadores
bioquiacutemicos intracelulares aquiacute intervienen sentildeales procedentes del TCR CD3 como
de las moleacuteculas accesorias Son necesarios en la regulacioacuten de la actividad de estos
segundos mensajeros los ciclos de fosforilacioacuten y defosforilacioacuten a traveacutes de quinasas y
fosfatasas
3- Mediadores intracitoplasmicos de la activacioacuten celular En el momento en que
la citocina contacta con su receptor se activan las sentildeales de transduccioacuten al final de
esta viacutea se activan enzimas del nuacutecleo que son esenciales para la progresioacuten del ciclo
de la ceacutelula de la fase G1 a S en la siacutentesis de DNA Los factores de transcripcioacuten de
genes implicados en la respuesta inmune son el factor nuclear de la cadena K de ceacutelulas
B (NF κB) el factor activador de proteiacutena 1(AP-1) el factor nuclear de ceacutelulas T
(NFAT) Participan en la transcripcioacuten de la IL 2 y de genes de CMH moleacuteculas de
adhesioacuten protooncogenes c-myc y otros Las ceacutelulas T activadas sintetizan la subunidad
ά del receptor de IL-2 (CD25) lo que permite la formacioacuten de un receptor funcionante
que une IL-2 con elevada afinidad lo que activa las viacuteas de proliferacioacuten de la ceacutelula T
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
43
Otras viacuteas de activacioacuten son la viacutea mediada por calcio la mediada por proteiacuten cinasa C
y la mediada por AP-RAS Las viacuteas de activacioacuten se muestran en la figura 14
Figura 14 Sentildeales de activacioacuten de las ceacutelulas T33
Factor nuclear de la cadena K de ceacutelulas B (NF κB) factor activador de proteiacutena
1(AP-1) el factor nuclear de ceacutelulas T (NFAT)
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
44
La liberacioacuten masiva de citocinas proinflamatorias en el momento del
desclampaje del trasplante y la salida de material intracelular de las ceacutelulas muertas por
isquemia van a activar la inmunidad innata (respuesta antiacutegeno-no especiacutefica) que
induce la agrupacioacuten de ceacutelulas inflamatorias en el injerto El principal estiacutemulo que
activa el sistema inmunitario del receptor es el de las ceacutelulas dendriacuteticas del oacutergano
trasplantado (presentacioacuten directa) que presentan aloantiacutegenos del CMH a los linfocitos
T y las dendriacuteticas del receptor activadas (presentacioacuten indirecta) que emigran a los
oacuterganos linfoides secundarios doacutende presentan en la gruta de sus moleacuteculas HLA
aloantiacutegenos del CMH a los linfocitos T (respuesta inmune adaptativa antiacutegeno-
especiacutefica) A pesar de que existe una similitud entre el reconocimiento inmune de los
antiacutegenos convencionales y los antiacutegenos alogeacutenicos hay una diferencia que tiene
implicaciones importantes en el trasplante esta diferencia es la elevada frecuencia de
ceacutelulas T efectoras en la respuesta inmune alogeacutenica El injerto que expresa moleacuteculas
CMH de clase 1 y clase 2 que difieren de las del receptor puede estimular directamente
a las ceacutelulas T La duracioacuten de la respuesta de los linfocitos T y su magnitud depende
del nuacutemero y afinidad por el antiacutegeno33
Los linfocitos T CD8 siguen proliferando
incluso en ausencia del antiacutegeno pero los linfocitos CD4 precisan de la presencia del
antiacutegeno ademaacutes el tamantildeo clonal viene limitado por la tasa de muerte celular y la de
proliferacioacuten siendo la expansioacuten y la generacioacuten de memoria de las CD8 muy raacutepida y
mientras que las ceacutelulas T de memoria CD4 se expanden de forma maacutes lenta
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
45
Figura15 Respuestaaloinmune-celular33
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
46
Con la finalidad de estudiar la inmunidad celular se pueden realizar las
siguientes mediciones
-Recuento de CD4 Contar el nuacutemero de ceacutelulas T ndashcolaboradoras teacutecnicamente
llamadas linfocitos CD4+ es la herramienta maacutes importante para evaluar el estado
del sistema inmunoloacutegico en individuos inmunodeprimidos El recuento normal de
ceacutelulas CD4 oscila entre 500 y 1500 ceacutelulas por miliacutemetro cuacutebico de sangre Las
infecciones oportunistas tales como la neumoniacutea por Pneumocistis comienzan a
ocurrir una vez que el recuento de las ceacutelulas T-colaboradoras disminuye por debajo
de 300 Hay otras infecciones que tiacutepicamente ocurren cuando el recuento de CD4
estaacute entre 50 y 100 Por esta razoacuten una vez que el recuento de las ceacutelulas T
colaboradoras disminuye a ciertos niveles se inicia la toma de medicamentos como
medida profilaacutectica (preventiva) de ciertas enfermedades por ejemplo para el caso de
la profilaxis de la neumoniacutea por Pneumocistis esta se inicia cuando el recuento cae
por debajo de 200 ceacutelulasmm3
Porcentaje de CD4 En un adulto sano las ceacutelulas T colaboradoras representan entre
el 32 y el 68 del nuacutemero total de linfocitos El recuento absoluto de CD4 es un
caacutelculo que utiliza los resultados de otros 3 exaacutemenes (el porcentaje de CD4 el
porcentaje de linfocitos y el recuento de leucocitos)
-Recuento de CD8 porcentaje de CD8 Las ceacutelulas CD8 son tambieacuten llamadas
ceacutelulas T supresoras Un adulto sano generalmente tiene entre 150 y 1000 ceacutelulas
CD8 por miliacutemetro cuacutebico de sangre
Los anaacutelisis de laboratorio pueden incluir la proporcioacuten de las ceacutelulas T lo cual
representa el nuacutemero de ceacutelulas CD4 dividido por el nuacutemero de ceacutelulas CD8 Lo
normal es entre 1 y 2 lo que significa que hay 1 a 2 ceacutelulas CD4 por cada ceacutelula
CD8
-Recuento de CD3 El CD3 es el marcador de superficie caracteriacutestico de los
linfocitos T CD3 es un complejo de proteiacutenas de membranas que se asocia al
receptor de linfocitos T (TCR) y se encarga de transmitir la sentildeal al interior celular
Varios protocolos de induccioacuten establecen como rango terapeacuteutico cifras absolutas
de CD3 entre 50-100 mm3 o un 10-20 de las ceacutelulas T totales 8
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
47
-Recuento de linfocitos con marcador CD25 el CD25 forma parte del receptor para
IL-2 que se encuentra en los linfocitos T activados linfocitos B y ceacutelulas NK El
incremento de CD25 se asocia con presencia de rechazo agudo El recuento calculado
procede de aplicar el porcentaje de los CD25 sobre los linfocitos y los leucocitos
-Recuento de linfocitos con marcador DR el DR es uno de los antiacutegenos HLA clase
II su incremento se consideraba indicador de infeccioacuten Estos dos uacuteltimos
marcadores CD25 y DR se dejaron de determinar en laboratorio de inmunologiacutea en el
antildeo 2008
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
48
Induccioacuten de tolerancia posible con las inmunoglobulinas antilinfocitarias
El sistema inmune tiene numerosos sistemas de autocontrol y uno de ellos lo
forma los linfocitos T reguladores (Tregs) Estos linfocitos generalmente CD4+ y
frecuentemente con alta expresioacuten de CD25 io Foxp3 tienen la funcioacuten de controlar la
proliferacioacuten de otras poblaciones linfocitarias (tanto CD4+ como CD8+) y estaacuten
implicadas en el mantenimiento de la tolerancia perifeacuterica mediante la supresioacuten de la
activacioacuten y expansioacuten clonal de ceacutelulas autorreactivas Estos subtipos funcionan de
forma natural o se inducen en el contexto de una respuesta inmune El teacutermino de
ceacutelulas T supresoras o reguladoras viene de los estudios de Sakaguchi en ratones
timectomizados al nacer que desarrollaban una enfermedad autoinmune fatal Este
grupo demostroacute que estos ratones careciacutean de ceacutelulas T CD4+CD25 La generacioacuten de
Tregs en el timo es un evento tardiacuteo mediado por la interaccioacuten con las ceacutelulas
epiteliales de la meacutedula tiacutemica Estas ceacutelulas son conocidas como Tregs naturales
(nTregs) que difieren de sus homoacutelogas en la periferia Tregs inducibles (iTregs) in
vitro La transfeccioacuten de Foxp3 en ceacutelulas CD4+CD25
- las convierte en ceacutelulas con
capacidad supresora y la sobreexpresioacuten de Foxp3 en ratones transgeacutenicos confiere
capacidad supresora a ceacutelulas CD4+CD25
- y ceacutelulas T CD4
-CD8
+ Por lo tanto la
expresioacuten de Foxp3 modula la capacidad funcional de las Tregs31
Los Tregs se
encuentran sobretodo acantonados en el bazo y en los ganglios linfaacuteticos se activan en
presencia de elevadas concentraciones de IL-2 e IFN-γ libre Recientemente se ha
descrito que los Tregs pueden en presencia de determinadas citocinas secretadas por
macroacutefagos como IL-23 diferenciarse faacutecilmente a linfocitos conocidos como Th17 por
su capacidad de secretar IL-17 una citocina activadora de los polimorfonucleares Se
conoce la capacidad de las ceacutelulas T CD4 CD25 de inducir la expresioacuten de Foxp3
transitoriamente como una consecuencia normal de su activacioacuten pero solo cuando la
expresioacuten de Foxp3 es elevada se desarrollan Tregs funcionales Estas ceacutelulas en este
estado de activacioacuten inhiben la proliferacioacuten de ceacutelulas T CD4 CD25 autoacutelogas in
vitro50
Mecanismos de regulacioacuten de las ceacutelulas T foxp 3+ Varios mecanismos se han
establecido para explicar la funcioacuten supresora de los T regs sobre las ceacutelulas T naive o
las ceacutelulas efectoras entre estos la interaccioacuten entre sentildeales estimuladoras (IL-2 y CD
28) e inhibidoras sentildeales coestimuladoras (CTLA) estimulacioacuten de ceacutelulas dendriacuteticas
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
49
y la inhibicioacuten por TGF-B y IL-10 La mayoriacutea de las ceacutelulas activadas regulan a la baja
la expresioacuten foxp3 mientras que un pequentildeo porcentaje la mantiene y otro regula al
alta la expresioacuten foxp3 de forma transitoria permitiendo tras la estimulacioacuten antigeacutenica
la adquisicioacuten de especificidad frente a antiacutegenos proacutepios y extrantildeos
En el trasplante renal las ceacutelulas T foxp3 juegan un papel en la supresioacuten de las
ceacutelulas T efectoras activadas del donante y en la induccioacuten de tolerancia La
investigacioacuten de la expresioacuten de foxp3 en las ceacutelulas T CD4 CD25 ha revelado que el
rechazo croacutenico se asocia con un descenso del nuacutemero mientras que la aceptacioacuten o
tolerancia del injerto renal se asocia con niveles similares a voluntarios sanos estos
datos sugieren que el nuacutemero de ceacutelulas Treg puede contribuir a determinar el
pronostico a largo plazo del trasplante51
Sin embargo para establecer la correlacioacuten
entre la expresioacuten de foxp3 y la tolerancia al injerto se debe considerar otros factores de
confusioacuten como es la terapia inmunosupresora52
Con respecto a la Timoglobulina Gina
La Corcia tras el cultivo de ceacutelulas mononucleares de sangre periferica in vitro con 14
diferentes lotes de Timoglobulina objetivoacute que se incrementaban las ceacutelulas CD4 CD25
Fox p3 hasta una media de 177 +- 46 53
Sin embargo un ensayo cliacutenico reciente
llevado a cabo en la universidad de Columbia que investigoacute la cineacutetica y estabilidad de
rATG en la induccioacuten de la expresioacuten de Foxp3 y en el desarrollo de ceacutelulas T
supresoras mostroacute resultados diferentes La exposicioacuten de ceacutelulas mononucleares de
sangre periferica o ceacutelulas T convencionales a rATG resultaba en una induccioacuten de la
expresioacuten de CD25 y Foxp3 no permanente sino transitoria y ademaacutes las ceacutelulas T
tratadas con Timoglobulina no adquiriacutean capacidad supresora54
Un nuevo anticuerpo policlonal murino sintetizado de la misma forma que la
Timoglobulina se ha utilizado para estudiar la supervivencia del injerto y los
mecanismos implicados Este nuevo anticuerpo asociado con Sirolimus deplecionaba
linfocitos T pero preservaba las ceacutelulas T reguladoras CD25 con lo que se facilitaba la
conversioacuten de ceacutelulas T reguladoras y se limitaba la expansioacuten de ceacutelulas T de
memoria55
El grupo de Morelon sin embargo comparoacute 2 grupos Timoglobulina con
Sirolimus frente a Timoglobulina con Ciclosporina siendo mayor la recuperacioacuten de
ceacutelulas T de memoria en los que recibiacutean Sirolimus56
Bluestone describioacute como
pacientes tratados con Belatacept presentaban una acumulacioacuten de ceacutelulas T foxp3
superior en las muestras de biopsia del injerto en comparacioacuten con los pacientes
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
50
tratados con anticalcineuriacutenicos (ACN)57
Igualmente los tratados con Sirolimus
presentaban mayor porcentaje de ceacutelulas T foxp3 CD4 CD25 frente a los tratados con
anticalcineuriacutenicos58
Otros autores investigaron el posible efecto inductor de las ceacutelulas T para control
de la respuesta inmune alogeacutenica entre sus resultados la Timoglobulina no preservaba
la capacidad inmunoreguladora de las ceacutelulas T a nivel perifeacuterico pero tras su
regeneracioacuten si conservaba la actividad supresora de los linfocitos T 59
Varios estudios llevados a cabo por Pearl y colaboradores describieron el fenotipo
de las ceacutelulas T residuales tras un tratamiento con anticuerpos policlonales
encontrando un uacutenico fenotipo de ceacutelulas T de memoria efectoras resistentes al
tratamiento depleccionante Estas ceacutelulas proliferaban en el primer mes y eran el uacutenico
tipo que prevaleciacutea en el caso de rechazo In vitro eran resistentes a esteroides y
Sirolimus pero sensibles a anticalcineuriacutenicos60
En cuanto a la deplecioacuten linfocitaria en
regiacutemenes de baja dosis de Timoglobulina (3-5mgkg) un estudio publicado
recientemente resaltoacute una linfopenia prolongada al cabo de 12 meses a expensas de
linfocitos T CD3 totales CD4 nativos y de memoria CD4CD25Foxp3 ceacutelulas T
reguladoras y ceacutelulas B CD19+ La deplecioacuten selectiva era patente en las ceacutelulas T
nativas CD4 CD45 RA resultando en un ratio alterado CD4 de memoria nativos61
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
51
16- Resultados en el trasplante renal
Actualmente casi el 70 de los pacientes de trasplante renal en Estados Unidos
reciben tratamiento de induccioacuten con anticuerpos bien sea policlonales como globulina
antitimociacutetica (Timoglobulina) o monoclonales como los inhibidores del receptor de IL-
2 (basiliximab o daclizumab)62
1- Rechazo agudo
El rechazo agudo (RA) mediado por linfocitos T es el maacutes frecuente Los
linfocitos T activados infiltran el oacutergano trasplantado y lesionan ceacutelulas endoteliales y
epiteliales (en rintildeoacuten tuacutebulos) por dos mecanismos uno secretor de perforina y
gramzima B y otro no secretor mediante la activacioacuten del ligando de Fas dichos
mecanismos provocan la muerte de la ceacutelula diana por apoptosis Su fisiopatologiacutea es
compleja y requiere la participacioacuten de moleacuteculas de adhesioacuten quimiocinas antiacutegenos
procedentes del oacutergano trasplantado ceacutelulas que los procesen (ceacutelulas presentadoras de
antiacutegenos) y presenten a los linfocitos T un lugar adecuado para el encuentro de ambas
ceacutelulas los oacuterganos linfaacuteticos secundarios activacioacuten de los linfocitos T y su posterior
emigracioacuten al oacutergano trasplantado33
El RA
confirmado histoloacutegicamente por bioacutepsia
renal se ha estudiado reiteradamente varios ensayos cliacutenicos han destacado que la
Timoglobulina es superior que la triple terapia convencional y que los anticuerpos
monoclonales (basiliximab y daclizumab) en pacientes de alto riesgo inmunoloacutegico
para disminuir la incidencia de rechazo agudo Entre ellos el ensayo randomizado
canadiense induccioacuten con globulina antitimocitaria versus triple terapia observoacute una
incidencia de rechazo agudo menor en el grupo que recibioacute induccioacuten de forma
significativa 28 versus 75 con diferencias estadiacutesticamente definitivas 63
En el
estudio de Castro considerando distintos niveles de PRA el RR de rechazo agudo entre
los hiperinmunizados se reduciacutea 23 veces en los tratados con Timoglobulina frente a
los que no recibiacutean induccioacuten La tasa de RA era 16 en el grupo que recibiacutea
Timoglobulina 70 en el que no recibiacutea induccioacuten 42 el que recibiacutea Simulet y 47
el de OKT3 con diferencias estadiacutesticamente significativas64
Entre los ensayos
cliacutenicos randomizados que existen sobre globulinas antitimocitarias y anticuerpos
monoclonales la mayor parte comparan Timoglobulina frente a basiliximab En estos
estudios la mayoriacutea no encontraron diferencias significativas en la incidencia de RA
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
52
demostrado por biopsia Sin embargo la induccioacuten con un protocolo de Timoglobulina
durante 5 diacuteas comparada con basiliximab en el ensayo cliacutenico randomizado de
Brennan si logroacute reducir la incidencia y severidad del rechazo agudo 156 frente a
255 con diferencias estadiacutesticamente significativas aunque no redujo la incidencia
de retraso en la funcioacuten del injerto renal 404 frente a 445 respectivamente65
En el
2009 se publicaron resultados de un ensayo cliacutenico randomizado comparando
Timoglobulina frente a daclizumab mostrando tambieacuten una menor incidencia de
rechazo agudo con Timoglobulina sin que esto fuera traducido en una mayor
supervivencia del injerto y del paciente a largo plazo La tasa de RA corticorresistentes
fue mayor con daclizumab (149 frente al 27 p0002) ademaacutes los RA eran
significativamente maacutes precoces con daclizumab 13 frente a 35 diacuteas con diferencias
estadiacutesticamente significativas 66
En un meta-anaacutelisis realizado por Webster en el antildeo 2004 la tasa de rechazo
agudo (RA) en el grupo que recibioacute anticuerpos monoclonales frente a placebo se
redujo a los 6 meses (12 ensayos RR 066 CI 059-074) y al cabo de 1 antildeo (10
ensayos RR 067 CI 060-075) pero la mayoriacutea de los ensayos cliacutenicos analizados eran
de pequentildeo tamantildeo y muchos no incluiacutean pacientes de alto riesgo inmunoloacutegico
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
53
2- Complicaciones de la utilizacioacuten de anticuerpos policlonales
Una forma de estudiar el estado inmune es analizar las subpoblaciones
linfocitarias los datos de los que disponemos en la literatura cientiacutefica sobre ellas se
centran la mayoriacutea en un periodo de observacioacuten de 5 antildeos y existe controversia en
cuanto a si la induccioacuten con anticuerpos policlonales aumenta el riesgo de infecciones
tumores y la mortalidad del paciente Algunos de los autores han objetivado esta
deplecioacuten linfocitaria durante antildeos en pacientes que recibiacutean induccioacuten con globulinas
antitimocitarias6768
Ducloux y colaboradores recientemente han llevado a cabo
estudios en pacientes con trasplante renal y tratamiento de induccioacuten con anticuerpos
policlonales encontrando una asociacioacuten entre la deplecioacuten de linfocitos T CD4
prolongada en el tiempo y aparicioacuten de tumores soacutelidos incremento de infecciones
oportunistas mayor aterosclerosis e incluso una asociacioacuten con menor supervivencia
del paciente con diferencias estadiacutesticamente significativas 77
El tratamiento con anticuerpos policlonales se ha asociado a un aumento en el
riesgo de desarrollar enfermedades oportunistas siendo maacutes frecuente la enfermedad
por Citomegalovirus (CMV) y por virus Ebstein Barr (VEB)69
Varios estudios
comparativos entre anticuerpos policlonales y triple terapia han descrito una mayor tasa
de infecciones con los policlonales70
Es posible que esto sea secundario a una
inmunosupresioacuten maacutes potente y tambieacuten la consecuencia de una afectacioacuten de la
inmunidad celular mantenida Hoy en diacutea las complicaciones relacionadas con la
inmunosupresioacuten han traiacutedo como consecuencia que la investigacioacuten en la terapia
individualizada busque meacutetodos que determinen el estado inmune de cada paciente
dada la variabilidad que existe El anaacutelisis de la incidencia de infecciones oportunistas
seguacuten el reacutegimen inmunosupresor es complejo por la dificultad para diferenciar el
efecto de cada faacutermaco por separado Sin embargo en los estudios que abordan el tema
no hay dudas de la incidencia superior de infecciones en general y enfermedad por
Citomegalovirus tras el tratamiento de induccioacuten con anticuerpos policlonales tanto en
ensayos comparativos frente a triple terapia Cantarovitch Castro Franco Charpentier
Mourad 636470122133
como incluso frente a anticuerpos monoclonales como los ensayos
randomizados de Brennan Sollinger Lebranchu Abud -Ayache65151152154
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
54
En cuanto a la incidencia de neoplasias seguacuten el tratamiento inmunosupresor
destaca alguacuten estudio en el que los autores objetivaron una relacioacuten entre la linfopenia
secundaria a tratamiento con anticuerpos policlonales y los tumores En principio la
mayor parte de las publicaciones coinciden en que existe una asociacioacuten entre el caacutencer
postrasplante con la edad y el tiempo de evolucioacuten del trasplante Los tumores proacutepios
de la poblacioacuten general (maacutema coacutelon etc) no son maacutes frecuentes por el contrario los
que maacutes se han asociado al tratamiento con anticuerpos policlonales son los trastornos
linfoproliferativos postrasplante (PTLD) existiendo en algunas series como la de
Opelz112
diferencias estadiacutesticamente significativas entre distintos grupos de
tratamiento
La supervivencia del injerto renal y del paciente es variable seguacuten las
caracteriacutesticas del donante y receptor asiacute como las diferentes comorbilidades Hay
discrepancias entre los resultados de distintos estudios en pacientes tratados con
anticuerpos policlonales frente a triple terapia El meta-anaacutelisis de los ensayos cliacutenicos
randomizados de Szczech del antildeo 1998 obtuvo una mejoriacutea de la supervivencia del
injerto tras la induccioacuten con anticuerpos policlonales (aunque sin diferencias
significativas por baja representatividad estadiacutestica)71
Por otra parte entre los ensayos
cliacutenicos randomizados anticuerpos policlonales versus monoclonales la supervivencia
del injerto era similar en ambos grupos y tampoco encontraron diferencias en cuanto a
la supervivencia del paciente Desde los inicios del trasplante la principal etiologiacutea de la
mortalidad ha sido la cardiovascular pero en los uacuteltimos antildeos esta incrementaacutendose la
debida a neoplasias Por otra parte la posible asociacioacuten de mortalidad y linfopenia ha
sido soacutelo estudiada por Ducloux siendo menor la supervivencia en los pacientes que
presentaban linfocitos CD4 lt300 ceacutelulasmm377
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
55
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
56
HIPOTESIS
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
57
2- HIPOacuteTESIS
Los pacientes que reciben tratamiento inmunosupresor con anticuerpos
policlonales (Timoglobulina) pueden presentar una alteracioacuten de la inmunidad celular
persistente durante muchos antildeos despueacutes del trasplante renal
Una linfopenia mantenida a largo plazo puede dar lugar a una mayor
morbimortalidad infecciosa tumoral y cardiovascular A largo plazo esta morbilidad
aumentada podriacutea originar una menor supervivencia del paciente
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
58
OBJETIVOS
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
59
3- OBJETIVOS
Comparar un grupo de trasplantes renales que recibieron tratamiento de induccioacuten con
anticuerpos policlonales (Timoglobulina) frente a un grupo control que fue tratado sin
induccioacuten con el fin de estudiar los efectos de Timoglobulina sobre
1La inmunidad celular linfocitos CD4 CD8 cociente CD4 CD8 DR y CD25
2 La incidencia de infecciones severas
3 La incidencia de enfermedad por CMV
4 La incidencia de tumores
5 La incidencia de rechazos agudos
6 La asociacioacuten de dosificacioacuten de Timoglobulina y deplecioacuten linfocitaria
7 Las diferentes causas de mortalidad
8 La supervivencia del injerto renal
9 La supervivencia del paciente
10 La supervivencia del paciente en funcioacuten de la linfopenia
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
60
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
61
MATERIAL Y METODOS
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
62
4- MATERIAL Y METODOS
41- Disentildeo del estudio
Estudio de cohortes retrospectivo con un grupo control de comparacioacuten
42- Poblacioacuten de estudio
Se incluyeron en el estudio de supervivencia los pacientes trasplantados renales
realizados entre el antildeo 1990 y 1999 total 570 pacientes (perdidos 29) Se compararon
los pacientes que recibieron Timoglobulina (Institut Pasteur-Merieux) como tratamiento
de induccioacuten frente a un grupo control que no lo recibioacute Los grupos fueron
- Grupo T recibioacute tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina asociada a
Prednisona y Azatioprina o Micofenolato soacutedico e introduccioacuten de Ciclosporina al 4ordm-5ordm
diacutea n240 Pacientes trasplantados entre el antildeo 1991 y 1995
- Grupo no T pacientes tratados sin Timoglobulina n301 trasplantados del antildeo
1995 al 1999
Criterios de inclusioacuten todos los trasplantes renales consecutivos que se realizaron
en dicho periodo de tiempo
Criterios de exclusioacuten trasplantes con peacuterdida inmediata a la cirugiacutea por
complicaciones teacutecnicas
El estudio que comprende las distintas subpoblaciones linfocitarias datos
analiacuteticos inmunosupresioacuten recibida infecciones severas y tumores se realizoacute en los
trasplantes renales consecutivos realizados entre los antildeos 1994 y Mayo 1998 n253
pacientes entre los que no disponemos de la historia de 27 siendo el total de pacientes
analizados 226 (grupo T n107 y grupo no T n118) La muestra seleccionada
corresponde a dicho periacuteodo de tiempo y en eacutel se aplicaron los dos protocolos de
tratamiento inmunosupresor diferentes La incidencia de rechazo agudo enfermedad
CMV y supervivencia del injerto y paciente se estudioacute en la muestra de trasplantes
renales de los antildeos 90-99 Se analizoacute la supervivencia en una poblacioacuten mayor para
evitar el sesgo de los pacientes fallecidos perdidos entre los antildeos 94-98
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
63
La siguiente tabla 1 muestra el nuacutemero y el porcentaje de pacientes anual seguacuten el
tratamiento que recibieron induccioacuten o no con Timoglobulina Se pautoacute Micofenolato
en lugar de Azatioprina en los antildeos 97 98 y 99 en 167 pacientes En la muestra hay 15
pacientes que recibieron otros inmunosupresores
Timoglobulina No Timoglobulina Otros IS Total
1990 23(697) 10(303) 33
1991 37(100) 0 37
1992 40(100) 0 40
1993 41(100) 0 41
1994 42(100) 0 42
1995 55(764) 17(236) 72
1996 20(392) 27(529) 51
1997 0 75 (100) 75
1998 0 72(837) 13(151) 86
1999 1 90(968) 2 (22) 93
Tabla 1 Pacientes anuales de cada grupo
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
64
43- Aacutembito de estudio
En las historias recogidas de los trasplantes renales se analizoacute la medicacioacuten
inmunosupresora anualmente los niveles y las dosis de ciclosporina la dosis de
prednisona anual asiacute como la dosis de Timoglobulina (Institut Pasteur Merieux)
El estudio de las subpoblaciones linfocitarias se realizoacute en aquellos antildeos por
citometriacutea de flujo utilizando distintos anticuerpos monoclonales Para estudiar el
recuento absoluto de linfocitos CD4 CD8 DR y CD25 se calcularon los porcentajes de
linfocitos sobre el total de leucocitos y el porcentaje de cada subpoblacioacuten sobre el total
de linfocitos
Los episodios de rechazo agudo diagnosticados por anatomiacutea patoloacutegica se
trataron con bolos de 500 mg de metilprednisolona intravenosa al diacutea durante 3 diacuteas En
casos de resistencia al tratamiento se administraban anticuerpos monoclonales OKT-3
Los siguientes paraacutemetros analiacuteticos anuales se recogieron de las historias
cliacutenicas dosis y niveles de los agentes inmunosupresores leucocitos linfocitos totales y
porcentajes de cada subpoblacioacuten linfocitaria CD4 CD8 CD25 DR creatinina seacuterica y
proteinuria Se recogioacute la incidencia de rechazo agudo de tumores e infecciones
severas incluyendo neumoniacuteas infecciones bacterianas graves y enfermedad por
CMV Por uacuteltimo se analizoacute la supervivencia del injerto renal y del paciente las causas
de mortalidad clasificadas como seacuteptica cardiovascular y tumoral
44- Variables codificacioacuten y tabulacioacuten
Cualitativas
- Sociodemograacuteficas sexo causa de insuficiencia renal croacutenica (IRC) tipo de
enfermedad glomerular (ordinal)
- Relacionadas con el trasplante infeccioacuten CMV enfermedad CMV tipo de
enfermedad CMV (ordinal) fecha eacutexitus causa de muerte fecha de peacuterdida del injerto
renal evolucioacuten del trasplante (ordinal) Rechazos agudos y rechazos
corticorresistentes
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
65
Cuantitativas
-Analiacuteticas (anual) leucocitos linfocitos CD4 CD8 DR CD25 cociente
CD4CD8 dosis de ciclosporina niveles de ciclosporina dosis de Micofenolato mofetil
dosis de prednisona creatinina plasmaacutetica volumen de diuresis creatinina en orina y
proteiacutenas en orina
-Relacionadas con el trasplante fecha del trasplante edad donante edad receptor
tiempo de isquemia friacutea tipo de tratamiento (ordinal) tratamiento con OKT3 del
rechazo agudo dosis y diacuteas de tratamiento de Timoglobulina infecciones severas
tumores fecha del tumor tipo de tumor (ordinal)
La recogida de la informacioacuten se llevoacute a cabo a traveacutes de la historia cliacutenica los
episodios de infecciones severas se cuantificaron y se clasificaron siendo considerados
severos los que precisaron ingreso Los datos analiacuteticos presentes analiacutetica general
completa niveles de faacutermacos inmunosupresores estudio de inmunidad celular
serologiacutea viral CMV se encontraron ordenados por antildeo en hojas anexas a la historia
cliacutenica recogidas en el momento de la visita meacutedica
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
66
45- Anaacutelisis estadiacutestico
Las variables cualitativas se describieron con porcentajes y las variables
cuantitativas con una distribucioacuten normal con la media y la desviacioacuten estaacutendar Las
asimeacutetricas que no seguiacutean distribucioacuten normal con la mediana y sus percentiles o
rangos intercuartiacutelicos
En el anaacutelisis estadiacutestico para variables cualitativas se realizoacute la prueba Chi-
Cuadrado Para las variables cuantitativas con distribucioacuten parameacutetrica se utilizoacute la
prueba T de Student y para las cuantitativas con distribucioacuten no parameacutetrica con el test
de la mediana
La curva de supervivencia del paciente fue estratificada por grupo de tratamiento
fue utilizado el meacutetodo de Kaplan-Meier la comparacioacuten se hizo con log rank Se
consideroacute estadiacutesticamente significativa una plt005 Se utilizoacute el programa estadiacutestico
SPSS versioacuten 15 para el anaacutelisis de datos La influencia de varios factores de riesgo
combinados se estudioacute con el Modelo de Regresioacuten de Cox La descripcioacuten graacutefica de
las variables cuantitativas asimeacutetricas se realizoacute con diagramas de cajas Las
cualitativas simeacutetricas con barras de error
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
67
RESULTADOS
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
68
5- RESULTADOS
51- Caracteriacutesticas generales de los grupos
Los 2 grupos estudiados teniacutean las mismas caracteriacutesticas basales no existiendo
diferencias significativas en cuanto a la edad del receptor y del donante el tiempo de
isquemia friacutea postrasplante y el grado de compatibilidades HLA (A-B-DR match) entre
ambos grupos de tratamiento Tampoco hubo diferencias en el grado de sensibilizacioacuten
previa al trasplante (PRA)
En la tabla 1 se describen los siguientes datos demograacuteficos de la muestra total de
pacientes
Grupo T Grupo no T p Edad donante
(antildeos) 388plusmn165 41plusmn167 010
Edad
receptor(antildeos) 49plusmn132 48plusmn128 090
Tordm en diaacutelisis
(meses) 49plusmn28 46plusmn32 041
PRA maacuteximo 196plusmn275 17plusmn26 020
HLA match 25plusmn10 28 plusmn7 032
Tabla 1 Caracteriacutesticas basales de la poblacioacuten global
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
69
En la tabla 2 se describen las caracteriacutesticas basales de la poblacioacuten trasplantada de la
que se dispone del estudio de las subpoblaciones linfocitarias
Grupo T Grupo no T p Edad donante
(antildeos) 41plusmn16 42plusmn16 01
Edad
receptor(antildeos) 51plusmn13 49plusmn12 009
Sexo
(Hombremujer) 6447 9250 024
Tordm isquemia
Friacutea (horas) 188plusmn56 19plusmn46 020
HLA match 208plusmn104 195plusmn103 031
Tabla 2 Caracteriacutesticas basales en la poblacioacuten de estudio
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
70
Las causas de enfermedad renal croacutenica (ERC) entre los receptores estudiados
trasplantados entre el antildeo 94 y 98 se representan en la siguiente tabla 3
Etiologiacutea ERC Grupo T n() Grupo no T n() p GN 23(207) 43(307) ns
NTIC 23(207) 22(157) ns
NAE 17(153) 8(57) ns
PQ 18(162) 18(129) ns
DM- 1 5(45) 7(5) ns
DM- 2 2(18) 4(29) ns
Malformacioacuten 2(18) 4(28) ns
No filiada 18(162) 26(184) ns
Sd Alport 0 5(36) ns
Otras 3(27) 3(21) ns
Glomerulonefritis (GN) Nefritis tuacutebulo intersticial croacutenica (NTIC)
Nefroangioesclerosis (NAE) Poliquistosis renal (PQ) Diabetes Mellitus (DM)
Malformaciones y etiologiacutea no filiada
Tabla 3 Causas de ERC de los receptores de trasplante estudiados
En relacioacuten a la inmunosupresioacuten recibida no existiacutean diferencias entre los
niveles de ciclosporina (exceptuando el antildeo decimo) las dosis de micofenolato mofetilo
y de prednisona durante los 10 antildeos de seguimiento
Los niveles y las dosis de ciclosporina fueron recogidos de la historia cliacutenica
anualmente de cada revisioacuten se consideraron los niveles valle y se excluyeron de la
muestra aquellas determinaciones realizadas mediante concentracioacuten a las 2 horas
Los niveles valle del faacutermaco se representan en la siguiente tabla 4
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
71
No Timoglobulina Timoglobulina
Ciclosporin N mediaplusmnDE N mediaplusmnDE P csna antildeo 1 83 164plusmn44 37 198plusmn45 05
csna antildeo 2 95 144plusmn45 66 189plusmn58 006
csna antildeo 3 69 134plusmn49 85 174plusmn587 011
csna antildeo 4 84 135plusmn55 88 153plusmn56 021
csna antildeo 5 79 132plusmn83 83 141plusmn49 026
csna antildeo 6 71 118plusmn61 80 134plusmn60 059
csna antildeo 7 76 1268plusmn99 79 126plusmn64 053
csna antildeo 8 70 119plusmn110 70 134plusmn97 061
csna antildeo 9 63 95plusmn53 61 117plusmn72 006
csna antildeo 10 56 93plusmn35 58 128plusmn45 001
Tabla 4 Niveles de ciclosporina (ngml) a lo largo de 10 antildeos
Figura 1 Niveles de ciclosporina (ngml) en ambos grupos
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
72
La dosis de Esteroides fue disminuida progresivamente desde 10 mg al diacutea de
media al 6ordm mes 10 mg de media al 1ordm antildeo hasta 25 mg de media al 10ordm antildeo del
trasplante renal como se puede observar en la siguiente tabla 5
No Timoglobulina Timoglobulina
Prednisona N Mediana (RIC) N Mediana (RIC) p
pred 1mes 102 45(35-50) 94 40 (35-50) 045
pred 6mes 102 10(10-10) 86 10 (10-15) 001
pred 1 antildeo 101 10(10-10) 91 10 (10-10) 03
pred 2 antildeo 101 10(10-5) 89 10 (10-5) 013
pred 3 antildeo 101 10(10-5) 88 10 (0-10) 022
pred 4 antildeo 100 10(10-5) 86 85(0-10) 085
pred 5 antildeo 100 75(0-10) 86 10(10-5) 027
pred 6 antildeo 96 5(0-10) 84 5(0-10) 098
pred 7 antildeo 93 5(0-10) 85 5(0-10) 064
pred 8 antildeo 91 5(0-10) 79 5(0-75) 041
pred 9 antildeo 89 5(0-75) 76 125(0-10) 032
pred 10 antildeo 87 25(0-5) 71 0(0-10) 025
Tabla 5 Dosis de Prednisona (mg24h)
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
73
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
1 mes 6 mes 1 antildeo 2 antildeo 3 antildeo 4 antildeo 5 antildeo 6 antildeo 7 antildeo 8 antildeo 9 antildeo 10
Pre
dn
iso
na (
mg
)
no Timoglobulina
Timoglobulina
Figura 2 Dosis de Prednisona (mg diacutea)
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
74
52- Estudio de las subpoblaciones linfocitarias
La variable principal del estudio representaba el anaacutelisis de las subpoblaciones
linfocitarias Se recogieron los porcentajes de cada uno de los subtipos anualmente
hasta el 10ordm antildeo incluido Los subtipos de linfocitos estudiados fueron CD4 CD8 DR y
CD25 En la siguiente figura se representan los linfocitos totales anuales hasta el antildeo
10ordm en ambos grupos
Figura 3 Linfocitos totales en ambos grupos hasta el antildeo 10
0
2000
4000
6000
Linfocitos totales
antildeo 1
antildeo 2
antildeo 3
antildeo 4
antildeo 5
antildeo 6
antildeo 7
antildeo 8
antildeo 9
antildeo 10
Timoglobulina NO
Timoglobulina SI
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
75
a- Recuento absoluto linfocitario de CD4 lt300 ceacutelulas mm3
El recuento de linfocitos CD4lt300 ceacutelulasmm3 se observaba en un porcentaje
significativamente mayor de pacientes del grupo tratado con Timoglobulina
fundamentalmente en los primeros antildeos pero con mantenimiento en el tiempo
El porcentaje de pacientes con recuento de linfocitos CD4lt 300 ceacutelulas mm3 se
representan en la tabla 6 y figura 4 Destaca la persistencia a los 10 antildeos del trasplante
renal de linfocitos CD4lt 300 ceacutelulas mm3 en el 78 de los pacientes del grupo que
recibioacute Timoglobulina
No
Timoglob Timoglob p CD4 N N
antildeo 1 lt300 7 70 36 424 lt005
antildeo 2 lt300 2 21 18 247 lt005
antildeo 3 lt300 5 53 15 221 lt005
antildeo 4 lt300 5 51 17 227 lt005
antildeo 5 lt300 5 53 6 80 lt005
antildeo 6 lt300 5 54 5 63 ns
antildeo 7 lt300 4 43 9 113 lt005
antildeo 8 lt300 5 56 7 99 lt005
antildeo 9 lt300 2 23 6 83 lt005
antildeo 10 lt300 0 00 5 78 lt005
Tabla 6 Pacientes con Linfocitos CD4 lt 300 ceacutelulasmm3 hasta el 10ordm antildeo en
ambos grupos
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
76
Pacientes
Figura 4 Pacientes con linfocitos CD4 lt 300 ceacutelulasmm3 hasta el 10ordm antildeo en ambos grupos
88
10
11
6
8
2322
25
42
0
2
54
5555
2
7
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
1
85 | 100
2
73 | 96
3
68 | 94
4
75 | 99
5
76 | 96
6
79 | 93
7
80 | 93
8
71 | 91
9
72 | 88
10
63 | 85
evolucioacuten (antildeos)
timo no timo
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
77
El recuento absoluto de linfocitos CD4 se expresoacute en mediana (RIC) por no seguir
una distribucioacuten normal En la tabla 7 y figura 5 se observan valores inferiores en el
grupo con tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina siendo las diferencias
estadiacutesticamente significativas hasta el 8ordm antildeo
Timoglobulina No
Timoglobulina
Linfocitos CD4 N Mediana(RIC) N Mediana(RIC) p
CD4 antildeo1 85 377 (213-567) 100 790 (582-1068) 00001
CD4 antildeo 2 73 426 (307-612) 96 827 (497-1128) 0001
CD4 antildeo 3 68 425 (323-550) 95 821 (563-1087) 00001
CD4 antildeo 4 75 453 (318-745) 99 834 (606-1187) 0001
CD4 antildeo 5 76 524(385-792) 96 856 (590-1104) 0001
CD4 antildeo 6 79 586 (416-872) 93 838 (626-994) 00001
CD4 antildeo 7 80 654 (455-834) 93 818 (600-1033) 00001
CD4 antildeo 8 71 646(440-883) 91 801(585-994) 0007
CD4 antildeo 9 64 725(473-904) 88 773(576-993) 086
CD4 antildeo 10 63 611 (499-877) 85 766(568-1069) 008
Tabla 7 Linfocitos CD4 recuento absoluto (ceacutelulasmm3)
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
78
Figura 5 Linfocitos CD4 recuento absoluto (ceacutelulasmm3)
0
1000
2000
3000
4000
5000
CD4 celsmm
3
Timoglobulina NO
antildeo 1 antildeo 2 antildeo 3 antildeo 4 antildeo 5
antildeo 6 antildeo 7 antildeo 8 antildeo 9 antildeo 10
Timoglobulina SI
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
79
b- El cociente CD4 CD8
El cociente CD4 CD8 se mantuvo invertido en mayor proporcioacuten en el grupo T
principalmente en los primeros antildeos siendo el descenso estadiacutesticamente significativo
hasta el 6ordm antildeo incluido y permaneciendo en antildeos posteriores en niveles similares en
ambos grupos En la siguiente figura 6 se recogen los cocientes del 1ordm 3ordm y 6ordm mes y
anuales hasta el 10ordm antildeo en los 2 grupos de tratamiento
Figura 6 Diagrama de cajas cociente CD4CD8 en el grupo que no recibe
Timoglobulina (izquierda) y en el que siacute recibe (derecha) plt005
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
80
c- Linfocitos CD8
Los linfocitos CD8 se encontraban disminuidos en el grupo que recibioacute Timoglobulina
con diferencias estadiacutesticamente significativas hasta el 4ordm antildeo en los diferentes grupos
como se ve en la figura 7 y tabla 8
Timoglobulina No Timoglobulina Linfocitos
CD8 N Mediana(RIC) N Mediana(RIC) p
CD8 antildeo1 86 469 (319-736) 100 509 (360-750) 0003
CD8 antildeo 2 72 470 (319-736) 96 551 (374-760) 001
CD8 antildeo 3 69 436 (296-627) 95 537 (371-713) 004
CD8 antildeo 4 75 494 (266-670) 99 566 (356-796)) 005
CD8 antildeo 5 77 425 (297-631) 96 544(345-729) 01
CD8 antildeo 6 79 443 (324-638) 93 475 (327-664) 076
CD8 antildeo 7 80 463 (353-654) 70 492 (339-685) 005
CD8 antildeo 8 71 474(226-693) 90 487 (373-670) 057
CD8 antildeo 9 65 484 (311-653) 88 491 (344-670) 089
CD8 antildeo10 63 438 (239-617) 85 496 (358-621) 027
Tabla 8 Linfocitos CD 8 anuales en ambos grupos
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
81
Figura 7 Diagrama de cajas linfocitos CD8 ceacutelulasmm3 anuales en ambos
grupos
0
3000
2000
1000
4000
CD8 celsmm
3
Timoglobulina NO
Timoglobulina SI
antildeo 1
antildeo 2
antildeo 3
antildeo 4
antildeo 5
antildeo 6
antildeo 7
antildeo 8
antildeo 9
antildeo 10
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
82
c -Linfocitos con expresioacuten CD25
Los linfocitos con expresioacuten CD25 presentaron un ligero descenso los 3 primeros
antildeos en el grupo T no significativo desde el punto de vista estadiacutestico y un descenso
significativo en los antildeos 6 y 7 Los datos se representan en la siguiente tabla 9 y figura
8
Timoglobulina No Timoglobulina Linfocitos
CD25 N Mediana(RIC) N Mediana(RIC) p
CD25 antildeo 1 62 127 (79-256) 6 117 (78-251) 066
CD25 antildeo 2 24 194(113-300) 2 234 (52-415) 062
CD25 antildeo 3 29 147 (77-291) 29 125(55-326) 039
CD25 antildeo 4 10 159 (117-229) 58 114 (63-240) 008
CD25 antildeo 5 13 56 (41-127) 79 130 (69-240) 013
CD25 antildeo 6 50 68 (39-146) 83 119 (59-260) 005
CD25 antildeo 7 65 95 (57-160) 86 221(98-352) 0001
CD25 antildeo 8 65 129 (74-227) 87 213 (92-415) 008
CD25 antildeo 9 70 145 (89-320) 83 199(112-448) 008
CD25 antildeo 10 62 178 (95-285) 80 278(146-543) 02
Tabla 9 Linfocitos CD 25 ceacutelulasmm3 anuales en ambos grupos
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
83
Figura 8 Diagrama de cajas linfocitos CD 25 ceacutelulasmm3 anuales en ambos grupos
0
500
1000
1500
2000
CD25 celsmm
3
antildeo 1
antildeo 2
antildeo 3
antildeo 4
antildeo 5 antildeo
6 antildeo 7
antildeo 8
antildeo 9
antildeo 10
Timoglobulina NO
Timoglobulina SI
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
84
d- Linfocitos con marcador DR
Timoglobulina No Timoglobulina
N Mediana(RIC) N Mediana(RIC) p DR antildeo1 74 369 (210-567) 77 800(558-1085) 00001
DR antildeo 2 61 425(321-612) 74 827(506-1113) 0001
DR antildeo 3 55 426(303-549) 73 822(596-1123) 00001
DR antildeo 4 63 447(318-745) 77 816(616-1170) 0001
DR antildeo 5 64 524(376-816) 73 837(628-1180) 0001
DR antildeo 6 67 607(374-827) 70 866(668-1150) 00001
DR antildeo 7 69 628(406-793) 71 847(632-1034) 00001
DR antildeo 8 63 646(403-883) 68 816(597-1047) 0007
DR antildeo 9 64 725(454-901) 68 757(578-1038) 086
DR antildeo 10 56 604(493-850) 67 737(538-994) 008
Tabla 10 Evolucioacuten de linfocitos con marcador DR (ceacutelulas mm3)
El marcador DR se encontraba disminuido en el grupo T con respecto al grupo no T
durante todos los antildeos hasta el 8ordm antildeo con diferencias estadiacutesticamente significativas
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
85
53- Dosificacioacuten de Timoglobulina y recuento de linfocitos CD4lt300mm3
Tabla 11 Asociacioacuten dosis de Timoglobulina y linfocitos CD4lt 300 ceacutelulasmm3
Se estudioacute la posible asociacioacuten entre el descenso de linfocitos CD4 lt300mm3 y dosis
de Timoglobulina acumulada Se estratificoacute en 2 grupos dosis acumulada lt 5 mgkg y
dosis acumulada gt 5mgkg Entre los 2 grupos un mayor porcentaje del grupo con gt 5
mg kg presentaba recuentos de linfocitos CD4 lt300 ceacutelulasmm3 pero no se observaron
diferencias estadiacutesticamente significativas excepto en el primer antildeo
En la siguiente figura 10 se representa la correlacioacuten linfocitos CD4 al 1ordm mes y dosis
de Timoglobulina recibida
CD4lt300mm3 Dosis lt5mgkg
Dosis gt5 mgkg p n N
antildeo1 4 222 31 492 004
antildeo2 2 117 6 296 014
antildeo3 3 20 12 235 077
antildeo4 3 166 14 259 042
antildeo5 0 0 7 111 014
antildeo6 1 47 4 74 068
antildeo7 1 55 7 1207 043
antildeo8 1 58 6 12 047
antildeo9 1 625 4 77 084
antildeo10 1 667 4 87 080
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
86
Figura 10 Correlacioacuten linfocitos CD4 al 1ordm mes y dosis de Timoglobulina recibida
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
87
Cuando se estudioacute la regeneracioacuten de linfocitos CD 4 (calculada como el incremento de
los linfocitos CD4 al antildeo frente los CD4 a los 6 meses) no se observoacute una correlacioacuten
entre la dosis acumulada de Timoglobulina y la regeneracioacuten como se representa en el
siguiente graacutefico 11
p 0356
Figura 11 Graacutefico de dispersioacuten Asociacioacuten entre la dosis de Timoglobulina
recibida y linfocitos CD4 al 1ordm antildeo respecto a los 6 meses rho spearman = -011
p=0356
-1000
-500
0
500
cd4 a
1 a
ntildeo -
cd4 a
los 6
meses
0 5 10 15 20dosis timoglobulina por kg peso
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
88
54- Incidencia de infecciones severas
La incidencia de infecciones severas fue mayor en el grupo T 44(366) versus
26 (195 ) en el grupo no T siendo p 0003 como se puede ver en la figura 12
0
5
10
15
20
25
30
35
40
no si
timoglobulina
timoglobulina no
timoglobulina si
Figura 12 Incidencia de infecciones severas ()
Sin embargo no hubo diferencias en la tasa de infeccioacuten severa dependiendo de la dosis
de Timoglobulina Entre los pacientes que recibieron dosis acumulada de
Timoglobulina mayor de 5 mgdl un 405 presentaron infecciones severas frente a
un 38
P0003
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
89
55- Incidencia de enfermedad por CMV
Entre las infecciones oportunistas fue muy prevalente la enfermedad por
citomegalovirus (CMV) con diferencias estadiacutesticamente significativas Se observoacute una
incidencia de enfermedad por CMV en la muestra de trasplantes global de 60 (255)
del grupo T versus 21 (71 ) del grupo no T (p 00001) No habiacutea diferencias entre
grupos en el nuacutemero de receptores de mayor riesgo (seronegativos con donante
seropositivo) Sin embargo no se encontraron diferencias seguacuten la dosis recibida de
Timoglobulina un 27 en los que recibieron dosis mayores de 5 mgkg y un 174
con dosis inferiores sin diferencias estadiacutesticamente significativas Estudiamos la
asociacioacuten entre enfermedad CMV y linfocitos CD4 (ceacutelulasmm3) en el 1ordm y 3ordm mes
siendo los CD 4 inferiores en los que teniacutean enfermedad CMV estos datos se
representan en la tabla 12
CD4 1ordmmes
mediana (RIC) CD4 3ordmmes
mediana (RIC) p
no enferCMV 166(49-282) 249(106-433) 0001
si enferCMV 47(29-104) 130(85-228) 007
Tabla 12 Asociacioacuten entre enfermedad CMV y linfocitos CD4 (ceacutelulasmm3) en el
1ordm y 3ordm mes
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
90
56- Incidencia de caacutencer
Los tumores fueron recogidos de las historias cliacutenicas disponibles cuantificados y
subdivididos por tipo en los antildeos 94-98 Los maacutes frecuentes fueron los cutaacuteneos La
aparicioacuten de tumores de piel epidermoides y basocelulares fue mayor en el grupo que
recibioacute Timoglobulina 135 frente a 75 en el grupo no T con diferencias
estadiacutesticamente significativas (plt005) En los otros tipos de caacutencer no hubo
diferencias estadiacutesticamente significativas La incidencia de los distintos tumores se
representa en la figura 15
Figura 15 Incidencia de tumores seguacuten el grupo de tratamiento
0
2
4
6
8
10
12
14
16
No Timoglobulina 7 1 3 3 4 5 6 1 3
Timoglobulina 1350 2 1 2 5 2 1 0 4
Epider-
basocelrMama Melanoma Sangre Renal Muacuteltiples Pulmoacuten Paacutencreas Proacutestata
P043
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
91
57- Incidencia de rechazo agudo
La tasa de rechazo agudo en la muestra total de trasplantes renales fue menor de
forma significativa en el grupo que recibioacute Timoglobulina 63 (259) frente a 125
(415) el grupo no T (p 002) siendo p0001
Rechazo Agudo
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
no Timoglob Timoglob
125
41563
259
Figura 16 Incidencia de Rechazo agudo
p0001
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
92
59- Supervivencia del injerto renal a 10 antildeos
tiempo de seguimiento (meses)
250020001500100050000
Su
pe
rviv
en
cia
ac
um
ula
da
de
l in
jert
o
10
08
06
04
02
00
T-censurado
no T-censurado
T
no T
timoglobulina T
supervivencia del injerto
Figura 13 Supervivencia del injerto renal
El grupo que recibioacute tratamiento con Timoglobulina en la muestra global de pacientes
presentoacute inferior supervivencia al cabo de 10 antildeos (p0054)
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
93
Entre las causas de peacuterdida del injerto la nefropatiacutea croacutenica del injerto fue la maacutes
frecuente sin diferencias significativas entre grupos
No Timoglobulina Siacute Timoglobulina
NCI 33(429) 44(57)
RA 19(576) 14(424)
Compl Quir 10(50) 10(50)
Otras 14(52) 13(48)
No viable 4(40) 6(60)
Recidiva GN 3(375) 5(625)
GN de novo 0 2(100)
total 83(469) 94(53)
NCI (Nefropatiacutea croacutenica del injerto) RA (Rechazo agudo) complicaciones quiruacutergicas
otras recidiva de glomerulonefritis y glomerulonefritis de novo
Tabla 14 Causas de peacuterdida del injerto renal
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
94
tiempo de seguimiento (meses)
3000250020001500100050000
Su
perv
iven
cia
acu
mu
lad
a
10
08
06
04
02
00
si-censurado
no-censurado
si
no
enfermedadCMV
supervivencia del injerto
Figura 14 Supervivencia del injerto en funcioacuten de enfermedad CMV
La supervivencia del injerto fue inferior de forma significativa en los que presentaron
enfermedad por CMV (p 0003)
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
95
tiempo de seguimiento (meses)
3000250020001500100050000
Su
perv
iven
cia
acu
mu
lad
a
10
08
06
04
02
00
si-censurado
no-censurado
si
no
enfercmv
Funciones de supervivencia
Timoglobulina
Figura 15 Supervivencia del injerto en lo que recibieron Timoglobulina
Los pacientes que recibieron Timoglobulina presentaron menor supervivencia del
injerto imputable a la enfermedad por CMV (p0001)
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
96
tiempo de seguimiento (meses)
3000250020001500100050000
Su
pe
rviv
en
cia
ac
um
ula
da
10
08
06
04
02
00
si-censurado
no-censurado
si
no
enfercmv
Funciones de supervivencia
No Timoglobulina
Figura 16 Supervivencia del injerto en los que no recibieron Timoglobulina en
funcioacuten de la enfermedad CMV
Sin embargo los pacientes que no recibieron Timoglobulina no presentaron diferencias
significati0314)
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
97
510- Causas de mortalidad y supervivencia acumulada del paciente
Las causas de mortalidad en la poblacioacuten total trasplantada entre el 90-99 se describen
en la siguiente tabla 15 siendo p059
No
Timoglobulina Timoglobulina n n
Sepsis 14 203 23 271
Tumor 18 26 20 235
Cardiovascular 26 377 30 353
Otras 10 145 9 106
desconocida 1 14 3 35
Tabla 15 Causas de mortalidad
Entre el total de pacientes en los que se recogioacute la mortalidad 554 (n307 grupo no
T y n247 grupo T) fallecieron 154 (277) entre estos 69 del grupo no T y 85 del
grupo T sin diferencias estadiacutesticamente significativas en las causas tumorales
cardiovascular y otras El porcentaje de pacientes fallecidos por sepsis fue mayor
en el grupo T frente al grupo no T con diferencias significativas p0026
La supervivencia del paciente incluyendo todos los trasplantados incluidos en el
periodo 1990-1999 fue inferior en el grupo que recibioacute Timoglobulina con
diferencias estadiacutesticamente significativas p0007 como se observa en la figura
17
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
98
0
5
10
15
20
25
30
35
Causas de mortalidad
No timoglob
si Timoglob
tiempo de seguimiento (meses)
312288264240216192168144120967248240
Su
perv
iven
cia
acu
mu
lad
a p
acie
nte
10
08
06
04
02
00
T-censurado
no T-censurado
T
no T
timoglobulina T
Figura 17 Supervivencia del paciente
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
99
En el Modelo de Cox ajustado por edad y duracioacuten del trasplante renal los pacientes
que presentaban linfocitos CD4lt300 ceacutelulasmm3 teniacutean un (HR) de 635 (IC95 171-
236)
Variables HR (IC 95) p
CD4lt300mm3 si 635 (171-236) 0006
no 1
Edad lt 60antildeos 1
gt 60antildeos 516(125-212) 0023
Tabla 16 Modelo de Cox
La curva de supervivencia de Kaplan Meier muestra una menor supervivencia en los
pacientes que presentaron linfopenia persistente definida como linfocitos CD4lt300
ceacutelulasmm3 en maacutes de una determinacioacuten pasado el primer antildeo del trasplante Esta
curva se representa en la figura 18
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
100
Figura 18 Supervivencia a 10 antildeos de seguimiento en funcioacuten de CD4 lt300
ceacutelulas mm3
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
101
DISCUSION
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
102
6- DISCUSIOacuteN
Los anticuerpos policlonales estaacuten incluidos en la actualidad en el protocolo de
inmunosupresioacuten de los pacientes de alto riesgo inmunoloacutegico como retrasplantes e
hiperinmunizados y de aquellos con riesgo de retraso de la funcioacuten renal del injerto
como son los donantes con criterios expandidos asistolia y tiempo de isquemia friacutea
muy prolongado En algunos centros forman parte incluso de protocolos de
minimizacioacuten del tratamiento con anticalcineuriacutenicos y esteroides Tambieacuten son
utilizados en el tratamiento del rechazo agudo corticoresistente20
La utilizacioacuten de estos
anticuerpos ha ganado mayor protagonismo en los uacuteltimos 15 antildeos El tratamiento de
induccioacuten va dirigido a la deplecioacuten de ceacutelulas inmunes aloreactivas en el momento de
la presentacioacuten del antiacutegeno en el inmediato periodo perioperatorio Las ceacutelulas T CD4
estaacuten implicadas en la patogenia del dantildeo por isquemia- reperfusioacuten del injerto por lo
que los anticuerpos policlonales tienen un efecto favorable sobre dicha lesioacuten asiacute como
sobre el rechazo Su utilizacioacuten permite ademaacutes una introduccioacuten tardiacutea de los
anticalcineuriacutenicos En los antildeos 90 en EEUU la mayoriacutea de los trasplantes renales no
recibiacutean tratamiento de induccioacuten sin embargo desde el antildeo 2004 la terapia
antilinfocitaria se ha ido extendiendo A lo largo de los antildeos la terapia de induccioacuten ha
sufrido una transicioacuten desde el anticuerpo monoclonal Muromonab CD3 (OKT3) y la
globulina antilinfocitaria derivada de caballo (ATGAM) en los inicios a la derivada de
conejo (Timoglobulina) y los anticuerpos monoclonales antiIL-2 (Daclizumab y
Basiliximab) Los datos del registro de diaacutelisis y trasplante de Australia y Nueva
Zelanda (ANZDATA) mostraban un descenso en la prescripcioacuten de OKT3 y
anticuerpos policlonales con un incremento de los monoclonales anti CD25 de 95
hasta 57 a partir del antildeo 2000 La Figura 61 adjunta procede de los datos registrados
por la organ procurement and transplantation network united network for organ sharing
(OPNTSRTR)62
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
103
Figura 61 Inmunosupresores utilizados como tratamiento de induccioacuten en el
trasplante renal entre 1995-2004 Meier-kiersche 62
En Espantildea la tendencia en la prescripcioacuten de terapia de induccioacuten ha variado en los
uacuteltimos antildeos como muestra el siguiente grafico 62 y depende del centro72
Figura 62 Terapia de induccioacuten en Espantildea Rodrigo E72 (Anticuerpos
policlonales en blanco)
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
104
Con respecto a los esteroides desde el antildeo 1999 la tendencia ha sido a la
minimizacioacuten y su retirada precoz En protocolos sin tratamiento con esteroides como el
de Matas la mayoriacutea de los pacientes que recibieron un trasplante renal entre los antildeos
2000-2004 recibiacutean induccioacuten sobretodo con Timoglobulina73
Existen distintos preparados comerciales de globulinas antitimocitarias y
protocolos diferentes de administracioacuten siendo la Timoglobulina la maacutes frecuentemente
utilizada Varios estudios demuestran coacutemo la terapia adaptada a los niveles de
linfocitos es maacutes segura disminuye la dosis la incidencia de infeccioacuten y el coste35 39
El
grupo de Clark fue de los primeros en estudiar el recuento de linfocitos CD3 en los
pacientes trasplantados confirmando coacutemo con la monitorizacioacuten en estos pacientes se
evitaba la sobreinmunosupresioacuten39
Pedi y colaboradores evaluaron la eficacia y el coste
del tratamiento con Timoglobulina a dosis intermitentes 3 en total basaacutendose en el
recuento de linfocitos CD3 Con este protocolo consiguieron disminuir la dosis total
acumulada a 42 mgkg 40
En la literatura destacan varios estudios que asocian el tratamiento con
anticuerpos policlonales con una deplecioacuten linfocitaria mantenida estando dicha
linfopenia relacionada con mayor morbilidad infecciosa y afectacioacuten tumoral Las
consecuencias de unos niveles linfocitarios disminuidos de forma prolongada podriacutean
influir en la supervivencia del paciente por incremento de la morbilidad de tipo
fundamentalmente infecciosa y neoplasica En esta discusioacuten trataremos de analizar y
comparar nuestros resultados con los de distintos ensayos randomizados y otros estudios
en relacioacuten a deplecioacuten linfocitaria tasa de infecciones de rechazos agudos de
tumores y la supervivencia
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
105
Subpoblaciones linfocitarias postrasplante
Los datos de los que disponemos en la literatura cientiacutefica sobre los cambios en
las subpoblaciones linfocitarias se centran mayoritariamente en un periodo de
observacioacuten de 5 antildeos nuestro estudio recoge una muestra mayor de pacientes y con
maacutes seguimiento Entre los estudios publicados sobre el tema de la deplecioacuten
linfocitaria con el inicio de la terapia de induccioacuten en el trasplante renal Muumlller y
colaboradores realizaron un seguimiento durante 3-4 antildeos de 53 pacientes trasplantados
renales divididos en 3 grupos 1 terapia convencional con ciclosporina y prednisona
(n16) 2 induccioacuten con anticuerpos policlonales (n11) 3 induccioacuten con monoclonales
(n16) Encontraron un cociente CD4CD8 invertido de forma significativa en el grupo
que recibioacute ATG y una correlacioacuten negativa entre la dosis acumulada de ATG y la
regeneracioacuten de los linfocitos CD4 (calculado como la relacioacuten entre los linfocitos CD4
al antildeo y medio frente a los previos al trasplante) como se representa en la figura 63 74
Figura 63 Correlacioacuten dosis de ATG y regeneracioacuten de linfocitos CD4
Muumlller 74
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
106
En nuestros resultados hay una correlacioacuten entre los recuentos de linfocitos CD4
al 1ordm mes y la dosis recibida e igualmente los CD4 al 3ordm mes sin embargo no se observa
correlacioacuten entre la dosis de Timoglobulina recibida y la regeneracioacuten de linfocitos CD4
(calculada como diferencia entre los CD4 al 6ordm mes y al 1ordm antildeo)
Un estudio similar fue realizado por Oertel sobre alteraciones linfocitarias en 35
receptores de transplante hepaacutetico que recibieron tratamiento con ciclosporina
azatioprina y esteroides o induccioacuten con globulina antitimocitaria (ATG) El
seguimiento fue inferior en el tiempo objetivaacutendose en el plazo de 2 antildeos cocientes
CD4CD8 maacutes invertidos con diferencias significativas en el grupo que recibiacutea
globulina antitimocitaria (20 pacientes) frente al que se trataba con triple terapia (15
pacientes) asiacute como una caiacuteda de linfocitos T CD 25 y un incremento de los linfocitos T
CD8 en el grupo que recibioacute induccioacuten con ATG tambieacuten con diferencias
estadiacutesticamente significativas75
Nuestro grupo de pacientes presentoacute recuentos de linfocitos CD4 menores
durante 10 antildeos en el grupo que recibioacute Timoglobulina asiacute como un cociente
CD4CD8 invertido con diferencias estadiacutesticamente significativas durante los antildeos 1ordm
hasta el 6ordm antildeo Encontramos niveles menores de linfocitos con marcador DR en el
grupo que recibioacute Timoglobulina durante todos los antildeos hasta el 8ordm antildeo con diferencias
estadiacutesticamente significativas no existen otros estudios que los analicen
Esta asociacioacuten entre deplecioacuten linfocitaria y anticuerpos policlonales no parece
que pueda deberse a otros inmunosupresores puesto que los esteroides no son
responsables de la linfopenia duradera y no difieren las dosis recibidas entre los grupos
por otra parte los niveles y dosis de ciclosporina son similares en ambos grupos
(exceptuando el 10ordm antildeo en probable relacioacuten con la tendencia maacutes tardiacutea a la
minimizacioacuten de dosis de anticalcineuriacutenicos siendo el grupo que no recibioacute
Timoglobulina los trasplantados en antildeos posteriores) por otra parte otros autores en sus
estudios no encontraron afectacioacuten linfocitaria a largo plazo tras tratamientos con
inmunosupresores como prednisona azatioprina y ciclosporina a dosis similares 76
Destaca un estudio publicado por Ducloux y colaboradores recientemente en 302
trasplantes renales en los que encontraron relacioacuten entre linfopenia mantenida y el
tratamiento con globulinas antitimocitarias asiacute como una asociacioacuten entre linfopenia y
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
107
anticuerpos policlonales con mortalidad entre los 81 pacientes que presentaron
linfocitos T CD4lt300 ceacutelulasmm3 fallecieron 36 (12) durante el seguimiento a 5
antildeos La mortalidad era superior en los que teniacutean dicha linfopenia durante maacutes de 1
antildeo 24 frente a 76 con diferencias estadiacutesticamente significativas por otra parte
en el modelo de Cox ajustado por edad y duracioacuten del trasplante renal los que
presentaban CD4lt300 ceacutelulas mm3 teniacutean un (HR) de muerte de 46 (19-106)
77 Otro
estudio franceacutes de tipo retrospectivo de Esposito se disentildeoacute para comparar un reacutegimen
de globulina antitimociacutetica administrada durante 3 diacuteas en 66 pacientes con ajuste de la
dosis seguacuten cifras de linfocitos lt 50 ceacutelulas mm3 frente a otro reacutegimen de 8 diacuteas con
dosis de 1 mg kg en 93 pacientes observando una deplecioacuten de linfocitos durante los 3
primeros antildeos que no se comenzaban a reconstituir hasta el 5ordm antildeo del trasplante con
diferencias significativas78
RWeimer disentildeoacute un estudio prospectivo en 84 trasplantes renales para ver la
funcioacuten de los linfocitos CD4 Th colaboradores tras la induccioacuten en 44 pacientes con
globulina antimociacutetica de conejo (rATG) Observoacute un descenso de los linfocitos CD4
TH1 asociado a una disminucioacuten de la expresioacuten de CD28 y de la respuesta a IL2 sin
embargo la respuesta de los TH2 no se afectaba ni la secrecioacuten de IL6 e IL10 de las
ceacutelulas B y monocitos Este autor planteoacute que el descenso prolongado en los linfocitos
TH1 secundario al tratamiento con globulina antitimociacutetica era la posible explicacioacuten
del incremento de infecciones y enfermedad linfoproliferativa postrasplante (PTLD)
reflejo de un control inadecuado de los linfocitos T79
Auacuten hoy en diacutea se desconoce las razones por las que dicha deplecioacuten linfocitaria
persiste en algunos trasplantes renales El grupo de Monaco resaltoacute coacutemo la timectomiacutea
en ratones prolongaba la linfopenia pero esto no se ha comprobado en humanos80
Hay
que considerar que la regeneracioacuten de las ceacutelulas T despueacutes del tratamiento con
globulinas policlonales se produce por mecanismos dependientes e independientes del
Timo dado que eacuteste oacutergano linfaacutetico activo en la infancia queda atrofiado en el adulto
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
108
Infecciones y terapia de induccioacuten
Las infecciones son una consecuencia directa del efecto de los faacutermacos
inmunosupresores siendo difiacutecil discernir la contribucioacuten de cada uno por separado En
el postrasplante son frecuentes las infecciones oportunistas y las nosocomiales En
ocasiones son infecciones ya diseminadas en el momento de la presentacioacuten cliacutenica y
frecuentemente presentan muacuteltiples resistencias antimicrobianas Las viacutericas constituyen
la primera causa de morbimortalidad infecciosa los virus son potencialmente
oncogeacutenicos por otra parte hay que considerar que algunas infecciones como el CMV
actuacutean como cofactores de infecciones oportunistas81
Existen pocas publicaciones que estudien exclusivamente la asociacioacuten de
infecciones con anticuerpos policlonales y la mayoriacutea son estudios no randomizados y
de baja potencia estadiacutestica entre ellos estaacute el estudio comparativo retrospectivo de
Clesca disentildeado en funcioacuten de la dosis administrada de Timoglobulina en 61 pacientes
de alto riesgo inmunoloacutegico con seguimiento a 1 antildeo Compararon 30 trasplantes
renales a quienes administraron dosis inferior a 7 mgkg de peso frente a 31 pacientes
en los que la dosis fue superior a 7 mgkg y observaron un incremento de los episodios
infecciosos en el grupo que recibioacute mayor dosis 17plusmn02 versus 312plusmn 023 con
diferencias estadiacutesticamente significativas82
En nuestro estudio los pacientes del grupo que recibioacute tratamiento de induccioacuten
con Timoglobulina presentaron maacutes infecciones severas con ingreso hospitalario con
diferencias estadiacutesticamente significativas No se consideraron infecciones severas las
infecciones del tracto urinario no complicadas ni la respiratorias por otra parte un
405 de los pacientes entre los que figura que recibieron dosis superiores a 5mgkg
presentaron infecciones graves frente a un 38 de los que recibieron dosis menores de
5mgkg pero sin diferencias estadiacutesticamente significativas
La funcioacuten de los leucocitos fue estudiada de forma maacutes especiacutefica en un ensayo
prospectivo doble ciego para predecir el riesgo de infeccioacuten en 34 pacientes
trasplantados renales con afectacioacuten moderada-severa de la funcioacuten leucocitaria frente
a 36 pacientes con afectacioacuten leve El grupo con mayor grado de afectacioacuten leucocitaria
presentaba un score superior de infeccioacuten (24plusmn 28 versus 12plusmn 12 siendo p002)
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
109
debido a una incidencia superior de infecciones severas Esto quedaba confirmado en el
anaacutelisis multivariable con un RR 183 (IC 108-311) por cada unidad que aumentaba el
score de infeccioacuten siendo las diferencias estadiacutesticamente significativas83
La siguiente
tabla 61 muestra los resultados en cuanto a incidencia de infeccioacuten en los dos grupos de
estudio de Blazik
Tabla 61 Incidencia de infeccioacuten Blazik 83
En la poblacioacuten trasplantada hay que tener en cuenta muacuteltiples factores que
contribuyen a la aparicioacuten de infecciones tras la intervencioacuten quiruacutergica como la
comorbilidad del paciente (diabeacuteticos obesos) infeccioacuten tuberculosa latente o por
virus la cirugiacutea los procedimientos invasivos en el postoperatorio y la exposicioacuten a
patoacutegenos hospitalarios episodios de rechazo que precisen mayor inmunosupresioacuten
Ademaacutes hay que considerar otros posibles factores de riesgo en algunos casos como la
presencia de esplenectomiacutea la hipogammaglobulinemia y las dosis elevadas de
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
110
esteroides En nuestra muestra de pacientes no hay diferencias en cuanto a la presencia
de diabetes mellitus entre los receptores ni tampoco en las dosis de esteroides recibidos
El servicio de infecciosas del Hospital 12 de Octubre ha realizado un estudio
observacional prospectivo (ATLANTA) presentado en 2011 donde concluyeron que
los recuentos bajos de linfocitos CD3 y CD8 basales y al meacutes se asociaban con un
incremento del riesgo de infeccioacuten severa postrasplante sobretodo infeccioacuten por CMV
Estos resultados de Fernandez Ruiz se representan en la tabla 62 8485
Tabla 62 Infeccioacuten postrasplante de acuerdo con los niveles de linfocitos
CD3 basales Fernandez Ruiz y Aguado 84
En cuanto a la hipogammaglobulinemia pretrasplante datos preliminares de la
esta unidad de infecciosas presentados en una comunicacioacuten en el congreso de la SET
2012 resaltan la asociacioacuten con un aumento de infecciones Los resultados de la unidad
de infecciosas del Hospital 12 de Octubre se presentan en la tabla 63
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
111
Tabla 63 Paraacutemetros inmunes durante el 1ordm mes asociado a incidencia de
infeccioacuten bacteriana entre los meses 2ordm- 6ordm mes Fernandez Ruiz y Aguado 85
Tambieacuten se han descrito diferencias en la tasa de infecciones agudas en varios
ensayos cliacutenicos que compararon anticuerpos monoclonales frente a policlonales como
los de Lebranchu y Sollinger y en el estudio publicado por Brennan en el 2006 con 278
receptores de trasplante renal (14 hiperinmunizados y 90 primer trasplante) fue un
858 con policlonales (Timoglobulina) y un 752 con anticuerpos monoclonales
(Basiliximab) p 003 Esta diferencia pareciacutea ser atribuible a una mayor frecuencia de
infeccioacuten urinaria e infecciones virales no CMV65
De forma similar en el ensayo cliacutenico de C Noumlel y Abramowicz anticuerpos
policlonales frente a monoclonales los pacientes a los que se pautoacute Timoglobulina
presentaron cifras de leucocitos y linfocitos inferiores a lo largo del primer antildeo frente al
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
112
grupo que recibioacute Daclizumab En los primeros se detectaron maacutes infecciones
bacterianas por enfermo si bien un nuacutemero similar de pacientes de ambos grupos
tuvieron alguna infeccioacuten bacteriana durante el seguimiento66
El efecto de la Timoglobulina sobre el recuento de linfocitos T CD4 y las
infecciones fue estudiado prospectivamente en una muestra de 20 pacientes
trasplantados renales infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) 7
de los pacientes recibieron Timoglobulina frente a 9 pacientes que no El tratamiento de
mantenimiento estaba basado en Prednisona Micofenolato Mofetil y Ciclosporina
Objetivaron una adecuada resolucioacuten del rechazo agudo con la administracioacuten de
Timoglobulina pero un incremento posterior del riesgo de infecciones asociado a una
profunda y duradera deplecioacuten de ceacutelulas T CD4 Estos datos sobre la evolucioacuten del
recuento linfocitario CD4 en pacientes con infeccioacuten HIV a lo largo del tiempo se
representan en la siguiente figura adjunta 64 86
Figura 64 Thymoglobuline associated CD4 T cell deplecion and infection
risk in HIV Infected renal Transplant recipients Carter 86
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
113
La revisioacuten de Randhawa sobre la infeccioacuten por el poliomavirus BK en pacientes
con trasplante renal sentildealoacute un aumento de la incidencia de nefropatiacutea por BK en el
grupo que recibioacute Timoglobulina como se podriacutea presuponer por la mayor
inmunosupresioacuten87
El ensayo cliacutenico randomizado de Charpentier con una muestra de
555 pacientes trasplantados renales aleatorizados a recibir triple terapia sin induccioacuten
ATG + Tacrolimus y ATG + Ciclosporina (asociado a Azatioprina y corticoides) se
observoacute una menor incidencia de infecciones totales en el grupo con solo triple terapia
584 frente a 677 en el segundo y 75 en el tercer grupo con diferencias
estadiacutesticamente significativas70
En Marzo 2011 se aproboacute la utilizacioacuten de un nuevo preparado de globulina
antitimociacutetica (ATG monodosis 9 mgkg de peso) cuya utilizacioacuten podriacutea conllevar un
menor riesgo de complicaciones infecciosas 88
El publicado por R Samsel en el 2008
comparaba un reacutegimen de bolo uacutenico similar administrado antes de la anastomosis de
los vasos del injerto frente al tratamiento de triple terapia estaacutendar con un seguimiento
a 5 antildeos La incidencia de infecciones fue similar en ambos grupos 65 versus 675
en el grupo control con una supervivencia del injerto similar 70 frente a un 692
Los datos se presentan en la tabla 64 adjunta88
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
114
Tabla 64 Seguridad y eficacia de un bolo de ATG en pacientes con
trasplante renal R Samsel88
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
115
Enfermedad por CMV
El Citomegalovirus es un patoacutegeno muy frecuente en el postrasplante siendo el
periodo de maacuteximo riesgo los 6 primeros meses postrasplante con evidencia de
replicacioacuten viacuterica en 50-75 de los pacientes seguacuten series El riesgo es mayor en los
receptores seronegativos con donante seropositivo los pacientes que reciben
anticuerpos policlonales y en general los inmunosuprimidos en exceso44
Tambieacuten se ha
descrito mayor incidencia con determinados grupos HLA La exposicioacuten al virus
expresada en la analiacutetica por la presencia de IgG antiCMV positiva se da en dos
terceras partes de los donantes y receptores antes del trasplante La infeccioacuten se define
como la deteccioacuten del virus en alguacuten fluido corporal bien por meacutetodo seroloacutegico o
cultivo o deteccioacuten del genoma (PCR) La enfermedad implica tambieacuten la afectacioacuten
cliacutenica del paciente siendo en el trasplante renal un factor predictor de menor
supervivencia La forma maacutes frecuente de presentacioacuten es un siacutendrome pseudogripal
con fiebre con una posible elevacioacuten de las transaminasas y leucopenia La afectacioacuten
gastrointestinal es muy variada con lesiones eritematosas uacutelceras y pseudotumores
siendo este tipo de afectacioacuten de hasta un 39 en el trasplante de intestino La
neumoniacutea por CMV es muy grave produce un patroacuten tiacutepicamente intersticial en la
radiografiacutea de torax y requiere para el diagnostico el aislamiento del virus del lavado
broncoalveolar (LBA) Es de especial importancia el efecto inmunomodulador del virus
con un incremento de infecciones bacterianas tras la infeccioacuten por el CMV y tambieacuten un
aumento del riesgo de rechazo agudo postrasplante El diagnostico incluye serologiacutea y
procedimientos viroloacutegicos cultivo determinacioacuten de la antigenemia PCR cuantitativa
y meacutetodos histoloacutegicos El tratamiento se realiza con Ganciclovir IV ajustado a funcioacuten
renal durante 14 diacuteas excepto en los casos de afectacioacuten intestinal neuroloacutegica que se
prolonga a un miacutenimo de 21 diacuteas La profilaxis estaacute indicada en receptores
seronegativos con donante seropositivo receptores infectados por CMV y aquellos que
reciben globulinas antitimocitarias por el mayor riesgo Hoy en diacutea la profilaxis se
realiza con Vaganciclovir durante 100 diacuteas postrasplante con lo que se reduce el riesgo
de enfermedad por CMV durante el primer antildeo postrasplante aunque los estudios de
Humar concluyen que es mejor extenderla a 200 diacuteas89
El servicio de enfermedades
infecciosas del Dr Aguado del Hospital 12 de Octubre ha planteado recientemente la
profilaxis a los 14 diacuteas del postrasplante para que se provoque la respuesta celular
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
116
inicial a expensas de linfocitos CD8 Con esta pauta de inicio maacutes tarde han disminuido
la incidencia de la infeccioacuten CMV tardiacutea son datos auacuten no publicados Este virus se ha
relacionado con la aceleracioacuten de la aterosclerosis en el receptor en probable relacioacuten
con la lesioacuten endotelial que produce
La incidencia de enfermedad CMV en nuestro estudio fue mayor en los pacientes
con induccioacuten con Timoglobulina 60 (255) versus 21 (71) del grupo sin
Timoglobulina con diferencias estadiacutesticamente significativas al igual que en otros
estudios publicados sin embargo con respecto a la dosis recibida aunque se observaron
maacutes casos entre los pacientes del grupo T con dosis acumuladas mayores de 5 mgkg
las diferencias no fueron significativas
En el ensayo randomizado de Charpentier en 555 trasplantes renales con triple
terapia versus induccioacuten con anticuerpos policlonales tambieacuten se produjo una mayor
incidencia de infeccioacuten por CMV en los grupos que recibieron ATG frente al que
recibioacute triple terapia70
Un estudio prospectivo realizado en Francia con 309 trasplantes
renales y seguimiento a 12 meses tambieacuten encontroacute mayor tasa de infeccioacuten CMV en el
grupo con tratamiento de induccioacuten con globulina antitimocitaria 325 frente al grupo
con triple terapia convencional 19 siendo las diferencias significativas desde el punto
de vista estadiacutestico en ambos estudios90
Igualmente Cantarovitch publicoacute en el 2008
los resultados del seguimiento a 20 antildeos de 2 grupos de trasplantes renales n123
randomizados a recibir tratamiento con triple terapia frente a induccioacuten con anticuerpos
policlonales siendo la incidencia de infeccioacuten CMV del 10 en el primer grupo frente
a 18 en el segundo grupo aunque sin diferencias estadiacutesticamente significativas63
En
el ensayo randomizado franceacutes de Abou-Ayache Timoglobulina versus anticuerpo
monoclonal (Daclizumab) publicado en el 2008 se analizoacute las diferencias en la tasa de
infeccioacuten CMV encontrando un 51 en el grupo que recibioacute Timoglobulina frente a
39 del grupo con Daclizumab La siguiente tabla 65 adjunta representa los resultados
91 El impacto del CMV en el riesgo de rechazo perdida del injerto infecciones
oportunistas tumores enfermedad cardiovascular y mortalidad fue estudiado en otro
ensayo multicentrico randomizado con seguimiento a 3 antildeos la incidencia de rechazo
no era diferente entre grupos al cabo de 36 meses por otra parte la infeccioacuten
enfermedad CMV aumentaba el riesgo de otras infecciones aunque a largo plazo no
observaban diferencias en la aparicioacuten de otras complicaciones 92
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
117
Tabla 65 Incidencia de infeccioacutenSiacutendromeenfermedad CMV Abou-
Ayache R91
En el trasplante paacutencreas- rintildeoacuten Huurman describioacute una tasa de infeccioacuten CMV
superior maacutes precoz (28 diacuteas frente 127 diacuteas) y maacutes severa en el grupo con
Timoglobulina frente al de Daclizumab93
Igualmente en el ensayo randomizado de C
Noel anticuerpos policlonales n116 frente a monoclonales (Daclizumab) en una
muestra de 120 pacientes la incidencia de infecciones por Citomegalovirus fue de
186 frente al 105 respectivamente aunque sin diferencias estadiacutesticamente
significativas66
Todos los estudios comparativos triple terapia versus induccioacuten con anticuerpos
policlonales coinciden en una mayor incidencia de infeccioacuten por CMV en el grupo
tratado con dicha induccioacuten Castro en un seguimiento a 1 antildeo retrospectivo describioacute
una incidencia de infeccioacuten CMV de un 33 en el grupo con tratamiento de induccioacuten
frente a un 23 en el grupo que se trataba solo con triple terapia pero sin diferencias
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
118
estadiacutesticamente significativas64
Por otra parte Mourad estudioacute prospectivamente en
309 trasplantes renales las diferencias entre el tratamiento de induccioacuten versus no
induccioacuten la incidencia de infeccioacuten CMV fue 325 con tratamiento de induccioacuten
frente a 19 sin induccioacuten siendo p 000990
La incidencia de infeccioacuten CMV en el
ensayo randomizado canadiense tratamiento triple terapia frente a induccioacuten con
Timoglobulina fue del 10 frente a 18 respectivamente aunque no significativo
estadiacutesticamente pero hay que resaltar que en los antildeos 80 no existiacutea profilaxis para la
infeccioacuten por CMV y este estudio recoge datos de entonces63
En nuestros resultados al evaluar los linfocitos CD4 al primer y tercer mes el
recuento era inferior en los que padeciacutean enfermedad CMV frente a los que no Castro
resaltoacute que la monitorizacioacuten de las subpoblaciones linfocitarias junto con la
antigenemia permite detectar pacientes con alto riesgo de desarrollar enfermedad CMV
e iniciar a tiempo el tratamiento antiviral asiacute como disminuir la inmunosupresioacuten Los
linfocitos T CD4 en mediana y rango intercuartiacutelico asiacute como la enfermedad por CMV
se representan en la siguiente figura 65 94
Otros autores han comunicado resultados
similares95
96
Figura 65 Niveles de linfocitos CD4 ceacutelulasmm3 en sangre en pacientes con
trasplante renal con o sin enfermedad por CMV94
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
119
Aceleracioacuten de la aterosclerosis y linfopenia
Varios estudios han hecho referencia a esta posible asociacioacuten en pacientes que
han recibido anticuerpos policlonales La enfermedad cardiovascular es la causa maacutes
frecuente de muerte en el paciente trasplantado Los factores de riesgo cardiovascular
claacutesicos DM HTA obesidad tabaquismo dislipemia etc no explican la elevada
prevalencia de enfermedad cardiovascular en estos pacientes Los faacutermacos
inmunosupresores contribuyen a la aparicioacuten de HTA dislipidemia y alteracioacuten del
metabolismo de la glucosa por otra parte la diabetes postrasplante se presenta hasta en
un 30 empeorando el perfil metaboacutelico y vascular del paciente
Entre los muacuteltiples factores no tradicionales que contribuyen al riesgo
cardiovascular se ha sugerido que la linfopenia podriacutea ser uno de ellos Algunos
estudios realizados en roedores pudieron comprobar el efecto regulador de los linfocitos
T sobre la proliferacioacuten de las ceacutelulas del muacutesculo liso durante el proceso de reparacioacuten
del vaso por lo que los linfocitos podriacutean proteger contra la progresioacuten del proceso de
aterosclerosis
La posible participacioacuten del CMV en la progresioacuten de la aterosclerosis por dantildeo a
nivel endotelial del receptor y por tanto mayor riesgo cardiovascular como consecuencia
de dicha infeccioacuten es un tema en debate Los eventos cardiovasculares asiacute como la
mortalidad cardiovascular en el anaacutelisis realizado por Kasiske fueron maacutes frecuentes en
los pacientes que recibieron Timoglobulina97
Es caracteriacutestico de los pacientes con infeccioacuten por el virus de la
inmunodeficiencia humana (HIV) el mayor riesgo cardiovascular frente a la poblacioacuten
no infectada Otro grupo con elevado riesgo cardiovascular son los que padecen un
lupus eritematoso sisteacutemico (LES) son pacientes con mayor aterosclerosis que la
poblacioacuten de similar edad y sexo aunque en ellos es difiacutecil diferenciar entre la posible
contribucioacuten de la linfopenia y la atribuible a los tratamientos recibidos como los
corticoides Por otra parte en los pacientes sometidos al efecto de la bomba atoacutemica la
presencia de deplecioacuten linfocitaria tambieacuten se asociaba a una elevada incidencia de
patologiacutea cardiovascular frente a poblacioacuten de edad similar y riesgo
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
120
Ducloux estudioacute la relacioacuten entre la deplecioacuten de linfocitos CD4 y el mayor
riesgo cardiovascular en trasplantes renales encontrando una relacioacuten entre ambas
variables siendo el RR 1 cuando los linfocitos CD4 eran inferiores a 300mm3 El
riesgo relativo de padecer un evento cardiovascular se representa en la tabla 66
adjunta 98
En nuestro estudio la mortalidad cardiovascular no fue mayor en los pacientes
que recibieron Timoglobulina supuso un 353 de las muertes incluyendo las muertes
suacutebitas en el grupo T frente al 377 en el grupo no T desconocemos la prevalencia
de los factores de riesgo cardiovascular (HTA dislipemia etc) entre los grupos
Tabla 66 Riesgo relativo de evento cardiovascular (Modelo de Cox)
Ducloux 98
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
121
Tumores y terapia de induccioacuten
La prevalencia de tumores es diferente en los distintos estudios publicados de
diferentes programas de trasplante renal sin embargo todos coinciden en el incremento
de la incidencia claramente con la edad en la poblacioacuten que recibe un trasplante renal
Seguacuten el registro ANZDATA el riesgo relativo estandarizado para todas las neoplasias
es de 135 en diaacutelisis y 327 para los trasplantados Los tumores de piel y aparato
geacutenito-urinario tiacutepicamente son maacutes frecuentes en el postrasplante sin embargo no lo
son el de maacutema coacutelon pulmoacuten y proacutestata tiacutepicos de la poblacioacuten general99
Al analizar
las diferencias entre trasplantados y poblacioacuten general Kasiske observoacute como los
tumores de piel no melanociacuteticos el sarcoma de Kaposi y los linfomas no Hodgkin
tuvieron una incidencia 20 veces mayor que la poblacioacuten general y el caacutencer renal 15
veces mayor100
En la patogenia de los tumores postrasplante estaacute implicada la inmunosupresioacuten
por accioacuten directa del faacutermaco y por depresioacuten del sistema inmune mantenida que
favorece las infecciones oportunistas por virus potencialmente oncogeacutenicos y por
alteracioacuten de sus componentes como las ceacutelulas natural Killer que intervienen en la
vigilancia y destruccioacuten precoz de ceacutelulas neoplaacutesicas
La asociacioacuten entre deplecioacuten de linfocitos CD4 y la aparicioacuten de tumores
soacutelidos tumores cutaacuteneos y enfermedad linfoproliferativa postrasplante (PTLD) fue
observada por Ducloux en un estudio retrospectivo realizado en una poblacioacuten de 281
trasplantes renales seguidos durante 42 plusmn 9 meses presentaron caacutencer 22 (79)
pacientes siendo en estos el recuento de CD4 inferior ( 234plusmn126 ceacutelulasmm3 versus
543plusmn214 mm3) con diferencias estadiacutesticamente significativas y destacando en el
anaacutelisis de regresioacuten de Cox un descenso del riesgo de desarrollar tumor en aquellos
con un recuento elevado de linfocitos CD4101
La posible asociacioacuten entre la linfopenia y los tumores tambieacuten fue analizada por
Guichard en un primer estudio observoacute una asociacioacuten con incremento de la incidencia
de caacutencer de piel sin embargo en un segundo estudio posterior realizado en 433
trasplantes renales aunque objetivoacute un descenso importante de los linfocitos CD3 CD4
CD8 a lo largo de casi 10 antildeos no pudo demostrar que existiera una asociacioacuten
estadiacutesticamente significativa entre los tumores de tracto genitourinario y la linfopenia
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
122
persistente102
Un estudio similar retrospectivo lo llevoacute a cabo Glowacki en 966
trasplantes renales divididos en 2 grupos distintos de tratamiento ATG versus anti-
CD25 observoacute entre sus resultados un recuento de linfocitos (CD4lt300mm3) en un
698 de los pacientes tratados con Timoglobulina frente a un 12 del grupo tratado
con Basiliximab en el postrasplante inmediato siendo las diferencias estadiacutesticamente
significativas Esta deplecioacuten linfocitaria permaneciacutea a los 5 antildeos en un 122 y a los
10 antildeos en un 92 en los del grupo con ATG sin embargo el anaacutelisis multivariable de
regresioacuten lineal no evidencioacute correlacioacuten entre descenso de linfocitos T CD4 y los
tumores soacutelidos malignos postrasplante103
Thibaudin analizoacute en 250 trasplantes renales
sucesivos tratados con ATG el recuento linfocitario y la incidencia de tumores a 10
antildeos aquellos que padeciacutean alguacuten tumor presentaban menores recuentos de linfocitos
sin embargo el tratamiento con ATG no se asociaba directamente con la aparicioacuten de
cancer de tal forma que soacutelo pudo corroborar asociacioacuten entre los tumores postrasplante
con la edad y el tiempo de evolucioacuten104
En el antildeo 2006 Kauffman publicaba una
revisioacuten extensa sobre la incidencia del caacutencer en 3 distintas eacutepocas del tratamiento
inmunosupresor en 5 programas de transplante diferentes destacaba entre los datos del
organ procurement transplantation network united network for organ sharing
(OPTNUNOS) una reduccioacuten del riesgo de tumores de hasta un 55 mediante el
tratamiento con inhibidores m-tor El porcentaje de tumores de 5 centros se representa
en las tablas adjuntas 67 y 68105
Nosotros no obtuvimos diferencias significativas en la incidencia de tumores en
relacioacuten con la persistencia de linfopenia a partir del 1ordm antildeo
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
123
Tabla 67 Porcentaje de tumores de 5 centros y registros de 5 programas de
transplante 105
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
124
GU Geacutenito-urinario GI gastrointestinal
Tabla 68 Porcentaje de tumores soacutelidos de 5 centros y registros de 5
programas de trasplante OPTNUNOS 105
Varios estudios han buscado comparar los diferentes preparados de globulinas
antilinfocitarias que existen con el fiacuten de analizar si se producen diferencias en la
incidencia de tumores Hardinger realizoacute en el 2008 un ensayo randomizado en 48
trasplantes renales destacando un aumento de la incidencia de tumores entre los que
recibiacutean Timoglobulina al cabo de 5 antildeos frente al grupo que recibiacutea ATGAM pero
incluiacutea las recurrencias de tumores de novo no siendo significativo cuando no las
incorporaba al anaacutelisis106
Otro estudio similar llevado a cabo por Ducloux comparoacute
ATG en 129 pacientes con Timoglobulina en 65 pacientes siendo la incidencia de
tumores no cutaacuteneos de 39 con ATG y de 123 con Timoglobulina y el RR de
desarrollar un tumor de 216 (IC 1- 44) para la Timoglobulina107
Muacuteltiples estudios han hecho referencia a la asociacioacuten de las infecciones virales
con los tumores postrasplante Es bien conocida la asociacioacuten de virus Epstein Barr
(VEB) con la enfermedad linfoproliferativa postrasplante (PTLD) y con el caacutencer
nasofariacutengeo el sarcoma de Kaposi con el virus Herpes Humano (VHH) tipo 8 el virus
herpes papiloma (VHP) con el caacutencer de piel y tambieacuten se ha asociado al tumor
gastrointestinal108
El Papilomavirus humano se asocia al caacutencer de vulva vagina y pene
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
125
El grado de asociacioacuten de los virus con distintos tumores se representa en la tabla de
Vajdic 69 En nuestro estudio no disponemos de datos sobre estas infecciones y su
correlacioacuten con los tumores en este grupo de pacientes
Tabla 69 Grado de evidencia de la carcinogenicidad debida a virus 108
En la literatura se ha descrito un aumento de la incidencia de tumores asociado a
una inmunosupresioacuten intensa fundamentalmente en el caacutencer de piel Los tumores
benignos de piel son muy frecuentes seguacuten el registro australiano un 30 de incidencia
acumulada a los 5 antildeos del trasplante renal parece que la frecuencia de estos tumores
aumenta con el tiempo de duracioacuten de la inmunosupresioacuten Los tumores cutaacuteneos suelen
asociarse a verrugas lesiones premalignas y queratosis actiacutenica suelen estar en aacutereas de
exposicioacuten solar en ancianos frecuentemente se localizan en la cabeza Los malignos
son menos frecuentes
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
126
En nuestro estudio observamos un aumento de la incidencia de forma
significativa de carcinoma epidermoide y basocelulares cutaacuteneos en los pacientes que
recibieron induccioacuten con Timoglobulina 135 frente a 75 en el grupo no T por
otra parte en el grupo con dosis mayores de 5 mgkg la incidencia fue superior frente a
los que recibieron dosis menores de 5 mgkg aunque sin diferencias significativas
Otros tumores como el sarcoma de Kaposi se suele presentar en el postrasplante
precoz dentro de los primeros 12 meses las lesiones se suelen limitar a la piel en maacutes
del 75 de los casos noacutedulos rojo-violaacuteceos e infiltrados angiomatosos Es
predominante la afectacioacuten a nivel de las piernas y con menor frecuencia puede
provocar una afectacioacuten visceral que lleva asociado mucho peor pronoacutestico En nuestra
serie no se describe ninguacuten caso de sarcoma de Kaposi
Los trastornos linfoproliferativos postrasplante (PTLD) aparecen generalmente en
los primeros antildeos postrasplante Los anaacutelisis de registros de datos indican una
incidencia de 1-2 de los trasplantes renales siendo el riesgo 10- 20 veces mayor que
en la poblacioacuten general 109
Es caracteriacutestica la asociacioacuten en un 90 al VEB La forma
benigna es de tipo mononucleosis infecciosa y aparece en las primeras semanas de
iniciado el tratamiento antirrechazo la forma fulminante es difiacutecil de diferenciar de una
sepsis y provoca una afectacioacuten multiorgaacutenica Inicialmente la proliferacioacuten de
linfocitos B es policlonal posteriormente se trasforma en monoclonal La forma tardiacutea
aparece despueacutes del primer antildeo se suele presentar localizada con afectacioacuten del injerto
renal pulmonar y hepaacutetica Kasiske ha publicado en el 2011 un estudio epidemioloacutegico
comparativo entre diferentes registros destacando diferencias en incidencia y factores
asociados a un aumento de riesgo de PTLD como las edades extremas (menores de 18
antildeos y ancianos) la serologiacutea VEB del donante positiva y del receptor negativa la
seronegatividad del receptor para CMV en el momento del trasplante y tambieacuten el
tratamiento con terapias deplecionantes de linfocitos T En su anaacutelisis no logra
discernir el papel de los faacutermacos inmunosupresores como factor de riesgo de PTLD
solo resalta el papel de las terapias deplecionantes de linfocitos110
Kirk no observoacute
asociacioacuten entre el PTLD y un potente faacutermaco que depleciona linfocitos T como es el
Alentuzumab (anticuerpo monoclonal anti CD52)111
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
127
En nuestro estudio no presentaron maacutes PTLD los pacientes que recibieron
Timoglobulina Sin embargo una de las series maacutes extensas publicadas la de Opelz
encontroacute una mayor incidencia de linfomas en los que recibiacutean induccioacuten con
anticuerpos mono policlonales entre datos de 45140 trasplantes renales como se
puede observar en la siguiente figura 66 El tratamiento con globulinas antilinfocitarias
y OKT3 incrementaba el riesgo de linfoma sin embargo esto no se produciacutea con antiIL-
2 en el estudio de Opelz Por otra parte la utilizacioacuten de OKT3 o ATG en el tratamiento
del rechazo agudo incrementaba de forma significativa el riesgo de linfoma en los que
no habiacutean recibido tratamiento de induccioacuten112
Figura 66 Efecto de la induccioacuten con anticuerpos en la incidencia de linfoma
no Hodgkin en receptores de trasplante renal en 2 periodos A Periodo 1985-2001
B Periodo 1998-2001Opelz112
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
128
Entre los resultados de Opelz destacaba un RR de 7 en los 30779 pacientes sin
rechazo agudo frente a RR de 29 en 1399 pacientes tratados con ATG y RR 215 para
1298 tratados con OKT3 los resultados de Opelz se muestran en la siguiente figura
El anaacutelisis multivariable del Australia and New Zealand transplant registry
(ANZTR) indicaba un incremento de la incidencia de linfomas caacutencer de cervix vulva
y vagina en pacientes que recibieron tratamiento inmunosupresor con anticuerpos
monopoliclonales sin embargo no hay diferencias entre grupos en nuestro estudio113
Por otra parte los resultados del anaacutelisis multivariable del programa de trasplante del
norte de Italia de Pedotti entre los antildeos 1990-2000 entre 3520 receptores resaltoacute como
los anticuerpos policlonales constituiacutean un factor de riesgo independiente RR 16 (IC 1-
26) para el desarrollo de cualquier tumor 114
Ademaacutes un anaacutelisis multivariable de Cox
de Cherikh que recogiacutea 38519 trasplantes renales del periodo 1997 al 2000 registro del
organ procurement and transplantation network united network for organ sharing
(OPTN UNOS) encontraba una incidencia de PTLD en 081 de 4343 pacientes con
anticuerpos policlonales 085 en 2710 pacientes que recibieron anticuerpos
monoclonales frente a 05 en 23000 receptores que no recibieron tratamiento de
induccioacuten115
En los trasplantes hepaacuteticos se realizoacute un estudio similar con 122 pacientes la
incidencia de PTLD era de 83 en el grupo que recibiacutea terapia de induccioacuten frente a
un 21 Tambieacuten en el estudio de Bustami eran las diferencias significativas con una
muestra de 41658 trasplantes renales siendo el incremento del riesgo 178 veces mayor
de padecer un PTLD postrasplante en los que recibieron tratamiento de induccioacuten pero
hay que destacar que no aumentaba el riesgo de desarrollar tumores soacutelidos de novo La
incidencia de PTLD en funcioacuten de recibir terapia de induccioacuten se muestra en la figura
67116
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
129
Figura 67 Incidencia de PTLD con o sin terapia de induccioacuten Bustami116
Cuando se analizaba cada uno de los faacutermacos destacaba un RR 3 (IC 15-58) en
el grupo que recibiacutea Timoglobulina como se puede observar en la siguiente tabla 68
1Modelo adjustado por edad genero raza ethnia peso serologiacuteas Hepatitis C
Hepatitis B tiempo desde la 1ordf diaacutelisis antildeo del transplante y Diabetes Valor de
p lt034 para encontrar diferencias
Tabla 68 RR de desarrollar un PTLD seguacuten el tratamiento de induccioacuten Bustami 116
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
130
El registro de datos de la OPTNUNOS sobre 59560 receptores de trasplante
renal destacoacute un aumento significativo del riesgo de PTLD en el grupo tratado con
Timoglobulina p 0025 La incidencia diferiacutea seguacuten el tratamiento de induccioacuten 043
sin induccioacuten 038 con Basiliximab 067 con Timoglobulina y 037 con
Alentuzumab con diferencias significativas104
Por otra parte el meta-anaacutelisis de Marks
para analizar la incidencia de PTLD en pacientes que recibieron Timoglobulina en los
antildeos 1999-2009 con seguimiento a 5 antildeos (incluidos estudios con trasplante cardiaco)
mostroacute entre 2246 receptores de trasplante renal una incidencia de PTLD de 098
pero sin diferencias estadiacutesticamente significativas con la dosis de Timoglobulina
acumulada 117
En el ensayo randomizado de Cantarovich triple terapia en 63 pacientes frente a
induccioacuten con Timoglobulina en 60 pacientes con un seguimiento a 20 antildeos de los
pacientes trasplantados en los antildeos 1985 y 1986 la incidencia de tumores fue 22 en el
grupo con induccioacuten versus 117 pero no observaron diferencias significativas ni
tampoco en la incidencia de linfomas 3 versus 5 Quinlan realizoacute un estudio
retrospectivo con los datos del registro cientiacutefico de receptores de trasplante (SRTR) de
los antildeos 1997-2007 incluyendo 283890 pacientes Entre los que padeciacutean linfoma el
79 eran VEB positivo El riesgo aumentaba con el tiempo de trasplante y se observoacute
un riesgo relativo de PTLD de 213 (167-272) sin diferencias estadiacutesticamente
significativas118
Frenberg recogioacute una cohorte de 11081 trasplantes renales realizados
en los antildeos 1970-2008 entre los que se observaban 153 casos de linfoma no Hodgkin
(LNH) En aquellos que recibieron altas dosis de globulinas antitimocitarias el riesgo
relativo de tener un LNH fue alto de 88 (19-38) pero tampoco significativo desde el
punto de vista estadiacutestico119
Nosotros no obtuvimos diferencias significativas en la
incidencia de tumores en relacioacuten con la persistencia de linfopenia a partir del 1ordm antildeo ni
en el trastorno linfoproliferativo postrasplante
El resumen de los estudios que tratan los PTLD se describe en la tabla 69
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
131
Estudios PTLD
referencias RR (IC 95) p
Pedotti 114
16 (1-26) lt005
Cherikh
OPTNUNO115
129 (08-203) ns
Bustami 116
178 (153-581) lt005
Quinlan 118
213 (167-272) ns
Frenberg 119
88(19-38) ns
Tabla 69 Estudios que analizan RR (IC 95) de PTLD en trasplante renal
El carcinoma renal lo observamos en nuestro estudio en el 5 sin diferencias
entre ambos grupos este tumor puede ocurrir sobre rintildeones propios o sobre el injerto El
tumor de cervix suele pasar desapercibido por lo que es necesario hacer exaacutemenes
rudimentarios en trasplantadas Este tumor tiene buen pronoacutestico si se trata a tiempo En
nuestra serie no se describe ninguno El caacutencer de pulmoacuten fue mayor en el grupo que no
recibioacute Timoglobulina aunque desconocemos si existen diferencias entre los 2 grupos
en cuanto a los factores de riesgo como el tabaquismo
En el momento actual no hay evidencias de que alguacuten tratamiento especiacutefico
provoque alguacuten tipo de tumor maacutes bien parece que el mayor riesgo se debe a una
excesiva inmunosupresioacuten Sin embargo la inmunosupresioacuten por siacute sola no es suficiente
para explicar la elevada prevalencia de tumores en los trasplantados Hay que considerar
otros factores de riesgo como la geneacutetica toacutexicos como el tabaco las radiaciones
faacutermacos citostaacuteticos e infecciones croacutenicas viacutericas tambieacuten la diferente zona
geograacutefica El grupo franceacutes que maacutes ha estudiado la linfopenia analizoacute la funcioacuten
tiacutemica pretrasplante (midiendo Trec) para predecir el riesgo de caacutencer postrasplante
despueacutes de 8-10 antildeos de evolucioacuten en pacientes que recibieron ATG Los niveles de
Trec que determinaban la funcioacuten tiacutemica eran menores en pacientes que desarrollaban
caacutencer con diferencias significativas En el anaacutelisis multivariable los Trec pretrasplante
en su estudio constituiacutean el uacutenico factor predictivo de caacutencer120
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
132
Rechazo agudo y terapia de induccioacuten
El rechazo agudo (RA) es una causa frecuente de peacuterdida del injerto en el primer
antildeo pero ademaacutes es un factor predictor del desarrollo de nefropatiacutea croacutenica del
trasplante La tasa de rechazo agudo estaacute influenciada por la presencia de anticuerpos
anti- HLA Los pacientes pueden hiperinmunizarse a partir de transfusiones sanguiacuteneas
embarazos y rechazo de injertos renales previos Las guiacuteas KDIGO incluyen como
factores de riesgo de rechazo agudo un elevado mismatch la etnia afroamericana un
PRA mayor de 0 la presencia de anticuerpos donante especiacuteficos (ADE) y un tiempo
de isquemia friacutea superior a 24h44
Hoy en diacutea seguacuten la lista de espera de los pacientes
hiperinmunizados pueden suponer un 30-50 La hiperinmunizacioacuten puede tener como
consecuencia el aumento de la frecuencia de retraso en la funcioacuten del injerto rechazo
agudo humoral y rechazo croacutenico El manejo de estos pacientes es complicado e incluye
protocolos de plasmafeacuteresis e inmunoadsorcioacuten La terapia de induccioacuten parece
favorecer la evolucioacuten del injerto renal en la mayoriacutea de los estudios
Nuestros resultados en incidencia de rechazo agudo no difieren de los publicados
en otros estudios encontramos menor nuacutemero de rechazos en el grupo con
Timoglobulina con diferencias estadiacutesticamente significativas no habiacutea diferencias
entre grupos en cuanto a los factores de riesgo de RA como el mismatch el PRA o el
tiempo de isquemia friacutea
Los ensayos randomizados comparativos de anticuerpos policlonales frente a
monoclonales difieren en los resultados sobre incidencia de RA Algunos autores como
Sollinger Lebranchu Mourad Abud-Ayache y Ciancio no encontraron diferencias en
la incidencia de RA demostrado por bioacutepsia147-151
Sin embargo Brennan observoacute menor
tasa de RA en el grupo tratado con ATG frente a Basiliximab (16 frente a 26 )
aunque era un ensayo no doble ciego y no se redujo la incidencia de retraso en la
funcioacuten del injerto 404 frente a 44565
El estudio randomizado Timoglobulina
frente a Daclizumab de C Noel mostroacute una menor incidencia de rechazo con
Timoglobulina
(p0002) rechazos maacutes intensos con Daclizumab (aunque sin
diferencias significativas) y aparicioacuten del rechazo significativamente maacutes precoz con
Daclizumab (13 frente a 35 diacuteas p 0007)66
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
133
Figura 68 1ordm Graacutefico Probability of acute rejection 2ordm Probability of death
censored allograft survival 66
Entre los estudios que comparan globulinas antitimocitarias frente a triple terapia
el estudio randomizado canadiense tratamiento de induccioacuten con ATG versus triple
terapia mostroacute una incidencia de rechazo agudo menor en el grupo con induccioacuten de
forma significativa 28 versus 7563
Igualmente Charpentier estudioacute 555 pacientes
tratados con induccioacuten con ATG frente a triple terapia siendo la incidencia de RA
266 en el grupo ATG tacrolimus y esteroides frente a 37 en el grupo con
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
134
ciclosporina micofenolato y esteroides al cabo de 6 meses con diferencias
estadiacutesticamente significativas70
Un grupo de trasplante de Alicante estudioacute la evolucioacuten de 2 grupos triple terapia
e induccioacuten con Timoglobulina observando una incidencia de rechazo agudo a los 2
antildeos de 6 en el grupo con Timoglobulina frente a 30 con diferencias significativas
estadiacutesticamente aunque sin diferencias al cabo de 2 antildeos en cuanto a la incidencia de
infecciones oportunistas y de tumores121
Considerando distintos niveles de PRA el
RR de rechazo agudo entre los hiperinmunizados se reduciacutea 23 veces en los tratados
con Timoglobulina frente a los que no recibiacutean induccioacuten en el estudio retrospectivo de
Castro64
El meta-anaacutelisis chino de los ensayos cliacutenicos randomizados del antildeo 2009 con 891
pacientes en cuanto a la induccioacuten con anticuerpos policlonales observoacute mejor
resultado con globulinas antilinfocitarias frente a la no induccioacuten tanto para reducir la
incidencia de rechazo croacutenico (RR 070 95 IC 057-084) como de rechazo agudo a
los 6 meses (RR 068 95 IC 049-096) y a los 12 meses (RR 067 95 IC 050-
089)122
Nuestra tasa de rechazos agudo fue significativamente mayor en el grupo que no
recibioacute Timoglobulina 415 versus 259 Comparando con otros estudios es similar
en el grupo T a la descrita en el estudio de Cantarovich y similar a la del estudio
publicado por Castro En la tabla 610 siguiente se recogen algunos estudios que
analizan el rechazo agudo seguacuten el tipo de tratamiento inmunosupresor recibido con
diferencias significativas entre grupos
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
135
Timoglob BasilixDacliz No induccioacuten p
Brennan65
1565 2550 002
C Noel 66
15 272 0016
Mourad 90
1520 304 0002
Castro64
16 42 70 002
Cantarovitch63
28 75 00001
Franco121
600 30 0003
Charpentier 70
226 37 lt005
Tabla 610 Estudios que analizan la incidencia de rechazo agudo seguacuten el grupo
de tratamiento Timoglobulina versus Basilix Daclizumab y Timoglobulina versus
no induccioacuten
Supervivencia del injerto renal
Existen una serie de factores asociados con mayor riesgo de peacuterdida del injerto
renal entre los factores inmunoloacutegicos esta el rechazo agudo la escasa
compatilibilidad HLA la sensibilizacioacuten previa con anticuerpos antiHLA y el
incumplimiento terapeacuteutico y entre los no inmunoloacutegicos la lesioacuten por isquemia
reperfusioacuten la edad del donante la HTA la hiperlipidemia la diabetes proteinuria y
nefrotoxicidad croacutenica por anticalcineuriacutenicos y las infecciones
La supervivencia del injerto en la muestra global de pacientes a 10 antildeos de
seguimiento fue inferior en el grupo que recibioacute Timoglobulina a pesar de la menor
incidencia de rechazo agudo no hay diferencias entre factores de riesgo como baja
compatibilidad HLA ni sensibilizacioacuten previa con anticuerpos antiHLA Hay que
considerar que supervivencia del injerto a largo plazo estaacute condicionada por la aparicioacuten
de la nefropatiacutea croacutenica del injerto siendo la incidencia en la eacutepoca de la ciclosporina
elevada hasta un 60 en el estudio de Navikell123
En nuestro grupo de estudio al ser
los trasplantados que recibieron Timoglobulina de antildeos anteriores frente a los del grupo
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
136
que no recibioacute un nuacutemero menor de pacientes pasaron a tacrolimus Soacutelo un 36 se
convirtieron de ciclosporina a tacrolimus (grupo T) frente a un 12 de los pacientes del
grupo no T
En muchos pacientes se disminuyoacute el tratamiento inmunosupresor de
mantenimiento como consecuencia de las infecciones como el CMV conduciendo a
largo plazo a nefropatiacutea croacutenica del injerto Observamos que la aparicioacuten de enfermedad
por Citomegalovirus conllevaba menor supervivencia del injerto en el grupo con
Timoglobulina de forma significativa
En estudios comparativos frente a anticuerpos monoclonales como el de C Noel
del 2009 Timoglobulina frente a Daclizumab la funcioacuten renal al antildeo medida por
creatinina plasmaacutetica era similar con creatinina17 plusmn12 mgdl versus 15 plusmn06 mgdl 66
El estudio espantildeol de Rodrigo realizado en 4861 pacientes sobre tratamiento de
induccioacuten observoacute una mayor tasa de supervivencia del injerto en aquellos que la
recibiacutean frente a los que no 1409 antildeos IC (137-144) versus 1359 antildeos IC (1333-
1385) con diferencias significativas pero se trata de un estudio retrospectivo Un 14
de los pacientes que recibieron induccioacuten perdieron el injerto frente a un 156 que
no Esta diferencia en supervivencia del injerto no era similar en todos los grupos En el
grupo de edad menor de 55 antildeos la peacuterdida del injerto era de 15 frente a 176 en los
que no recibiacutean induccioacuten pero estas diferencias no se observaban en los de edad mayor
de 55 antildeos72
Por otra parte en el ensayo randomizado canadiense uniceacutentrico el
tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina frente a la no induccioacuten mejoraba la
supervivencia del injerto soacutelo durante el primer antildeo y no en los antildeos posteriores63
La supervivencia del injerto en pacientes hiperinmunizados no mejora seguacuten la
dosis de Timoglobulina Gluck y Turner comparando dos grupos que recibieron (dosis
mayor de 75mgkg o inferior) no encontraron relacioacuten independiente entre la dosis de
rATG y la supervivencia del injerto (hazard ratio 085 P=079 IC 95 026-27 para
grupo de dosis mayor frente al inferior) concluyendo que dosis inferiores a 7 mgkg son
igual de eficaces y producen menos efectos secundarios124
De entre estudios que analizan supervivencia de injerto en pacientes que reciben
anticuerpos policlonales o monoclonales destacan el ensayo randomizado de Beaudreuil
que comparaba globulina antitimociacutetica en 20 pacientes frente a antagonistas del
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
137
receptor IL-2 en otros 20 trasplantes no encontraron diferencias significativas en cuanto
a supervivencia del injerto a los 10 antildeos 45 versus 35125
Sin embargo el estudio
comparativo de Patel Basiliximab versus globulina antitimociacutetica derivada de conejo
(rATG) en obesos observoacute una mejor supervivencia del injerto al cabo de 47plusmn 10 meses
con rATG 636 frente a 903 asiacute como en no obesos 682 frente a 887 con
diferencias estadiacutesticamente significativas entre las variables secundarias no habiacutea
diferencias en la tasa de infecciones de la herida y viacutericas126
El meta-anaacutelisis de los
ensayos cliacutenicos randomizados de Szczech obtuvo una mejoriacutea de la supervivencia del
injerto tras la induccioacuten con anticuerpos policlonales aunque sin diferencias
significativas por baja representatividad estadiacutestica127
Supervivencia del paciente
Tras el trasplante renal se incrementa la mortalidad cardiovascular por asociacioacuten
de factores de riesgo pretrasplante y postrasplante La mortalidad infecciosa y de origen
tumoral tambieacuten aumenta contribuyendo a ello la inmunosupresioacuten acumulada Por otra
parte la disfuncioacuten del injerto renal postraplante es otro factor de riesgo de mortalidad
La curva de supervivencia de Kaplan-Meier de nuestro grupo de estudio mostroacute
diferencias significativas en cuanto a la supervivencia del paciente a lo largo de 10 antildeos
siendo menor en el grupo que recibioacute Timoglobulina
Los resultados de los estudios de supervivencia en el trasplante renal difieren
mucho en la literatura seguacuten las caracteriacutesticas del receptor y del donante seguacuten el paiacutes
y el tipo de trasplante
-Supervivencia seguacuten las caracteriacutesticas del receptor En general los ensayos que
incluyeron pacientes de bajo riesgo inmunoloacutegico no observaron diferencias en la
supervivencia del injerto renal ni del paciente tras la induccioacuten con anticuerpos
policlonales Asiacute en el estudio randomizado triple terapia convencional (grupo 1)
versus induccioacuten con Timoglobulina (grupo 2) la supervivencia del paciente era
respectivamente en el grupo 1 frente al grupo 2 83 versus 88 a los 10 antildeos 64
versus 54 a los 20 antildeos sin diferencias estadiacutesticamente significativas90
Por otra
parte el estudio de Kuo HT con una muestra entre los antildeos 2003-2008 de 44 mil
receptores de trasplante renal y seguimiento de 834 diacuteas entre los que recibiacutean
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
138
anticuerpos policlonales de induccioacuten aquellos con 0 mismatch teniacutean una menor
incidencia de rechazo agudo durante los 6 primeros meses pero sin diferencias en
cuanto a la supervivencia del injerto y del paciente a largo plazo al comparar con los
que no recibieron induccioacuten128
Sin embargo en los pacientes de alto riesgo
inmunoloacutegico es posible que la supervivencia sea mejor con globulinas
antitimocitarias dada la menor incidencia de rechazo agudo El estudio de Mai M
resaltoacute que los pacientes hiperinmunizados (HI) con anticuerpos donante especiacuteficos
identificados pueden ser trasplantados satisfactoriamente utilizando induccioacuten con
rATG e immunoglogulina intravenosa con funcioacuten renal y supervivencia del injerto
similar que los de bajo riesgo inmunoloacutegico129
Entre los estudios publicados de comparacioacuten con anticuerpos monoclonales
(grupo II) la supervivencia del paciente al primer antildeo de Noel era semejante en ambos
(grupo I 956 y grupo II 965)66
Igualmente el anaacutelisis multivariable de
Bunnapradist con 24 mil pacientes de la UNOS los que recibiacutean Timoglobulina estaban
maacutes hiperinmunizados retransplantados o con retraso de la funcioacuten del injerto pero el
tipo de agente de induccioacuten (Timoglobulina Zenapax y Simulet) no influyoacute en la
supervivencia del injerto HR para Timoglobulina 107 (096-119)130
Considerando la edad del receptor un estudio de Patel destacoacute que los pacientes
mayores de 60 antildeos con retraso de la funcioacuten renal del injerto y una dosis acumulada de
rATG mayor de 6 mgkg presentaron una supervivencia menor de 50 al cabo de 2
antildeos siendo la supervivencia al 3ordm antildeo inferior en los pacientes de mas de 60 antildeos (80
versus 95 p = 002)131
Dados los mayores riesgos derivados del uso de anticuerpos
policlonales en poblacioacuten anciana Laftavi y colaboradores compararon dos grupos
tratados con induccioacuten a dosis baja (dosis de rATG en ancianos 296plusmn129 versus dosis
en joacutevenes 32plusmn211 mgkg) mas triple terapia de anticalcineuriacutenico micofenolato y
prednisona con el fin de evaluar en ancianos (mayores de 65 antildeos) la seguridad de bajas
dosis de Timoglobulina observaron una supervivencia del paciente 866 y del injerto
976 a los 3 antildeos similar a los joacutevenes y sin diferencias en la tasa de infecciones 132
Las diferentes comorbilidades presentes en el receptor pueden contribuir a una menor
supervivencia recientemente un grupo espantildeol ha ensayado un nuevo score de riesgo de
mortalidad utilizando el modelo multivariable de regresioacuten de Cox y la comorbilidad
emergente pasado el primer antildeo despueacutes del trasplante (edad Diabetes Mellitus
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
139
proteinuria mayor de 1gramo en el 1ordm antildeo funcioacuten renal inmunosupresores y
anticuerpos positivos para el virus C) combina los factores de riesgo claacutesicos con los
proacutepios de trasplante y resulta uacutetil para identificar pacientes con alto riesgo de
mortalidad en los 3 primeros antildeos postrasplante133
-Supervivencia seguacuten el tipo de trasplante Varios trabajos realizados en diferentes
modalidades de trasplante tambieacuten han observado una supervivencia inferior con el
tratamiento de induccioacuten entre ellos el estudio retrospectivo de Higgins en trasplante
cardiaco de bajo riesgo inmunoloacutegico sobre todo debido a una mayor morbilidad
infecciosa y tumoral 134
Sin embargo el estudio de Hachem en el trasplante de pulmoacuten
obtuvo mejor supervivencia del injerto en aquellos que recibieron induccioacuten con
Timoglobulina frente a los que no aunque el disentildeo era retrospectivo 135
En relacioacuten al
trasplante hepaacutetico hay pocos estudios por la menor utilizacioacuten de Timoglobulina dada
la diferente respuesta inmunoloacutegica
- Supervivencia seguacuten el paiacutes trasplantador en Estados Unidos la supervivencia es
inferior a la espantildeola seguacuten resultados de anaacutelisis comparativos como el del grupo
espantildeol de Seroacuten el porcentaje de receptores con injerto funcionante a los 10 antildeos era
715 en Espantildea frente a 534 en EEUU (plt0001) con una muestra de 9609 de
EEUU y 3808 espantildeoles y la supervivencia del receptor 86 en Espantildea y 673 en
EEUU136
En cuanto a la etiologiacutea de mortalidad en el trasplante renal la principal causa es
fundamentalmente cardiovascular En nuestro estudio la mortalidad cardiovascular fue
la principal pero no fue mayor en los pacientes que recibieron Timoglobulina supuso
un 353 de las muertes incluyendo las muertes suacutebitas en el grupo T frente al 377
en el grupo no T desconocemos la prevalencia de los factores de riesgo cardiovascular
(HTA dislipemia etc) entre grupos Sin embargo en los uacuteltimos antildeos la incidencia de
muerte asociada a tumores ha aumentado En el registro australiano ANZTR de Chang
las muertes por caacutencer a los 10 antildeos eran elevadas un 26 entre los 420 tumores no
cutaacuteneos registrados en 6596 trasplantes renales 137
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
140
Igualmente en el anaacutelisis de Howard la mortalidad por tumores esta
incrementaacutendose en probable relacioacuten con receptores maacutes antildeosos y una
inmunosupresioacuten maacutes intensa Las causas seguacuten la eacutepoca se representan en la siguiente
tabla 611 138
Tabla 611 Causas de mortalidad en trasplantes renales 1970-1999
Howard138
Las causas de mortalidad en nuestro estudio fueron similares a las de Howard en
la deacutecada 90-99 La muerte debida a infeccioacuten fue superior en el grupo con
Timoglobulina Los fallecimientos por cancer no fueron diferentes entre los dos grupos
En relacioacuten a la dosificacioacuten de Timoglobulina en nuestro anaacutelisis se observoacute mayor
mortalidad entre los que se trataban con dosis mayores de 5 mgkg frente a los que
recibiacutean menos de 5 mgkg aunque sin diferencias estadiacutesticamente significativas
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
141
Resultados maacutes actuales del OPTNUNOS nos informan que a nivel de mortalidad
a 5- 10 antildeos postraplante los tumores son causa de muerte en el trasplante renal en un
145 siendo 187 en el hepaacutetico y 21 en el cardiaco139
En el registro de Canadaacute
con 760 trasplantes renales y una media de seguimiento de 13 antildeos la mortalidad era
del 54 fundamentalmente por tumores140
Kauffman comparoacute los inhibidores de m-
Tor frente a los anticalcineuriacutenicos demostrando una reduccioacuten del riesgo de tumores
del 60 con estos faacutermacos antiproliferativos141
Entre los estudios de mortalidad figura
el de Meier- Kierche que incluiacutea 73707 trasplantes renales seguidos en EEUU durante
8 antildeos en este estudio destacaba un aumento del riesgo de mortalidad asociado a
tratamiento de induccioacuten con anticuerpos poli y monoclonales frente a no induccioacuten El
riesgo de mortalidad de causa infecciosa era RR 132 de causa cardiovascular RR 127
y de causa tumoral RR 135 con diferencias estadiacutesticamente significativas Las
siguientes figuras 69 recogen estos datos142
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
142
Figuras 69 Asociacioacuten de la induccioacuten con anticuerpos con causas
especiacuteficas de mortalidad en el trasplante renal Meier-Kriesche H-U 142
Disponemos en la bibliografiacutea de un estudio que analizaba la mortalidad en
relacioacuten con la presencia de linfopenia Los autores observaron que los pacientes con
linfocitos CD4lt300 ceacutelulasmm3 teniacutean una supervivencia inferior a los 5 antildeos con
diferencias estadiacutesticamente significativas como se observa en a figura 61077
En el modelo de Cox ajustado por edad y duracioacuten del trasplante renal los
pacientes que presentaban CD4lt300 ceacutelulas mm3 teniacutean un Hazard ratio (HR) de 46
(19-106) (tabla 612) Hay que considerar como limitaciones que el estudio incluiacutea a
pacientes prevalentes En nuestro modelo de Cox tambieacuten es significativo el HR 635
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
143
(IC 95 171-236) Otros autores han obtenido similares resultados en cuanto a mayor
mortalidad asociada a Timoglobulina143
Tabla 612 Modelo de Cox Ducloux77
En este estudio idearon una forma de medir la funcioacuten tiacutemica determinando los
Trecs (Tcell receptor excisioacuten circles) o secuencias de cromosomas fragmentados para
producir DNA episomal Esto podriacutea ayudar a identificar pacientes pretrasplante con
alto riesgo para desarrollar deplecioacuten linfocitaria persistente en el tiempo pero en la
praacutectica es una teacutecnica compleja y no disponible
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
144
Figura 610 Supervivencia a 5 antildeos de seguimiento seguacuten CD4 lt300 mm3 77
Nuestra curva de supervivencia tambieacuten muestra diferencias en cuanto a la menor
supervivencia en los pacientes que presentaban linfocitos CD4lt300 ceacutelulasmm3 en maacutes
de una determinacioacuten pasado el primer antildeo del trasplante
Hurst y colaboradores analizaron una cohorte de 41 mil trasplantes renales para
establecer la asociacioacuten entre leucopenia neutropenia postrasplante y peor
supervivencia del paciente y del injerto Encontraron una incidencia de 145 de
neutropenia y leucopenia postrasplante El riesgo de peacuterdida del injerto era RR 159 (IC
95 143-176) y el riesgo de muerte 174 (IC95 159-190) con diferencias
estadiacutesticamente significativas144
Toussaint estudioacute las causas de muerte a los 5-18 antildeos postrasplante en una
muestra de 102 pacientes y encontroacute un 48 de mortalidad de causa vascular un 21
tumoral y 18 por sepsis145
Nuestra mortalidad a 10 antildeos era similar excepto en la
causa cardiovascular que representaba un 267 Touissant observoacute un 48 a 18 antildeos
el tiempo de evolucioacuten aumenta el riesgo cardiovascular elevando la mortalidad
Turner establecioacute 2 grupos con diferente dosificacioacuten de Timoglobulina el
primero con 33 pacientes que recibieron dosis menor de 75 mg kg y el segundo con
63 pacientes con una dosis mayor de 75 mgKg siendo similar en ambos la tasa de
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
145
reduccioacuten del rechazo agudo y la supervivencia del injerto Considerando estos uacuteltimos
estudios publicados probablemente la administracioacuten en monodosis sea mejor que el
reacutegimen habitual
En la unidad de infecciosas del Hospital 12 de Octubre se estaacute estudiando el
perfil inmunoloacutegico del paciente pretrasplante destacando entre sus resultados auacuten no
publicados una incidencia de 15- 20 de pacientes con niveles bajos de linfocitos
pretrasplante que por tanto seriacutean maacutes susceptibles de persistir linfopenicos tras el
tratamiento con globulinas policlonales Para Kho MM y colaboradores este descenso
en linfocitos T y B en los pacientes con insuficiencia renal croacutenica antes del trasplante
es estadiacutesticamente significativo con respecto a la poblacioacuten normal146
Las principales limitaciones de nuestro estudio son las propias del disentildeo de un
estudio de cohortes retrospectivo El estudio de las subpoblaciones linfocitarias
inmunosupresioacuten recibida incidencia de infecciones severas enfermedad CMV y
tumores se evaluoacute en la muestra de pacientes trasplantados en los antildeos 1994 y 1998 No
se pudieron recuperar algunas historias de pacientes fallecidos y esto puede representar
un sesgo en el estudio de mortalidad por lo que el estudio de supervivencia se ha
realizado en una poblacioacuten mayor tratada con los mismos protocolos que incluye
tambieacuten a estos pacientes
Es importante la monitorizacioacuten de las subpoblaciones de linfocitos para evitar
una sobreinmunosupresioacuten con el fin de prevenir las infecciones y tumores en los antildeos
posteriores y mejorar la calidad de vida del paciente trasplantado La determinacioacuten
basal pretrasplante de los paraacutemetros de inmunidad celular puede permitir la
oportunidad de hacer un mayor seguimiento individual y tratamientos preventivos en
aquellos pacientes de mayor riesgo de linfopenia y comorbilidad asociada Seriacutea
interesante establecer un score en funcioacuten de la edad comorbilidad y determinacioacuten de
las subpoblaciones linfocitarias pretrasplante para poder monitorizar maacutes
estrechamente al paciente con alto riesgo de deplecioacuten linfocitaria persistente en caso
de recibir induccioacuten con anticuerpos policlonales
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
146
Los principales ensayos cliacutenicos randomizados que comparan anticuerpos
policlonales frente a monoclonales se recogen a continuacioacuten en la tabla 614 y los que
comparan anticuerpos policlonales frente a triple terapia en la 615
Tabla 614 Estudios comparativos Anticuerpos policlonales frente a los
monoclonales (N nuacutemero de pacientes ECR ensayo cliacutenico randomizado TXR
trasplantes renales TIF tiempo de isquemia friacutea ATG globulina antitimocitaria RA
rechazo agudo demostrado por biopsia CsA ciclosporina FK tacrolimus Bas
basiliximab Dac daclizumab MMF Micofenolato mofetilo E esteroides C1H
Campath)
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
147
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Tabla 615 Estudios comparativos Anticuerpos policlonales frente a triple terapia convencional
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
149
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
150
CONCLUSIONES
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
151
7- CONCLUSIONES
1- El tratamiento con anticuerpos policlonales estaacute asociado de forma significativa
a una alteracioacuten de la inmunidad celular que se mantiene en el medio plazo La
deplecioacuten linfocitaria es principalmente a expensas de linfocitos CD4 que representan
la parte fundamental del sistema inmune
2- El uso de estos inmunosupresores se asocia a
21- un aumento de la incidencia de infecciones severas
22- incremento de enfermedad por CMV
23- aumento del riesgo de tumores cutaacuteneos
24- menor riesgo de rechazo agudo del injerto renal
25- peor supervivencia del injerto renal en parte atribuida a la enfermedad CMV
26- peor supervivencia del paciente
3- La dosis de Timoglobulina recibida se correlaciona con los linfocitos CD4
4- La supervivencia del paciente es inferior en los que tienen recuento de
linfocitos CD4lt300 ceacutelulasmm3 en maacutes de una determinacioacuten pasado el primer antildeo del
trasplante
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
152
ANEXO
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
153
7- ANEXO
CARACTERISTICAS BASALES DE LOS GRUPOS
Tabla 1 Caracteriacutesticas basales de los grupos
Grupo T Grupo no T p
Edad donante
(antildeos) 41+-16 42+-16 01
Edad
recept(antildeos) 51+-13 49+-12 009
Sexo
(Hombremujer) 6447 9250 024
tordm isq Friacutea
(horas) 188+-56 19+-46 02
HLA match 208+-104 195+-103 031
Tabla 2 Causas de Enfermedad Renal Croacutenica
Etiologiacutea ERC Grupo T n() Grupo no T p GN 23(207) 43(307) ns
NTIC 23(207) 22(157) ns
NAE 17(153) 8(57) ns
PQ 18(162) 18 (129) ns
DM- 1 5(45) 7(5) ns
DM- 2 2(18) 4(29) ns
Malformacioacuten 2(18) 4(28) ns
No filiada 18(162) 26(184) ns
Alport 0 5(36) ns
Otras 3(27) 3(21) ns
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
154
INMUNOSUPRESIOacuteN
Tabla 4 Niveles de Ciclosporina (valle)
No Timoglobulina Timoglobulina
Ciclosporina N mediana (RIC) N mediana (RIC) p csna antildeo 1 97 172 (140-216) 91 273 (225-325) 006
csna antildeo 2 97 140(116-180) 89 217(17-265) 003
csna antildeo 3 70 136(100-169) 87 177(130-217) 001
csna antildeo 4 87 125(11-160) 88 140(110-184) 008
csna antildeo 5 81 130(90-147) 87 140(112-175) 003
csna antildeo 6 74 108(80-147) 81 124(96-166) 001
csna antildeo 7 76 107(85-131) 81 123(90-151) 024
csna antildeo 8 71 96(80-124) 71 110(84-148) 024
csna antildeo 9 66 86(74-110) 67 115(82-152) 007
csna antildeo 10 59 95(65-115) 62 111(71-145) 017
Tabla 5 Dosis de Prednisona (mg)
No Timoglobulina Timoglobulina
Prednisona N mediana(RIC) N mediana (RIC) p pred 1 mes 102 45(35-50) 94 40 (35-50) 045
pred 6 mes 102 10(10-10) 86 10 (10-15) 001
pred 1 antildeo 101 10(10-10) 91 10 (10-10) 03
pred 2 antildeo 101 10(10-5) 89 10 (10-5) 013
pred 3 antildeo 101 10(10-5) 88 10 (0-10) 022
pred 4 antildeo 100 10(10-5) 86 85(0-10) 085
pred 5 antildeo 100 75(0-10) 86 10(10-5) 027
pred 6 antildeo 96 5(0-10) 84 5(0-10) 098
pred 7 antildeo 93 5(0-10) 85 5(0-10) 064
pred 8 antildeo 91 5(0-10) 79 5(0-75) 041
pred 9 antildeo 89 5(0-75) 76 125(0-10) 032
pred 10 antildeo 87 25(0-5) 71 0(0-10) 025
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
155
SUBPOBLACIONES LINFOCITARIAS
Tabla 6 Linfocitos totales en los 2 grupos
Timoglobulina No Timoglobulina
Linfocitos N Mediana(RIC) N Mediana(RIC) p antildeo1 91 1321 (945-1790) 101 1680(1302-2111) 00001
antildeo 2 90 1370(1040-1824) 100 1767(1446-2173) 0001
antildeo 3 88 1308(926-1647) 100 1806(1399-2268) 00001
antildeo 4 87 1417(1067-1734) 99 1908(1444-2373) 0001
antildeo 5 89 1396(970-1722) 100 1856(1378-2888) 0001
antildeo 6 86 1471(1140-1887) 97 1729(1377-2108) 00001
antildeo 7 85 1564(1241-1904) 94 1613(1295-2162) 00001
antildeo 8 78 1521(1204-2077) 92 1654(1257-1981) 0007
antildeo 9 76 1492(1184-2046) 90 1612(1249-1988) 086
antildeo 10 69 1403(1162-1856) 87 1742(1257-2052) 008
Tabla procesamiento de casos linfocitos anuales
Resumen del procesamiento de los casos
101 711 41 289 142 1000
89 802 22 198 111 1000
101 711 41 289 142 1000
88 793 23 207 111 1000
98 690 44 310 142 1000
87 784 24 216 111 1000
99 697 43 303 142 1000
88 793 23 207 111 1000
97 683 45 317 142 1000
86 775 25 225 111 1000
96 676 46 324 142 1000
85 766 26 234 111 1000
94 662 48 338 142 1000
84 757 27 243 111 1000
91 641 51 359 142 1000
78 703 33 297 111 1000
90 634 52 366 142 1000
75 676 36 324 111 1000
87 613 55 387 142 1000
69 622 42 378 111 1000
timono
si
no
si
no
si
no
si
no
si
no
si
no
si
no
si
no
si
no
si
linfotot_1a
linfotot_2a
linfotot_3a
linfotot_4a
linfotot_5a
linfotot_6a
linfotot_7a
linfotot_8a
linfotot_9a
linfotot_10a
N Porcentaje N Porcentaje N Porcentaje
Vaacutelidos Perdidos Total
Casos
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
156
Tabla 7 Linfocitos CD4lt 300 ceacutelulasmm3 anual seguacuten grupo de tratamiento
No Timoglobulina
Siacute Timoglobulina p
CD4 N N
antildeo 1 lt300 7 70 36 424 lt005
antildeo 2 lt300 2 21 18 247 lt005
antildeo 3 lt300 5 53 15 221 lt005
antildeo 4 lt300 5 51 17 227 lt005
antildeo 5 lt300 5 53 6 80 ns
antildeo 6 lt300 5 54 5 63 ns
antildeo 7 lt300 4 43 9 113 lt005
antildeo 8 lt300 5 56 7 99 lt005
antildeo 9 lt300 2 23 6 83 lt005
antildeo 10 lt300 0 00 5 78 lt005
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
157
Tabla 8 Linfocitos CD 4 ceacutels mm3 seguacuten tratamiento Timoglobulina No Timoglobulina
Linfocitos CD4 N Mediana(RIC) N Mediana(RIC) p
CD4 antildeo1 85 377 (213-567) 100 790 (582-1068) 00001
CD4 antildeo 2 73 426 (307-612) 96 827 (497-1128) 0001
CD4 antildeo 3 68 425 (323-550) 95 821 (563-1087) 00001
CD4 antildeo 4 75 453 (318-745) 99 834 (606-1187) 0001
CD4 antildeo 5 76 524(385-792) 96 856 (590-1104) 0001
CD4 antildeo 6 79 586 (416-872) 93 838 (626-994) 00001
CD4 antildeo 7 80 654 (455-834) 93 818 (600-1033) 00001
CD4 antildeo 8 71 646(440-883) 91 801(585-994) 0007
CD4 antildeo 9 64 725(473-904) 88 773(576-993) 086
CD4 antildeo 10 63 611 (499-877) 85 766(568-1069) 008
Tabla 9 Cociente CD4CD8 Mediana (RIC)
Timoglobulina No Timoglobulina
cociente CD4CD8 N mediana(RIC) N mediana(RIC) p
CD4CD8 antildeo1 76 07 (03-11) 76 16 (11-21) 00001
CD4CD8 antildeo2 62 08(05-14) 74 15 (103-23) 00001
CD4CD8 antildeo3 65 1 (07-16) 76 16 (11-22) 0005
CD4CD8 antildeo4 65 1 (07-16) 76 16 (11-21)) 0009
CD4CD8 antildeo5 67 13 (08-2) 72 17 (11-25) 01
CD4CD8 antildeo6 69 13 (09-19) 70 16 (12-24) 001
CD4CD8 antildeo7 71 13 (09- 2) 70 16(13-22) 005
CD4CD8 antildeo8 64 14 (1-2) 66 16 (11-22) 048
CD4CD8 antildeo9 65 13 (09-2) 68 16 (1- 24) 033
CD4CD8 antilde10 56 16 (1-21) 66 17 (13-22) 052
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
158
Tabla 11 Linfocitos CD8 ceacutels mm3 seguacuten grupo de tratamiento
Timoglobulina No Timoglobulina Linfocitos
CD8 N mediana(RIC) N mediana(RIC) P
CD8 antildeo1 86 469 (319-736) 100 509 (360-750) 0003
CD8 antildeo 2 72 470 (319-736) 96 551 (374-760) 001
CD8 antildeo 3 69 436 (296-627) 95 537 (371-713) 004
CD8 antildeo 4 75 494 (266-670) 99 566 (356-796)) 005
CD8 antildeo 5 77 425 (297-631) 96 544(345-729) 01
CD8 antildeo 6 79 443 (324-638) 93 475 (327-664) 076
CD8 antildeo 7 80 463 (353-654) 70 492 (339-685) 005
CD8 antildeo 8 71 474(226-693) 90 487 (373-670) 057
CD8 antildeo 9 65 484 (311-653) 88 491 (344-670) 089
CD8 antildeo10 63 438 (239-617) 85 496 (358-621) 027
Tabla 12 Evolucioacuten de linfocitos con marcador DR ceacutels mm3
Timoglobulina No Timoglobulina
N mediana(RIC) N mediana(RIC) p DR antildeo1 74 369 (210-567) 77 800(558-1085) 00001
DR antildeo 2 61 425(321-612) 74 827(506-1113) 0001
DR antildeo 3 55 426(303-549) 73 822(596-1123) 00001
DR antildeo 4 63 447(318-745) 77 816(616-1170) 0001
DR antildeo 5 64 524(376-816) 73 837(628-1180) 0001
DR antildeo 6 67 607(374-827) 70 866(668-1150) 0000
DR antildeo 7 69 628(406-793) 71 847(632-1034) 0000
DR antildeo 8 63 646(403-883) 68 816(597-1047) 0007
DR antildeo 9 64 725(454-901) 68 757(578-1038) 086
DR antildeo 10 56 604(493-850) 67 737(538-994) 008
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
159
Tabla 13 Evolucioacuten de Linfocitos CD 25 ceacutels mm3
Timoglobulina No Timoglobulina Linfocitos
CD25 N mediana(RIC) N mediana(RIC) p
CD25 antildeo 1 62 127 (79-256) 6 117 (78-251) 066
CD25 antildeo 2 24 194(113-300) 2 234 (52-415) 062
CD25 antildeo 3 29 147 (77-291) 29 125(55-326) 039
CD25 antildeo 4 10 159 (117-229) 58 114 (63-240) 008
CD25 antildeo 5 13 56 (41-127) 79 130 (69-240) 013
CD25 antildeo 6 50 68 (39-146) 83 119 (59-260) 005
CD25 antildeo 7 65 95 (57-160) 86 221(98-352) 00001
CD25 antildeo 8 65 129 (74-227) 87 213 (92-415) 008
CD25 antildeo 9 70 145 (89-320) 83 199(112-448) 008
CD25 antildeo 10 62 178 (95-285) 80 278(146-543) 02
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
160
Tabla 14 Dosificacioacuten de Timoglobulina y pacientes con linfocitos CD4lt300mm3
Tabla 15 Asociacioacuten de la dosis de Timoglobulina con las variables
Dosis lt5 mgkg Dosisgt5 mgkg p
infecciones severas 8(38) 28(405) 083
enfermedad CMV 4(174) 19(271) 037
CD4lt300mm3 Dosis lt5mgkg
Dosis gt5 mgkg p n n
antildeo1 4 222 31 492 004
antildeo2 2 117 6 296 014
antildeo3 3 20 12 235 077
antildeo4 3 166 14 259 042
antildeo5 0 0 7 111 014
antildeo6 1 47 4 74 068
antildeo7 1 55 7 1207 043
antildeo8 1 58 6 12 047
antildeo9 1 625 4 77 084
antildeo10 1 667 4 87 080
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
161
Tabla 17 Tipos Tumores seguacuten grupo de tratamiento
Tumor No Timoglobulina Timoglobulina (N=102) (N=103)
piel (7) (145)
maacutema (0) (19)
melanoma (3) (1)
linfoma (3) (2)
renal (4) (5)
muacuteltiples (5) (2)
pulmoacuten (6) (1)
paacutencreas (1) (0)
proacutestata (3) (4)
Tabla 18 Causas de peacuterdida del injerto
Causas No Timoglobulina Siacute Timoglobulina NCI 33(429) 44(57)
RA 19(576) 14(424)
Compl Quir 10(50) 10(50)
Otras 14(52) 13(48)
No viable 4(40) 6(60)
Recidiva GN 3(375) 5(625)
GN de novo 0 2(100)
total 83(469) 94(53)
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
162
Figura 19 Causa de mortalidad por grupo
No Timoglobulina Timoglobulina
n n p
Sepsis 15 23 27 329 ns
Tumor 18 277 18 219 ns
Cardiovascular 11 17 15 182 ns
Otras 7 107 10 121 ns
Muerte suacutebita 6 92 7 85 ns
desconocida 8 123 5 61 ns
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
163
BIBLIOGRAFIA
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
164
8-BIBLIOGRAFIA
1 Hancock WW Nephrology forum the past present and future of renal
xenotransplantation Kidney Int 199751(3) 932-44
2 Morrris PJ Transplantation A medical miracle of the XX century NEngl J Med
2004351(26) 2678-80
3 Merrill J Murray JE Harrison JH Succesful homotransplantations of the human
kidney between identical twins JAMA1956160277-282
4 Calne RY White DJ Thiru S Evans DB McMaster P Dunn DC Craddock GN
Pentlow BD Rolles K Cyclosporine A in patients receiving renal allografts from
cadaver donors Lancet 197821323-1327
5 Sommer BG Henry M Ferguson RM Secuencial antilymphocyte and cyclosporine
for renal transplantation Transplant proc 19874385-90
6 Starl TE The development of clinical renal transplantation Am J Kidney Dis
199016(69)548-63
7 Chew WB Antilymphocyte serum J Inmunol 1937271-8
8 Woodruff MF Anderson NA Effect of lymphocyte depletion by thoracic duct fistula
and administration of antilymphocyte serum on the survival of skin homografts in rats
Nature 1963200702
9 StazlTE Marchioro TL Porter KA Iwasaki Y Cerilli GJ The use of heterologus
antilymphoid agents in canine renal and liver transplantation and in human
homotransplantations Surg Gynecol Obstet 1967124301-18
10
Kreis H Mansouri R Descamps JM Dandavino R NGuyen AT Bach JF Crosnier
J Antilymphocyte globulin in cadaacutever kidney transplantaron a randomized trial based
on T- cell monitoring Kidney Int194381981
11
Hardy MA Nowygrod R Elberg A Appel G Use of ATG in treatment of steroid
resistant rejection Transplantation198029162-4
12
Pascual J Quereda C Steroid withdrawal in renal transplant patients on triple therapy
with a calcineurin inhibitor and micophenolate mofetil a meta-analysis of randomized
controlled trials Transplantation 781548-1556 2004
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
165
13
Pharmacology and side effects of cyclosporine and tacrolimus Uptodate
14
Brunet M Millan O Jimenez O Campistol JM Vidal E Rojo I et al New concepts
in cyclosporine pharmacokinetic and dynamic monitoring the impact of concomitant
immunosuppression on target C2 concentrations Transplant Proc 2004 36 (2 Suppl)
437S-441S
15
Guiacuteas SEN Seleccioacuten de receptor protocolos de inmunosupresioacutenwwwsenefroorg
16
Webster AC Woodroffe RC Taylor RS Chapman JR Craig JC Tacrolimus versus
Cyclosporin as primary immunossupression for kidney transplant recipients meta-
analysis and metaregression for randomized controlled trial data BMJ 331810-814
2005
17
Nanvinkell BJ Borrows RJ Fung CL OConnell PJ Allen RD Chapman JR
Natural history risk factors and impact of subclinical rejection in kidney
transplantation Transplantation78 1064-1068
18
Monreso et al Baseline immunossupression is associated with histological findings
in early protocol biopsies Transplantation 2005 80807-814
19
Nanvinkell BJ Chapman JR Bonovas G Gruenewald SM Oral ciclosporine but not
tacrolimus reduces renal transplant blood flow Transplantation 771457-14592004
20
Function and clinical applications of immunoglobulinsUptodate
21
Brennan DC Flavin K Lowell JA Howard TK et al A randomized dobble blinded
comparison of thymoglobulin versus ATGAM for induction of inmunossupresive
therapy in adult renal transplant recipients Transplantation 1999 671011-1018
22
Mahmud N Klipa D Antibody immunosuppressive therapy in solid organ transplant
MAbs 2010(2)148-156
23 A definition of irreversible coma Report of the Add Hoc committee of the Harvard
Medical school to examine the definition of brain death JAMA 1968 205337-340
24 Miranda B Matesanz R Evolucioacuten de las caracteriacutesticas de los donantes en Espantildea
Coordinacioacuten de trasplantes el modelo espantildeol Grupo Aula medica SA 199599-109
25 Barrientos A Trasplante renal procedente del donante en asistolia experiencia del
hospital Cliacutenico San Carlos de Madrid Nefrologiacutea 200121(4)101-103
26
Halloran PF Homik J Goes N Lui SL Urmson J Ramassar V Cockfield SM The
injury response a concept linking nonespecific injury acute rejection and long term
transplant outcomes Transplant Proc 19972979-81
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
166
27
Gonzaacutelez E Gutieacuterrez E Hernaacutendez Y Roselloacute G et al Anti CD 25 monoclonal
antibody sequencial immunossupresive induction therapy in renal transplants with high
risk of delayed graft function Transplant Proc 373736-72005
28
Sanchez fructuoso A Barrientos A Use of different immunossupresive strategies in
recipients of kidney from non Heart beating donors Transpl Int 18596-6032005
29
Cravedi P Codreanu I Satta A Turturro M et al Cyclosporine prolongs delayed
graft function in kidney transplantation are rabbit antihuman thymocite globulins the
answer Nephron Clin Pract 10165-712005
30
Mohty M Mechanisms of action of antithymocyte globulin T-cell depletion and
beyond Leukemia (2007) 21 1387-1394
31 Deeks ED Ketaing GM Rabbit antithymocyte (Thymoglobulin) A review of its use
in the prevention and treatment of acute renal allograft rejection Drugs
200969111483
32
Thymonewscom Caracteriacutesticas de produccioacuten de la Thymoglobulin (Genzyme
corp2006) Ankersmit HJ et al Am J Transplant 2033743
Monti P et al Int Inmunopharmacol 20033189
Zand MS et al Trasplantation 2005791507-15
33 Curso de trasplante renal on line wwwsetrasplanteorg
34
Naujokat C Berges C Fuchs D Sadeghi M Opelz G Daniel V Antithymocyte
globulins suppress dendritic cell function by multiple mechanismsTransplantation
200783485-497
35 Hardinger KL Rabbit antithymocyte globulin induction therapy in adult renal
transplantation Pharmacotherapy 2006 Dec26(12)1771-83 Review
36
Chappell D Beiras-Fernandez A Hammer C Thein E In vivo visualization of the
effect of polyclonal Antithymocyte globulins on the microcirculation after Ischemia
Reperfusion in a primate Model Transplantation 200681552-558
37
Kurata Y Kato M Kuzuya T Miwa Y Iwasaki K Haneda Met al Pretrasplant
farmacodinamic analysis of immunossupresive agents using CFSE based T cell
proliferation assay Clin Pharmacol Ther 2009 86285-289
38 Uslu A Nart A Coker I Koumlse S Two day induction with Timoglobulin in kidney
transplantation risks and benefits Transplantation proceedings 2004 3676-79
39
Clark K Monitoring antithymocyte globulin in renal transplantation Ann R Coll
Surg Engl 78536-540
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
167
40 Pedi VR Bryant M et al Safety efficacy and cost analysis of thymoglobulin
induction therapy with intermittent dosing based on CD3 lymphocyte counts in kidney
and ykidney pancreas transplant recipientsTrasplantation 2002 731514-8
41
Agha IA Rueda J Alvarez A Singer GG et al Short course induction
immunosupression with Thymoglobulin for renal transplant recipients Transplantation
2002 73473-475
42
Klem P Cooper JE Weiss AS Gralla J Owen P Chan L Wiseman AC Reduced
dose Rabbit Anti thymocyte globulin induction for prevention of Acute rejection in high
risk kidney transplant recipients Transplantation 2009 88 (7) 891-896
43 Boothpur R Hardinger KL Skelton RM Serum Sickness after treatment with rabbit
antithymocyte globulin in kidney transplant recipients with previous rabbit exposure
Am journal of kidney disease 2010 Jan55(1)141-3
44 KDIGO Clinical Practice Guidelines for the Care of Kidney Transplant Recipients
Am J Transplant 20099S3
45 Naim R Inmunologiacutea En Brooks G Batel J Morse S editores Microbiologiacutea
Meacutedica de Jawetz Melnick y Adelberg El Manual Moderno 6ordf edicioacuten Buenos Aires-
Argentina2002131-159
46 Regueiro J Lopeacutez C Gonzalez S Martiacutenez E La generacioacuten de la diversidad de los
linfocitos T y B En Inmunologiacutea Biologiacutea y Patologiacutea del Sistema Inmune Meacutedica
Panamericana 3ordf edicioacuten Madrid-Espantildea 200253-63
47
Jenifer E Smith- Garvin T cell activation Annu Rev Immunol 200927591-619
48
Transporte de antiacutegenos a los oacuterganos linfaacuteticos secundarios Curso on line de
trasplante de oacuterganoswwwsetrasplanteorg
49
Chandraker A Renal transplantation Section11 Transplantation Inmunobiology
chapter 632103-2118
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
168
50
Liu W Putnam AL Xu-Yu Z Szot GL Lee MR CD 127 expression inversely
correlates with Foxp3 and suppressive function of human CD 4 T reg cells J Exp Med
2006203(7)1701-1711
51
Louis S Braudeau C Giral M Dupont A Contrasting CD 25 hi CD 4T cellsfoxp3
patterns in chronic rejection and operational drug free tolerance Transplantation
200681 (3) 398-407
52
Boros P and Bromberg J Human foxp3 regulatory cells in transplantation Am J
Transplant 20099(8)1719-1724
53
LaCorcia G Swistak M Lawendowski C Duan S et al Policlonal rabbit
antithymocyte globulin exhibits consistent immunosuppressive capabilities beyond cell
depletion Trasplantation 200987966-974
54
Raewyn Broady Jie Yu et al ATG-induced expression of FOXP3 in human CD4+ T
cells in vitro is associated with T-cell activation and not the induction of FOXP3+ T
regulatory cell Blood 2009 Dec 3114(24)5003-6
55
DacuteAddio F Yuan X Habicht A Williams J et al A novel clinically relevant
approach to tip the balance toward regulation in stringent transplant model
Transplantation 20101590(3)260-9
56 Morelon E Lefranccedilois N Besson C Preacutevautel J Brunet M Touraine JL et al
Preferential increase in memory and regulatory subsets during T- lymphocyte immune
reconstitution after Thymoglobulin induction therapy with maintenance sirolimus vs
cyclosporine Transpl Immunol 2010 May23(1-2)53-8
57
Bluestone JA Liu W Yabu JM Laszik ZG Putnam A Belingheri M The effect of
coestimulatory and interleukin 2 receptor blokade on regulatory T cells in renal
transplantation Am J Trasplant 20088(10)2086-2096
58
Segundo DS Conversioacuten to steroid free rapamycin reduces percentages of CD4
CD25 high foxp3 T cells in renal transplant patients Am J Transplant 20077S508
59
Sewgobind VD Kho MM van der Laan LJ Hendrikx TK van Dam T et al The
effect of rabbit anti-thymocyte globulin induction therapy on regulatory T cells in
kidney transplant patients Nephrol Dial Transplant 2009 24(5)1635-1644
60 Pearl JP Parris J Hale DA Hoffmann SC Bernstein WB et al Inmunocompetent
cells with a memory like phenotype are the dominant cell type following antibody
mediated T-cell depletion American Journal of Transplantation 20055465-474
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
169
61Neujahr C Chen C Huang X Markmann JF Cobbold S et al Accelerated memory
cell homeostasis during T cell depletion and approaches to overcome it The Journal of
inmunology 2006 176 4632-4639
62
Meier-Kriesche H-U Li S Gruessner RWG et al Immunosuppression evolution in
practice and trends 1994ndash2004 Am J Transplant 200661111ndash1131
63 Cantarovich M Durrbach A Hiesse C et al 20-year follow-up results of a
randomized controlled trial comparing antilymphocyte globulin induction to no
induction in renal transplant patients Transplantation 2008 861732ndash1737
64
Castro MCR Araujo LMP Nahas WC et al Induction versus noninduction therapy
in kidney transplantation considering different PRA levels and different induction
therapies Transplant Proc 200436874ndash876
65
Brennan DC Daller JA Lake KD Cibrik D Del Castillo D et al Rabbit
antithymocyte globuline versus Basiliximab in renal transplantation N Engl J Med
2006 Nov 9355(19)1967-77
66 Noeumll C Abramowicz D Durand D Mourad G Lang P Kessler M et al Daclizumab
versus antithymocyte globulin in high-immunological-risk renal transplant recipients J
Am Soc Nephrol 2009 20(6)1385-92
67
Hardinger KL Schnitzler MA Miller B Lowell JA Shenoy S et al Five year
folllow up of thymoglobulin versus ATGAM induction in adult renal transplantation
Transplantation 78136-141
68 Carver M Selective action of rabbit antithymocyte globulin on OKT4 positive T cell
subset in rhesus monkeys Transplant Proc 198315627
69
Levey AS Schmid CH Lau J Antilymphocyte antibodies renal transplantation and
meta- analysis Ann Intern Med 1998128863-865
70
Charpentier B Rostaing L Berthoux F Lang P Civati G Touraine JL et al A three
arm study comparing immediate tacrolimus therapy with antithymocyte globulin
induction therapy followed by tacrolimus or cyclosporine A in adult renal transplant
recipients Transplantation 758442003
71
Szczech LA Berlin JA Feldman HI Antilymphocyte antybody induction therapy
study group The effect of antilymphocyte antybody induction therapy on renal allograft
survival a meta-analysis of individual patient level data Ann Intern Med
1998128817-826
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
170
72
Rodrigo E et al Heterogenity of induction therapy in Spain changing patterns
according to year center indications and results NDT plus 2010 3(2) 9-14
73
Matas AJ Kandaswamy R Humar A Payne WD Dunn DL Long term
inmunossupression without maintenance Prednisone after kidney transplantation Ann
Surg 2004240 510-516
74
Muumlller T Grebe SO Neumann MC Heymanns J et al Persistent long term changes
in lymphocyte subsets induced by polyclonal antibodies Transplantation 1997 64(10)
1432-1437
75 Oertel M Sack U Kohlhaw K Lehmann I et al Induction therapy including
antithymocyte globulin induces marked alterations in T lymphocytes subpopulations
after liver transplantation results of a long term study Traspl Int (2002)15463-471
76
Olausson M Is a persisntently low level of T helper cells a marker of rejection in
renal transplant recipients Transplant proc 199224300
77
Ducloux D Courivaud C et al Prolonged CD4 T cell lymphopenia increases
morbidity and mortality after renal transplantation J Am Nephrol 201021868-875
78 Esposito L Kamar N Tkaczuk J Abbal M et al Long term evolution of
lymphocytes subsets alter induction therapy base on continuous versus discontinuous
administration of anti thymocyte globulin in renal transplant patients Transplant proc
2005 37(2)785-7
79 Weimer R Suumlsal C Streller S Yildiz S Pelzl S Opelz G et al ATG induction
therapy long term effects on Th1 but not on Th2 responses Transplant Int 2005
Feb18(2)226-36
80
Monaco AP Wood ML Russell PS Adult thymectomy effects on recovery from
immunologic depression in mice Science 149432-4351965
81
Issa NC Infectious complications of antilymphocyte therapies in solid organ
trasplantation Clin Infec Dis 200948 72-86
82
Clesca P Dirlando M Park SI Garciacutea R Ferraz EThymoglobulin and rate of
infectious complications after transplantation Trasplantation proceedings 2007 39
463-464 83
Blazik M Hutchinson P Jose MD Polkinghorne KR et al Leukocyte phenotype and
function predicts infection risk in renal transplant recipients Nephrol Dial Transplant
(2005)202226-2230
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
171
84 Fernandez Ruiz M Monitoring of cell mediated inmune parameters identifies kidney
transplant recipients at high risk of severe infection Datos cedidos por la unidad de
infecciosas del hospital 12 de Octubre
85
Fernandez Ruiz M Baseline hipogamaglobulinemia and evolution of peripheral blood
lymphocyte subsets predict the risk of infection in renal transplant recipients Datos
cedidos por la unidad de infecciosas del hospital 12 de Octubre
86 Carter JT Melcher ML Carlson LL Roland ME Stock PG et al Thymoglobulin
associated CD4 T cell depletion and infection risk in HIV Infected renal Transplant
recipients American Journal of transplantation 20066753-760 87
Randhawa P Brennan DC BK virus infection in transplant recipients an overview
and uptodate Am J Transplant 200662000-2005
88 Samsel R Pliszczyński J Chmura A Korczak G Włodarczyk Z et al Safety and
efficacy of high dose ATG bolus administration on revascularization in kidney graft
patients long term results Ann Transplant200813 (1)32-39 89
Humar A Lebranchu Y Vincenti F Blumberg EA et al The efficacy and saffety of
200 days valganciclovir cytomegalovirus prophilaxis in high risk kidney transplant
recipients Am J Transplant 201010(5)1228-37
90 Mourad G Garrigue V Squifflet JP Besse T Berthoux F Alamartine E et al
Induction versus non induction in renal transplant recipients with Tacrolimus based
immunosuppression Transplantation 2001 Sep 27 72(6)1050-5
91 Abou-Ayache R Buumlchler M Le Pogamp P Westeel PF et al CMV infections after
two doses of Daclizumab versus thymoglobulin in renal transplant patients receiving
mycophenolate mofetil steroids and delayed cyclosporine A Nephrol Dial Transplant
(2008) 232024-2032 92
Abou-Ayache R Buumlchler M Le Pogamp P Westeel PF Le Meur Y The influence of
CMV infections on patient and renal graft outcome a 3 year multicenter observational
study ( Post ACTAZ study) Transplant Proc 2011Sep43(7)2630-5
93 Huurman VA Kalpoe JS van de Linde P Vaessen N et al Choice of antibody
immunotherapy influences cytomegalovirus viremia in simultaneous Pancreas- Kidney
transplant recipients Diabetes Care 29842-84 2006
94 Castro SM Sporleder H Schroumleder R Santos A Lymphocyte subpopulations during
cytomegalovirus disease in renal transplant recipients Braz J Med Biol Res 2003
Jun36(6)795-805
95 Essa S CD4(+) T cell levels are decreased during active CMV infection in kidney
transplant recipients FEMS Inmunol Med Microbiol 2002 sep 634(1) 17-32
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
172
96 Egli A Binet I Binggeli S Jaumlger C Dumoulin A et al Cytomegalovirus-specific T-
cell responses and viral replication in kidney transplant recipients J Trasp Med 2008
jun 9629
97 Kasiske BL Chakkera HA Roel J Explained and unexplained ischemic Heart disease
risk in renal transplantation J Am Soc Nephrol2000 Sep11(9)1735-1743 98
Ducloux D Challier B et al CD4 cell Lymphopenia and atherosclerosis in renal
transplant recipients J Am Soc Nephrol 200314 767-772
99
Sayegh MH Development of malignancy following solid organ transplantation Up to
date 2011 100
Kasiske BL Snyder JJ Gilbertson DT Wang C Cancer after kidney transplantation
in the United States Am J Transplant 2004 4905-13 101
Ducloux D Carron PL et al Lymphocyte subsets and assessment of cancer risk in
renal transplant recipients Transpl Int 200215393 102
Guichard G Rebibou JM Ducloux D Simula-Faivre D et al Lymphocyte subsets in
renal transplant recipients with the novo genitourinary malignancies Urol 803572008 103
Glowacki F Al Morabiti M Lionet A Labalette M Long term Kinetics of a T
lymphocytes subset in kidney transplant recipients relationship with posttrasplant
malignancies Trasplantation proceedings 41 3323-3325 2009 104
Thibaudin D Alamartine E et al Long term kinetic of T Lymphocyte subsets in
kidney transplant recipients influence of anti T cell antibodies and association with
postransplant malignancies Trasplantation 801514 2005
105
Kauffman M Cherikh WS McBride MA Cheng Y Hanto DW Postrasplant de novo
malignancies in renal transplant recipients past and present Transplant international
2006 19 (8)607-620
106 Hardinger KL Rhee S Buchanan P Koch M Miller B et al A prospective
randomized dobble blinded comparison of Thymoglobulin versus Atgam for induction
therapy 10 years results Trasplantation 200886(7)947-952
107 Ducloux D Kazory A Challier B Coutet J et al Long term toxicity of
antilymphocyte globuline induction may vary with the choice of antilymphocyte
induction Trasplantation 2004771029 108
Vajdic CM McDonald SP McCredie MR van Leeuwen MT et al Cancer incidence
before and after kidney transplantation JAMA 20062962823-2831
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
173
109
Caillard S Dharnidharka V Agodoa L Bohen E Abbott Postransplant
lymphoproliferative disorders after renal transplantation in the united States in era of
modern immunosuppression Trasplantation 2005801233-1243 110
Kasiske BL Kukla A Thomas D Wood Ives J Snyder JJ Lymphoproliferative
disorders after adult kidney transplant epidemiology and comparison of registry report
with claims based diagnosis Am J kidney Dis2011586971-980
111
Kirk AD Dissociation of depletional induction and postrasplant lymphoproliferative
disease in kidney transplants treated with Alentuzumab Am J Transplant 200372619-
1625
112
Opelz G Doumlhler B Lymphomas after solid organ transplantation a collaborative
transplant study report Am J Trasplant 2004422
113 Hibberd AD Trevillian PR Wlodarzcyk JH Gillies AH Cancer risk associated with
ATG OKT3 in renal transplantation Transplant proc 1999311271
114
Pedotti P Cardillo M Rossini G Arcuri V Boschiero L et al Incidence of cancer
after kidney transplant program Transplantation 2003761448
115 Cherikh W Kauffman HM McBride MA Maghirang J Swinnen LJ Hanto DW
Association of the type of induction immunosuppression with posttrasplant
lymphoproliferative disorder graft survival and patient survival after primary kidney
transplantation Transplantation 76 (9) 15 Nov 2003 1289-1293
116 Bustami Rt Ojo AO et al Immunossupression and the risk of posttransplant
malignancies among cadaveric first kidney traNsplant recipients Am J Transplant 487
2004 117
Marks WH Ilsley JN Dharnidharka VR Posttransplantation lymphoproliferative
disorder in kidney and heart transplant recipients receiving thymoglobulin a systematic
review Transplant Proc 2011 Jun 43(5)1395-404
118 Quinlan Landgren O Morton LM Engels EA Hodgkin lymphoma among US solid
organ transplant recipients Transplantation 2010 Nov 1590(9)1011-5 119
Frenberg P Edgren G Adami J Ingvar A Time trends in risk determinants of Non
Hodgkin Lymphoma in solid Organ transplant recipients Am J Transplant 2011Aug22
120 Ducloux D Carron PL et al Lymphocyte subsets and assessment of cancer risk in
renal transplant recipients Transpl Int 200215393 121
Franco A Cotilla E Roca S Evolucioacuten de receptores de trasplante renal de alto y
bajo riesgo inmunoloacutegico sometidos a diferente inmunosupresioacuten Nefrologiacutea
200929(6)557-561
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
174
122
Tian JH Wang X Yang KH Liu AP Luo XF Zhang J Induction with and without
antithymocyte globulin combined with cyclosporine tacrolimus-based
immunosuppression in renal transplantation a meta-analysis of randomized controlled
trials Transplant Proc 2009 Nov41(9)3671-6
123 Navikell B Borrows RJ Fung CL OConnell PJ et al The natural history of chronic
allograft nephropaty New Engl J Med 20033492326 124
Gurk-Turner C Airee R Philosophe B Kukuruga D Thymoglobulin dose
optimization for induction therapy in high risk kidney transplant recipients
Trasplantation2008May2785(10)1425-30
125 Beaudreil S Durrbach A Noury J Ducot B et al Long term results 10 years of a
prospective trial comparing low tacrolimus - monoclonal antibody and antithymocyte
globulin induction therapy in kidney transplantation Transpl Int 200619 814
126 Patel S Pankewycz O Kohli R Said M Obesity in renal transplantation The role of
induction therapy on long term outcomes Trasplant Proc 2011 Mar 43(2)469-71
127
Szczech LA Berlin JA Feldman HI Antilymphocyte antybody induction therapy
study group The effect of Antilymphocyte antybody induction therapy on renal
allograft survival a meta-analysis of individual patient level data Ann Intern Med
1998128817-826
128 Kuo HT Huang E Emami S Pham PT Effects of antibody induction on transplant
outcomes in human leukocyte antigen zero-mismatch deceased donor kidney recipients
Transplantation 2012 Mar 1593(5)493-502
129
Mai ML Ahsan N Wadei HM Genco PV Excellent renal allograft survival in
donor-specific antibody positive transplant patients-role of intravenous immunoglobulin
and rabbit antithymocyte globulin Trasplantation 20092787(2)227-32 130
Bunnapradist S Multivariate analysis of antibody induction therapy and their
associated outcomes in deceased donor transplants Transplant proc2005 Mar37(2)
889-91 131
Patel SJ Knight RJ Suki WN Abdellatif A Rabbit antithymocyte induction and
dosing in deceased donor renal transplant recipients over 60 years of age Clin
Trasplant 201125(3)250-6
132 Laftavi MR Patel S Soliman MR Alnimri M et al Low-dose thymoglobulin use in
elderly renal transplant recipients is safe and effective induction therapy Transplant
Proc 2011 Mar43(2)466-8
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
175
133
Hernandez Domingo Saacutenchez Fructuoso A Gonzaacutelez-Posada JM Arias M
Campistol JM Rufino M Morales JM Moreso F Peacuterez G Torres A Seroacuten D A novel
score for mortality in renal transplant recipients beyond the first postrasplant year
Trasplantation 200988(6)803-809 134
Higgins R To induce or not to induce J Heart Transplant 2005 24392-400
135
Hachem RR Edwards LB Yusen RD Chakinala MM The impact of survival after
lung transplantation Clin Trasplant 200822603-8 136
Ojo A Seroacuten D Diferencias entre EEUU y Espantildea en la evolucioacuten del injerto renal a
largo plazo Poster congreso de nefrologiacutea SEN2010 137
Chang SH Russ GR Chadban SJ et al Trends in adult post-kidney transplant
immunosuppressive use in Australia 1991ndash2005 Nephrology 200813171ndash176
138
Howard RJ Patton PR Reed AI Hemming AW Van der Werf WJ et al The
changing causes of graft loss and death after kidney
transplantationTransplantation2002731923
139 Gallo P Agozzino L Angelini A Arbustini E et al Causes of late failure after heart
transplantation a ten year survey J Heart lung transplant 1997161113 140
Tremblay F Fernandes M Habbab F Edwardes MD Malignancy after renal
transplantation incidence and role of type of inmunosupression Ann Surg Oncol
20029785
141 Kauffmann HM Cherikh WS Cheng Y Hanto DW Kahan BD Maintenance of
inmunosupresion with m-tor inhibitors is associated with a reduced incidence of de
novo malignancies Transplantation 200580883
142
Meier-Kriesche H-U Arndorfer JA Kaplan B Association of antibody induction
with short and long term cause specific mortality in renal transplant recipients J Am
Soc Nephrol 200213769-772
143 R Ireland Transplantation increased mortality risk in renal transplant recipients with
ATG-induced CD4+ T-cell lymphopenia Nat Rev Nephrol 2010 Jul6(7)386
144
Hurst FP Belur P Nee R Agodoa LY Patel P Poor outcomes associated with
neutropenia after kidney transplantation analysis of the United states renal data system
Transplantation 2011 Jul 1592(1)36-40
145 Toussaint C Kinnaert P Vereerstraeten P Late mortality and morbidity five to
eighteen years after kidney transplantation Transplantation 1988 45 554
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
176
146
Kho MM The effect low dose thymoglobuline on periferal T B and NK cells in
renal transplant Transplant immunol2012Mar5 147
Sollinger H Kaplan B Pescovitz MD Philosophe B Basiliximab versus
antithymocyte globuline for prevention of acute renal allograft rejection
Transplantation7219152001
148
Lebranchu Y Bridoux F Buumlchler M Le Meur Y et al Immunoprophilaxis with
Basiliximab compared with antithymocyte globuline in renal transplant patients
receiving MMF containing triple therapy Am J Transplant 2482002
149
Mourad G Rostaing L Legendre C Garrigue V Sequential protocols using
basiliximab versus antithymocyte globulins in renal transplant patients receiving
Mycophenolate mofetil and esteroids Trasplantation 75 5842004 150
Ayache R et al Two dose daclizumab induction treatment versus thymoglobulin in
renal transplant patients receiving mycophenolate mofetil based immunosuppression
Am J Transplant 5 (11)1872005
151
Ciancio G Burke GW Gaynor JJ Carreno MR A randomized trial of three renal
transplant induction antibodies early comparison of tacrolimus micophenolate mofetil
and steroids dosing and newer immune monitoring Transplantation 80457 2005
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
4
1- INTRODUCCIOacuteN 6
11- Antecedentes histoacutericos y evolucioacuten de la terapia inmunosupresora 6
13- Anticuerpos policlonales siacutentesis mecanismo de accioacuten antiacutegenos diana y efectos secundarios 24
14- Indicaciones de utilizacioacuten 30
15- Inmunidad celular Estudio de las subpoblaciones linfocitarias 31
16- Resultados en el trasplante renal 51
2- HIPOacuteTESIS 57
3- OBJETIVOS 59
4- MATERIAL Y METODOS 62
41- Disentildeo del estudio 62
42- Poblacioacuten de estudio 62
43- Aacutembito de estudio 64
44- Variables codificacioacuten y tabulacioacuten 64
45- Anaacutelisis estadiacutestico 66
5- RESULTADOS 68
51- Caracteriacutesticas generales de los grupos 68
52- Estudio de las subpoblaciones linfocitarias 74
53- Dosificacioacuten de Timoglobulina y recuento de linfocitos CD4lt300mm3 85
54- Incidencia de infecciones severas 88
55- Incidencia de enfermedad por CMV 89
56- Incidencia de caacutencer 90
59- Supervivencia del injerto a 10 antildeos 92
510- Causas de mortalidad y supervivencia acumulada del paciente 97
6- DISCUSIOacuteN 102
7- CONCLUSIONES 151
7- ANEXO 153
8-BIBLIOGRAFIA 164
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
5
INTRODUCCION
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
6
1- INTRODUCCIOacuteN
11- Antecedentes histoacutericos y evolucioacuten de la terapia inmunosupresora
El trasplante renal constituye uno de los mayores avances de la medicina en los
uacuteltimos 50 antildeos Se considera el mejor tratamiento de la insuficiencia renal croacutenica en
cuanto a calidad de vida y supervivencia con menores complicaciones y coste frente a
la diaacutelisis a medio y largo plazo
A comienzos del siglo XX ya se comenzaba a tener nociones sobre la posibilidad
de realizar trasplante de oacuterganos asiacute se iniciaron los primeros trasplantes Los cirujanos
que destacaron en este momento por sus publicaciones sobre trasplantes en animales
fueron el vieneacutes Ullmann y el franceacutes Carrel1 En Europa el primer trasplante renal en
humanos lo realizoacute el franceacutes Jaboulay en el antildeo 1906 sin lograr eacutexito Inicialmente se
pensoacute que el fallo era debido a un problema de las suturas vasculares por la trombosis
que se observaba a nivel histoloacutegico maacutes tarde se llegoacute a la conclusioacuten de que el
fracaso se debiacutea a una intolerancia del injerto por parte del receptor como consecuencia
de una reaccioacuten inmunitaria2 En el antildeo 1952 el grupo franceacutes de Hamburger comunicoacute
la supervivencia de casi 1 meacutes en un trasplante de madre a hijo sin embargo hasta 1954
no se practicariacutea el primer trasplante con eacutexito tuvo lugar en Boston y se trataba de un
trasplante entre gemelos univitelinos3 A partir de este momento ya se comenzoacute a tener
conciencia de la necesidad de inhibir las defensas del organismo para evitar el rechazo
agudo del injerto En los antildeos sucesivos se produjeron importantes progresos en
inmunologiacutea con el desarrollo de pruebas de histocompatibilidad y en farmacologiacutea con
el desarrollo de nuevas drogas inmunosupresoras
El tratamiento inmunosupresor ha ido evolucionando a lo largo de los antildeos
histoacutericamente en los antildeos 50 se utilizaba la irradiacioacuten corporal total con bomba de
cobalto seguida de trasplante de medula oacutesea para la siacutentesis de nuevas liacuteneas celulares
que reconocieran el injerto como propio el primer caso se realizoacute en el antildeo 1958 pero la
paciente fallecioacute por aplasia otras teacutecnicas fueron la esplenectomiacutea timectomiacutea e
incluso el drenaje del conducto toraacutecico Los primeros trasplantes con eacutexito con
donantes emparentados no gemelos se realizaron con eacutexito en 1960 como tratamiento
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
7
inmunosupresor recibieron irradiacioacuten a bajas dosis corticoides y 6- mercaptopurina
poco tiempo despueacutes las drogas inmunosupresoras acabaron sustituyendo
completamente a la irradiacioacuten total La azatioprina (derivado imidazoacutelico de la
mercaptopurina) fue el primer inmunosupresor utilizado a partir de 1960 combinado
con corticoides En este mismo antildeo Jean Dausset ganoacute el premio Nobel por descubrir el
complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) en el ratoacuten Con el conocimiento del
sistema HLA humano y los estudios de Terasaki se establecioacute en los antildeos siguientes la
compatibilidad de grupo sanguiacuteneo entre donante y receptor el estudio de los antiacutegenos
de histocompatibilidad del sistema HLA y la prueba cruzada para deteccioacuten de los
anticuerpos preformados en el receptor
En 1962 en Boston se llevoacute a cabo el primer trasplante renal utilizando soacutelo
faacutermacos inmunosupresores siendo ya efectivo a largo plazo En Espantildea fue Gil Vernet
en el Hospital Clinic de Barcelona el pionero en 1965 seguidos de Alfeacuterez y Hernando
Avendantildeo en la cliacutenica de la Concepcioacuten de Madrid
El periodo de inmunosupresioacuten convencional (azatioprina maacutes corticoides) desde
1962 a 1983 destacoacute por altas tasas de rechazo agudo precisando pulsos recurrentes de
esteroides En el antildeo 1970 tuvo lugar el descubrimiento del hongo Tolypocladium
Inflatum del que se sintetizariacutea la ciclosporina fue un hallazgo casual como tantos en
medicina investigando sobre nuevos antibioacuteticos4 El inicio del tratamiento con este
nuevo inmunosupresor fue lento no siendo publicada la primera serie hasta el antildeo 1978
A partir de 1982 entroacute a formar parte de algunos de los protocolos de inmunosupresioacuten
en el trasplante renal El tratamiento estaacutendar consistiacutea en doble terapia esteroides y
ciclosporina o en algunos casos combinada con azatioprina utilizada como un agente
coadyuvante denominada triple terapia El problema de la ciclosporina era su efecto
nefrotoacutexico agudo reversible y maacutes grave el efecto croacutenico que podriacutea contribuir al fallo
de los injertos La triple terapia permitiacutea disminuir la dosis de ciclosporina aumentando
la dosis de azatioprina en la fase de mantenimiento El grupo de Sommer publicoacute en el
antildeo 1983 la supervivencia mayor del injerto con el tratamiento secuencial globulina
antilinfocitaria los primeros 10 diacuteas y posterior introduccioacuten de la ciclosporina5 Los
faacutermacos maacutes utilizados en los antildeos 80 fueron la ciclosporina y los anticuerpos
monoclonales murinos (OKT3) A partir del antildeo 1995 se fueron introduciendo nuevos
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
8
inmunosupresores como el micofenolato mofetil y el tacrolimus y desde el antildeo 1998 se
fue extendiendo el uso de los monoclonales anti-IL-2 (basiliximab y daclizumab)
La primera descripcioacuten de las globulinas antilinfocitarias data de 1899 por
Metchnikoff quien estudiando la funcioacuten de los macroacutefagos en la digestioacuten de las
ceacutelulas preparoacute un suero antiratoacuten de Guinea que originoacute la aglutinacioacuten de los
leucocitos de ratoacuten y posteriormente otro suero derivado de conejos con el que se
reduciacutean los leucocitos circulantes en plasma del conejo6 Chew y Lawrence fueron los
primeros en ensayarlo in vivo observando como la inyeccioacuten del suero derivado de
conejo a ratoacuten de guinea provocaba un descenso de los linfocitos circulantes en dicho
ratoacuten7 En 1963 se sugirioacute que aquellos sueros eran potentes inmunosupresores y su
aplicacioacuten al trasplante iniciaacutendose muacuteltiples ensayos cliacutenicos en ratas y otros
animales8 Los problemas iniciales de toxicidad se subsanaron con la separacioacuten de la
fraccioacuten Ig G de las inmunoglobulinas A partir de la experiencia adquirida en el
trasplante renal en perros Starzl del grupo de Denver fue el primero en utilizar la
globulina antitimociacutetica derivada de caballo en el trasplante renal de humanos9 En
1985 se realizoacute el primer ensayo cliacutenico randomizado confirmando la menor tasa de
rechazos agudos con estas inmunoglobulinas Los resultados iniciales eran
contradictorios y difiacuteciles de reproducir porque cada lote de anticuerpos se produciacutea por
inmunizacioacuten de distintos animales con linfocitos de lugares anatoacutemicos diferentes10
Con la aparicioacuten de la ciclosporina inmunosupresor muy potente pero nefrotoacutexico se
comenzoacute el tratamiento con globulina antitimociacutetica durante los primeros diacuteas para
introducir posteriormente la ciclosporina obtenieacutendose mejor supervivencia del injerto
al antildeo Hardy fue el primero en utilizarla en el tratamiento del rechazo agudo resistente a
esteroides obteniendo buenos resultados11
En los antildeos 90 se fueron introduciendo otros muacuteltiples inmunosupresores con los
que la tasa de rechazos agudos ha disminuido progresivamente Sin embargo a pesar de
la mejoriacutea en los resultados del trasplante renal por menores rechazos a corto plazo la
nefropatiacutea croacutenica del injerto y la muerte con injerto funcionante de causa
cardiovascular tumoral e infecciosa limitan la supervivencia a largo plazo
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
9
Agentes inmunosupresores
El desarrollo de regiacutemenes inmunosupresores exitosos se ha basado en el
conocimiento de los mecanismos inmunes que llevan al rechazo del injerto Los
linfocitos T intervienen en los eventos inmunes tempranos que se desencadenan tras la
intervencioacuten Ademaacutes las ceacutelulas T regulan la actividad de la ceacutelula B conduciendo a una
combinacioacuten de acontecimientos celulares y humorales que llevan al rechazo agudo yo
croacutenico a lo largo del tiempo Los distintos faacutermacos inmunosupresores actuacutean a traveacutes
de diferentes viacuteas
1- Corticoides
Su accioacuten inmunosupresora estaacute relacionada con la supresioacuten de la inmunidad
celular mediada por linfocitos T al bloquear la siacutentesis de IL-2 y la activacioacuten celular
antiacutegeno dependiente Es un faacutermaco que atraviesa la membrana celular y se une a su
receptor en el citoplasma El complejo se une a la proteiacutena HSP90 que le sirve de
transporte e induce la disociacioacuten de NF-KB (factor de transcripcioacuten) de los lugares KB
de los genes diana y favorece su desplazamiento con la unioacuten a la subunidad p65 de
NF-KB se bloquea el efecto sobre los genes de citocinas inflamatorias Sobre las ceacutelulas
presentadoras de antiacutegeno (APC) actuacutean inhibiendo la siacutentesis de IL-1 e IL-6 lo cual
conduce al bloqueo de la diferenciacioacuten y proliferacioacuten de los linfocitos T En altas dosis
los efectos son casi inmediatos ya que su accioacuten no depende de la transcripcioacuten
genoacutemica sino que su accioacuten parece derivarse de la alteracioacuten de las propiedades
fisicoquiacutemicas de las membranas celulares Son bien conocidos sus numerosos efectos
adversos (hiperlipemia Diabetes obesidad osteoporosis miopatiacutea hipertensioacuten arterial
etc) lo que ha conducido a intentar eliminarlos progresivamente En pacientes de bajo
riesgo inmunoloacutegico existen estrategias que permiten la retirada de esteroides Sin
embargo un reciente meta-anaacutelisis de Pascual y colaboradores en pacientes en
tratamiento con triple terapia (tacrolimus micofenolato y esteroides) la eliminacioacuten de
los uacuteltimos conllevaba un aumento del riesgo de rechazo agudo 12
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
10
2- Inhibidores de la calcineurina
-Ciclosporina actuacutea como profaacutermaco y se activa al unirse a un receptor intracelular
llamado inmunofilina (ciclophilin) despueacutes se une a la calcineurina e inhibe su actividad
fosfatasa esto conduce a la inhibicioacuten de las sentildeales calcio dependientes que intervienen
en la activacioacuten del linfocito T Inhibe la defosforilacioacuten de factor de trascripcioacuten AT y
su traslocacioacuten al nuacutecleo para iniciar la transcripcioacuten de citocinas como la IL-2 bloquea
la traslocacioacuten de NF-KB al nuacutecleo como se representa en la figura 1 De esta forma
inhibe la proliferacioacuten del linfocito T al nivel de la fase de proliferacioacuten celular G0 a G1
Aumenta tambieacuten la expresioacuten del TGF-szlig que a su vez inhibe la proliferacioacuten de los
linfocitos T estimulados con IL-2
Figura 1 Mecanismo de accioacuten de Ciclosporina y Tacrolimus (Figura
de Expert Reviews in Molecular Medicine 2000 Cambridge
University Press)
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
11
Asimismo el TGF-szlig1 (factor de crecimiento fibroblaacutestico) la angiotensina II la
inhibicioacuten de la glicoproteiacutena-P e induccioacuten de apoptosis en las ceacutelulas epiteliales
tubulares renales parecen participar en la fibrosis del intersticio renal asociada al
tratamiento con ciclosporina 13
La formulacioacuten claacutesica presentaba poca solubilidad en agua y requeriacutea la presencia
de bilis para su absorcioacuten intestinal la forma actual en microemulsioacuten facilita la
dispersioacuten de las moleacuteculas lipofiacutelicas en el intestino mejorando la absorcioacuten
independientemente de la presencia de alimentos o bilis Los niveles en sangre maacuteximos
se obtienen a las 3 horas de la administracioacuten la distribucioacuten se produce raacutepido por los
tejidos vascularizados y se acumula en tejido adiposo la metabolizacioacuten tiene lugar en el
hiacutegado a traveacutes de citocromo p-450 IIIA con lo que los faacutermacos que se metabolizan a
dicho nivel pueden variar los niveles sanguiacuteneos Aunque inicialmente tambieacuten se ha
monitorizado la ciclosporina con una muestra pre-dosis se ha observado que monitorizar
la concentracioacuten dos horas tras la administracioacuten reduce la toxicidad del faacutermaco y el
riesgo de infradosificar a los pacientes Esta concentracioacuten muestra mejor correlacioacuten
con la actividad inhibidora de la calcineurina que el valor pre-dosis14
ya que es en este
momento cuando la inhibicioacuten de la actividad fosfatasa de la calcineurina es maacutexima
Las dosis empleadas variacutean seguacuten el tipo de trasplante y protocolo del centro en principio se
utilizan dosis 5-8 mgkgdiacutea oral repartidos en 2 tomas Los niveles de Ciclosporina en sangre
recomendados variacutean seguacuten el tiempo de evolucioacuten del trasplante una pauta orientativa
es entre 200 y 300 ngdl en los primeros 3 meses de 200-250 ngdl de los 3 a 6 meses y
de 100-200 ngdl hasta el 1ordm antildeo15
-Tacrolimus es un antibioacutetico macroacutelido que procede del hongo Streptomices
tsukabaensis Su mayor receptor intracelular o inmunofilina es la FKBP
Estructuralmente tiene dos dominios uno de unioacuten a su receptor y otro efector que
interactuacutea con la calcineurina Su forma de actuar es inhibiendo la calcineurina lo que
produce a su vez un bloqueo de la defosforilacioacuten de NF-AT y su traslocacioacuten al nuacutecleo
y el bloqueo del factor de trascripcioacuten jun Bloquea la traslocacioacuten al nuacutecleo de factor
nuclear NF-KB de las ceacutelulas T activadas Por otra parte inhibe factores de trascripcioacuten
que intervienen en la apoptosis del linfocito T activado Disminuye la actividad del
AMPc dependiente de la protein quinasa A y del AMPc sensible a proteiacutenas de la unioacuten
CRBE Tambieacuten se une a la proteiacutena de estreacutes HSP56 con el consiguiente aumento de la
afinidad de los receptores por los corticoides13
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
12
La absorcioacuten del faacutermaco se interfiere con los alimentos por lo que debe tomarse con el
estoacutemago vaciacuteo 1 hora antes de comer la concentracioacuten maacutexima se alcanza en 2 horas
La dosis inicial es de 01-02 mg7kg de peso los niveles sanguiacuteneos predosis deben ser
de 8- 12ngml en el periodo de inducioacuten y entre 4-8 en el de mantenimiento El sistema
citocromo P450 interviene en su metabolizacioacuten y se elimina por la bilis Por induccioacuten
o inhibicioacuten de las enzimas hepaacuteticas (P450) se producen importantes interacciones
farmacocineacuteticas que modifican el aclaramiento de estos faacutermacos Suponen
fluctuaciones de las concentraciones que pueden llevar a valores infraterapeacuteuticos
cuando se administran con faacutermacos capaces de inducir a las enzimas hepaacuteticas o a
valores toacutexicos cuando la medicacioacuten concomitante es capaz de inhibirlas13
En cuanto a
las diferencias frente a ciclosporina tacrolimus no interacciona con el receptor del factor
de crecimiento transformante β (TGF-β) de tipo 2 de accioacuten antiproliferativa e
inmunosupresora lo que le da mayor eficacia protectora frente al rechazo croacutenico del
injerto El meta-anaacutelisis de Webster obtiene como conclusiones en una muestra de 4102
pacientes procedentes de 30 ensayos la reduccioacuten de la peacuterdida del injerto significativa a
los 6 meses en los tratados con tacrolimus frente a los que recibieron ciclosporina
reduccioacuten que se mantuvo 3 antildeos Asiacute mismo encontraron una menor tasa de rechazo
agudo en los pacientes con tacrolimus despueacutes de un antildeo y con menos incidencia de
rechazo resistente a los esteroides (RR 049 IC del 95 037 a 064) aunque maacutes
Diabetes Mellitus insulinodependiente (RR 186 111 a 309) Los receptores tratados
con ciclosporina presentaron significativamente maacutes efectos secundarios esteacuteticos
(hipertricosis hiperplasia gingival) No se demostraron diferencias en la tasa de
infeccioacuten o de neoplasia maligna por lo que concluyeron que el tacrolimus es superior a
la ciclosporina para mejorar la supervivencia del trasplante y prevenir el rechazo
agudo16
Dos series grandes de pacientes de autores como Nanvikell y Moreso
demostraron menor incidencia de rechazo agudo subcliacutenico por biopsias de protocolo en
trasplantados renales tratados con tacrolimus frente a ciclosporina de lo que se asume la
mayor potencia inmunosupresora del tacrolimus1718
Ambos inhibidores de la
calcineurina son capaces de inducir nefrotoxicidad y cambios fibroacuteticos a largo plazo
aunque algunos estudios comparativos de tacrolimus frente a ciclosporina han observado
una mejor funcioacuten renal a largo plazo con tacrolimus Destaca otro estudio de Nankivell
en el que midiendo el flujo plasmaacutetico se vioacute una reduccioacuten de este durante el
tratamiento con la ciclosporina y no con el tacrolimus19
Es bien conocido el efecto
deleteacutereo principalmente a traveacutes de la vasoconstriccioacuten de la arteriola aferente aunque
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
13
se ha descrito tambieacuten un efecto vasoconstrictor sobre la arteriola eferente pudiendo
prolongar la necrosis tubular aguda en el postrasplante inmediato sobretodo en el caso de
los donantes suboacuteptimos (tiempo de isquemia friacuteo prolongado asistolia donantes con
fracaso renal agudo) por lo que es una buena medida retrasar la introduccioacuten de los
anticalcineuriacutenicos mediante el empleo de la terapia de induccioacuten
3- Antimetabolitos Azatioprina y Micofenolato
Inhiben la siacutentesis de purinas y asiacute inhiben la proliferacioacuten de linfocitos T sin
influir en la activacioacuten temprana de estas ceacutelulas
Azatioprina
Es un derivado imidazolico de la 6 mercaptopurina su uso ha disminuido con los
derivados del acido micofenoacutelico La dosis es de 15-2 mgkg al diacutea viacutea oral se
metaboliza en el hiacutegado y como efectos secundarios puede ocasionar anemia
neutropenia y trombopenia en pocos casos origina colestasis intrahepatica al poco de
iniciar el tratamiento
Micofenolato mofetilo
Es un derivado etil ester del acido micofenoacutelico El eacutester es hidrolizado liberaacutendose el
acido micofenolico que es el principio activo Es un inhibidor no competitivo y
reversible de la enzima inosiacuten monofosfato deshidrogenasa Su mecanismo de accioacuten
consiste en la inhibicioacuten de la siacutentesis de purinas interfiriendo en la replicacioacuten del
ADN Tiene actividad antilinfoproliferativa de linfocitos T y linfocitos B por lo que
inhibe tambieacuten la siacutentesis de anticuerpos Por otra parte bloquea la siacutentesis de VLA-4
disminuyendo la capacidad de fijacioacuten de los linfocitos al endotelio vascular
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
14
Tabla 1 Mecanismo de accioacuten del Micofenolato mofetilo
Hay varios estudios que demuestran menor incidencia de rechazo agudo con el
micofenolato mofetil en comparacioacuten con la azatioprina Para aumentar su
biodisponibilidad el micofenolato mofetil se administra en dos formas galeacutenicas
diferentes como eacutester micofenolato de mofetilo (MMF) o como sal soacutedica (MPS)
Ambos preparados liberan en el organismo aacutecido micofenoacutelico el principio activo que
sufre un efecto de primer paso a nivel hepaacutetico La dosis del micofenolato variacutea de 500-
100 mg cada 12 horas y se administra 1 hora antes de las comidas Se metaboliza a un
derivado glucuronizado su metabolito principal que es inactivo Los efectos
secundarios son de tipo gastrointestinal diarrea nauseas que mejoran disminuyendo la
dosis y alteraciones hematoloacutegicas leves
4-Anticuerpos monoclonales
Los primeros sintetizados eran de origen murino estos se obtienen inyectando un
entre antiacutegeno determinado a un animal al que se le extraen los linfocitos B y al cabo de
dos semanas se fusionan con linfocitos B de una liacutenea celular mielomatosa lo que
permite desarrollar de forma ilimitada una clona de ceacutelulas productoras de un anticuerpo
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
15
especiacutefico Las ceacutelulas obtenidas pueden crecer y formar anticuerpos en el medio de
cultivo Con esta teacutecnica se pueden obtener anticuerpos para cualquier antiacutegeno pero
dichos anticuerpos murinos son proteiacutenas extrantildeas contra las que se forman anticuerpos
que acortan su vida media bloquean su efecto y originan reacciones de
hipersensibilidad 20
Por este motivo se desarrollaron anticuerpos que combinaban
caracteriacutesticas de los murinos y de los humanos
Se han sintetizado anticuerpos con la estructura completa de una inmunoglobulina
humana a la que se le injerta la parte del anticuerpo del ratoacuten maacutes pequentildea necesaria
para reconocer la moleacutecula diana (CDR o regiones determinantes de complementariedad
del dominio de la regioacuten variable de la inmunoglobulina) Estos se denominan
anticuerpos humanizados y de ellos soacutelo es de origen murino el 10 La principal
ventaja frente a los policlonales es que no contiene anticuerpos antiplaquetarios ni
antieritrocitarios y su homogeneidad que evita posibles variaciones entre distintos lotes
Los efectos secundarios tras la primera dosis se deben a la liberacioacuten de citocinas y
consisten en fiebre escalofriacuteos voacutemitos cefalea y artromialgias Esto se previene
administrando corticoides antihistamiacutenicos y paracetamol
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
16
Figura 2 Coacutemo se generan los anticuerpos monoclonales David Talens
Biogenmol
Las principales ventajas de los anticuerpos monoclonales frente a los policlonalesnson
por una parte la pureza del producto puesto que no contienen anticuerpos antiplaqueta o
eritrocito y por otra su homogeneidad que evita posibles variaciones entre lotes15
Tipos de anticuerpos monoclonales
Anti-CD3 (OKT-3) Son de origen murino y van dirigidos frente a las moleacuteculas
CD 3 de los linfocitos T es una inmunoglobulina que se une a una subunidad del CD3
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
17
produciendo su desactivacioacuten y posterior endocitosis del receptor de los linfocitos T
inactivaacutendole Actuacutea bloqueando el reconocimiento antigeacutenico e inhibiendo la funcioacuten
de las ceacutelulas T
Anti-IL2 se dirigen contra la cadena α de IL-2 (receptor de IL-2) La moleacutecula
CD25 forma parte del receptor de la IL-2 en la pared de los linfocitos Este receptor se
expresa como respuesta a la propia IL-2 una vez que se ha desencadenado la respuesta
inmune encargaacutendose de la expansioacuten clonal de linfocitos T activados Actuacutean al unirse
a la subunidad CD25 bloqueando la unioacuten de la IL-2 a su receptor y por tanto
deteniendo la respuesta proliferativa de los linfocitos Varios estudios han objetivado
menor incidencia de infecciones oportunistas y linfomas en los que reciben anti IL- 2
frente a los que reciben OKT3 y anticuerpos policlonales Existen dos
-Basiliximab (Simulet) tiene alta afinidad por al cadena α de IL-2 y actuacutea frente al
linfocito T activado Se administra en dos dosis de 20 mg (dia 0 pre trasplante y diacutea 4) es
bien tolerado y eficaz para reducir la incidencia de rechazo agudo
- Daclizumab (Zenapax) es un anticuerpo humanizado de naturaleza IgG1 que se
une especiacuteficamente a la cadena de IL-2 y bloquea la unioacuten de IL-2 al receptor
antireceptor de interleukina-2 La administracioacuten de 1mgkg el diacutea 0 pretrasplante y
despueacutes cada 2 semanas hasta un total de 5 dosis
Anticuerpos monoclonales antimoleacuteculas de adhesioacuten las moleacuteculas de adhesioacuten
facilitan la unioacuten entre el linfocito T y la ceacutelula presentadora de antiacutegeno por otra parte
el linfocito T libera citocinas que favorecen la expresioacuten de moleacuteculas de adhesioacuten en las
ceacutelulas endoteliales del injerto El bloqueo de las moleacuteculas de adhesioacuten por anticuerpos
evita estos efectos
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
18
5- Anticuerpos policlonales
Entre los anticuerpos policlonales disponibles los obtenidos por sensibilizacioacuten de
conejo Timoglobulina y ATG (Fresenius) han demostrado mayor eficacia que los que
proceden del caballo ATGAM y Linfoglobulina en distintos estudios A partir del
estudio comparativo de Brennan entre Timoglobulina y ATGAM en el 1999 la
Timoglobulina ha sido el anticuerpo policlonal preferido21
Es la que ha demostrado en
diferentes ensayos cliacutenicos ser maacutes efectiva en la prevencioacuten y en el tratamiento del
rechazo agudo Sin embargo en los uacuteltimos antildeos se han publicado algunos estudios
atribuyendo al tratamiento con globulinas antilinfocitarias mayor incidencia de
infecciones severas tumores e incluso menor supervivencia del paciente El mecanismo
de accioacuten y consecuencias de su utilizacioacuten se desarrolla en el siguiente capiacutetulo 13
6- Inhibidores de m-Tor o antiproliferativos
Son faacutermacos que se comportan como antagonistas de la progresioacuten del ciclo de la
ceacutelula influyendo tanto en la proliferacioacuten tanto de linfocitos como de ceacutelulas
mesenquimales La rapamicina o Sirolimus y el everoacutelimus (Certican) son inhibidores
m-Tor macroacutelido similar al tacroacutelimus Tambieacuten se une a una inmunofilina
citoplasmaacutetica para ejercer su accioacuten En el ciclo celular la rapamicina bloquea el paso
de G1 a S La larga semivida de eliminacioacuten de estos faacutermacos permite una uacutenica
administracioacuten diaria en el caso de sirolimus incluso se ha planteado la necesidad de dar
una dosis de choque La diferencia fundamental entre ambos faacutermacos es su vida media
que permite para sirolimus una administracioacuten al diacutea y para everoacutelimus una toma cada
12 horas La monitorizacioacuten permite ajustar la dosis Se realiza mediante la
determinacioacuten de la concentracioacuten predosis en sangre total El rango terapeacuteutico de
sirolimus se situacutea en 4-12 ngmL si se administra de forma concomitante con
ciclosporina 12-20 ngmL si se utiliza en monoterapia 11
Pueden producir alteraciones
gastrointestinales en forma de diarrea y con menor frecuencia hepatotoxicidad
ototoxicidad pancreatitis o reacciones psicoacuteticas Son efectos dosis dependientes
observados sobre todo con las dosis maacutes altas Su eliminacioacuten depende del citocromo
P450 pudiendo verse implicados en diferentes interacciones con faacutermacos inhibidores o
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
19
inductores de esta isoenzima al igual que los inhibidores de la calcineurina Una de las
mayores ventajas de los inhibidores mTor es que se trata de faacutermacos no nefrotoacutexicos a
las dosis habituales Los efectos secundarios posibles son los trastornos de la
cicatrizacioacuten que se traducen en un mayor iacutendice de complicaciones quiruacutergicas como
linfocele problemas de herida quiruacutergica y fiacutestulas urinarias otros son la posible
aparicioacuten de cefalea artralgias hiperlipemia acneacute proteinuria y neumonitis
7- Nuevas moleacuteculas
Alentuzumab (Campath) es un anticuerpo monoclonal humanizado anti CD-52 El
CD 52 es el antiacutegeno de superficie maacutes prevalente en linfocitos aunque tambieacuten se
encuentra presente en monocitos y ceacutelulas NK En humanos produce una deplecioacuten
linfocitaria monocitaria y de NK en sangre perifeacuterica mantenida restauraacutendose sus
niveles al cabo de 1 antildeo de su administracioacuten
Belatacept es una proteiacutena de fusioacuten CTLA-4 Ig que bloquea la sentildeal de
coestimulacioacuten unieacutendose a los antiacutegenos CD 80 y CD 86 de las ceacutelulas presentadoras de
antiacutegeno y produce apoptosis de la ceacutelula T
Rituximab es un anticuerpo monoclonal dirigido frente a linfocitos CD20 positivos
Este anticuerpo tiene la capacidad de unirse al antiacutegeno CD20 con elevada especificidad
y elimina a los linfocitos B Su efecto se produce mediante un mecanismo de lisis celular
mediado por complemento asiacute como una citotoxicidad dependiente de anticuerpo
mediado por complemento y ceacutelulas efectoras del sistema inmune Su efecto tras una
sola dosis del faacutermaco es duradero y persiste durante largo tiempo entre 6 y 12 meses
Las ceacutelulas plasmaacuteticas no se ven afectadas por lo que no suele aparece
hipogamaglobulinemia Se utiliza como tratamiento profilaacutectico del rechazo hiperagudo
mediado por anticuerpos en pacientes hipersensibilizados asiacute como tratamiento del
rechazo agudo y croacutenico mediado por anticuerpos
Bortezomib es un agente anticeacutelulas plasmaacuteticas inhibe el proteaosoma 26S
interfiriendo en muacuteltiples cascadas de sentildealizacioacuten intracelular Actuacutea sobre las ceacutelulas
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
20
con muy alta siacutentesis de proteiacutena como las ceacutelulas plasmaacuteticas Se ha descrito tambieacuten
que inhibe el factor de transcripcioacuten NFκβ importante en la activacioacuten leucocitaria Se
utiliza en el rechazo agudo humoral porque disminuye los anticuerpos antiHLA
circulantes y la produccioacuten de eacutestos por parte de las ceacutelulas plasmaacuteticas
Eculizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado frente al C5a que inhibe la
formacioacuten del complejo de ataque a la membrana (MAC) La activacioacuten del
complemento es un componente fundamental del rechazo mediado por anticuerpos Se
utiliza para el tratamiento del rechazo agudo humoral de mal pronoacutestico del siacutendrome
hemoliacutetico ureacutemico y en su recidiva post trasplante
Inmunoglobulina policlonal intravenosa Se utiliza en el trasplante como tratamiento
desensibilizador coadyuvante en pacientes hipersensibilizados previamente al trasplante
y como tratamiento de rescate en pacientes con rechazo agudo humoral Produce una
modulacioacuten de la expresioacuten y funcioacuten de los receptores Fc (porcioacuten comuacuten de la
inmunoglobulina) interferencia en la activacioacuten del complemento y de la red de
citoquinas e induccioacuten de un efecto inhibitorio a nivel de la activacioacuten diferenciacioacuten y
mecanismo efector de los linfocitos T y B
La siguiente figura nuacutemero 3 recoge el mecanismo de accioacuten de los distintos
faacutermacos inmunosupresores22
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
21
Figura 3 Mecanismo de accioacuten de los distintos faacutermacos inmunosupresores 22
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
22
Hoy en diacutea no hay un consenso para establecer el tratamiento de induccioacuten
inmunosupresor en el trasplante renal pero si existen recomendaciones de estrategias
terapeacuteuticas en funcioacuten del perfil cliacutenico e inmunoloacutegico del paciente receptor y del
donante En Espantildea en los inicios del trasplante la primera fuente de donantes eran los
cadaacuteveres en parada cardiorrespiratoria y donantes vivos emparentados23
Con la
autorizacioacuten de la extraccioacuten de oacuterganos en pacientes fallecidos en situacioacuten de muerte
cerebral con la primera ley sobre donacioacuten del antildeo 1979 el donante cadaacutever ha sido la
principal fuente de oacuterganos durante muchos antildeos En los uacuteltimos antildeos como
consecuencia de la disminucioacuten de fallecimientos por TCE en accidentes de traacutefico el
donante a corazoacuten parado es una alternativa para incrementar el nuacutemero de trasplantes
renales24
El Hospital Cliacutenico San Carlos de Madrid cuenta con acreditacioacuten para la
extraccioacuten y trasplante de oacuterganos soacutelidos desde el antildeo 1971 Se realiza trasplante renal
con donantes en muerte encefaacutelica desde 1973 y con donante en asistolia o corazoacuten
parado desde 1985 siendo este uno de los programas maacutes activos del paiacutes25
Los protocolos de inmunosupresioacuten deben ser individualizados para decidir
pautar tratamiento de induccioacuten hay tener en cuenta el tipo de trasplante la
inmunosupresioacuten concomitante tiempo de isquemia friacutea y riesgo inmunoloacutegico del
receptor
-En receptores de alto riesgo inmunoloacutegico la pauta inmunosupresora maacutes
frecuente es triple terapia con un anticalcineuriacutenico micofenolato o inhibidor de m- Tor
y esteroides con induccioacuten con anticuerpos poli monoclonales
-En receptores de bajo riesgo inmunoloacutegico con donante estaacutendar se puede utilizar
triple terapia convencional esteroides anticalcineuriacutenico y micofenolato Pero si el
donante tiene criterios expandidos o donante en asistolia debe recibir induccioacuten con
anticuerpos poli monoclonales
En el postrasplante inmediato el riesgo de rechazo agudo del injerto es superior por
lo que la inmunosupresioacuten deberaacute ser maacutes intensa En los pacientes de alto riesgo
inmunoloacutegico hiperinmunizados (alta tasa de anticuerpos preformados antiHLA)
retrasplantes los trasplantes pediaacutetricos los receptores afroamericanos y los receptores
de trasplante doble paacutencreas-rintildeoacuten terapias cuaacutedruples utilizando induccioacuten con
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
23
globulinas antitimocitarias conlleva menor riesgo de rechazo agudo frente a los
anticuerpos anti-IL-2 Por otra parte en los trasplantes realizados con donantes
suboacuteptimos (edad avanzada tiempo de isquemia friacutea prolongado donante en asistolia y
con fracaso renal agudo previo) son maacutes susceptibles al dantildeo por isquemia reperfusioacuten y
este dantildeo tisular aumenta la antigenicidad del oacutergano incrementado la respuesta inmune
in situ 26
por tanto en dichos donantes es habitual la mayor tasa de necrosis tubular
aguda (NTA) con el retraso inicial en la recuperacioacuten de la funcioacuten renal del injerto
siendo este un factor predisponente para la aparicioacuten de rechazo agudo en algunos
estudios Esto ha conducido a la utilizacioacuten de protocolos de terapia de induccioacuten con
anticuerpos policlonales asiacute como a la introduccioacuten tardiacutea de los anticalcineuriacutenicos en
el postrasplante inmediato
Uno de los protocolos maacutes utilizados en nuestro paiacutes es con anticuerpos antiCD25
micofenolato mofetil prednisona y bajas dosis de tacrolimus27 28
Como alternativa en
lugar del anticuerpo antiCD25 la induccioacuten con Timoglobulina puede ofrecer ventajas
en cuanto a la lesioacuten de isquemia reperfusioacuten29
En el tratamiento de mantenimiento
dado el menor riesgo de rechazo el objetivo iraacute encaminado a evitar la nefropatiacutea
croacutenica del injerto y los efectos secundarios de la inmunosupresioacuten por lo que se busca
la supresioacuten de los esteroides y disminucioacuten de dosis de ACN e incluso conversioacuten a
inhibidores de m-Tor
Las distintas terapias inmunosupresoras pueden conllevar una diferente morbilidad
infecciosa y tumoral que podriacutea limitar la calidad de vida y afectar la supervivencia del
paciente En este estudio analizamos la evolucioacuten a 10 antildeos de 2 grupos de trasplantes
renales similares sometidos a diferente tratamiento inmunosupresor (induccioacuten con
anticuerpos policlonales seguido de triple terapia versus triple terapia convencional) con
la finalidad de estudiar la inmunidad celular y las diferencias a nivel de morbimortalidad
infecciosa y tumoral asiacute como la supervivencia a largo plazo
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
24
13- Anticuerpos policlonales siacutentesis mecanismo de accioacuten antiacutegenos diana y efectos secundarios
Los anticuerpos policlonales se obtienen de la inmunizacioacuten de timocitos humanos
en animales conejo caballo El resultado son distintos anticuerpos dirigidos frente a
muacuteltiples proteiacutenas de la superficie celular linfocitaria30
A partir del suero se consigue
un preparado rico en IgG la siguiente figura 4 muestra el mecanismo de produccioacuten Si
el inmunoacutegeno son linfoblastos se obtiene globulina antilinfociacutetica y si son timocitos
globulina antitimociacutetica Son preparados esteacuteriles pasteurizados y purificados para
evitar reacciones cruzadas frente a plaquetas hematiacutees y neutroacutefilos 31
Figura 4 Mecanismo de produccioacuten de la Timoglobulina32
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
25
La Timoglobulina contiene maacutes de 45 anticuerpos especiacuteficos dirigidos frente a
marcadores de la superficie celular linfocitaria o antiacutegenos se han descrito
-CD2 CD3 CD 152 (son especiacuteficos de la ceacutelula T)
-CD4 (se encuentra en monocitos ceacutelulas dendriacuteticas y macroacutefagos)
-CD25 (estaacuten en ceacutelulas B y monocitos)
-CD6 CD8 CD11 CD16 CD19 CD20 CD25 CD28 CD32 CD45 CD80
CD86 (se expresan predominantemente pero no exclusivamente en ceacutelulas T)
-HLA clase I se encuentra en todas las ceacutelulas nucleadas
-HLA clase II DR
El mecanismo de activacioacuten linfocitaria se describe en el capiacutetulo anterior Los antiacutegenos
diana se representan en la siguiente figura 5
Figura 5 Antiacutegenos diana de Timoglobulina32
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
26
Su forma de actuar es multifactorial 1 Produce una deplecioacuten de linfocitos T a
nivel perifeacuterico y sobre los oacuterganos linfoides secundarios como el bazo y los ganglios
linfaacuteticos
2 Produce la apoptosis e induccioacuten de citokinas proinflamatorias sobre las ceacutelulas
Natural Killer (NK) encargadas de lisar todo tipo de patoacutegenos y ceacutelulas tumorales e
involucradas en la regulacioacuten de la respuesta inmune mediada por ceacutelulas T y B 33
3 Los anticuerpos policlonales actuacutean tambieacuten sobre las ceacutelulas dendriacuteticas
(ceacutelulas presentadoras de antiacutegeno) importantes en la iniciacioacuten y el mantenimiento de la
respuesta inmune frente al injerto34
4 Pueden bloquear la accioacuten de moleacuteculas de adhesioacuten y coestimuladoras
impiden el reconocimiento antigeacutenico y la activacioacuten del linfocito T35
5 Inducen apoptosis y lisis dependiente de anticuerpos de varias ceacutelulas
inmunocompetentes La siguiente figura 6 muestra las diferentes ceacutelulas del Timo
Figura 6 Ceacutelulas presentes en el Timo Zand M Polyclonal Rabbit anti thymocyte
globuline triggers B-cell and plasma cell apoptosis by multiple pathways
Transplantation2005791507
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
27
Las ceacutelulas T CD4 estaacuten implicadas en la patogeacutenesis del dantildeo por isquemia-
reperfusioacuten del injerto (la isquemia conduce a activacioacuten del endotelio liberacioacuten de
citokinas y activacioacuten de linfocitos) por lo que a este nivel el tratamiento con
anticuerpos policlonales tienen un efecto favorable36
En cuanto a su accioacuten sobre ceacutelulas B In vitro no activa las ceacutelulas B El bajo
riesgo de linfomas de ceacutelulas B observado en los pacientes tratados con Timoglobulina
puede explicarse debido a dos mecanismos diferentes 1) ausencia de activacioacuten de
ceacutelulas B por la cual no se diferencian en ceacutelulas secretoras de anticuerpos 2) actividad
antiproliferativa hacia liacuteneas linfoblastoides y algunas ceacutelulas B linfomatosas
La globulina antitimociacutetica tiene una vida media de 2 a 3 diacuteas despueacutes de la
administracioacuten de dosis de 15 mg kgdiacutea En los trasplantados que han recibido durante
un periodo de 10-14 diacuteas esta dosis pueden permanecer en un 12 despueacutes de 90 diacuteas
con niveles en sangre de la forma activa La concentracioacuten plasmaacutetica in vivo depende
de la dosis aplicada variando desde 50 a 300 mcg ml 29
Las concentraciones necesarias
de Timoglobulina para la deplecioacuten linfocitaria gracias a la citotoxicidad mediada por
anticuerpos son bajas debido a la elevada afinidad de los anticuerpos por el receptor Fc
humano Sin embargo la deplecioacuten de ceacutelulas T en los noacutedulos linfaacuteticos precisa
mayores niveles en sangre de Timoglobulina
La utilizacioacuten de cultivos in vitro de ceacutelulas mononucleares de sangre perifeacuterica
en presencia de distintas concentraciones seriadas del agente inmunosupresor permite
conocer el grado de replicacioacuten celular Kurata y colaboradores estudiaron las curvas de
dosis respuesta de los efectos in vitro de distintos inmunosupresores sobre la
proliferacioacuten de ceacutelulas mononucleares de sangre periferica con el fin de comparar la
sensibilidad de las ceacutelulas T al faacutermaco en distintos sujetos sus resultados demostraron
como la terapia inmunosupresora a dosis fijas puede conllevar una excesiva
inmunosupresioacuten en algunos pacientes e insuficiente en otros37
Es por tanto importante
monitorizar niveles de linfocitos y plaquetas ya que existe una variabilidad individual
en cuanto al grado de deplecioacuten linfocitaria
En varios protocolos de induccioacuten se establece como rango terapeuacutetico cifras
absolutas de CD3 entre 50-100 mm3 o un 10-20 de las ceacutelulas T totales38
Clark fue
de los primeros en plantear la monitorizacioacuten de los linfocitos CD3 como meacutetodo para
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
28
evitar la sobreinmunosupresioacuten39
El protocolo de Pedi de administracioacuten de
Timoglobulina en dosis intermitentes basado en el recuento de linfocitos CD3 en sangre
periferica (soacutelo se administraba si los linfocitos CD3gt20ceacutelulasmm3) con ello lograba
una reduccioacuten de la dosis total acumulada y buenos resultados40
En cuanto a los
protocolos de administracioacuten las dosis y el tiempo durante el que se administra han
variado discretamente entre grupos Agha y colaboradores compararon en un ensayo
prospectivo no randomizado la administracioacuten de Timoglobulina en 40 pacientes durante
3 diacuteas (3 mgkg intraoperatorio y 15 mgkg diacuteas 1 y 2) frente a 1 semana a dosis 15
mgkg en 48 pacientes trasplantados con resultados similares en cuanto a la tasa de
rechazo agudo supervivencia del injerto y del paciente pero siendo menor la estancia
hospitalaria con el protocolo de 3 diacuteas41
Patrick confirmoacute estos resultados con una serie
retrospectiva de 83 pacientes que recibieron bajas dosis de Timoglobulina de 15 mgkg
durante 3 diacuteas frente a otro grupo que la recibioacute durante 4 diacuteas42
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
29
Interacciones
-Con otros inmunosupresores La administracioacuten combinada con otras sustancias
inmunosupresoras durante el proceso de trasplante intensifica el efecto inmunosupresor
Lo que puede aumentar el riesgo de desarrollar una infeccioacuten La combinacioacuten con
ciclosporina podriacutea originar un efecto inmunosupresor demasiado potente
- Con vacunas viacutericas vivas (por ejemplo frente a rubeola sarampioacuten paperas fiebre
amarilla BCG o poliomelitis) hay un riesgo de infeccioacuten
- Vacunas inactivadas (por ejemplo frente a rabia o peste) es posible que debido a la
inmunosupresioacuten no se observe una respuesta inmunoloacutegica Por lo tanto deberaacute
determinarse la titulacioacuten de anticuerpos 4-5 semanas despueacutes de la vacunacioacuten
Efectos secundarios
Los efectos adversos de primera infusioacuten de tipo aleacutergico son derivados del caraacutecter
heteroacutelogo de las globulinas antilinfocitarias que pueden inducir anticuerpos
neutralizantes que desencadenan reacciones anafilaacutecticas29
Estos efectos secundarios
son fiebre el mas frecuente escalofriacuteos cefalea dolor abdominal diarrea nauseas
disnea y trombopenia pueden aparecer en un 25 31
Debe monitorizarse el
recuento de plaquetas y suspender temporalmente el tratamiento si descienden por
debajo de 50000mm3 La reaccioacuten de estos anticuerpos con algunos antiacutegenos
linfocitarios puede conducir a la activacioacuten del linfocito y a la liberacioacuten de citocinas
Estas reacciones se pueden prevenir administrando faacutermacos antihistamiacutenicos y
antiteacutermicos por viacutea intravenosa previamente y con la infusioacuten intravenosa lenta en un
periodo de 4 horas del producto Se ha descrito una incidencia de enfermedad del suero
de 34 con cliacutenica de fiebre prurito rash asociado a artralgia poliartritis maacutes frecuente
en articulacioacuten temporomandibular mialgia y en ocasiones glomerulonefritis por
inmunocomplejos circulantes a los 7 a 15 diacuteas despueacutes del inicio del tratamiento como
reaccioacuten aleacutergica retardada despueacutes de la administracioacuten de Timoglobulina La alergia a
proteiacutenas del conejo contraindica su uso43
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
30
14- Indicaciones de utilizacioacuten
Las globulinas antilinfocitarias estaacuten indicadas en
- La terapia de induccioacuten que busca disminuir la incidencia de rechazo agudo y
prevenir o tratar el retraso en la funcioacuten del injerto (circunstancias que afectan
negativamente la supervivencia del injerto)
- El tratamiento de rechazos agudos tipo II y III corticoresistentes
Forma parte del esquema de inmunosupresioacuten de trasplantes de alto riesgo
inmunoacutelogico (elevada sensibilizacioacuten HLA frente al panel) asiacute como en algunos
centros en donantes con criterios expandidos y en asistolia44
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
31
15- Inmunidad celular Estudio de las subpoblaciones linfocitarias
La principal dificultad del trasplante deriva de la propiedad que tiene el organismo
de diferenciar lo extrantildeo de lo propio y en consecuencia actuar contra lo ajeno El
sistema inmune se compone de los oacuterganos linfoides primarios (meacutedula oacutesea y timo)
fundamentales para el desarrollo y maduracioacuten de los linfocitos y los secundarios (el
bazo y los ganglios linfaacuteticos) que continuacutean el proceso de maduracioacuten de los linfocitos
y el desarrollo de la inmunidad Los linfocitos se encuentran circulando
permanentemente hacia los ganglios linfaacuteticos o los tejidos En el ganglio linfaacutetico a
nivel de la corteza los linfocitos se asocian formando los foliacuteculos linfoides primarios y
secundarios Los primeros se componen de ceacutelulas en reposo que son linfocitos B
macroacutefagos y ceacutelulas dendriacuteticas y los secundarios presentan ceacutelulas que surgen de la
estimulacioacuten de una respuesta inmune local A nivel del bazo los linfocitos y los
antiacutegenos circulan lentamente de manera que se pueden identificar los complejos
antiacutegeno anticuerpo y las partiacuteculas infecciosas de la sangre
Entre las ceacutelulas inmunes con capacidad de recombinar piezas de su ADN para
producir receptores altamente especiacuteficos estaacuten los linfocitos T y B de esta manera
pueden diferenciarse a linfocitos de memoria con larga vida media que tienen la
capacidad de activarse en una respuesta secundaria maacutes raacutepido que en la primaria Las
funciones de proliferacioacuten y efectora de los linfocitos T se esquematizan en la siguiente
figura 733
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
32
Figura 7 Fase de activacioacuten y funcioacuten efectora de la respuesta inmune33
LINFOCITOS T
Constituyen el componente celular predominante del sistema inmune Proceden de
una liacutenea celular generada a partir de la ceacutelula madre de la meacutedula oacutesea de dicha liacutenea
progenitora de ceacutelulas linfoides se forman los linfocitos T y B Los linfocitos T emigran
al timo donde se produce la maduracioacuten adquieren su receptor y las moleacuteculas CD3 y
CD4CD8 es en el timo donde tiene lugar el proceso de seleccioacuten y este proceso es el
responsable de que ceacutelulas que expresan un receptor que reconoce antiacutegenos no proacutepios
asociados a moleacuteculas proacutepias del complejo mayor de histocompatibilidad sobrevivan y
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
33
que ceacutelulas potencialmente autoreactivas no maduren y se eliminen por apoptosis Por
tanto la autotolerancia se logra con la eliminacioacuten de ceacutelulas T (en realidad sus
precursores inmaduros timocitos) autorreactivas y permitiendo el desarrollo de las
especiacuteficas que reconocen peacuteptidos extrantildeos (no-propios) enclavados en el CMH
propio54
Los linfocitos T que salen al torrente circulatorio representan un 20-40 de su
componente celular Estos se dirigen a los ganglios linfaacuteticos donde las ceacutelulas
presentadoras de antiacutegeno les presentan los diferentes antiacutegenos Los linfocitos se
activan y proliferan y se diferencian para ejercer su funcioacuten efectora y una vez
combatido el antiacutegeno que desencadenoacute la respuesta inmune adquirida quedan las
ceacutelulas de memoria que actuaraacuten con mayor eficacia en un encuentro posterior con el
antiacutegeno Los linfocitos T no reconocen antiacutegenos solubles sino que reconocen
pequentildeos fragmentos de ellos asociados al complejo mayor de histocompatibilidad
(CMH) expresados en la membrana de las ceacutelulas presentadoras de antiacutegenos Seguacuten la
naturaleza del antiacutegeno reconocido se pueden activar las diferentes subpoblaciones de
linfocitos T CD4 los cuales inducen a los linfocitos B a producir anticuerpos y a los
macroacutefagos a destruir antiacutegenos fagocitados por eacutestos y a los linfocitos T CD8 que
destruyen ceacutelulas infectadas por virus e infiltran y dantildean al oacutergano injertado45
Los linfocitos T se clasifican en
a los linfocitos T colaboradores son la mayoriacutea CD4 y actuacutean en la maduracioacuten
y expansioacuten de otros linfocitos a traveacutes de la secrecioacuten de citocinas La generacioacuten de
TH1 o TH2 esta regulada por el equilibrio entre estos dos grupos de citocinas Los
linfocitos TH1 son los responsables de la produccioacuten de linfocitos T citotoacutexicos
(destructores de ceacutelulas extrantildeas o infecciones) de la hipersensibilidad retardada y del
rechazo al aloinjerto son los encargados de la respuesta celular citotoacutexica Los
linfocitos TH2 son los que activan los linfocitos B para la produccioacuten de anticuerpos
facilitando el rechazo humoral por aloanticuerpos Los linfocitos TH1 secretan IL-2 e
INF γ mientras que los linfocitos TH2 secretan otras citocinas como IL-4 IL-5 IL-13
Los dos tipos de respuesta se puede ver en la figura 846
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
34
Figura 8 Respuestas de linfocitos TH 1 y TH 2 Regueiro J46
b los linfocitos T citotoacutexicos CD8 estaacuten dirigidos a destruir virus y actuacutean
sobre el tejido injertado no proacutepio Son activados por las ceacutelulas presentadoras de
antiacutegeno a traveacutes de las moleacuteculas HLA de clase 1 el complejo HLA+ peacuteptido es
reconocido por el receptor TCR de los linfocitos T CD8 especiacuteficos
c los linfocitos T reguladores constituyen uno de los sistemas de autocontrol del
sistema inmune son mayoritariamente CD4 y con alta expresioacuten de CD25fox p3 y
controlan la proliferacioacuten de los linfocitos CD4 y CD8 Los T regs se activan en
presencia de IL-2 e INF γ y se localizan fundamentalmente en los ganglios linfaacuteticos y
el bazo
LINFOCITOS B son el 20 de los linfocitos Cuando esta activados y
diferenciados a ceacutelulas plasmaacuteticas sintetizan las inmunoglobulinas Son CD20
positivos y CD19 La activacioacuten requiere la colaboracioacuten de citocinas liberadas por los
CD4 TH2
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
35
Componentes moleculares del sistema inmune
La superfamilia de las inmunoglobulinas son moleacuteculas similar a las
inmunoglobulinas en estructura incluye los antiacutegenos HLA el receptor de los
linfocitos T Inmunoglobulinas CD3 CD4CD8 CD28 LFA-3 y un grupo de
moleacuteculas de adhesioacuten 47
- Antiacutegenos HLA El Complejo Mayor de histocompatibilidad (CMH) procede de
genes localizados en el brazo corto del cromosoma 6 Estos codifican proteiacutenas de
membrana conocidos como antiacutegenos leucocitarios humanos HLA que son los
encargados de identificar las ceacutelulas propias del organismo y diferenciarlas de las
extrantildeas Su polimorfismo ofrece la ventaja de ampliar la capacidad de la respuesta
inmune adquirida a mutaciones de patoacutegenos pero en el trasplante es la causa principal
del rechazo del injerto Se dividen en clase I y clase II seguacuten su funcioacuten Los de clase 1
se expresan en la mayoriacutea de las ceacutelulas y son codificados por 3 loci (A B C) presentan
a los linfocitos T peacuteptidos intracelulares procesados Los antiacutegenos de clase II son
codificados por 3 locus (DR DP DQ) y se localizan en las ceacutelulas encargadas de la
presentacioacuten de antiacutegeno linfocitos B macroacutefagos y ceacutelulas dendriacuteticas Presentan
peacuteptidos que proceden de antiacutegenos exoacutegenos La moleacutecula HLA de clase II se
representa en la siguiente figura La clase I se encarga de presentarle peacuteptidos a las
subpoblaciones de linfocitos T CD8 y la clase II se ha especializado en presentaacuterselos a
los CD4 52
En la figura siguiente nuacutemero 9 se muestra de forma esquemaacutetica la moleacutecula
HLA de clase II
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
36
Figura 9 Moleacutecula HLA de clase II
- Presentacioacuten de antiacutegenos a los linfocitos T CD4
Las ceacutelulas presentadoras de antiacutegeno (linfocitos B ceacutelulas dendriacuteticas y
macroacutefagos) presentan al linfocito T CD4 antiacutegenos procedentes del exterior Esto
comienza cuando la ceacutelula introduce el antiacutegeno por endocitosis hasta un
compartimento llamado endosoma tardiacuteo donde tiene lugar la fragmentacioacuten del
antiacutegeno por la accioacuten de diferentes enzimas Al mismo tiempo la ceacutelula presentadora de
antiacutegenos genera en el retiacuteculo endoplasmico la moleacutecula de clase II del CMH Despueacutes
es glicosilada en el aparato de Golgi y se traslada por el citoplasma al uacuteltimo endosoma
a continuacioacuten se expresan los fragmentos del antiacutegeno en la membrana de la ceacutelula La
secuencia maacutes detallada se esquematiza en la siguiente figura 1033
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
37
Figura 10 Presentacioacuten del antiacutegeno al linfocito T CD4 por moleacuteculas HLA
de clase II 33
Presentacioacuten del antiacutegeno al linfocito T CD8
La ceacutelula presentadora de antiacutegeno presenta al linfocito T antiacutegenos procedentes
de proteiacutenas sintetizadas por la proacutepia ceacutelula y son trasportadas a la superficie de la
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
38
ceacutelula por moleacuteculas de clase 1 Este complejo (antiacutegeno + moleacutecula de clase 1) es
trasportado por el aparato de Golgi hasta la superficie de la ceacutelula para presentar el
antiacutegeno a los linfocitos T CD8 Es mediante este proceso como se presentan peacuteptidos
procedentes de moleacuteculas sintetizadas dentro de la proacutepia ceacutelula
Complejo molecular del receptor de linfocitos T CD3
El receptor de los linfocitos T es un diacutemero formado por 2 cadenas (ά y β o
receptor 1 o cadenas γ y δ o receptor 2) unidas por puentes disulfuro Los linfocitos
expresan soacutelo una de estas 2 formas El receptor 1 o ά y β se expresa en el 95 de los
linfocitos T perifeacutericos Tiene como misioacuten captar los antiacutegenos presentados y por
medio de las moleacuteculas CD3 trasmitir al interior de la ceacutelula las sentildeales de activacioacuten
Este receptor estaacute representado en la figura siguiente 11
Figura 11 Complejo molecular del receptor del linfocito T45
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
39
Moleacuteculas accesorias
Se expresan en la superficie del linfocito T y aumentan la interaccioacuten entre su
receptor y el CMH de la ceacutelula presentadora de antiacutegeno
Moleacuteculas de adhesioacuten
Son proteiacutenas de la membrana celular que median la unioacuten entre ceacutelulas y con la
matriz extracelular Intervienen en la diferenciacioacuten celular y su organizacioacuten en tejidos
la activacioacuten de ceacutelulas inmunes en la emigracioacuten de los leucocitos y tambieacuten de las
ceacutelulas tumorales Se subdividen en 4 tipos selectinas (CD62 L o L-selectina E
selectina) integrinas (VLA VFA) cadherinas y moleacuteculas de la superfamilia de las
inmunoglobulinas (ICAM VCAM)
Componentes moleculares de la coestimulacioacuten
Son los que forman la viacutea B7 CD28CTLA-4 que a su vez esta formada por 2
ligandos en la ceacutelula presentadora de antiacutegeno B7-1 y B7-2 y dos receptores en el
linfocito T CD28 y CTLA-4 Estos receptores y ligandos se pueden observar en la
siguiente figura Las ceacutelulas T naive expresan una serie de moleacuteculas coestimuladoras
de forma constitutiva pero tras la activacioacuten el nuacutemero de dichas moleacuteculas aumenta
exponencialmente y promueven la supervivencia celular y la diferenciacioacuten en ceacutelulas T
efectoras En los uacuteltimos antildeos se han descubierto nuevas moleacuteculas coestimuladoras que
pueden transmitir sentildeales positivas y negativas ICOS (inducible coestimulatory
molecule) PD-1 (programmed death-1) BTLA (B and T lymphocyte atenuador) OX40
(CD134) TIM (T cell immunoglobuline and mucine domain)
Activacioacuten linfocitaria
Los linfocitos T reconocen mediante sus receptores de membrana las estructuras
especiacuteficas a traveacutes de interacciones moleculares apropiadas La activacioacuten de los
linfocitos T tiene lugar cuando el receptor de los linfocitos T (TRC) reconoce a un
peacuteptido trasportado por una moleacutecula HLA con participacioacuten tambieacuten de otras
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
40
numerosas moleacuteculas de la membrana de los linfocitos T La sinapsis inmunoloacutegica se
representa en la figura 12
Figura 12 Sinapsis inmunoloacutegica y moleacuteculas de membrana participantes 33
Cuando estaacuten activados producen citocinas o factores citotoacutexicos seguacuten se trate de
linfocitos Th o Tc Esto origina la estabilizacioacuten de la unioacuten el reconocimiento del
antiacutegeno y la activacioacuten del linfocito para montar una respuesta especiacutefica48
Las ceacutelulas
presentadoras de antiacutegeno entran en el ganglio linfatico y se dirigen a la regioacuten
paracortical a favor de un gradiente de quimosinas alliacute continuacutean su maduracioacuten
expresando mas moleacuteculas clase II y segregando citocinas CCL-19 y CCL-21 que atraen
a los linfocitos T naive que salen de las venulas de endotelio alto (VEA) si no
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
41
encuentran el antiacutegeno especiacutefico los linfocitos T naive salen por el vaso eferente hacia
la circulacioacuten como se representa en la siguiente figura 13
Figura 13 Estructura del ganglio linfaacutetico y migracioacuten de las CPA 33
Los procesos que se llevan a cabo en la activacioacuten del linfocito T son los
siguientes
1- Presentacioacuten del antiacutegeno al receptor del linfocito T por las ceacutelulas
presentadoras de antiacutegeno (CMH + peacuteptido se unen al receptor del
linfocito T)
2- Coestimulacioacuten por la ceacutelula presentadora de antiacutegeno Entre las
moleacuteculas de la membrana del linfocito T y sus ligandos en la ceacutelula
presentadora de antiacutegeno
3- Secrecioacuten de citocinas por ceacutelulas T activadas Sentildeales de trasduccioacuten y
activacioacuten del linfocito T 49
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
42
Las sentildeales de activacioacuten intracelular modifican liacutepidos intracelulares iniciando
una viacutea que finaliza con la activacioacuten y traslocacioacuten al nuacutecleo de factores de
transcripcioacuten que regulan la expresioacuten de genes Las proteiacutenas celulares se activan por
accioacuten de las quinasas y fofatasas La fosforilacioacuten tiene 2 funciones cambiar la
configuracioacuten de las proteiacutenas y activar funciones enzimaacuteticas que permiten que la sentildeal
se trasmita como una onda de activacioacuten de proteiacutenas Se reclutan otras nuevas proteiacutenas
diana con las que nuevos elementos de la sentildeal interactuacutean asiacute se permite la
participacioacuten de otros mensajeros intracelulares cuando son necesarios 49
El proceso de forma maacutes detallada sigue los siguientes pasos
1- Unioacuten del antiacutegeno al receptor del linfocito T son necesarias unas moleacuteculas
accesorias conocidas Se inicia con la defosforilacioacuten de las tirosin quinasas lck
(asociada a CD4) y Fyn (asociada a CD3) La activacioacuten de estas quinasas se produce
por la moleacutecula de membrana CD45 que esta asociada con el receptor CD3 y que por su
actividad fosfatasa puede eliminar grupos fosfato a las tirosiacuten quinasas y puede
fosforilar a lck y Fyn
2- Los linfocitos T poseen mecanismos por los cuales los estiacutemulos externos son
procesados y enviados al nuacutecleo a traveacutes de segundos mensajeros que son mediadores
bioquiacutemicos intracelulares aquiacute intervienen sentildeales procedentes del TCR CD3 como
de las moleacuteculas accesorias Son necesarios en la regulacioacuten de la actividad de estos
segundos mensajeros los ciclos de fosforilacioacuten y defosforilacioacuten a traveacutes de quinasas y
fosfatasas
3- Mediadores intracitoplasmicos de la activacioacuten celular En el momento en que
la citocina contacta con su receptor se activan las sentildeales de transduccioacuten al final de
esta viacutea se activan enzimas del nuacutecleo que son esenciales para la progresioacuten del ciclo
de la ceacutelula de la fase G1 a S en la siacutentesis de DNA Los factores de transcripcioacuten de
genes implicados en la respuesta inmune son el factor nuclear de la cadena K de ceacutelulas
B (NF κB) el factor activador de proteiacutena 1(AP-1) el factor nuclear de ceacutelulas T
(NFAT) Participan en la transcripcioacuten de la IL 2 y de genes de CMH moleacuteculas de
adhesioacuten protooncogenes c-myc y otros Las ceacutelulas T activadas sintetizan la subunidad
ά del receptor de IL-2 (CD25) lo que permite la formacioacuten de un receptor funcionante
que une IL-2 con elevada afinidad lo que activa las viacuteas de proliferacioacuten de la ceacutelula T
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
43
Otras viacuteas de activacioacuten son la viacutea mediada por calcio la mediada por proteiacuten cinasa C
y la mediada por AP-RAS Las viacuteas de activacioacuten se muestran en la figura 14
Figura 14 Sentildeales de activacioacuten de las ceacutelulas T33
Factor nuclear de la cadena K de ceacutelulas B (NF κB) factor activador de proteiacutena
1(AP-1) el factor nuclear de ceacutelulas T (NFAT)
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
44
La liberacioacuten masiva de citocinas proinflamatorias en el momento del
desclampaje del trasplante y la salida de material intracelular de las ceacutelulas muertas por
isquemia van a activar la inmunidad innata (respuesta antiacutegeno-no especiacutefica) que
induce la agrupacioacuten de ceacutelulas inflamatorias en el injerto El principal estiacutemulo que
activa el sistema inmunitario del receptor es el de las ceacutelulas dendriacuteticas del oacutergano
trasplantado (presentacioacuten directa) que presentan aloantiacutegenos del CMH a los linfocitos
T y las dendriacuteticas del receptor activadas (presentacioacuten indirecta) que emigran a los
oacuterganos linfoides secundarios doacutende presentan en la gruta de sus moleacuteculas HLA
aloantiacutegenos del CMH a los linfocitos T (respuesta inmune adaptativa antiacutegeno-
especiacutefica) A pesar de que existe una similitud entre el reconocimiento inmune de los
antiacutegenos convencionales y los antiacutegenos alogeacutenicos hay una diferencia que tiene
implicaciones importantes en el trasplante esta diferencia es la elevada frecuencia de
ceacutelulas T efectoras en la respuesta inmune alogeacutenica El injerto que expresa moleacuteculas
CMH de clase 1 y clase 2 que difieren de las del receptor puede estimular directamente
a las ceacutelulas T La duracioacuten de la respuesta de los linfocitos T y su magnitud depende
del nuacutemero y afinidad por el antiacutegeno33
Los linfocitos T CD8 siguen proliferando
incluso en ausencia del antiacutegeno pero los linfocitos CD4 precisan de la presencia del
antiacutegeno ademaacutes el tamantildeo clonal viene limitado por la tasa de muerte celular y la de
proliferacioacuten siendo la expansioacuten y la generacioacuten de memoria de las CD8 muy raacutepida y
mientras que las ceacutelulas T de memoria CD4 se expanden de forma maacutes lenta
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
45
Figura15 Respuestaaloinmune-celular33
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
46
Con la finalidad de estudiar la inmunidad celular se pueden realizar las
siguientes mediciones
-Recuento de CD4 Contar el nuacutemero de ceacutelulas T ndashcolaboradoras teacutecnicamente
llamadas linfocitos CD4+ es la herramienta maacutes importante para evaluar el estado
del sistema inmunoloacutegico en individuos inmunodeprimidos El recuento normal de
ceacutelulas CD4 oscila entre 500 y 1500 ceacutelulas por miliacutemetro cuacutebico de sangre Las
infecciones oportunistas tales como la neumoniacutea por Pneumocistis comienzan a
ocurrir una vez que el recuento de las ceacutelulas T-colaboradoras disminuye por debajo
de 300 Hay otras infecciones que tiacutepicamente ocurren cuando el recuento de CD4
estaacute entre 50 y 100 Por esta razoacuten una vez que el recuento de las ceacutelulas T
colaboradoras disminuye a ciertos niveles se inicia la toma de medicamentos como
medida profilaacutectica (preventiva) de ciertas enfermedades por ejemplo para el caso de
la profilaxis de la neumoniacutea por Pneumocistis esta se inicia cuando el recuento cae
por debajo de 200 ceacutelulasmm3
Porcentaje de CD4 En un adulto sano las ceacutelulas T colaboradoras representan entre
el 32 y el 68 del nuacutemero total de linfocitos El recuento absoluto de CD4 es un
caacutelculo que utiliza los resultados de otros 3 exaacutemenes (el porcentaje de CD4 el
porcentaje de linfocitos y el recuento de leucocitos)
-Recuento de CD8 porcentaje de CD8 Las ceacutelulas CD8 son tambieacuten llamadas
ceacutelulas T supresoras Un adulto sano generalmente tiene entre 150 y 1000 ceacutelulas
CD8 por miliacutemetro cuacutebico de sangre
Los anaacutelisis de laboratorio pueden incluir la proporcioacuten de las ceacutelulas T lo cual
representa el nuacutemero de ceacutelulas CD4 dividido por el nuacutemero de ceacutelulas CD8 Lo
normal es entre 1 y 2 lo que significa que hay 1 a 2 ceacutelulas CD4 por cada ceacutelula
CD8
-Recuento de CD3 El CD3 es el marcador de superficie caracteriacutestico de los
linfocitos T CD3 es un complejo de proteiacutenas de membranas que se asocia al
receptor de linfocitos T (TCR) y se encarga de transmitir la sentildeal al interior celular
Varios protocolos de induccioacuten establecen como rango terapeacuteutico cifras absolutas
de CD3 entre 50-100 mm3 o un 10-20 de las ceacutelulas T totales 8
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
47
-Recuento de linfocitos con marcador CD25 el CD25 forma parte del receptor para
IL-2 que se encuentra en los linfocitos T activados linfocitos B y ceacutelulas NK El
incremento de CD25 se asocia con presencia de rechazo agudo El recuento calculado
procede de aplicar el porcentaje de los CD25 sobre los linfocitos y los leucocitos
-Recuento de linfocitos con marcador DR el DR es uno de los antiacutegenos HLA clase
II su incremento se consideraba indicador de infeccioacuten Estos dos uacuteltimos
marcadores CD25 y DR se dejaron de determinar en laboratorio de inmunologiacutea en el
antildeo 2008
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
48
Induccioacuten de tolerancia posible con las inmunoglobulinas antilinfocitarias
El sistema inmune tiene numerosos sistemas de autocontrol y uno de ellos lo
forma los linfocitos T reguladores (Tregs) Estos linfocitos generalmente CD4+ y
frecuentemente con alta expresioacuten de CD25 io Foxp3 tienen la funcioacuten de controlar la
proliferacioacuten de otras poblaciones linfocitarias (tanto CD4+ como CD8+) y estaacuten
implicadas en el mantenimiento de la tolerancia perifeacuterica mediante la supresioacuten de la
activacioacuten y expansioacuten clonal de ceacutelulas autorreactivas Estos subtipos funcionan de
forma natural o se inducen en el contexto de una respuesta inmune El teacutermino de
ceacutelulas T supresoras o reguladoras viene de los estudios de Sakaguchi en ratones
timectomizados al nacer que desarrollaban una enfermedad autoinmune fatal Este
grupo demostroacute que estos ratones careciacutean de ceacutelulas T CD4+CD25 La generacioacuten de
Tregs en el timo es un evento tardiacuteo mediado por la interaccioacuten con las ceacutelulas
epiteliales de la meacutedula tiacutemica Estas ceacutelulas son conocidas como Tregs naturales
(nTregs) que difieren de sus homoacutelogas en la periferia Tregs inducibles (iTregs) in
vitro La transfeccioacuten de Foxp3 en ceacutelulas CD4+CD25
- las convierte en ceacutelulas con
capacidad supresora y la sobreexpresioacuten de Foxp3 en ratones transgeacutenicos confiere
capacidad supresora a ceacutelulas CD4+CD25
- y ceacutelulas T CD4
-CD8
+ Por lo tanto la
expresioacuten de Foxp3 modula la capacidad funcional de las Tregs31
Los Tregs se
encuentran sobretodo acantonados en el bazo y en los ganglios linfaacuteticos se activan en
presencia de elevadas concentraciones de IL-2 e IFN-γ libre Recientemente se ha
descrito que los Tregs pueden en presencia de determinadas citocinas secretadas por
macroacutefagos como IL-23 diferenciarse faacutecilmente a linfocitos conocidos como Th17 por
su capacidad de secretar IL-17 una citocina activadora de los polimorfonucleares Se
conoce la capacidad de las ceacutelulas T CD4 CD25 de inducir la expresioacuten de Foxp3
transitoriamente como una consecuencia normal de su activacioacuten pero solo cuando la
expresioacuten de Foxp3 es elevada se desarrollan Tregs funcionales Estas ceacutelulas en este
estado de activacioacuten inhiben la proliferacioacuten de ceacutelulas T CD4 CD25 autoacutelogas in
vitro50
Mecanismos de regulacioacuten de las ceacutelulas T foxp 3+ Varios mecanismos se han
establecido para explicar la funcioacuten supresora de los T regs sobre las ceacutelulas T naive o
las ceacutelulas efectoras entre estos la interaccioacuten entre sentildeales estimuladoras (IL-2 y CD
28) e inhibidoras sentildeales coestimuladoras (CTLA) estimulacioacuten de ceacutelulas dendriacuteticas
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
49
y la inhibicioacuten por TGF-B y IL-10 La mayoriacutea de las ceacutelulas activadas regulan a la baja
la expresioacuten foxp3 mientras que un pequentildeo porcentaje la mantiene y otro regula al
alta la expresioacuten foxp3 de forma transitoria permitiendo tras la estimulacioacuten antigeacutenica
la adquisicioacuten de especificidad frente a antiacutegenos proacutepios y extrantildeos
En el trasplante renal las ceacutelulas T foxp3 juegan un papel en la supresioacuten de las
ceacutelulas T efectoras activadas del donante y en la induccioacuten de tolerancia La
investigacioacuten de la expresioacuten de foxp3 en las ceacutelulas T CD4 CD25 ha revelado que el
rechazo croacutenico se asocia con un descenso del nuacutemero mientras que la aceptacioacuten o
tolerancia del injerto renal se asocia con niveles similares a voluntarios sanos estos
datos sugieren que el nuacutemero de ceacutelulas Treg puede contribuir a determinar el
pronostico a largo plazo del trasplante51
Sin embargo para establecer la correlacioacuten
entre la expresioacuten de foxp3 y la tolerancia al injerto se debe considerar otros factores de
confusioacuten como es la terapia inmunosupresora52
Con respecto a la Timoglobulina Gina
La Corcia tras el cultivo de ceacutelulas mononucleares de sangre periferica in vitro con 14
diferentes lotes de Timoglobulina objetivoacute que se incrementaban las ceacutelulas CD4 CD25
Fox p3 hasta una media de 177 +- 46 53
Sin embargo un ensayo cliacutenico reciente
llevado a cabo en la universidad de Columbia que investigoacute la cineacutetica y estabilidad de
rATG en la induccioacuten de la expresioacuten de Foxp3 y en el desarrollo de ceacutelulas T
supresoras mostroacute resultados diferentes La exposicioacuten de ceacutelulas mononucleares de
sangre periferica o ceacutelulas T convencionales a rATG resultaba en una induccioacuten de la
expresioacuten de CD25 y Foxp3 no permanente sino transitoria y ademaacutes las ceacutelulas T
tratadas con Timoglobulina no adquiriacutean capacidad supresora54
Un nuevo anticuerpo policlonal murino sintetizado de la misma forma que la
Timoglobulina se ha utilizado para estudiar la supervivencia del injerto y los
mecanismos implicados Este nuevo anticuerpo asociado con Sirolimus deplecionaba
linfocitos T pero preservaba las ceacutelulas T reguladoras CD25 con lo que se facilitaba la
conversioacuten de ceacutelulas T reguladoras y se limitaba la expansioacuten de ceacutelulas T de
memoria55
El grupo de Morelon sin embargo comparoacute 2 grupos Timoglobulina con
Sirolimus frente a Timoglobulina con Ciclosporina siendo mayor la recuperacioacuten de
ceacutelulas T de memoria en los que recibiacutean Sirolimus56
Bluestone describioacute como
pacientes tratados con Belatacept presentaban una acumulacioacuten de ceacutelulas T foxp3
superior en las muestras de biopsia del injerto en comparacioacuten con los pacientes
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
50
tratados con anticalcineuriacutenicos (ACN)57
Igualmente los tratados con Sirolimus
presentaban mayor porcentaje de ceacutelulas T foxp3 CD4 CD25 frente a los tratados con
anticalcineuriacutenicos58
Otros autores investigaron el posible efecto inductor de las ceacutelulas T para control
de la respuesta inmune alogeacutenica entre sus resultados la Timoglobulina no preservaba
la capacidad inmunoreguladora de las ceacutelulas T a nivel perifeacuterico pero tras su
regeneracioacuten si conservaba la actividad supresora de los linfocitos T 59
Varios estudios llevados a cabo por Pearl y colaboradores describieron el fenotipo
de las ceacutelulas T residuales tras un tratamiento con anticuerpos policlonales
encontrando un uacutenico fenotipo de ceacutelulas T de memoria efectoras resistentes al
tratamiento depleccionante Estas ceacutelulas proliferaban en el primer mes y eran el uacutenico
tipo que prevaleciacutea en el caso de rechazo In vitro eran resistentes a esteroides y
Sirolimus pero sensibles a anticalcineuriacutenicos60
En cuanto a la deplecioacuten linfocitaria en
regiacutemenes de baja dosis de Timoglobulina (3-5mgkg) un estudio publicado
recientemente resaltoacute una linfopenia prolongada al cabo de 12 meses a expensas de
linfocitos T CD3 totales CD4 nativos y de memoria CD4CD25Foxp3 ceacutelulas T
reguladoras y ceacutelulas B CD19+ La deplecioacuten selectiva era patente en las ceacutelulas T
nativas CD4 CD45 RA resultando en un ratio alterado CD4 de memoria nativos61
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
51
16- Resultados en el trasplante renal
Actualmente casi el 70 de los pacientes de trasplante renal en Estados Unidos
reciben tratamiento de induccioacuten con anticuerpos bien sea policlonales como globulina
antitimociacutetica (Timoglobulina) o monoclonales como los inhibidores del receptor de IL-
2 (basiliximab o daclizumab)62
1- Rechazo agudo
El rechazo agudo (RA) mediado por linfocitos T es el maacutes frecuente Los
linfocitos T activados infiltran el oacutergano trasplantado y lesionan ceacutelulas endoteliales y
epiteliales (en rintildeoacuten tuacutebulos) por dos mecanismos uno secretor de perforina y
gramzima B y otro no secretor mediante la activacioacuten del ligando de Fas dichos
mecanismos provocan la muerte de la ceacutelula diana por apoptosis Su fisiopatologiacutea es
compleja y requiere la participacioacuten de moleacuteculas de adhesioacuten quimiocinas antiacutegenos
procedentes del oacutergano trasplantado ceacutelulas que los procesen (ceacutelulas presentadoras de
antiacutegenos) y presenten a los linfocitos T un lugar adecuado para el encuentro de ambas
ceacutelulas los oacuterganos linfaacuteticos secundarios activacioacuten de los linfocitos T y su posterior
emigracioacuten al oacutergano trasplantado33
El RA
confirmado histoloacutegicamente por bioacutepsia
renal se ha estudiado reiteradamente varios ensayos cliacutenicos han destacado que la
Timoglobulina es superior que la triple terapia convencional y que los anticuerpos
monoclonales (basiliximab y daclizumab) en pacientes de alto riesgo inmunoloacutegico
para disminuir la incidencia de rechazo agudo Entre ellos el ensayo randomizado
canadiense induccioacuten con globulina antitimocitaria versus triple terapia observoacute una
incidencia de rechazo agudo menor en el grupo que recibioacute induccioacuten de forma
significativa 28 versus 75 con diferencias estadiacutesticamente definitivas 63
En el
estudio de Castro considerando distintos niveles de PRA el RR de rechazo agudo entre
los hiperinmunizados se reduciacutea 23 veces en los tratados con Timoglobulina frente a
los que no recibiacutean induccioacuten La tasa de RA era 16 en el grupo que recibiacutea
Timoglobulina 70 en el que no recibiacutea induccioacuten 42 el que recibiacutea Simulet y 47
el de OKT3 con diferencias estadiacutesticamente significativas64
Entre los ensayos
cliacutenicos randomizados que existen sobre globulinas antitimocitarias y anticuerpos
monoclonales la mayor parte comparan Timoglobulina frente a basiliximab En estos
estudios la mayoriacutea no encontraron diferencias significativas en la incidencia de RA
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
52
demostrado por biopsia Sin embargo la induccioacuten con un protocolo de Timoglobulina
durante 5 diacuteas comparada con basiliximab en el ensayo cliacutenico randomizado de
Brennan si logroacute reducir la incidencia y severidad del rechazo agudo 156 frente a
255 con diferencias estadiacutesticamente significativas aunque no redujo la incidencia
de retraso en la funcioacuten del injerto renal 404 frente a 445 respectivamente65
En el
2009 se publicaron resultados de un ensayo cliacutenico randomizado comparando
Timoglobulina frente a daclizumab mostrando tambieacuten una menor incidencia de
rechazo agudo con Timoglobulina sin que esto fuera traducido en una mayor
supervivencia del injerto y del paciente a largo plazo La tasa de RA corticorresistentes
fue mayor con daclizumab (149 frente al 27 p0002) ademaacutes los RA eran
significativamente maacutes precoces con daclizumab 13 frente a 35 diacuteas con diferencias
estadiacutesticamente significativas 66
En un meta-anaacutelisis realizado por Webster en el antildeo 2004 la tasa de rechazo
agudo (RA) en el grupo que recibioacute anticuerpos monoclonales frente a placebo se
redujo a los 6 meses (12 ensayos RR 066 CI 059-074) y al cabo de 1 antildeo (10
ensayos RR 067 CI 060-075) pero la mayoriacutea de los ensayos cliacutenicos analizados eran
de pequentildeo tamantildeo y muchos no incluiacutean pacientes de alto riesgo inmunoloacutegico
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
53
2- Complicaciones de la utilizacioacuten de anticuerpos policlonales
Una forma de estudiar el estado inmune es analizar las subpoblaciones
linfocitarias los datos de los que disponemos en la literatura cientiacutefica sobre ellas se
centran la mayoriacutea en un periodo de observacioacuten de 5 antildeos y existe controversia en
cuanto a si la induccioacuten con anticuerpos policlonales aumenta el riesgo de infecciones
tumores y la mortalidad del paciente Algunos de los autores han objetivado esta
deplecioacuten linfocitaria durante antildeos en pacientes que recibiacutean induccioacuten con globulinas
antitimocitarias6768
Ducloux y colaboradores recientemente han llevado a cabo
estudios en pacientes con trasplante renal y tratamiento de induccioacuten con anticuerpos
policlonales encontrando una asociacioacuten entre la deplecioacuten de linfocitos T CD4
prolongada en el tiempo y aparicioacuten de tumores soacutelidos incremento de infecciones
oportunistas mayor aterosclerosis e incluso una asociacioacuten con menor supervivencia
del paciente con diferencias estadiacutesticamente significativas 77
El tratamiento con anticuerpos policlonales se ha asociado a un aumento en el
riesgo de desarrollar enfermedades oportunistas siendo maacutes frecuente la enfermedad
por Citomegalovirus (CMV) y por virus Ebstein Barr (VEB)69
Varios estudios
comparativos entre anticuerpos policlonales y triple terapia han descrito una mayor tasa
de infecciones con los policlonales70
Es posible que esto sea secundario a una
inmunosupresioacuten maacutes potente y tambieacuten la consecuencia de una afectacioacuten de la
inmunidad celular mantenida Hoy en diacutea las complicaciones relacionadas con la
inmunosupresioacuten han traiacutedo como consecuencia que la investigacioacuten en la terapia
individualizada busque meacutetodos que determinen el estado inmune de cada paciente
dada la variabilidad que existe El anaacutelisis de la incidencia de infecciones oportunistas
seguacuten el reacutegimen inmunosupresor es complejo por la dificultad para diferenciar el
efecto de cada faacutermaco por separado Sin embargo en los estudios que abordan el tema
no hay dudas de la incidencia superior de infecciones en general y enfermedad por
Citomegalovirus tras el tratamiento de induccioacuten con anticuerpos policlonales tanto en
ensayos comparativos frente a triple terapia Cantarovitch Castro Franco Charpentier
Mourad 636470122133
como incluso frente a anticuerpos monoclonales como los ensayos
randomizados de Brennan Sollinger Lebranchu Abud -Ayache65151152154
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
54
En cuanto a la incidencia de neoplasias seguacuten el tratamiento inmunosupresor
destaca alguacuten estudio en el que los autores objetivaron una relacioacuten entre la linfopenia
secundaria a tratamiento con anticuerpos policlonales y los tumores En principio la
mayor parte de las publicaciones coinciden en que existe una asociacioacuten entre el caacutencer
postrasplante con la edad y el tiempo de evolucioacuten del trasplante Los tumores proacutepios
de la poblacioacuten general (maacutema coacutelon etc) no son maacutes frecuentes por el contrario los
que maacutes se han asociado al tratamiento con anticuerpos policlonales son los trastornos
linfoproliferativos postrasplante (PTLD) existiendo en algunas series como la de
Opelz112
diferencias estadiacutesticamente significativas entre distintos grupos de
tratamiento
La supervivencia del injerto renal y del paciente es variable seguacuten las
caracteriacutesticas del donante y receptor asiacute como las diferentes comorbilidades Hay
discrepancias entre los resultados de distintos estudios en pacientes tratados con
anticuerpos policlonales frente a triple terapia El meta-anaacutelisis de los ensayos cliacutenicos
randomizados de Szczech del antildeo 1998 obtuvo una mejoriacutea de la supervivencia del
injerto tras la induccioacuten con anticuerpos policlonales (aunque sin diferencias
significativas por baja representatividad estadiacutestica)71
Por otra parte entre los ensayos
cliacutenicos randomizados anticuerpos policlonales versus monoclonales la supervivencia
del injerto era similar en ambos grupos y tampoco encontraron diferencias en cuanto a
la supervivencia del paciente Desde los inicios del trasplante la principal etiologiacutea de la
mortalidad ha sido la cardiovascular pero en los uacuteltimos antildeos esta incrementaacutendose la
debida a neoplasias Por otra parte la posible asociacioacuten de mortalidad y linfopenia ha
sido soacutelo estudiada por Ducloux siendo menor la supervivencia en los pacientes que
presentaban linfocitos CD4 lt300 ceacutelulasmm377
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
55
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
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HIPOTESIS
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
57
2- HIPOacuteTESIS
Los pacientes que reciben tratamiento inmunosupresor con anticuerpos
policlonales (Timoglobulina) pueden presentar una alteracioacuten de la inmunidad celular
persistente durante muchos antildeos despueacutes del trasplante renal
Una linfopenia mantenida a largo plazo puede dar lugar a una mayor
morbimortalidad infecciosa tumoral y cardiovascular A largo plazo esta morbilidad
aumentada podriacutea originar una menor supervivencia del paciente
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
58
OBJETIVOS
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
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3- OBJETIVOS
Comparar un grupo de trasplantes renales que recibieron tratamiento de induccioacuten con
anticuerpos policlonales (Timoglobulina) frente a un grupo control que fue tratado sin
induccioacuten con el fin de estudiar los efectos de Timoglobulina sobre
1La inmunidad celular linfocitos CD4 CD8 cociente CD4 CD8 DR y CD25
2 La incidencia de infecciones severas
3 La incidencia de enfermedad por CMV
4 La incidencia de tumores
5 La incidencia de rechazos agudos
6 La asociacioacuten de dosificacioacuten de Timoglobulina y deplecioacuten linfocitaria
7 Las diferentes causas de mortalidad
8 La supervivencia del injerto renal
9 La supervivencia del paciente
10 La supervivencia del paciente en funcioacuten de la linfopenia
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
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Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
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MATERIAL Y METODOS
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
62
4- MATERIAL Y METODOS
41- Disentildeo del estudio
Estudio de cohortes retrospectivo con un grupo control de comparacioacuten
42- Poblacioacuten de estudio
Se incluyeron en el estudio de supervivencia los pacientes trasplantados renales
realizados entre el antildeo 1990 y 1999 total 570 pacientes (perdidos 29) Se compararon
los pacientes que recibieron Timoglobulina (Institut Pasteur-Merieux) como tratamiento
de induccioacuten frente a un grupo control que no lo recibioacute Los grupos fueron
- Grupo T recibioacute tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina asociada a
Prednisona y Azatioprina o Micofenolato soacutedico e introduccioacuten de Ciclosporina al 4ordm-5ordm
diacutea n240 Pacientes trasplantados entre el antildeo 1991 y 1995
- Grupo no T pacientes tratados sin Timoglobulina n301 trasplantados del antildeo
1995 al 1999
Criterios de inclusioacuten todos los trasplantes renales consecutivos que se realizaron
en dicho periodo de tiempo
Criterios de exclusioacuten trasplantes con peacuterdida inmediata a la cirugiacutea por
complicaciones teacutecnicas
El estudio que comprende las distintas subpoblaciones linfocitarias datos
analiacuteticos inmunosupresioacuten recibida infecciones severas y tumores se realizoacute en los
trasplantes renales consecutivos realizados entre los antildeos 1994 y Mayo 1998 n253
pacientes entre los que no disponemos de la historia de 27 siendo el total de pacientes
analizados 226 (grupo T n107 y grupo no T n118) La muestra seleccionada
corresponde a dicho periacuteodo de tiempo y en eacutel se aplicaron los dos protocolos de
tratamiento inmunosupresor diferentes La incidencia de rechazo agudo enfermedad
CMV y supervivencia del injerto y paciente se estudioacute en la muestra de trasplantes
renales de los antildeos 90-99 Se analizoacute la supervivencia en una poblacioacuten mayor para
evitar el sesgo de los pacientes fallecidos perdidos entre los antildeos 94-98
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
63
La siguiente tabla 1 muestra el nuacutemero y el porcentaje de pacientes anual seguacuten el
tratamiento que recibieron induccioacuten o no con Timoglobulina Se pautoacute Micofenolato
en lugar de Azatioprina en los antildeos 97 98 y 99 en 167 pacientes En la muestra hay 15
pacientes que recibieron otros inmunosupresores
Timoglobulina No Timoglobulina Otros IS Total
1990 23(697) 10(303) 33
1991 37(100) 0 37
1992 40(100) 0 40
1993 41(100) 0 41
1994 42(100) 0 42
1995 55(764) 17(236) 72
1996 20(392) 27(529) 51
1997 0 75 (100) 75
1998 0 72(837) 13(151) 86
1999 1 90(968) 2 (22) 93
Tabla 1 Pacientes anuales de cada grupo
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
64
43- Aacutembito de estudio
En las historias recogidas de los trasplantes renales se analizoacute la medicacioacuten
inmunosupresora anualmente los niveles y las dosis de ciclosporina la dosis de
prednisona anual asiacute como la dosis de Timoglobulina (Institut Pasteur Merieux)
El estudio de las subpoblaciones linfocitarias se realizoacute en aquellos antildeos por
citometriacutea de flujo utilizando distintos anticuerpos monoclonales Para estudiar el
recuento absoluto de linfocitos CD4 CD8 DR y CD25 se calcularon los porcentajes de
linfocitos sobre el total de leucocitos y el porcentaje de cada subpoblacioacuten sobre el total
de linfocitos
Los episodios de rechazo agudo diagnosticados por anatomiacutea patoloacutegica se
trataron con bolos de 500 mg de metilprednisolona intravenosa al diacutea durante 3 diacuteas En
casos de resistencia al tratamiento se administraban anticuerpos monoclonales OKT-3
Los siguientes paraacutemetros analiacuteticos anuales se recogieron de las historias
cliacutenicas dosis y niveles de los agentes inmunosupresores leucocitos linfocitos totales y
porcentajes de cada subpoblacioacuten linfocitaria CD4 CD8 CD25 DR creatinina seacuterica y
proteinuria Se recogioacute la incidencia de rechazo agudo de tumores e infecciones
severas incluyendo neumoniacuteas infecciones bacterianas graves y enfermedad por
CMV Por uacuteltimo se analizoacute la supervivencia del injerto renal y del paciente las causas
de mortalidad clasificadas como seacuteptica cardiovascular y tumoral
44- Variables codificacioacuten y tabulacioacuten
Cualitativas
- Sociodemograacuteficas sexo causa de insuficiencia renal croacutenica (IRC) tipo de
enfermedad glomerular (ordinal)
- Relacionadas con el trasplante infeccioacuten CMV enfermedad CMV tipo de
enfermedad CMV (ordinal) fecha eacutexitus causa de muerte fecha de peacuterdida del injerto
renal evolucioacuten del trasplante (ordinal) Rechazos agudos y rechazos
corticorresistentes
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
65
Cuantitativas
-Analiacuteticas (anual) leucocitos linfocitos CD4 CD8 DR CD25 cociente
CD4CD8 dosis de ciclosporina niveles de ciclosporina dosis de Micofenolato mofetil
dosis de prednisona creatinina plasmaacutetica volumen de diuresis creatinina en orina y
proteiacutenas en orina
-Relacionadas con el trasplante fecha del trasplante edad donante edad receptor
tiempo de isquemia friacutea tipo de tratamiento (ordinal) tratamiento con OKT3 del
rechazo agudo dosis y diacuteas de tratamiento de Timoglobulina infecciones severas
tumores fecha del tumor tipo de tumor (ordinal)
La recogida de la informacioacuten se llevoacute a cabo a traveacutes de la historia cliacutenica los
episodios de infecciones severas se cuantificaron y se clasificaron siendo considerados
severos los que precisaron ingreso Los datos analiacuteticos presentes analiacutetica general
completa niveles de faacutermacos inmunosupresores estudio de inmunidad celular
serologiacutea viral CMV se encontraron ordenados por antildeo en hojas anexas a la historia
cliacutenica recogidas en el momento de la visita meacutedica
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
66
45- Anaacutelisis estadiacutestico
Las variables cualitativas se describieron con porcentajes y las variables
cuantitativas con una distribucioacuten normal con la media y la desviacioacuten estaacutendar Las
asimeacutetricas que no seguiacutean distribucioacuten normal con la mediana y sus percentiles o
rangos intercuartiacutelicos
En el anaacutelisis estadiacutestico para variables cualitativas se realizoacute la prueba Chi-
Cuadrado Para las variables cuantitativas con distribucioacuten parameacutetrica se utilizoacute la
prueba T de Student y para las cuantitativas con distribucioacuten no parameacutetrica con el test
de la mediana
La curva de supervivencia del paciente fue estratificada por grupo de tratamiento
fue utilizado el meacutetodo de Kaplan-Meier la comparacioacuten se hizo con log rank Se
consideroacute estadiacutesticamente significativa una plt005 Se utilizoacute el programa estadiacutestico
SPSS versioacuten 15 para el anaacutelisis de datos La influencia de varios factores de riesgo
combinados se estudioacute con el Modelo de Regresioacuten de Cox La descripcioacuten graacutefica de
las variables cuantitativas asimeacutetricas se realizoacute con diagramas de cajas Las
cualitativas simeacutetricas con barras de error
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
67
RESULTADOS
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
68
5- RESULTADOS
51- Caracteriacutesticas generales de los grupos
Los 2 grupos estudiados teniacutean las mismas caracteriacutesticas basales no existiendo
diferencias significativas en cuanto a la edad del receptor y del donante el tiempo de
isquemia friacutea postrasplante y el grado de compatibilidades HLA (A-B-DR match) entre
ambos grupos de tratamiento Tampoco hubo diferencias en el grado de sensibilizacioacuten
previa al trasplante (PRA)
En la tabla 1 se describen los siguientes datos demograacuteficos de la muestra total de
pacientes
Grupo T Grupo no T p Edad donante
(antildeos) 388plusmn165 41plusmn167 010
Edad
receptor(antildeos) 49plusmn132 48plusmn128 090
Tordm en diaacutelisis
(meses) 49plusmn28 46plusmn32 041
PRA maacuteximo 196plusmn275 17plusmn26 020
HLA match 25plusmn10 28 plusmn7 032
Tabla 1 Caracteriacutesticas basales de la poblacioacuten global
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
69
En la tabla 2 se describen las caracteriacutesticas basales de la poblacioacuten trasplantada de la
que se dispone del estudio de las subpoblaciones linfocitarias
Grupo T Grupo no T p Edad donante
(antildeos) 41plusmn16 42plusmn16 01
Edad
receptor(antildeos) 51plusmn13 49plusmn12 009
Sexo
(Hombremujer) 6447 9250 024
Tordm isquemia
Friacutea (horas) 188plusmn56 19plusmn46 020
HLA match 208plusmn104 195plusmn103 031
Tabla 2 Caracteriacutesticas basales en la poblacioacuten de estudio
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
70
Las causas de enfermedad renal croacutenica (ERC) entre los receptores estudiados
trasplantados entre el antildeo 94 y 98 se representan en la siguiente tabla 3
Etiologiacutea ERC Grupo T n() Grupo no T n() p GN 23(207) 43(307) ns
NTIC 23(207) 22(157) ns
NAE 17(153) 8(57) ns
PQ 18(162) 18(129) ns
DM- 1 5(45) 7(5) ns
DM- 2 2(18) 4(29) ns
Malformacioacuten 2(18) 4(28) ns
No filiada 18(162) 26(184) ns
Sd Alport 0 5(36) ns
Otras 3(27) 3(21) ns
Glomerulonefritis (GN) Nefritis tuacutebulo intersticial croacutenica (NTIC)
Nefroangioesclerosis (NAE) Poliquistosis renal (PQ) Diabetes Mellitus (DM)
Malformaciones y etiologiacutea no filiada
Tabla 3 Causas de ERC de los receptores de trasplante estudiados
En relacioacuten a la inmunosupresioacuten recibida no existiacutean diferencias entre los
niveles de ciclosporina (exceptuando el antildeo decimo) las dosis de micofenolato mofetilo
y de prednisona durante los 10 antildeos de seguimiento
Los niveles y las dosis de ciclosporina fueron recogidos de la historia cliacutenica
anualmente de cada revisioacuten se consideraron los niveles valle y se excluyeron de la
muestra aquellas determinaciones realizadas mediante concentracioacuten a las 2 horas
Los niveles valle del faacutermaco se representan en la siguiente tabla 4
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
71
No Timoglobulina Timoglobulina
Ciclosporin N mediaplusmnDE N mediaplusmnDE P csna antildeo 1 83 164plusmn44 37 198plusmn45 05
csna antildeo 2 95 144plusmn45 66 189plusmn58 006
csna antildeo 3 69 134plusmn49 85 174plusmn587 011
csna antildeo 4 84 135plusmn55 88 153plusmn56 021
csna antildeo 5 79 132plusmn83 83 141plusmn49 026
csna antildeo 6 71 118plusmn61 80 134plusmn60 059
csna antildeo 7 76 1268plusmn99 79 126plusmn64 053
csna antildeo 8 70 119plusmn110 70 134plusmn97 061
csna antildeo 9 63 95plusmn53 61 117plusmn72 006
csna antildeo 10 56 93plusmn35 58 128plusmn45 001
Tabla 4 Niveles de ciclosporina (ngml) a lo largo de 10 antildeos
Figura 1 Niveles de ciclosporina (ngml) en ambos grupos
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
72
La dosis de Esteroides fue disminuida progresivamente desde 10 mg al diacutea de
media al 6ordm mes 10 mg de media al 1ordm antildeo hasta 25 mg de media al 10ordm antildeo del
trasplante renal como se puede observar en la siguiente tabla 5
No Timoglobulina Timoglobulina
Prednisona N Mediana (RIC) N Mediana (RIC) p
pred 1mes 102 45(35-50) 94 40 (35-50) 045
pred 6mes 102 10(10-10) 86 10 (10-15) 001
pred 1 antildeo 101 10(10-10) 91 10 (10-10) 03
pred 2 antildeo 101 10(10-5) 89 10 (10-5) 013
pred 3 antildeo 101 10(10-5) 88 10 (0-10) 022
pred 4 antildeo 100 10(10-5) 86 85(0-10) 085
pred 5 antildeo 100 75(0-10) 86 10(10-5) 027
pred 6 antildeo 96 5(0-10) 84 5(0-10) 098
pred 7 antildeo 93 5(0-10) 85 5(0-10) 064
pred 8 antildeo 91 5(0-10) 79 5(0-75) 041
pred 9 antildeo 89 5(0-75) 76 125(0-10) 032
pred 10 antildeo 87 25(0-5) 71 0(0-10) 025
Tabla 5 Dosis de Prednisona (mg24h)
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
73
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
1 mes 6 mes 1 antildeo 2 antildeo 3 antildeo 4 antildeo 5 antildeo 6 antildeo 7 antildeo 8 antildeo 9 antildeo 10
Pre
dn
iso
na (
mg
)
no Timoglobulina
Timoglobulina
Figura 2 Dosis de Prednisona (mg diacutea)
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
74
52- Estudio de las subpoblaciones linfocitarias
La variable principal del estudio representaba el anaacutelisis de las subpoblaciones
linfocitarias Se recogieron los porcentajes de cada uno de los subtipos anualmente
hasta el 10ordm antildeo incluido Los subtipos de linfocitos estudiados fueron CD4 CD8 DR y
CD25 En la siguiente figura se representan los linfocitos totales anuales hasta el antildeo
10ordm en ambos grupos
Figura 3 Linfocitos totales en ambos grupos hasta el antildeo 10
0
2000
4000
6000
Linfocitos totales
antildeo 1
antildeo 2
antildeo 3
antildeo 4
antildeo 5
antildeo 6
antildeo 7
antildeo 8
antildeo 9
antildeo 10
Timoglobulina NO
Timoglobulina SI
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
75
a- Recuento absoluto linfocitario de CD4 lt300 ceacutelulas mm3
El recuento de linfocitos CD4lt300 ceacutelulasmm3 se observaba en un porcentaje
significativamente mayor de pacientes del grupo tratado con Timoglobulina
fundamentalmente en los primeros antildeos pero con mantenimiento en el tiempo
El porcentaje de pacientes con recuento de linfocitos CD4lt 300 ceacutelulas mm3 se
representan en la tabla 6 y figura 4 Destaca la persistencia a los 10 antildeos del trasplante
renal de linfocitos CD4lt 300 ceacutelulas mm3 en el 78 de los pacientes del grupo que
recibioacute Timoglobulina
No
Timoglob Timoglob p CD4 N N
antildeo 1 lt300 7 70 36 424 lt005
antildeo 2 lt300 2 21 18 247 lt005
antildeo 3 lt300 5 53 15 221 lt005
antildeo 4 lt300 5 51 17 227 lt005
antildeo 5 lt300 5 53 6 80 lt005
antildeo 6 lt300 5 54 5 63 ns
antildeo 7 lt300 4 43 9 113 lt005
antildeo 8 lt300 5 56 7 99 lt005
antildeo 9 lt300 2 23 6 83 lt005
antildeo 10 lt300 0 00 5 78 lt005
Tabla 6 Pacientes con Linfocitos CD4 lt 300 ceacutelulasmm3 hasta el 10ordm antildeo en
ambos grupos
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
76
Pacientes
Figura 4 Pacientes con linfocitos CD4 lt 300 ceacutelulasmm3 hasta el 10ordm antildeo en ambos grupos
88
10
11
6
8
2322
25
42
0
2
54
5555
2
7
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
1
85 | 100
2
73 | 96
3
68 | 94
4
75 | 99
5
76 | 96
6
79 | 93
7
80 | 93
8
71 | 91
9
72 | 88
10
63 | 85
evolucioacuten (antildeos)
timo no timo
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
77
El recuento absoluto de linfocitos CD4 se expresoacute en mediana (RIC) por no seguir
una distribucioacuten normal En la tabla 7 y figura 5 se observan valores inferiores en el
grupo con tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina siendo las diferencias
estadiacutesticamente significativas hasta el 8ordm antildeo
Timoglobulina No
Timoglobulina
Linfocitos CD4 N Mediana(RIC) N Mediana(RIC) p
CD4 antildeo1 85 377 (213-567) 100 790 (582-1068) 00001
CD4 antildeo 2 73 426 (307-612) 96 827 (497-1128) 0001
CD4 antildeo 3 68 425 (323-550) 95 821 (563-1087) 00001
CD4 antildeo 4 75 453 (318-745) 99 834 (606-1187) 0001
CD4 antildeo 5 76 524(385-792) 96 856 (590-1104) 0001
CD4 antildeo 6 79 586 (416-872) 93 838 (626-994) 00001
CD4 antildeo 7 80 654 (455-834) 93 818 (600-1033) 00001
CD4 antildeo 8 71 646(440-883) 91 801(585-994) 0007
CD4 antildeo 9 64 725(473-904) 88 773(576-993) 086
CD4 antildeo 10 63 611 (499-877) 85 766(568-1069) 008
Tabla 7 Linfocitos CD4 recuento absoluto (ceacutelulasmm3)
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
78
Figura 5 Linfocitos CD4 recuento absoluto (ceacutelulasmm3)
0
1000
2000
3000
4000
5000
CD4 celsmm
3
Timoglobulina NO
antildeo 1 antildeo 2 antildeo 3 antildeo 4 antildeo 5
antildeo 6 antildeo 7 antildeo 8 antildeo 9 antildeo 10
Timoglobulina SI
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
79
b- El cociente CD4 CD8
El cociente CD4 CD8 se mantuvo invertido en mayor proporcioacuten en el grupo T
principalmente en los primeros antildeos siendo el descenso estadiacutesticamente significativo
hasta el 6ordm antildeo incluido y permaneciendo en antildeos posteriores en niveles similares en
ambos grupos En la siguiente figura 6 se recogen los cocientes del 1ordm 3ordm y 6ordm mes y
anuales hasta el 10ordm antildeo en los 2 grupos de tratamiento
Figura 6 Diagrama de cajas cociente CD4CD8 en el grupo que no recibe
Timoglobulina (izquierda) y en el que siacute recibe (derecha) plt005
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
80
c- Linfocitos CD8
Los linfocitos CD8 se encontraban disminuidos en el grupo que recibioacute Timoglobulina
con diferencias estadiacutesticamente significativas hasta el 4ordm antildeo en los diferentes grupos
como se ve en la figura 7 y tabla 8
Timoglobulina No Timoglobulina Linfocitos
CD8 N Mediana(RIC) N Mediana(RIC) p
CD8 antildeo1 86 469 (319-736) 100 509 (360-750) 0003
CD8 antildeo 2 72 470 (319-736) 96 551 (374-760) 001
CD8 antildeo 3 69 436 (296-627) 95 537 (371-713) 004
CD8 antildeo 4 75 494 (266-670) 99 566 (356-796)) 005
CD8 antildeo 5 77 425 (297-631) 96 544(345-729) 01
CD8 antildeo 6 79 443 (324-638) 93 475 (327-664) 076
CD8 antildeo 7 80 463 (353-654) 70 492 (339-685) 005
CD8 antildeo 8 71 474(226-693) 90 487 (373-670) 057
CD8 antildeo 9 65 484 (311-653) 88 491 (344-670) 089
CD8 antildeo10 63 438 (239-617) 85 496 (358-621) 027
Tabla 8 Linfocitos CD 8 anuales en ambos grupos
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
81
Figura 7 Diagrama de cajas linfocitos CD8 ceacutelulasmm3 anuales en ambos
grupos
0
3000
2000
1000
4000
CD8 celsmm
3
Timoglobulina NO
Timoglobulina SI
antildeo 1
antildeo 2
antildeo 3
antildeo 4
antildeo 5
antildeo 6
antildeo 7
antildeo 8
antildeo 9
antildeo 10
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
82
c -Linfocitos con expresioacuten CD25
Los linfocitos con expresioacuten CD25 presentaron un ligero descenso los 3 primeros
antildeos en el grupo T no significativo desde el punto de vista estadiacutestico y un descenso
significativo en los antildeos 6 y 7 Los datos se representan en la siguiente tabla 9 y figura
8
Timoglobulina No Timoglobulina Linfocitos
CD25 N Mediana(RIC) N Mediana(RIC) p
CD25 antildeo 1 62 127 (79-256) 6 117 (78-251) 066
CD25 antildeo 2 24 194(113-300) 2 234 (52-415) 062
CD25 antildeo 3 29 147 (77-291) 29 125(55-326) 039
CD25 antildeo 4 10 159 (117-229) 58 114 (63-240) 008
CD25 antildeo 5 13 56 (41-127) 79 130 (69-240) 013
CD25 antildeo 6 50 68 (39-146) 83 119 (59-260) 005
CD25 antildeo 7 65 95 (57-160) 86 221(98-352) 0001
CD25 antildeo 8 65 129 (74-227) 87 213 (92-415) 008
CD25 antildeo 9 70 145 (89-320) 83 199(112-448) 008
CD25 antildeo 10 62 178 (95-285) 80 278(146-543) 02
Tabla 9 Linfocitos CD 25 ceacutelulasmm3 anuales en ambos grupos
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
83
Figura 8 Diagrama de cajas linfocitos CD 25 ceacutelulasmm3 anuales en ambos grupos
0
500
1000
1500
2000
CD25 celsmm
3
antildeo 1
antildeo 2
antildeo 3
antildeo 4
antildeo 5 antildeo
6 antildeo 7
antildeo 8
antildeo 9
antildeo 10
Timoglobulina NO
Timoglobulina SI
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
84
d- Linfocitos con marcador DR
Timoglobulina No Timoglobulina
N Mediana(RIC) N Mediana(RIC) p DR antildeo1 74 369 (210-567) 77 800(558-1085) 00001
DR antildeo 2 61 425(321-612) 74 827(506-1113) 0001
DR antildeo 3 55 426(303-549) 73 822(596-1123) 00001
DR antildeo 4 63 447(318-745) 77 816(616-1170) 0001
DR antildeo 5 64 524(376-816) 73 837(628-1180) 0001
DR antildeo 6 67 607(374-827) 70 866(668-1150) 00001
DR antildeo 7 69 628(406-793) 71 847(632-1034) 00001
DR antildeo 8 63 646(403-883) 68 816(597-1047) 0007
DR antildeo 9 64 725(454-901) 68 757(578-1038) 086
DR antildeo 10 56 604(493-850) 67 737(538-994) 008
Tabla 10 Evolucioacuten de linfocitos con marcador DR (ceacutelulas mm3)
El marcador DR se encontraba disminuido en el grupo T con respecto al grupo no T
durante todos los antildeos hasta el 8ordm antildeo con diferencias estadiacutesticamente significativas
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
85
53- Dosificacioacuten de Timoglobulina y recuento de linfocitos CD4lt300mm3
Tabla 11 Asociacioacuten dosis de Timoglobulina y linfocitos CD4lt 300 ceacutelulasmm3
Se estudioacute la posible asociacioacuten entre el descenso de linfocitos CD4 lt300mm3 y dosis
de Timoglobulina acumulada Se estratificoacute en 2 grupos dosis acumulada lt 5 mgkg y
dosis acumulada gt 5mgkg Entre los 2 grupos un mayor porcentaje del grupo con gt 5
mg kg presentaba recuentos de linfocitos CD4 lt300 ceacutelulasmm3 pero no se observaron
diferencias estadiacutesticamente significativas excepto en el primer antildeo
En la siguiente figura 10 se representa la correlacioacuten linfocitos CD4 al 1ordm mes y dosis
de Timoglobulina recibida
CD4lt300mm3 Dosis lt5mgkg
Dosis gt5 mgkg p n N
antildeo1 4 222 31 492 004
antildeo2 2 117 6 296 014
antildeo3 3 20 12 235 077
antildeo4 3 166 14 259 042
antildeo5 0 0 7 111 014
antildeo6 1 47 4 74 068
antildeo7 1 55 7 1207 043
antildeo8 1 58 6 12 047
antildeo9 1 625 4 77 084
antildeo10 1 667 4 87 080
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
86
Figura 10 Correlacioacuten linfocitos CD4 al 1ordm mes y dosis de Timoglobulina recibida
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
87
Cuando se estudioacute la regeneracioacuten de linfocitos CD 4 (calculada como el incremento de
los linfocitos CD4 al antildeo frente los CD4 a los 6 meses) no se observoacute una correlacioacuten
entre la dosis acumulada de Timoglobulina y la regeneracioacuten como se representa en el
siguiente graacutefico 11
p 0356
Figura 11 Graacutefico de dispersioacuten Asociacioacuten entre la dosis de Timoglobulina
recibida y linfocitos CD4 al 1ordm antildeo respecto a los 6 meses rho spearman = -011
p=0356
-1000
-500
0
500
cd4 a
1 a
ntildeo -
cd4 a
los 6
meses
0 5 10 15 20dosis timoglobulina por kg peso
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
88
54- Incidencia de infecciones severas
La incidencia de infecciones severas fue mayor en el grupo T 44(366) versus
26 (195 ) en el grupo no T siendo p 0003 como se puede ver en la figura 12
0
5
10
15
20
25
30
35
40
no si
timoglobulina
timoglobulina no
timoglobulina si
Figura 12 Incidencia de infecciones severas ()
Sin embargo no hubo diferencias en la tasa de infeccioacuten severa dependiendo de la dosis
de Timoglobulina Entre los pacientes que recibieron dosis acumulada de
Timoglobulina mayor de 5 mgdl un 405 presentaron infecciones severas frente a
un 38
P0003
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
89
55- Incidencia de enfermedad por CMV
Entre las infecciones oportunistas fue muy prevalente la enfermedad por
citomegalovirus (CMV) con diferencias estadiacutesticamente significativas Se observoacute una
incidencia de enfermedad por CMV en la muestra de trasplantes global de 60 (255)
del grupo T versus 21 (71 ) del grupo no T (p 00001) No habiacutea diferencias entre
grupos en el nuacutemero de receptores de mayor riesgo (seronegativos con donante
seropositivo) Sin embargo no se encontraron diferencias seguacuten la dosis recibida de
Timoglobulina un 27 en los que recibieron dosis mayores de 5 mgkg y un 174
con dosis inferiores sin diferencias estadiacutesticamente significativas Estudiamos la
asociacioacuten entre enfermedad CMV y linfocitos CD4 (ceacutelulasmm3) en el 1ordm y 3ordm mes
siendo los CD 4 inferiores en los que teniacutean enfermedad CMV estos datos se
representan en la tabla 12
CD4 1ordmmes
mediana (RIC) CD4 3ordmmes
mediana (RIC) p
no enferCMV 166(49-282) 249(106-433) 0001
si enferCMV 47(29-104) 130(85-228) 007
Tabla 12 Asociacioacuten entre enfermedad CMV y linfocitos CD4 (ceacutelulasmm3) en el
1ordm y 3ordm mes
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
90
56- Incidencia de caacutencer
Los tumores fueron recogidos de las historias cliacutenicas disponibles cuantificados y
subdivididos por tipo en los antildeos 94-98 Los maacutes frecuentes fueron los cutaacuteneos La
aparicioacuten de tumores de piel epidermoides y basocelulares fue mayor en el grupo que
recibioacute Timoglobulina 135 frente a 75 en el grupo no T con diferencias
estadiacutesticamente significativas (plt005) En los otros tipos de caacutencer no hubo
diferencias estadiacutesticamente significativas La incidencia de los distintos tumores se
representa en la figura 15
Figura 15 Incidencia de tumores seguacuten el grupo de tratamiento
0
2
4
6
8
10
12
14
16
No Timoglobulina 7 1 3 3 4 5 6 1 3
Timoglobulina 1350 2 1 2 5 2 1 0 4
Epider-
basocelrMama Melanoma Sangre Renal Muacuteltiples Pulmoacuten Paacutencreas Proacutestata
P043
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
91
57- Incidencia de rechazo agudo
La tasa de rechazo agudo en la muestra total de trasplantes renales fue menor de
forma significativa en el grupo que recibioacute Timoglobulina 63 (259) frente a 125
(415) el grupo no T (p 002) siendo p0001
Rechazo Agudo
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
no Timoglob Timoglob
125
41563
259
Figura 16 Incidencia de Rechazo agudo
p0001
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
92
59- Supervivencia del injerto renal a 10 antildeos
tiempo de seguimiento (meses)
250020001500100050000
Su
pe
rviv
en
cia
ac
um
ula
da
de
l in
jert
o
10
08
06
04
02
00
T-censurado
no T-censurado
T
no T
timoglobulina T
supervivencia del injerto
Figura 13 Supervivencia del injerto renal
El grupo que recibioacute tratamiento con Timoglobulina en la muestra global de pacientes
presentoacute inferior supervivencia al cabo de 10 antildeos (p0054)
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
93
Entre las causas de peacuterdida del injerto la nefropatiacutea croacutenica del injerto fue la maacutes
frecuente sin diferencias significativas entre grupos
No Timoglobulina Siacute Timoglobulina
NCI 33(429) 44(57)
RA 19(576) 14(424)
Compl Quir 10(50) 10(50)
Otras 14(52) 13(48)
No viable 4(40) 6(60)
Recidiva GN 3(375) 5(625)
GN de novo 0 2(100)
total 83(469) 94(53)
NCI (Nefropatiacutea croacutenica del injerto) RA (Rechazo agudo) complicaciones quiruacutergicas
otras recidiva de glomerulonefritis y glomerulonefritis de novo
Tabla 14 Causas de peacuterdida del injerto renal
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
94
tiempo de seguimiento (meses)
3000250020001500100050000
Su
perv
iven
cia
acu
mu
lad
a
10
08
06
04
02
00
si-censurado
no-censurado
si
no
enfermedadCMV
supervivencia del injerto
Figura 14 Supervivencia del injerto en funcioacuten de enfermedad CMV
La supervivencia del injerto fue inferior de forma significativa en los que presentaron
enfermedad por CMV (p 0003)
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
95
tiempo de seguimiento (meses)
3000250020001500100050000
Su
perv
iven
cia
acu
mu
lad
a
10
08
06
04
02
00
si-censurado
no-censurado
si
no
enfercmv
Funciones de supervivencia
Timoglobulina
Figura 15 Supervivencia del injerto en lo que recibieron Timoglobulina
Los pacientes que recibieron Timoglobulina presentaron menor supervivencia del
injerto imputable a la enfermedad por CMV (p0001)
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
96
tiempo de seguimiento (meses)
3000250020001500100050000
Su
pe
rviv
en
cia
ac
um
ula
da
10
08
06
04
02
00
si-censurado
no-censurado
si
no
enfercmv
Funciones de supervivencia
No Timoglobulina
Figura 16 Supervivencia del injerto en los que no recibieron Timoglobulina en
funcioacuten de la enfermedad CMV
Sin embargo los pacientes que no recibieron Timoglobulina no presentaron diferencias
significati0314)
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
97
510- Causas de mortalidad y supervivencia acumulada del paciente
Las causas de mortalidad en la poblacioacuten total trasplantada entre el 90-99 se describen
en la siguiente tabla 15 siendo p059
No
Timoglobulina Timoglobulina n n
Sepsis 14 203 23 271
Tumor 18 26 20 235
Cardiovascular 26 377 30 353
Otras 10 145 9 106
desconocida 1 14 3 35
Tabla 15 Causas de mortalidad
Entre el total de pacientes en los que se recogioacute la mortalidad 554 (n307 grupo no
T y n247 grupo T) fallecieron 154 (277) entre estos 69 del grupo no T y 85 del
grupo T sin diferencias estadiacutesticamente significativas en las causas tumorales
cardiovascular y otras El porcentaje de pacientes fallecidos por sepsis fue mayor
en el grupo T frente al grupo no T con diferencias significativas p0026
La supervivencia del paciente incluyendo todos los trasplantados incluidos en el
periodo 1990-1999 fue inferior en el grupo que recibioacute Timoglobulina con
diferencias estadiacutesticamente significativas p0007 como se observa en la figura
17
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
98
0
5
10
15
20
25
30
35
Causas de mortalidad
No timoglob
si Timoglob
tiempo de seguimiento (meses)
312288264240216192168144120967248240
Su
perv
iven
cia
acu
mu
lad
a p
acie
nte
10
08
06
04
02
00
T-censurado
no T-censurado
T
no T
timoglobulina T
Figura 17 Supervivencia del paciente
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
99
En el Modelo de Cox ajustado por edad y duracioacuten del trasplante renal los pacientes
que presentaban linfocitos CD4lt300 ceacutelulasmm3 teniacutean un (HR) de 635 (IC95 171-
236)
Variables HR (IC 95) p
CD4lt300mm3 si 635 (171-236) 0006
no 1
Edad lt 60antildeos 1
gt 60antildeos 516(125-212) 0023
Tabla 16 Modelo de Cox
La curva de supervivencia de Kaplan Meier muestra una menor supervivencia en los
pacientes que presentaron linfopenia persistente definida como linfocitos CD4lt300
ceacutelulasmm3 en maacutes de una determinacioacuten pasado el primer antildeo del trasplante Esta
curva se representa en la figura 18
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
100
Figura 18 Supervivencia a 10 antildeos de seguimiento en funcioacuten de CD4 lt300
ceacutelulas mm3
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
101
DISCUSION
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
102
6- DISCUSIOacuteN
Los anticuerpos policlonales estaacuten incluidos en la actualidad en el protocolo de
inmunosupresioacuten de los pacientes de alto riesgo inmunoloacutegico como retrasplantes e
hiperinmunizados y de aquellos con riesgo de retraso de la funcioacuten renal del injerto
como son los donantes con criterios expandidos asistolia y tiempo de isquemia friacutea
muy prolongado En algunos centros forman parte incluso de protocolos de
minimizacioacuten del tratamiento con anticalcineuriacutenicos y esteroides Tambieacuten son
utilizados en el tratamiento del rechazo agudo corticoresistente20
La utilizacioacuten de estos
anticuerpos ha ganado mayor protagonismo en los uacuteltimos 15 antildeos El tratamiento de
induccioacuten va dirigido a la deplecioacuten de ceacutelulas inmunes aloreactivas en el momento de
la presentacioacuten del antiacutegeno en el inmediato periodo perioperatorio Las ceacutelulas T CD4
estaacuten implicadas en la patogenia del dantildeo por isquemia- reperfusioacuten del injerto por lo
que los anticuerpos policlonales tienen un efecto favorable sobre dicha lesioacuten asiacute como
sobre el rechazo Su utilizacioacuten permite ademaacutes una introduccioacuten tardiacutea de los
anticalcineuriacutenicos En los antildeos 90 en EEUU la mayoriacutea de los trasplantes renales no
recibiacutean tratamiento de induccioacuten sin embargo desde el antildeo 2004 la terapia
antilinfocitaria se ha ido extendiendo A lo largo de los antildeos la terapia de induccioacuten ha
sufrido una transicioacuten desde el anticuerpo monoclonal Muromonab CD3 (OKT3) y la
globulina antilinfocitaria derivada de caballo (ATGAM) en los inicios a la derivada de
conejo (Timoglobulina) y los anticuerpos monoclonales antiIL-2 (Daclizumab y
Basiliximab) Los datos del registro de diaacutelisis y trasplante de Australia y Nueva
Zelanda (ANZDATA) mostraban un descenso en la prescripcioacuten de OKT3 y
anticuerpos policlonales con un incremento de los monoclonales anti CD25 de 95
hasta 57 a partir del antildeo 2000 La Figura 61 adjunta procede de los datos registrados
por la organ procurement and transplantation network united network for organ sharing
(OPNTSRTR)62
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
103
Figura 61 Inmunosupresores utilizados como tratamiento de induccioacuten en el
trasplante renal entre 1995-2004 Meier-kiersche 62
En Espantildea la tendencia en la prescripcioacuten de terapia de induccioacuten ha variado en los
uacuteltimos antildeos como muestra el siguiente grafico 62 y depende del centro72
Figura 62 Terapia de induccioacuten en Espantildea Rodrigo E72 (Anticuerpos
policlonales en blanco)
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
104
Con respecto a los esteroides desde el antildeo 1999 la tendencia ha sido a la
minimizacioacuten y su retirada precoz En protocolos sin tratamiento con esteroides como el
de Matas la mayoriacutea de los pacientes que recibieron un trasplante renal entre los antildeos
2000-2004 recibiacutean induccioacuten sobretodo con Timoglobulina73
Existen distintos preparados comerciales de globulinas antitimocitarias y
protocolos diferentes de administracioacuten siendo la Timoglobulina la maacutes frecuentemente
utilizada Varios estudios demuestran coacutemo la terapia adaptada a los niveles de
linfocitos es maacutes segura disminuye la dosis la incidencia de infeccioacuten y el coste35 39
El
grupo de Clark fue de los primeros en estudiar el recuento de linfocitos CD3 en los
pacientes trasplantados confirmando coacutemo con la monitorizacioacuten en estos pacientes se
evitaba la sobreinmunosupresioacuten39
Pedi y colaboradores evaluaron la eficacia y el coste
del tratamiento con Timoglobulina a dosis intermitentes 3 en total basaacutendose en el
recuento de linfocitos CD3 Con este protocolo consiguieron disminuir la dosis total
acumulada a 42 mgkg 40
En la literatura destacan varios estudios que asocian el tratamiento con
anticuerpos policlonales con una deplecioacuten linfocitaria mantenida estando dicha
linfopenia relacionada con mayor morbilidad infecciosa y afectacioacuten tumoral Las
consecuencias de unos niveles linfocitarios disminuidos de forma prolongada podriacutean
influir en la supervivencia del paciente por incremento de la morbilidad de tipo
fundamentalmente infecciosa y neoplasica En esta discusioacuten trataremos de analizar y
comparar nuestros resultados con los de distintos ensayos randomizados y otros estudios
en relacioacuten a deplecioacuten linfocitaria tasa de infecciones de rechazos agudos de
tumores y la supervivencia
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
105
Subpoblaciones linfocitarias postrasplante
Los datos de los que disponemos en la literatura cientiacutefica sobre los cambios en
las subpoblaciones linfocitarias se centran mayoritariamente en un periodo de
observacioacuten de 5 antildeos nuestro estudio recoge una muestra mayor de pacientes y con
maacutes seguimiento Entre los estudios publicados sobre el tema de la deplecioacuten
linfocitaria con el inicio de la terapia de induccioacuten en el trasplante renal Muumlller y
colaboradores realizaron un seguimiento durante 3-4 antildeos de 53 pacientes trasplantados
renales divididos en 3 grupos 1 terapia convencional con ciclosporina y prednisona
(n16) 2 induccioacuten con anticuerpos policlonales (n11) 3 induccioacuten con monoclonales
(n16) Encontraron un cociente CD4CD8 invertido de forma significativa en el grupo
que recibioacute ATG y una correlacioacuten negativa entre la dosis acumulada de ATG y la
regeneracioacuten de los linfocitos CD4 (calculado como la relacioacuten entre los linfocitos CD4
al antildeo y medio frente a los previos al trasplante) como se representa en la figura 63 74
Figura 63 Correlacioacuten dosis de ATG y regeneracioacuten de linfocitos CD4
Muumlller 74
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
106
En nuestros resultados hay una correlacioacuten entre los recuentos de linfocitos CD4
al 1ordm mes y la dosis recibida e igualmente los CD4 al 3ordm mes sin embargo no se observa
correlacioacuten entre la dosis de Timoglobulina recibida y la regeneracioacuten de linfocitos CD4
(calculada como diferencia entre los CD4 al 6ordm mes y al 1ordm antildeo)
Un estudio similar fue realizado por Oertel sobre alteraciones linfocitarias en 35
receptores de transplante hepaacutetico que recibieron tratamiento con ciclosporina
azatioprina y esteroides o induccioacuten con globulina antitimocitaria (ATG) El
seguimiento fue inferior en el tiempo objetivaacutendose en el plazo de 2 antildeos cocientes
CD4CD8 maacutes invertidos con diferencias significativas en el grupo que recibiacutea
globulina antitimocitaria (20 pacientes) frente al que se trataba con triple terapia (15
pacientes) asiacute como una caiacuteda de linfocitos T CD 25 y un incremento de los linfocitos T
CD8 en el grupo que recibioacute induccioacuten con ATG tambieacuten con diferencias
estadiacutesticamente significativas75
Nuestro grupo de pacientes presentoacute recuentos de linfocitos CD4 menores
durante 10 antildeos en el grupo que recibioacute Timoglobulina asiacute como un cociente
CD4CD8 invertido con diferencias estadiacutesticamente significativas durante los antildeos 1ordm
hasta el 6ordm antildeo Encontramos niveles menores de linfocitos con marcador DR en el
grupo que recibioacute Timoglobulina durante todos los antildeos hasta el 8ordm antildeo con diferencias
estadiacutesticamente significativas no existen otros estudios que los analicen
Esta asociacioacuten entre deplecioacuten linfocitaria y anticuerpos policlonales no parece
que pueda deberse a otros inmunosupresores puesto que los esteroides no son
responsables de la linfopenia duradera y no difieren las dosis recibidas entre los grupos
por otra parte los niveles y dosis de ciclosporina son similares en ambos grupos
(exceptuando el 10ordm antildeo en probable relacioacuten con la tendencia maacutes tardiacutea a la
minimizacioacuten de dosis de anticalcineuriacutenicos siendo el grupo que no recibioacute
Timoglobulina los trasplantados en antildeos posteriores) por otra parte otros autores en sus
estudios no encontraron afectacioacuten linfocitaria a largo plazo tras tratamientos con
inmunosupresores como prednisona azatioprina y ciclosporina a dosis similares 76
Destaca un estudio publicado por Ducloux y colaboradores recientemente en 302
trasplantes renales en los que encontraron relacioacuten entre linfopenia mantenida y el
tratamiento con globulinas antitimocitarias asiacute como una asociacioacuten entre linfopenia y
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
107
anticuerpos policlonales con mortalidad entre los 81 pacientes que presentaron
linfocitos T CD4lt300 ceacutelulasmm3 fallecieron 36 (12) durante el seguimiento a 5
antildeos La mortalidad era superior en los que teniacutean dicha linfopenia durante maacutes de 1
antildeo 24 frente a 76 con diferencias estadiacutesticamente significativas por otra parte
en el modelo de Cox ajustado por edad y duracioacuten del trasplante renal los que
presentaban CD4lt300 ceacutelulas mm3 teniacutean un (HR) de muerte de 46 (19-106)
77 Otro
estudio franceacutes de tipo retrospectivo de Esposito se disentildeoacute para comparar un reacutegimen
de globulina antitimociacutetica administrada durante 3 diacuteas en 66 pacientes con ajuste de la
dosis seguacuten cifras de linfocitos lt 50 ceacutelulas mm3 frente a otro reacutegimen de 8 diacuteas con
dosis de 1 mg kg en 93 pacientes observando una deplecioacuten de linfocitos durante los 3
primeros antildeos que no se comenzaban a reconstituir hasta el 5ordm antildeo del trasplante con
diferencias significativas78
RWeimer disentildeoacute un estudio prospectivo en 84 trasplantes renales para ver la
funcioacuten de los linfocitos CD4 Th colaboradores tras la induccioacuten en 44 pacientes con
globulina antimociacutetica de conejo (rATG) Observoacute un descenso de los linfocitos CD4
TH1 asociado a una disminucioacuten de la expresioacuten de CD28 y de la respuesta a IL2 sin
embargo la respuesta de los TH2 no se afectaba ni la secrecioacuten de IL6 e IL10 de las
ceacutelulas B y monocitos Este autor planteoacute que el descenso prolongado en los linfocitos
TH1 secundario al tratamiento con globulina antitimociacutetica era la posible explicacioacuten
del incremento de infecciones y enfermedad linfoproliferativa postrasplante (PTLD)
reflejo de un control inadecuado de los linfocitos T79
Auacuten hoy en diacutea se desconoce las razones por las que dicha deplecioacuten linfocitaria
persiste en algunos trasplantes renales El grupo de Monaco resaltoacute coacutemo la timectomiacutea
en ratones prolongaba la linfopenia pero esto no se ha comprobado en humanos80
Hay
que considerar que la regeneracioacuten de las ceacutelulas T despueacutes del tratamiento con
globulinas policlonales se produce por mecanismos dependientes e independientes del
Timo dado que eacuteste oacutergano linfaacutetico activo en la infancia queda atrofiado en el adulto
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
108
Infecciones y terapia de induccioacuten
Las infecciones son una consecuencia directa del efecto de los faacutermacos
inmunosupresores siendo difiacutecil discernir la contribucioacuten de cada uno por separado En
el postrasplante son frecuentes las infecciones oportunistas y las nosocomiales En
ocasiones son infecciones ya diseminadas en el momento de la presentacioacuten cliacutenica y
frecuentemente presentan muacuteltiples resistencias antimicrobianas Las viacutericas constituyen
la primera causa de morbimortalidad infecciosa los virus son potencialmente
oncogeacutenicos por otra parte hay que considerar que algunas infecciones como el CMV
actuacutean como cofactores de infecciones oportunistas81
Existen pocas publicaciones que estudien exclusivamente la asociacioacuten de
infecciones con anticuerpos policlonales y la mayoriacutea son estudios no randomizados y
de baja potencia estadiacutestica entre ellos estaacute el estudio comparativo retrospectivo de
Clesca disentildeado en funcioacuten de la dosis administrada de Timoglobulina en 61 pacientes
de alto riesgo inmunoloacutegico con seguimiento a 1 antildeo Compararon 30 trasplantes
renales a quienes administraron dosis inferior a 7 mgkg de peso frente a 31 pacientes
en los que la dosis fue superior a 7 mgkg y observaron un incremento de los episodios
infecciosos en el grupo que recibioacute mayor dosis 17plusmn02 versus 312plusmn 023 con
diferencias estadiacutesticamente significativas82
En nuestro estudio los pacientes del grupo que recibioacute tratamiento de induccioacuten
con Timoglobulina presentaron maacutes infecciones severas con ingreso hospitalario con
diferencias estadiacutesticamente significativas No se consideraron infecciones severas las
infecciones del tracto urinario no complicadas ni la respiratorias por otra parte un
405 de los pacientes entre los que figura que recibieron dosis superiores a 5mgkg
presentaron infecciones graves frente a un 38 de los que recibieron dosis menores de
5mgkg pero sin diferencias estadiacutesticamente significativas
La funcioacuten de los leucocitos fue estudiada de forma maacutes especiacutefica en un ensayo
prospectivo doble ciego para predecir el riesgo de infeccioacuten en 34 pacientes
trasplantados renales con afectacioacuten moderada-severa de la funcioacuten leucocitaria frente
a 36 pacientes con afectacioacuten leve El grupo con mayor grado de afectacioacuten leucocitaria
presentaba un score superior de infeccioacuten (24plusmn 28 versus 12plusmn 12 siendo p002)
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
109
debido a una incidencia superior de infecciones severas Esto quedaba confirmado en el
anaacutelisis multivariable con un RR 183 (IC 108-311) por cada unidad que aumentaba el
score de infeccioacuten siendo las diferencias estadiacutesticamente significativas83
La siguiente
tabla 61 muestra los resultados en cuanto a incidencia de infeccioacuten en los dos grupos de
estudio de Blazik
Tabla 61 Incidencia de infeccioacuten Blazik 83
En la poblacioacuten trasplantada hay que tener en cuenta muacuteltiples factores que
contribuyen a la aparicioacuten de infecciones tras la intervencioacuten quiruacutergica como la
comorbilidad del paciente (diabeacuteticos obesos) infeccioacuten tuberculosa latente o por
virus la cirugiacutea los procedimientos invasivos en el postoperatorio y la exposicioacuten a
patoacutegenos hospitalarios episodios de rechazo que precisen mayor inmunosupresioacuten
Ademaacutes hay que considerar otros posibles factores de riesgo en algunos casos como la
presencia de esplenectomiacutea la hipogammaglobulinemia y las dosis elevadas de
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
110
esteroides En nuestra muestra de pacientes no hay diferencias en cuanto a la presencia
de diabetes mellitus entre los receptores ni tampoco en las dosis de esteroides recibidos
El servicio de infecciosas del Hospital 12 de Octubre ha realizado un estudio
observacional prospectivo (ATLANTA) presentado en 2011 donde concluyeron que
los recuentos bajos de linfocitos CD3 y CD8 basales y al meacutes se asociaban con un
incremento del riesgo de infeccioacuten severa postrasplante sobretodo infeccioacuten por CMV
Estos resultados de Fernandez Ruiz se representan en la tabla 62 8485
Tabla 62 Infeccioacuten postrasplante de acuerdo con los niveles de linfocitos
CD3 basales Fernandez Ruiz y Aguado 84
En cuanto a la hipogammaglobulinemia pretrasplante datos preliminares de la
esta unidad de infecciosas presentados en una comunicacioacuten en el congreso de la SET
2012 resaltan la asociacioacuten con un aumento de infecciones Los resultados de la unidad
de infecciosas del Hospital 12 de Octubre se presentan en la tabla 63
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
111
Tabla 63 Paraacutemetros inmunes durante el 1ordm mes asociado a incidencia de
infeccioacuten bacteriana entre los meses 2ordm- 6ordm mes Fernandez Ruiz y Aguado 85
Tambieacuten se han descrito diferencias en la tasa de infecciones agudas en varios
ensayos cliacutenicos que compararon anticuerpos monoclonales frente a policlonales como
los de Lebranchu y Sollinger y en el estudio publicado por Brennan en el 2006 con 278
receptores de trasplante renal (14 hiperinmunizados y 90 primer trasplante) fue un
858 con policlonales (Timoglobulina) y un 752 con anticuerpos monoclonales
(Basiliximab) p 003 Esta diferencia pareciacutea ser atribuible a una mayor frecuencia de
infeccioacuten urinaria e infecciones virales no CMV65
De forma similar en el ensayo cliacutenico de C Noumlel y Abramowicz anticuerpos
policlonales frente a monoclonales los pacientes a los que se pautoacute Timoglobulina
presentaron cifras de leucocitos y linfocitos inferiores a lo largo del primer antildeo frente al
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
112
grupo que recibioacute Daclizumab En los primeros se detectaron maacutes infecciones
bacterianas por enfermo si bien un nuacutemero similar de pacientes de ambos grupos
tuvieron alguna infeccioacuten bacteriana durante el seguimiento66
El efecto de la Timoglobulina sobre el recuento de linfocitos T CD4 y las
infecciones fue estudiado prospectivamente en una muestra de 20 pacientes
trasplantados renales infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) 7
de los pacientes recibieron Timoglobulina frente a 9 pacientes que no El tratamiento de
mantenimiento estaba basado en Prednisona Micofenolato Mofetil y Ciclosporina
Objetivaron una adecuada resolucioacuten del rechazo agudo con la administracioacuten de
Timoglobulina pero un incremento posterior del riesgo de infecciones asociado a una
profunda y duradera deplecioacuten de ceacutelulas T CD4 Estos datos sobre la evolucioacuten del
recuento linfocitario CD4 en pacientes con infeccioacuten HIV a lo largo del tiempo se
representan en la siguiente figura adjunta 64 86
Figura 64 Thymoglobuline associated CD4 T cell deplecion and infection
risk in HIV Infected renal Transplant recipients Carter 86
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
113
La revisioacuten de Randhawa sobre la infeccioacuten por el poliomavirus BK en pacientes
con trasplante renal sentildealoacute un aumento de la incidencia de nefropatiacutea por BK en el
grupo que recibioacute Timoglobulina como se podriacutea presuponer por la mayor
inmunosupresioacuten87
El ensayo cliacutenico randomizado de Charpentier con una muestra de
555 pacientes trasplantados renales aleatorizados a recibir triple terapia sin induccioacuten
ATG + Tacrolimus y ATG + Ciclosporina (asociado a Azatioprina y corticoides) se
observoacute una menor incidencia de infecciones totales en el grupo con solo triple terapia
584 frente a 677 en el segundo y 75 en el tercer grupo con diferencias
estadiacutesticamente significativas70
En Marzo 2011 se aproboacute la utilizacioacuten de un nuevo preparado de globulina
antitimociacutetica (ATG monodosis 9 mgkg de peso) cuya utilizacioacuten podriacutea conllevar un
menor riesgo de complicaciones infecciosas 88
El publicado por R Samsel en el 2008
comparaba un reacutegimen de bolo uacutenico similar administrado antes de la anastomosis de
los vasos del injerto frente al tratamiento de triple terapia estaacutendar con un seguimiento
a 5 antildeos La incidencia de infecciones fue similar en ambos grupos 65 versus 675
en el grupo control con una supervivencia del injerto similar 70 frente a un 692
Los datos se presentan en la tabla 64 adjunta88
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
114
Tabla 64 Seguridad y eficacia de un bolo de ATG en pacientes con
trasplante renal R Samsel88
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
115
Enfermedad por CMV
El Citomegalovirus es un patoacutegeno muy frecuente en el postrasplante siendo el
periodo de maacuteximo riesgo los 6 primeros meses postrasplante con evidencia de
replicacioacuten viacuterica en 50-75 de los pacientes seguacuten series El riesgo es mayor en los
receptores seronegativos con donante seropositivo los pacientes que reciben
anticuerpos policlonales y en general los inmunosuprimidos en exceso44
Tambieacuten se ha
descrito mayor incidencia con determinados grupos HLA La exposicioacuten al virus
expresada en la analiacutetica por la presencia de IgG antiCMV positiva se da en dos
terceras partes de los donantes y receptores antes del trasplante La infeccioacuten se define
como la deteccioacuten del virus en alguacuten fluido corporal bien por meacutetodo seroloacutegico o
cultivo o deteccioacuten del genoma (PCR) La enfermedad implica tambieacuten la afectacioacuten
cliacutenica del paciente siendo en el trasplante renal un factor predictor de menor
supervivencia La forma maacutes frecuente de presentacioacuten es un siacutendrome pseudogripal
con fiebre con una posible elevacioacuten de las transaminasas y leucopenia La afectacioacuten
gastrointestinal es muy variada con lesiones eritematosas uacutelceras y pseudotumores
siendo este tipo de afectacioacuten de hasta un 39 en el trasplante de intestino La
neumoniacutea por CMV es muy grave produce un patroacuten tiacutepicamente intersticial en la
radiografiacutea de torax y requiere para el diagnostico el aislamiento del virus del lavado
broncoalveolar (LBA) Es de especial importancia el efecto inmunomodulador del virus
con un incremento de infecciones bacterianas tras la infeccioacuten por el CMV y tambieacuten un
aumento del riesgo de rechazo agudo postrasplante El diagnostico incluye serologiacutea y
procedimientos viroloacutegicos cultivo determinacioacuten de la antigenemia PCR cuantitativa
y meacutetodos histoloacutegicos El tratamiento se realiza con Ganciclovir IV ajustado a funcioacuten
renal durante 14 diacuteas excepto en los casos de afectacioacuten intestinal neuroloacutegica que se
prolonga a un miacutenimo de 21 diacuteas La profilaxis estaacute indicada en receptores
seronegativos con donante seropositivo receptores infectados por CMV y aquellos que
reciben globulinas antitimocitarias por el mayor riesgo Hoy en diacutea la profilaxis se
realiza con Vaganciclovir durante 100 diacuteas postrasplante con lo que se reduce el riesgo
de enfermedad por CMV durante el primer antildeo postrasplante aunque los estudios de
Humar concluyen que es mejor extenderla a 200 diacuteas89
El servicio de enfermedades
infecciosas del Dr Aguado del Hospital 12 de Octubre ha planteado recientemente la
profilaxis a los 14 diacuteas del postrasplante para que se provoque la respuesta celular
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
116
inicial a expensas de linfocitos CD8 Con esta pauta de inicio maacutes tarde han disminuido
la incidencia de la infeccioacuten CMV tardiacutea son datos auacuten no publicados Este virus se ha
relacionado con la aceleracioacuten de la aterosclerosis en el receptor en probable relacioacuten
con la lesioacuten endotelial que produce
La incidencia de enfermedad CMV en nuestro estudio fue mayor en los pacientes
con induccioacuten con Timoglobulina 60 (255) versus 21 (71) del grupo sin
Timoglobulina con diferencias estadiacutesticamente significativas al igual que en otros
estudios publicados sin embargo con respecto a la dosis recibida aunque se observaron
maacutes casos entre los pacientes del grupo T con dosis acumuladas mayores de 5 mgkg
las diferencias no fueron significativas
En el ensayo randomizado de Charpentier en 555 trasplantes renales con triple
terapia versus induccioacuten con anticuerpos policlonales tambieacuten se produjo una mayor
incidencia de infeccioacuten por CMV en los grupos que recibieron ATG frente al que
recibioacute triple terapia70
Un estudio prospectivo realizado en Francia con 309 trasplantes
renales y seguimiento a 12 meses tambieacuten encontroacute mayor tasa de infeccioacuten CMV en el
grupo con tratamiento de induccioacuten con globulina antitimocitaria 325 frente al grupo
con triple terapia convencional 19 siendo las diferencias significativas desde el punto
de vista estadiacutestico en ambos estudios90
Igualmente Cantarovitch publicoacute en el 2008
los resultados del seguimiento a 20 antildeos de 2 grupos de trasplantes renales n123
randomizados a recibir tratamiento con triple terapia frente a induccioacuten con anticuerpos
policlonales siendo la incidencia de infeccioacuten CMV del 10 en el primer grupo frente
a 18 en el segundo grupo aunque sin diferencias estadiacutesticamente significativas63
En
el ensayo randomizado franceacutes de Abou-Ayache Timoglobulina versus anticuerpo
monoclonal (Daclizumab) publicado en el 2008 se analizoacute las diferencias en la tasa de
infeccioacuten CMV encontrando un 51 en el grupo que recibioacute Timoglobulina frente a
39 del grupo con Daclizumab La siguiente tabla 65 adjunta representa los resultados
91 El impacto del CMV en el riesgo de rechazo perdida del injerto infecciones
oportunistas tumores enfermedad cardiovascular y mortalidad fue estudiado en otro
ensayo multicentrico randomizado con seguimiento a 3 antildeos la incidencia de rechazo
no era diferente entre grupos al cabo de 36 meses por otra parte la infeccioacuten
enfermedad CMV aumentaba el riesgo de otras infecciones aunque a largo plazo no
observaban diferencias en la aparicioacuten de otras complicaciones 92
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
117
Tabla 65 Incidencia de infeccioacutenSiacutendromeenfermedad CMV Abou-
Ayache R91
En el trasplante paacutencreas- rintildeoacuten Huurman describioacute una tasa de infeccioacuten CMV
superior maacutes precoz (28 diacuteas frente 127 diacuteas) y maacutes severa en el grupo con
Timoglobulina frente al de Daclizumab93
Igualmente en el ensayo randomizado de C
Noel anticuerpos policlonales n116 frente a monoclonales (Daclizumab) en una
muestra de 120 pacientes la incidencia de infecciones por Citomegalovirus fue de
186 frente al 105 respectivamente aunque sin diferencias estadiacutesticamente
significativas66
Todos los estudios comparativos triple terapia versus induccioacuten con anticuerpos
policlonales coinciden en una mayor incidencia de infeccioacuten por CMV en el grupo
tratado con dicha induccioacuten Castro en un seguimiento a 1 antildeo retrospectivo describioacute
una incidencia de infeccioacuten CMV de un 33 en el grupo con tratamiento de induccioacuten
frente a un 23 en el grupo que se trataba solo con triple terapia pero sin diferencias
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
118
estadiacutesticamente significativas64
Por otra parte Mourad estudioacute prospectivamente en
309 trasplantes renales las diferencias entre el tratamiento de induccioacuten versus no
induccioacuten la incidencia de infeccioacuten CMV fue 325 con tratamiento de induccioacuten
frente a 19 sin induccioacuten siendo p 000990
La incidencia de infeccioacuten CMV en el
ensayo randomizado canadiense tratamiento triple terapia frente a induccioacuten con
Timoglobulina fue del 10 frente a 18 respectivamente aunque no significativo
estadiacutesticamente pero hay que resaltar que en los antildeos 80 no existiacutea profilaxis para la
infeccioacuten por CMV y este estudio recoge datos de entonces63
En nuestros resultados al evaluar los linfocitos CD4 al primer y tercer mes el
recuento era inferior en los que padeciacutean enfermedad CMV frente a los que no Castro
resaltoacute que la monitorizacioacuten de las subpoblaciones linfocitarias junto con la
antigenemia permite detectar pacientes con alto riesgo de desarrollar enfermedad CMV
e iniciar a tiempo el tratamiento antiviral asiacute como disminuir la inmunosupresioacuten Los
linfocitos T CD4 en mediana y rango intercuartiacutelico asiacute como la enfermedad por CMV
se representan en la siguiente figura 65 94
Otros autores han comunicado resultados
similares95
96
Figura 65 Niveles de linfocitos CD4 ceacutelulasmm3 en sangre en pacientes con
trasplante renal con o sin enfermedad por CMV94
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
119
Aceleracioacuten de la aterosclerosis y linfopenia
Varios estudios han hecho referencia a esta posible asociacioacuten en pacientes que
han recibido anticuerpos policlonales La enfermedad cardiovascular es la causa maacutes
frecuente de muerte en el paciente trasplantado Los factores de riesgo cardiovascular
claacutesicos DM HTA obesidad tabaquismo dislipemia etc no explican la elevada
prevalencia de enfermedad cardiovascular en estos pacientes Los faacutermacos
inmunosupresores contribuyen a la aparicioacuten de HTA dislipidemia y alteracioacuten del
metabolismo de la glucosa por otra parte la diabetes postrasplante se presenta hasta en
un 30 empeorando el perfil metaboacutelico y vascular del paciente
Entre los muacuteltiples factores no tradicionales que contribuyen al riesgo
cardiovascular se ha sugerido que la linfopenia podriacutea ser uno de ellos Algunos
estudios realizados en roedores pudieron comprobar el efecto regulador de los linfocitos
T sobre la proliferacioacuten de las ceacutelulas del muacutesculo liso durante el proceso de reparacioacuten
del vaso por lo que los linfocitos podriacutean proteger contra la progresioacuten del proceso de
aterosclerosis
La posible participacioacuten del CMV en la progresioacuten de la aterosclerosis por dantildeo a
nivel endotelial del receptor y por tanto mayor riesgo cardiovascular como consecuencia
de dicha infeccioacuten es un tema en debate Los eventos cardiovasculares asiacute como la
mortalidad cardiovascular en el anaacutelisis realizado por Kasiske fueron maacutes frecuentes en
los pacientes que recibieron Timoglobulina97
Es caracteriacutestico de los pacientes con infeccioacuten por el virus de la
inmunodeficiencia humana (HIV) el mayor riesgo cardiovascular frente a la poblacioacuten
no infectada Otro grupo con elevado riesgo cardiovascular son los que padecen un
lupus eritematoso sisteacutemico (LES) son pacientes con mayor aterosclerosis que la
poblacioacuten de similar edad y sexo aunque en ellos es difiacutecil diferenciar entre la posible
contribucioacuten de la linfopenia y la atribuible a los tratamientos recibidos como los
corticoides Por otra parte en los pacientes sometidos al efecto de la bomba atoacutemica la
presencia de deplecioacuten linfocitaria tambieacuten se asociaba a una elevada incidencia de
patologiacutea cardiovascular frente a poblacioacuten de edad similar y riesgo
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
120
Ducloux estudioacute la relacioacuten entre la deplecioacuten de linfocitos CD4 y el mayor
riesgo cardiovascular en trasplantes renales encontrando una relacioacuten entre ambas
variables siendo el RR 1 cuando los linfocitos CD4 eran inferiores a 300mm3 El
riesgo relativo de padecer un evento cardiovascular se representa en la tabla 66
adjunta 98
En nuestro estudio la mortalidad cardiovascular no fue mayor en los pacientes
que recibieron Timoglobulina supuso un 353 de las muertes incluyendo las muertes
suacutebitas en el grupo T frente al 377 en el grupo no T desconocemos la prevalencia
de los factores de riesgo cardiovascular (HTA dislipemia etc) entre los grupos
Tabla 66 Riesgo relativo de evento cardiovascular (Modelo de Cox)
Ducloux 98
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
121
Tumores y terapia de induccioacuten
La prevalencia de tumores es diferente en los distintos estudios publicados de
diferentes programas de trasplante renal sin embargo todos coinciden en el incremento
de la incidencia claramente con la edad en la poblacioacuten que recibe un trasplante renal
Seguacuten el registro ANZDATA el riesgo relativo estandarizado para todas las neoplasias
es de 135 en diaacutelisis y 327 para los trasplantados Los tumores de piel y aparato
geacutenito-urinario tiacutepicamente son maacutes frecuentes en el postrasplante sin embargo no lo
son el de maacutema coacutelon pulmoacuten y proacutestata tiacutepicos de la poblacioacuten general99
Al analizar
las diferencias entre trasplantados y poblacioacuten general Kasiske observoacute como los
tumores de piel no melanociacuteticos el sarcoma de Kaposi y los linfomas no Hodgkin
tuvieron una incidencia 20 veces mayor que la poblacioacuten general y el caacutencer renal 15
veces mayor100
En la patogenia de los tumores postrasplante estaacute implicada la inmunosupresioacuten
por accioacuten directa del faacutermaco y por depresioacuten del sistema inmune mantenida que
favorece las infecciones oportunistas por virus potencialmente oncogeacutenicos y por
alteracioacuten de sus componentes como las ceacutelulas natural Killer que intervienen en la
vigilancia y destruccioacuten precoz de ceacutelulas neoplaacutesicas
La asociacioacuten entre deplecioacuten de linfocitos CD4 y la aparicioacuten de tumores
soacutelidos tumores cutaacuteneos y enfermedad linfoproliferativa postrasplante (PTLD) fue
observada por Ducloux en un estudio retrospectivo realizado en una poblacioacuten de 281
trasplantes renales seguidos durante 42 plusmn 9 meses presentaron caacutencer 22 (79)
pacientes siendo en estos el recuento de CD4 inferior ( 234plusmn126 ceacutelulasmm3 versus
543plusmn214 mm3) con diferencias estadiacutesticamente significativas y destacando en el
anaacutelisis de regresioacuten de Cox un descenso del riesgo de desarrollar tumor en aquellos
con un recuento elevado de linfocitos CD4101
La posible asociacioacuten entre la linfopenia y los tumores tambieacuten fue analizada por
Guichard en un primer estudio observoacute una asociacioacuten con incremento de la incidencia
de caacutencer de piel sin embargo en un segundo estudio posterior realizado en 433
trasplantes renales aunque objetivoacute un descenso importante de los linfocitos CD3 CD4
CD8 a lo largo de casi 10 antildeos no pudo demostrar que existiera una asociacioacuten
estadiacutesticamente significativa entre los tumores de tracto genitourinario y la linfopenia
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
122
persistente102
Un estudio similar retrospectivo lo llevoacute a cabo Glowacki en 966
trasplantes renales divididos en 2 grupos distintos de tratamiento ATG versus anti-
CD25 observoacute entre sus resultados un recuento de linfocitos (CD4lt300mm3) en un
698 de los pacientes tratados con Timoglobulina frente a un 12 del grupo tratado
con Basiliximab en el postrasplante inmediato siendo las diferencias estadiacutesticamente
significativas Esta deplecioacuten linfocitaria permaneciacutea a los 5 antildeos en un 122 y a los
10 antildeos en un 92 en los del grupo con ATG sin embargo el anaacutelisis multivariable de
regresioacuten lineal no evidencioacute correlacioacuten entre descenso de linfocitos T CD4 y los
tumores soacutelidos malignos postrasplante103
Thibaudin analizoacute en 250 trasplantes renales
sucesivos tratados con ATG el recuento linfocitario y la incidencia de tumores a 10
antildeos aquellos que padeciacutean alguacuten tumor presentaban menores recuentos de linfocitos
sin embargo el tratamiento con ATG no se asociaba directamente con la aparicioacuten de
cancer de tal forma que soacutelo pudo corroborar asociacioacuten entre los tumores postrasplante
con la edad y el tiempo de evolucioacuten104
En el antildeo 2006 Kauffman publicaba una
revisioacuten extensa sobre la incidencia del caacutencer en 3 distintas eacutepocas del tratamiento
inmunosupresor en 5 programas de transplante diferentes destacaba entre los datos del
organ procurement transplantation network united network for organ sharing
(OPTNUNOS) una reduccioacuten del riesgo de tumores de hasta un 55 mediante el
tratamiento con inhibidores m-tor El porcentaje de tumores de 5 centros se representa
en las tablas adjuntas 67 y 68105
Nosotros no obtuvimos diferencias significativas en la incidencia de tumores en
relacioacuten con la persistencia de linfopenia a partir del 1ordm antildeo
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
123
Tabla 67 Porcentaje de tumores de 5 centros y registros de 5 programas de
transplante 105
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
124
GU Geacutenito-urinario GI gastrointestinal
Tabla 68 Porcentaje de tumores soacutelidos de 5 centros y registros de 5
programas de trasplante OPTNUNOS 105
Varios estudios han buscado comparar los diferentes preparados de globulinas
antilinfocitarias que existen con el fiacuten de analizar si se producen diferencias en la
incidencia de tumores Hardinger realizoacute en el 2008 un ensayo randomizado en 48
trasplantes renales destacando un aumento de la incidencia de tumores entre los que
recibiacutean Timoglobulina al cabo de 5 antildeos frente al grupo que recibiacutea ATGAM pero
incluiacutea las recurrencias de tumores de novo no siendo significativo cuando no las
incorporaba al anaacutelisis106
Otro estudio similar llevado a cabo por Ducloux comparoacute
ATG en 129 pacientes con Timoglobulina en 65 pacientes siendo la incidencia de
tumores no cutaacuteneos de 39 con ATG y de 123 con Timoglobulina y el RR de
desarrollar un tumor de 216 (IC 1- 44) para la Timoglobulina107
Muacuteltiples estudios han hecho referencia a la asociacioacuten de las infecciones virales
con los tumores postrasplante Es bien conocida la asociacioacuten de virus Epstein Barr
(VEB) con la enfermedad linfoproliferativa postrasplante (PTLD) y con el caacutencer
nasofariacutengeo el sarcoma de Kaposi con el virus Herpes Humano (VHH) tipo 8 el virus
herpes papiloma (VHP) con el caacutencer de piel y tambieacuten se ha asociado al tumor
gastrointestinal108
El Papilomavirus humano se asocia al caacutencer de vulva vagina y pene
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
125
El grado de asociacioacuten de los virus con distintos tumores se representa en la tabla de
Vajdic 69 En nuestro estudio no disponemos de datos sobre estas infecciones y su
correlacioacuten con los tumores en este grupo de pacientes
Tabla 69 Grado de evidencia de la carcinogenicidad debida a virus 108
En la literatura se ha descrito un aumento de la incidencia de tumores asociado a
una inmunosupresioacuten intensa fundamentalmente en el caacutencer de piel Los tumores
benignos de piel son muy frecuentes seguacuten el registro australiano un 30 de incidencia
acumulada a los 5 antildeos del trasplante renal parece que la frecuencia de estos tumores
aumenta con el tiempo de duracioacuten de la inmunosupresioacuten Los tumores cutaacuteneos suelen
asociarse a verrugas lesiones premalignas y queratosis actiacutenica suelen estar en aacutereas de
exposicioacuten solar en ancianos frecuentemente se localizan en la cabeza Los malignos
son menos frecuentes
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
126
En nuestro estudio observamos un aumento de la incidencia de forma
significativa de carcinoma epidermoide y basocelulares cutaacuteneos en los pacientes que
recibieron induccioacuten con Timoglobulina 135 frente a 75 en el grupo no T por
otra parte en el grupo con dosis mayores de 5 mgkg la incidencia fue superior frente a
los que recibieron dosis menores de 5 mgkg aunque sin diferencias significativas
Otros tumores como el sarcoma de Kaposi se suele presentar en el postrasplante
precoz dentro de los primeros 12 meses las lesiones se suelen limitar a la piel en maacutes
del 75 de los casos noacutedulos rojo-violaacuteceos e infiltrados angiomatosos Es
predominante la afectacioacuten a nivel de las piernas y con menor frecuencia puede
provocar una afectacioacuten visceral que lleva asociado mucho peor pronoacutestico En nuestra
serie no se describe ninguacuten caso de sarcoma de Kaposi
Los trastornos linfoproliferativos postrasplante (PTLD) aparecen generalmente en
los primeros antildeos postrasplante Los anaacutelisis de registros de datos indican una
incidencia de 1-2 de los trasplantes renales siendo el riesgo 10- 20 veces mayor que
en la poblacioacuten general 109
Es caracteriacutestica la asociacioacuten en un 90 al VEB La forma
benigna es de tipo mononucleosis infecciosa y aparece en las primeras semanas de
iniciado el tratamiento antirrechazo la forma fulminante es difiacutecil de diferenciar de una
sepsis y provoca una afectacioacuten multiorgaacutenica Inicialmente la proliferacioacuten de
linfocitos B es policlonal posteriormente se trasforma en monoclonal La forma tardiacutea
aparece despueacutes del primer antildeo se suele presentar localizada con afectacioacuten del injerto
renal pulmonar y hepaacutetica Kasiske ha publicado en el 2011 un estudio epidemioloacutegico
comparativo entre diferentes registros destacando diferencias en incidencia y factores
asociados a un aumento de riesgo de PTLD como las edades extremas (menores de 18
antildeos y ancianos) la serologiacutea VEB del donante positiva y del receptor negativa la
seronegatividad del receptor para CMV en el momento del trasplante y tambieacuten el
tratamiento con terapias deplecionantes de linfocitos T En su anaacutelisis no logra
discernir el papel de los faacutermacos inmunosupresores como factor de riesgo de PTLD
solo resalta el papel de las terapias deplecionantes de linfocitos110
Kirk no observoacute
asociacioacuten entre el PTLD y un potente faacutermaco que depleciona linfocitos T como es el
Alentuzumab (anticuerpo monoclonal anti CD52)111
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
127
En nuestro estudio no presentaron maacutes PTLD los pacientes que recibieron
Timoglobulina Sin embargo una de las series maacutes extensas publicadas la de Opelz
encontroacute una mayor incidencia de linfomas en los que recibiacutean induccioacuten con
anticuerpos mono policlonales entre datos de 45140 trasplantes renales como se
puede observar en la siguiente figura 66 El tratamiento con globulinas antilinfocitarias
y OKT3 incrementaba el riesgo de linfoma sin embargo esto no se produciacutea con antiIL-
2 en el estudio de Opelz Por otra parte la utilizacioacuten de OKT3 o ATG en el tratamiento
del rechazo agudo incrementaba de forma significativa el riesgo de linfoma en los que
no habiacutean recibido tratamiento de induccioacuten112
Figura 66 Efecto de la induccioacuten con anticuerpos en la incidencia de linfoma
no Hodgkin en receptores de trasplante renal en 2 periodos A Periodo 1985-2001
B Periodo 1998-2001Opelz112
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
128
Entre los resultados de Opelz destacaba un RR de 7 en los 30779 pacientes sin
rechazo agudo frente a RR de 29 en 1399 pacientes tratados con ATG y RR 215 para
1298 tratados con OKT3 los resultados de Opelz se muestran en la siguiente figura
El anaacutelisis multivariable del Australia and New Zealand transplant registry
(ANZTR) indicaba un incremento de la incidencia de linfomas caacutencer de cervix vulva
y vagina en pacientes que recibieron tratamiento inmunosupresor con anticuerpos
monopoliclonales sin embargo no hay diferencias entre grupos en nuestro estudio113
Por otra parte los resultados del anaacutelisis multivariable del programa de trasplante del
norte de Italia de Pedotti entre los antildeos 1990-2000 entre 3520 receptores resaltoacute como
los anticuerpos policlonales constituiacutean un factor de riesgo independiente RR 16 (IC 1-
26) para el desarrollo de cualquier tumor 114
Ademaacutes un anaacutelisis multivariable de Cox
de Cherikh que recogiacutea 38519 trasplantes renales del periodo 1997 al 2000 registro del
organ procurement and transplantation network united network for organ sharing
(OPTN UNOS) encontraba una incidencia de PTLD en 081 de 4343 pacientes con
anticuerpos policlonales 085 en 2710 pacientes que recibieron anticuerpos
monoclonales frente a 05 en 23000 receptores que no recibieron tratamiento de
induccioacuten115
En los trasplantes hepaacuteticos se realizoacute un estudio similar con 122 pacientes la
incidencia de PTLD era de 83 en el grupo que recibiacutea terapia de induccioacuten frente a
un 21 Tambieacuten en el estudio de Bustami eran las diferencias significativas con una
muestra de 41658 trasplantes renales siendo el incremento del riesgo 178 veces mayor
de padecer un PTLD postrasplante en los que recibieron tratamiento de induccioacuten pero
hay que destacar que no aumentaba el riesgo de desarrollar tumores soacutelidos de novo La
incidencia de PTLD en funcioacuten de recibir terapia de induccioacuten se muestra en la figura
67116
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
129
Figura 67 Incidencia de PTLD con o sin terapia de induccioacuten Bustami116
Cuando se analizaba cada uno de los faacutermacos destacaba un RR 3 (IC 15-58) en
el grupo que recibiacutea Timoglobulina como se puede observar en la siguiente tabla 68
1Modelo adjustado por edad genero raza ethnia peso serologiacuteas Hepatitis C
Hepatitis B tiempo desde la 1ordf diaacutelisis antildeo del transplante y Diabetes Valor de
p lt034 para encontrar diferencias
Tabla 68 RR de desarrollar un PTLD seguacuten el tratamiento de induccioacuten Bustami 116
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
130
El registro de datos de la OPTNUNOS sobre 59560 receptores de trasplante
renal destacoacute un aumento significativo del riesgo de PTLD en el grupo tratado con
Timoglobulina p 0025 La incidencia diferiacutea seguacuten el tratamiento de induccioacuten 043
sin induccioacuten 038 con Basiliximab 067 con Timoglobulina y 037 con
Alentuzumab con diferencias significativas104
Por otra parte el meta-anaacutelisis de Marks
para analizar la incidencia de PTLD en pacientes que recibieron Timoglobulina en los
antildeos 1999-2009 con seguimiento a 5 antildeos (incluidos estudios con trasplante cardiaco)
mostroacute entre 2246 receptores de trasplante renal una incidencia de PTLD de 098
pero sin diferencias estadiacutesticamente significativas con la dosis de Timoglobulina
acumulada 117
En el ensayo randomizado de Cantarovich triple terapia en 63 pacientes frente a
induccioacuten con Timoglobulina en 60 pacientes con un seguimiento a 20 antildeos de los
pacientes trasplantados en los antildeos 1985 y 1986 la incidencia de tumores fue 22 en el
grupo con induccioacuten versus 117 pero no observaron diferencias significativas ni
tampoco en la incidencia de linfomas 3 versus 5 Quinlan realizoacute un estudio
retrospectivo con los datos del registro cientiacutefico de receptores de trasplante (SRTR) de
los antildeos 1997-2007 incluyendo 283890 pacientes Entre los que padeciacutean linfoma el
79 eran VEB positivo El riesgo aumentaba con el tiempo de trasplante y se observoacute
un riesgo relativo de PTLD de 213 (167-272) sin diferencias estadiacutesticamente
significativas118
Frenberg recogioacute una cohorte de 11081 trasplantes renales realizados
en los antildeos 1970-2008 entre los que se observaban 153 casos de linfoma no Hodgkin
(LNH) En aquellos que recibieron altas dosis de globulinas antitimocitarias el riesgo
relativo de tener un LNH fue alto de 88 (19-38) pero tampoco significativo desde el
punto de vista estadiacutestico119
Nosotros no obtuvimos diferencias significativas en la
incidencia de tumores en relacioacuten con la persistencia de linfopenia a partir del 1ordm antildeo ni
en el trastorno linfoproliferativo postrasplante
El resumen de los estudios que tratan los PTLD se describe en la tabla 69
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
131
Estudios PTLD
referencias RR (IC 95) p
Pedotti 114
16 (1-26) lt005
Cherikh
OPTNUNO115
129 (08-203) ns
Bustami 116
178 (153-581) lt005
Quinlan 118
213 (167-272) ns
Frenberg 119
88(19-38) ns
Tabla 69 Estudios que analizan RR (IC 95) de PTLD en trasplante renal
El carcinoma renal lo observamos en nuestro estudio en el 5 sin diferencias
entre ambos grupos este tumor puede ocurrir sobre rintildeones propios o sobre el injerto El
tumor de cervix suele pasar desapercibido por lo que es necesario hacer exaacutemenes
rudimentarios en trasplantadas Este tumor tiene buen pronoacutestico si se trata a tiempo En
nuestra serie no se describe ninguno El caacutencer de pulmoacuten fue mayor en el grupo que no
recibioacute Timoglobulina aunque desconocemos si existen diferencias entre los 2 grupos
en cuanto a los factores de riesgo como el tabaquismo
En el momento actual no hay evidencias de que alguacuten tratamiento especiacutefico
provoque alguacuten tipo de tumor maacutes bien parece que el mayor riesgo se debe a una
excesiva inmunosupresioacuten Sin embargo la inmunosupresioacuten por siacute sola no es suficiente
para explicar la elevada prevalencia de tumores en los trasplantados Hay que considerar
otros factores de riesgo como la geneacutetica toacutexicos como el tabaco las radiaciones
faacutermacos citostaacuteticos e infecciones croacutenicas viacutericas tambieacuten la diferente zona
geograacutefica El grupo franceacutes que maacutes ha estudiado la linfopenia analizoacute la funcioacuten
tiacutemica pretrasplante (midiendo Trec) para predecir el riesgo de caacutencer postrasplante
despueacutes de 8-10 antildeos de evolucioacuten en pacientes que recibieron ATG Los niveles de
Trec que determinaban la funcioacuten tiacutemica eran menores en pacientes que desarrollaban
caacutencer con diferencias significativas En el anaacutelisis multivariable los Trec pretrasplante
en su estudio constituiacutean el uacutenico factor predictivo de caacutencer120
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
132
Rechazo agudo y terapia de induccioacuten
El rechazo agudo (RA) es una causa frecuente de peacuterdida del injerto en el primer
antildeo pero ademaacutes es un factor predictor del desarrollo de nefropatiacutea croacutenica del
trasplante La tasa de rechazo agudo estaacute influenciada por la presencia de anticuerpos
anti- HLA Los pacientes pueden hiperinmunizarse a partir de transfusiones sanguiacuteneas
embarazos y rechazo de injertos renales previos Las guiacuteas KDIGO incluyen como
factores de riesgo de rechazo agudo un elevado mismatch la etnia afroamericana un
PRA mayor de 0 la presencia de anticuerpos donante especiacuteficos (ADE) y un tiempo
de isquemia friacutea superior a 24h44
Hoy en diacutea seguacuten la lista de espera de los pacientes
hiperinmunizados pueden suponer un 30-50 La hiperinmunizacioacuten puede tener como
consecuencia el aumento de la frecuencia de retraso en la funcioacuten del injerto rechazo
agudo humoral y rechazo croacutenico El manejo de estos pacientes es complicado e incluye
protocolos de plasmafeacuteresis e inmunoadsorcioacuten La terapia de induccioacuten parece
favorecer la evolucioacuten del injerto renal en la mayoriacutea de los estudios
Nuestros resultados en incidencia de rechazo agudo no difieren de los publicados
en otros estudios encontramos menor nuacutemero de rechazos en el grupo con
Timoglobulina con diferencias estadiacutesticamente significativas no habiacutea diferencias
entre grupos en cuanto a los factores de riesgo de RA como el mismatch el PRA o el
tiempo de isquemia friacutea
Los ensayos randomizados comparativos de anticuerpos policlonales frente a
monoclonales difieren en los resultados sobre incidencia de RA Algunos autores como
Sollinger Lebranchu Mourad Abud-Ayache y Ciancio no encontraron diferencias en
la incidencia de RA demostrado por bioacutepsia147-151
Sin embargo Brennan observoacute menor
tasa de RA en el grupo tratado con ATG frente a Basiliximab (16 frente a 26 )
aunque era un ensayo no doble ciego y no se redujo la incidencia de retraso en la
funcioacuten del injerto 404 frente a 44565
El estudio randomizado Timoglobulina
frente a Daclizumab de C Noel mostroacute una menor incidencia de rechazo con
Timoglobulina
(p0002) rechazos maacutes intensos con Daclizumab (aunque sin
diferencias significativas) y aparicioacuten del rechazo significativamente maacutes precoz con
Daclizumab (13 frente a 35 diacuteas p 0007)66
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
133
Figura 68 1ordm Graacutefico Probability of acute rejection 2ordm Probability of death
censored allograft survival 66
Entre los estudios que comparan globulinas antitimocitarias frente a triple terapia
el estudio randomizado canadiense tratamiento de induccioacuten con ATG versus triple
terapia mostroacute una incidencia de rechazo agudo menor en el grupo con induccioacuten de
forma significativa 28 versus 7563
Igualmente Charpentier estudioacute 555 pacientes
tratados con induccioacuten con ATG frente a triple terapia siendo la incidencia de RA
266 en el grupo ATG tacrolimus y esteroides frente a 37 en el grupo con
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
134
ciclosporina micofenolato y esteroides al cabo de 6 meses con diferencias
estadiacutesticamente significativas70
Un grupo de trasplante de Alicante estudioacute la evolucioacuten de 2 grupos triple terapia
e induccioacuten con Timoglobulina observando una incidencia de rechazo agudo a los 2
antildeos de 6 en el grupo con Timoglobulina frente a 30 con diferencias significativas
estadiacutesticamente aunque sin diferencias al cabo de 2 antildeos en cuanto a la incidencia de
infecciones oportunistas y de tumores121
Considerando distintos niveles de PRA el
RR de rechazo agudo entre los hiperinmunizados se reduciacutea 23 veces en los tratados
con Timoglobulina frente a los que no recibiacutean induccioacuten en el estudio retrospectivo de
Castro64
El meta-anaacutelisis chino de los ensayos cliacutenicos randomizados del antildeo 2009 con 891
pacientes en cuanto a la induccioacuten con anticuerpos policlonales observoacute mejor
resultado con globulinas antilinfocitarias frente a la no induccioacuten tanto para reducir la
incidencia de rechazo croacutenico (RR 070 95 IC 057-084) como de rechazo agudo a
los 6 meses (RR 068 95 IC 049-096) y a los 12 meses (RR 067 95 IC 050-
089)122
Nuestra tasa de rechazos agudo fue significativamente mayor en el grupo que no
recibioacute Timoglobulina 415 versus 259 Comparando con otros estudios es similar
en el grupo T a la descrita en el estudio de Cantarovich y similar a la del estudio
publicado por Castro En la tabla 610 siguiente se recogen algunos estudios que
analizan el rechazo agudo seguacuten el tipo de tratamiento inmunosupresor recibido con
diferencias significativas entre grupos
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
135
Timoglob BasilixDacliz No induccioacuten p
Brennan65
1565 2550 002
C Noel 66
15 272 0016
Mourad 90
1520 304 0002
Castro64
16 42 70 002
Cantarovitch63
28 75 00001
Franco121
600 30 0003
Charpentier 70
226 37 lt005
Tabla 610 Estudios que analizan la incidencia de rechazo agudo seguacuten el grupo
de tratamiento Timoglobulina versus Basilix Daclizumab y Timoglobulina versus
no induccioacuten
Supervivencia del injerto renal
Existen una serie de factores asociados con mayor riesgo de peacuterdida del injerto
renal entre los factores inmunoloacutegicos esta el rechazo agudo la escasa
compatilibilidad HLA la sensibilizacioacuten previa con anticuerpos antiHLA y el
incumplimiento terapeacuteutico y entre los no inmunoloacutegicos la lesioacuten por isquemia
reperfusioacuten la edad del donante la HTA la hiperlipidemia la diabetes proteinuria y
nefrotoxicidad croacutenica por anticalcineuriacutenicos y las infecciones
La supervivencia del injerto en la muestra global de pacientes a 10 antildeos de
seguimiento fue inferior en el grupo que recibioacute Timoglobulina a pesar de la menor
incidencia de rechazo agudo no hay diferencias entre factores de riesgo como baja
compatibilidad HLA ni sensibilizacioacuten previa con anticuerpos antiHLA Hay que
considerar que supervivencia del injerto a largo plazo estaacute condicionada por la aparicioacuten
de la nefropatiacutea croacutenica del injerto siendo la incidencia en la eacutepoca de la ciclosporina
elevada hasta un 60 en el estudio de Navikell123
En nuestro grupo de estudio al ser
los trasplantados que recibieron Timoglobulina de antildeos anteriores frente a los del grupo
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
136
que no recibioacute un nuacutemero menor de pacientes pasaron a tacrolimus Soacutelo un 36 se
convirtieron de ciclosporina a tacrolimus (grupo T) frente a un 12 de los pacientes del
grupo no T
En muchos pacientes se disminuyoacute el tratamiento inmunosupresor de
mantenimiento como consecuencia de las infecciones como el CMV conduciendo a
largo plazo a nefropatiacutea croacutenica del injerto Observamos que la aparicioacuten de enfermedad
por Citomegalovirus conllevaba menor supervivencia del injerto en el grupo con
Timoglobulina de forma significativa
En estudios comparativos frente a anticuerpos monoclonales como el de C Noel
del 2009 Timoglobulina frente a Daclizumab la funcioacuten renal al antildeo medida por
creatinina plasmaacutetica era similar con creatinina17 plusmn12 mgdl versus 15 plusmn06 mgdl 66
El estudio espantildeol de Rodrigo realizado en 4861 pacientes sobre tratamiento de
induccioacuten observoacute una mayor tasa de supervivencia del injerto en aquellos que la
recibiacutean frente a los que no 1409 antildeos IC (137-144) versus 1359 antildeos IC (1333-
1385) con diferencias significativas pero se trata de un estudio retrospectivo Un 14
de los pacientes que recibieron induccioacuten perdieron el injerto frente a un 156 que
no Esta diferencia en supervivencia del injerto no era similar en todos los grupos En el
grupo de edad menor de 55 antildeos la peacuterdida del injerto era de 15 frente a 176 en los
que no recibiacutean induccioacuten pero estas diferencias no se observaban en los de edad mayor
de 55 antildeos72
Por otra parte en el ensayo randomizado canadiense uniceacutentrico el
tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina frente a la no induccioacuten mejoraba la
supervivencia del injerto soacutelo durante el primer antildeo y no en los antildeos posteriores63
La supervivencia del injerto en pacientes hiperinmunizados no mejora seguacuten la
dosis de Timoglobulina Gluck y Turner comparando dos grupos que recibieron (dosis
mayor de 75mgkg o inferior) no encontraron relacioacuten independiente entre la dosis de
rATG y la supervivencia del injerto (hazard ratio 085 P=079 IC 95 026-27 para
grupo de dosis mayor frente al inferior) concluyendo que dosis inferiores a 7 mgkg son
igual de eficaces y producen menos efectos secundarios124
De entre estudios que analizan supervivencia de injerto en pacientes que reciben
anticuerpos policlonales o monoclonales destacan el ensayo randomizado de Beaudreuil
que comparaba globulina antitimociacutetica en 20 pacientes frente a antagonistas del
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
137
receptor IL-2 en otros 20 trasplantes no encontraron diferencias significativas en cuanto
a supervivencia del injerto a los 10 antildeos 45 versus 35125
Sin embargo el estudio
comparativo de Patel Basiliximab versus globulina antitimociacutetica derivada de conejo
(rATG) en obesos observoacute una mejor supervivencia del injerto al cabo de 47plusmn 10 meses
con rATG 636 frente a 903 asiacute como en no obesos 682 frente a 887 con
diferencias estadiacutesticamente significativas entre las variables secundarias no habiacutea
diferencias en la tasa de infecciones de la herida y viacutericas126
El meta-anaacutelisis de los
ensayos cliacutenicos randomizados de Szczech obtuvo una mejoriacutea de la supervivencia del
injerto tras la induccioacuten con anticuerpos policlonales aunque sin diferencias
significativas por baja representatividad estadiacutestica127
Supervivencia del paciente
Tras el trasplante renal se incrementa la mortalidad cardiovascular por asociacioacuten
de factores de riesgo pretrasplante y postrasplante La mortalidad infecciosa y de origen
tumoral tambieacuten aumenta contribuyendo a ello la inmunosupresioacuten acumulada Por otra
parte la disfuncioacuten del injerto renal postraplante es otro factor de riesgo de mortalidad
La curva de supervivencia de Kaplan-Meier de nuestro grupo de estudio mostroacute
diferencias significativas en cuanto a la supervivencia del paciente a lo largo de 10 antildeos
siendo menor en el grupo que recibioacute Timoglobulina
Los resultados de los estudios de supervivencia en el trasplante renal difieren
mucho en la literatura seguacuten las caracteriacutesticas del receptor y del donante seguacuten el paiacutes
y el tipo de trasplante
-Supervivencia seguacuten las caracteriacutesticas del receptor En general los ensayos que
incluyeron pacientes de bajo riesgo inmunoloacutegico no observaron diferencias en la
supervivencia del injerto renal ni del paciente tras la induccioacuten con anticuerpos
policlonales Asiacute en el estudio randomizado triple terapia convencional (grupo 1)
versus induccioacuten con Timoglobulina (grupo 2) la supervivencia del paciente era
respectivamente en el grupo 1 frente al grupo 2 83 versus 88 a los 10 antildeos 64
versus 54 a los 20 antildeos sin diferencias estadiacutesticamente significativas90
Por otra
parte el estudio de Kuo HT con una muestra entre los antildeos 2003-2008 de 44 mil
receptores de trasplante renal y seguimiento de 834 diacuteas entre los que recibiacutean
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
138
anticuerpos policlonales de induccioacuten aquellos con 0 mismatch teniacutean una menor
incidencia de rechazo agudo durante los 6 primeros meses pero sin diferencias en
cuanto a la supervivencia del injerto y del paciente a largo plazo al comparar con los
que no recibieron induccioacuten128
Sin embargo en los pacientes de alto riesgo
inmunoloacutegico es posible que la supervivencia sea mejor con globulinas
antitimocitarias dada la menor incidencia de rechazo agudo El estudio de Mai M
resaltoacute que los pacientes hiperinmunizados (HI) con anticuerpos donante especiacuteficos
identificados pueden ser trasplantados satisfactoriamente utilizando induccioacuten con
rATG e immunoglogulina intravenosa con funcioacuten renal y supervivencia del injerto
similar que los de bajo riesgo inmunoloacutegico129
Entre los estudios publicados de comparacioacuten con anticuerpos monoclonales
(grupo II) la supervivencia del paciente al primer antildeo de Noel era semejante en ambos
(grupo I 956 y grupo II 965)66
Igualmente el anaacutelisis multivariable de
Bunnapradist con 24 mil pacientes de la UNOS los que recibiacutean Timoglobulina estaban
maacutes hiperinmunizados retransplantados o con retraso de la funcioacuten del injerto pero el
tipo de agente de induccioacuten (Timoglobulina Zenapax y Simulet) no influyoacute en la
supervivencia del injerto HR para Timoglobulina 107 (096-119)130
Considerando la edad del receptor un estudio de Patel destacoacute que los pacientes
mayores de 60 antildeos con retraso de la funcioacuten renal del injerto y una dosis acumulada de
rATG mayor de 6 mgkg presentaron una supervivencia menor de 50 al cabo de 2
antildeos siendo la supervivencia al 3ordm antildeo inferior en los pacientes de mas de 60 antildeos (80
versus 95 p = 002)131
Dados los mayores riesgos derivados del uso de anticuerpos
policlonales en poblacioacuten anciana Laftavi y colaboradores compararon dos grupos
tratados con induccioacuten a dosis baja (dosis de rATG en ancianos 296plusmn129 versus dosis
en joacutevenes 32plusmn211 mgkg) mas triple terapia de anticalcineuriacutenico micofenolato y
prednisona con el fin de evaluar en ancianos (mayores de 65 antildeos) la seguridad de bajas
dosis de Timoglobulina observaron una supervivencia del paciente 866 y del injerto
976 a los 3 antildeos similar a los joacutevenes y sin diferencias en la tasa de infecciones 132
Las diferentes comorbilidades presentes en el receptor pueden contribuir a una menor
supervivencia recientemente un grupo espantildeol ha ensayado un nuevo score de riesgo de
mortalidad utilizando el modelo multivariable de regresioacuten de Cox y la comorbilidad
emergente pasado el primer antildeo despueacutes del trasplante (edad Diabetes Mellitus
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
139
proteinuria mayor de 1gramo en el 1ordm antildeo funcioacuten renal inmunosupresores y
anticuerpos positivos para el virus C) combina los factores de riesgo claacutesicos con los
proacutepios de trasplante y resulta uacutetil para identificar pacientes con alto riesgo de
mortalidad en los 3 primeros antildeos postrasplante133
-Supervivencia seguacuten el tipo de trasplante Varios trabajos realizados en diferentes
modalidades de trasplante tambieacuten han observado una supervivencia inferior con el
tratamiento de induccioacuten entre ellos el estudio retrospectivo de Higgins en trasplante
cardiaco de bajo riesgo inmunoloacutegico sobre todo debido a una mayor morbilidad
infecciosa y tumoral 134
Sin embargo el estudio de Hachem en el trasplante de pulmoacuten
obtuvo mejor supervivencia del injerto en aquellos que recibieron induccioacuten con
Timoglobulina frente a los que no aunque el disentildeo era retrospectivo 135
En relacioacuten al
trasplante hepaacutetico hay pocos estudios por la menor utilizacioacuten de Timoglobulina dada
la diferente respuesta inmunoloacutegica
- Supervivencia seguacuten el paiacutes trasplantador en Estados Unidos la supervivencia es
inferior a la espantildeola seguacuten resultados de anaacutelisis comparativos como el del grupo
espantildeol de Seroacuten el porcentaje de receptores con injerto funcionante a los 10 antildeos era
715 en Espantildea frente a 534 en EEUU (plt0001) con una muestra de 9609 de
EEUU y 3808 espantildeoles y la supervivencia del receptor 86 en Espantildea y 673 en
EEUU136
En cuanto a la etiologiacutea de mortalidad en el trasplante renal la principal causa es
fundamentalmente cardiovascular En nuestro estudio la mortalidad cardiovascular fue
la principal pero no fue mayor en los pacientes que recibieron Timoglobulina supuso
un 353 de las muertes incluyendo las muertes suacutebitas en el grupo T frente al 377
en el grupo no T desconocemos la prevalencia de los factores de riesgo cardiovascular
(HTA dislipemia etc) entre grupos Sin embargo en los uacuteltimos antildeos la incidencia de
muerte asociada a tumores ha aumentado En el registro australiano ANZTR de Chang
las muertes por caacutencer a los 10 antildeos eran elevadas un 26 entre los 420 tumores no
cutaacuteneos registrados en 6596 trasplantes renales 137
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
140
Igualmente en el anaacutelisis de Howard la mortalidad por tumores esta
incrementaacutendose en probable relacioacuten con receptores maacutes antildeosos y una
inmunosupresioacuten maacutes intensa Las causas seguacuten la eacutepoca se representan en la siguiente
tabla 611 138
Tabla 611 Causas de mortalidad en trasplantes renales 1970-1999
Howard138
Las causas de mortalidad en nuestro estudio fueron similares a las de Howard en
la deacutecada 90-99 La muerte debida a infeccioacuten fue superior en el grupo con
Timoglobulina Los fallecimientos por cancer no fueron diferentes entre los dos grupos
En relacioacuten a la dosificacioacuten de Timoglobulina en nuestro anaacutelisis se observoacute mayor
mortalidad entre los que se trataban con dosis mayores de 5 mgkg frente a los que
recibiacutean menos de 5 mgkg aunque sin diferencias estadiacutesticamente significativas
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
141
Resultados maacutes actuales del OPTNUNOS nos informan que a nivel de mortalidad
a 5- 10 antildeos postraplante los tumores son causa de muerte en el trasplante renal en un
145 siendo 187 en el hepaacutetico y 21 en el cardiaco139
En el registro de Canadaacute
con 760 trasplantes renales y una media de seguimiento de 13 antildeos la mortalidad era
del 54 fundamentalmente por tumores140
Kauffman comparoacute los inhibidores de m-
Tor frente a los anticalcineuriacutenicos demostrando una reduccioacuten del riesgo de tumores
del 60 con estos faacutermacos antiproliferativos141
Entre los estudios de mortalidad figura
el de Meier- Kierche que incluiacutea 73707 trasplantes renales seguidos en EEUU durante
8 antildeos en este estudio destacaba un aumento del riesgo de mortalidad asociado a
tratamiento de induccioacuten con anticuerpos poli y monoclonales frente a no induccioacuten El
riesgo de mortalidad de causa infecciosa era RR 132 de causa cardiovascular RR 127
y de causa tumoral RR 135 con diferencias estadiacutesticamente significativas Las
siguientes figuras 69 recogen estos datos142
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
142
Figuras 69 Asociacioacuten de la induccioacuten con anticuerpos con causas
especiacuteficas de mortalidad en el trasplante renal Meier-Kriesche H-U 142
Disponemos en la bibliografiacutea de un estudio que analizaba la mortalidad en
relacioacuten con la presencia de linfopenia Los autores observaron que los pacientes con
linfocitos CD4lt300 ceacutelulasmm3 teniacutean una supervivencia inferior a los 5 antildeos con
diferencias estadiacutesticamente significativas como se observa en a figura 61077
En el modelo de Cox ajustado por edad y duracioacuten del trasplante renal los
pacientes que presentaban CD4lt300 ceacutelulas mm3 teniacutean un Hazard ratio (HR) de 46
(19-106) (tabla 612) Hay que considerar como limitaciones que el estudio incluiacutea a
pacientes prevalentes En nuestro modelo de Cox tambieacuten es significativo el HR 635
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
143
(IC 95 171-236) Otros autores han obtenido similares resultados en cuanto a mayor
mortalidad asociada a Timoglobulina143
Tabla 612 Modelo de Cox Ducloux77
En este estudio idearon una forma de medir la funcioacuten tiacutemica determinando los
Trecs (Tcell receptor excisioacuten circles) o secuencias de cromosomas fragmentados para
producir DNA episomal Esto podriacutea ayudar a identificar pacientes pretrasplante con
alto riesgo para desarrollar deplecioacuten linfocitaria persistente en el tiempo pero en la
praacutectica es una teacutecnica compleja y no disponible
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
144
Figura 610 Supervivencia a 5 antildeos de seguimiento seguacuten CD4 lt300 mm3 77
Nuestra curva de supervivencia tambieacuten muestra diferencias en cuanto a la menor
supervivencia en los pacientes que presentaban linfocitos CD4lt300 ceacutelulasmm3 en maacutes
de una determinacioacuten pasado el primer antildeo del trasplante
Hurst y colaboradores analizaron una cohorte de 41 mil trasplantes renales para
establecer la asociacioacuten entre leucopenia neutropenia postrasplante y peor
supervivencia del paciente y del injerto Encontraron una incidencia de 145 de
neutropenia y leucopenia postrasplante El riesgo de peacuterdida del injerto era RR 159 (IC
95 143-176) y el riesgo de muerte 174 (IC95 159-190) con diferencias
estadiacutesticamente significativas144
Toussaint estudioacute las causas de muerte a los 5-18 antildeos postrasplante en una
muestra de 102 pacientes y encontroacute un 48 de mortalidad de causa vascular un 21
tumoral y 18 por sepsis145
Nuestra mortalidad a 10 antildeos era similar excepto en la
causa cardiovascular que representaba un 267 Touissant observoacute un 48 a 18 antildeos
el tiempo de evolucioacuten aumenta el riesgo cardiovascular elevando la mortalidad
Turner establecioacute 2 grupos con diferente dosificacioacuten de Timoglobulina el
primero con 33 pacientes que recibieron dosis menor de 75 mg kg y el segundo con
63 pacientes con una dosis mayor de 75 mgKg siendo similar en ambos la tasa de
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
145
reduccioacuten del rechazo agudo y la supervivencia del injerto Considerando estos uacuteltimos
estudios publicados probablemente la administracioacuten en monodosis sea mejor que el
reacutegimen habitual
En la unidad de infecciosas del Hospital 12 de Octubre se estaacute estudiando el
perfil inmunoloacutegico del paciente pretrasplante destacando entre sus resultados auacuten no
publicados una incidencia de 15- 20 de pacientes con niveles bajos de linfocitos
pretrasplante que por tanto seriacutean maacutes susceptibles de persistir linfopenicos tras el
tratamiento con globulinas policlonales Para Kho MM y colaboradores este descenso
en linfocitos T y B en los pacientes con insuficiencia renal croacutenica antes del trasplante
es estadiacutesticamente significativo con respecto a la poblacioacuten normal146
Las principales limitaciones de nuestro estudio son las propias del disentildeo de un
estudio de cohortes retrospectivo El estudio de las subpoblaciones linfocitarias
inmunosupresioacuten recibida incidencia de infecciones severas enfermedad CMV y
tumores se evaluoacute en la muestra de pacientes trasplantados en los antildeos 1994 y 1998 No
se pudieron recuperar algunas historias de pacientes fallecidos y esto puede representar
un sesgo en el estudio de mortalidad por lo que el estudio de supervivencia se ha
realizado en una poblacioacuten mayor tratada con los mismos protocolos que incluye
tambieacuten a estos pacientes
Es importante la monitorizacioacuten de las subpoblaciones de linfocitos para evitar
una sobreinmunosupresioacuten con el fin de prevenir las infecciones y tumores en los antildeos
posteriores y mejorar la calidad de vida del paciente trasplantado La determinacioacuten
basal pretrasplante de los paraacutemetros de inmunidad celular puede permitir la
oportunidad de hacer un mayor seguimiento individual y tratamientos preventivos en
aquellos pacientes de mayor riesgo de linfopenia y comorbilidad asociada Seriacutea
interesante establecer un score en funcioacuten de la edad comorbilidad y determinacioacuten de
las subpoblaciones linfocitarias pretrasplante para poder monitorizar maacutes
estrechamente al paciente con alto riesgo de deplecioacuten linfocitaria persistente en caso
de recibir induccioacuten con anticuerpos policlonales
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
146
Los principales ensayos cliacutenicos randomizados que comparan anticuerpos
policlonales frente a monoclonales se recogen a continuacioacuten en la tabla 614 y los que
comparan anticuerpos policlonales frente a triple terapia en la 615
Tabla 614 Estudios comparativos Anticuerpos policlonales frente a los
monoclonales (N nuacutemero de pacientes ECR ensayo cliacutenico randomizado TXR
trasplantes renales TIF tiempo de isquemia friacutea ATG globulina antitimocitaria RA
rechazo agudo demostrado por biopsia CsA ciclosporina FK tacrolimus Bas
basiliximab Dac daclizumab MMF Micofenolato mofetilo E esteroides C1H
Campath)
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
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Tabla 615 Estudios comparativos Anticuerpos policlonales frente a triple terapia convencional
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
149
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
150
CONCLUSIONES
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
151
7- CONCLUSIONES
1- El tratamiento con anticuerpos policlonales estaacute asociado de forma significativa
a una alteracioacuten de la inmunidad celular que se mantiene en el medio plazo La
deplecioacuten linfocitaria es principalmente a expensas de linfocitos CD4 que representan
la parte fundamental del sistema inmune
2- El uso de estos inmunosupresores se asocia a
21- un aumento de la incidencia de infecciones severas
22- incremento de enfermedad por CMV
23- aumento del riesgo de tumores cutaacuteneos
24- menor riesgo de rechazo agudo del injerto renal
25- peor supervivencia del injerto renal en parte atribuida a la enfermedad CMV
26- peor supervivencia del paciente
3- La dosis de Timoglobulina recibida se correlaciona con los linfocitos CD4
4- La supervivencia del paciente es inferior en los que tienen recuento de
linfocitos CD4lt300 ceacutelulasmm3 en maacutes de una determinacioacuten pasado el primer antildeo del
trasplante
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
152
ANEXO
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
153
7- ANEXO
CARACTERISTICAS BASALES DE LOS GRUPOS
Tabla 1 Caracteriacutesticas basales de los grupos
Grupo T Grupo no T p
Edad donante
(antildeos) 41+-16 42+-16 01
Edad
recept(antildeos) 51+-13 49+-12 009
Sexo
(Hombremujer) 6447 9250 024
tordm isq Friacutea
(horas) 188+-56 19+-46 02
HLA match 208+-104 195+-103 031
Tabla 2 Causas de Enfermedad Renal Croacutenica
Etiologiacutea ERC Grupo T n() Grupo no T p GN 23(207) 43(307) ns
NTIC 23(207) 22(157) ns
NAE 17(153) 8(57) ns
PQ 18(162) 18 (129) ns
DM- 1 5(45) 7(5) ns
DM- 2 2(18) 4(29) ns
Malformacioacuten 2(18) 4(28) ns
No filiada 18(162) 26(184) ns
Alport 0 5(36) ns
Otras 3(27) 3(21) ns
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
154
INMUNOSUPRESIOacuteN
Tabla 4 Niveles de Ciclosporina (valle)
No Timoglobulina Timoglobulina
Ciclosporina N mediana (RIC) N mediana (RIC) p csna antildeo 1 97 172 (140-216) 91 273 (225-325) 006
csna antildeo 2 97 140(116-180) 89 217(17-265) 003
csna antildeo 3 70 136(100-169) 87 177(130-217) 001
csna antildeo 4 87 125(11-160) 88 140(110-184) 008
csna antildeo 5 81 130(90-147) 87 140(112-175) 003
csna antildeo 6 74 108(80-147) 81 124(96-166) 001
csna antildeo 7 76 107(85-131) 81 123(90-151) 024
csna antildeo 8 71 96(80-124) 71 110(84-148) 024
csna antildeo 9 66 86(74-110) 67 115(82-152) 007
csna antildeo 10 59 95(65-115) 62 111(71-145) 017
Tabla 5 Dosis de Prednisona (mg)
No Timoglobulina Timoglobulina
Prednisona N mediana(RIC) N mediana (RIC) p pred 1 mes 102 45(35-50) 94 40 (35-50) 045
pred 6 mes 102 10(10-10) 86 10 (10-15) 001
pred 1 antildeo 101 10(10-10) 91 10 (10-10) 03
pred 2 antildeo 101 10(10-5) 89 10 (10-5) 013
pred 3 antildeo 101 10(10-5) 88 10 (0-10) 022
pred 4 antildeo 100 10(10-5) 86 85(0-10) 085
pred 5 antildeo 100 75(0-10) 86 10(10-5) 027
pred 6 antildeo 96 5(0-10) 84 5(0-10) 098
pred 7 antildeo 93 5(0-10) 85 5(0-10) 064
pred 8 antildeo 91 5(0-10) 79 5(0-75) 041
pred 9 antildeo 89 5(0-75) 76 125(0-10) 032
pred 10 antildeo 87 25(0-5) 71 0(0-10) 025
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
155
SUBPOBLACIONES LINFOCITARIAS
Tabla 6 Linfocitos totales en los 2 grupos
Timoglobulina No Timoglobulina
Linfocitos N Mediana(RIC) N Mediana(RIC) p antildeo1 91 1321 (945-1790) 101 1680(1302-2111) 00001
antildeo 2 90 1370(1040-1824) 100 1767(1446-2173) 0001
antildeo 3 88 1308(926-1647) 100 1806(1399-2268) 00001
antildeo 4 87 1417(1067-1734) 99 1908(1444-2373) 0001
antildeo 5 89 1396(970-1722) 100 1856(1378-2888) 0001
antildeo 6 86 1471(1140-1887) 97 1729(1377-2108) 00001
antildeo 7 85 1564(1241-1904) 94 1613(1295-2162) 00001
antildeo 8 78 1521(1204-2077) 92 1654(1257-1981) 0007
antildeo 9 76 1492(1184-2046) 90 1612(1249-1988) 086
antildeo 10 69 1403(1162-1856) 87 1742(1257-2052) 008
Tabla procesamiento de casos linfocitos anuales
Resumen del procesamiento de los casos
101 711 41 289 142 1000
89 802 22 198 111 1000
101 711 41 289 142 1000
88 793 23 207 111 1000
98 690 44 310 142 1000
87 784 24 216 111 1000
99 697 43 303 142 1000
88 793 23 207 111 1000
97 683 45 317 142 1000
86 775 25 225 111 1000
96 676 46 324 142 1000
85 766 26 234 111 1000
94 662 48 338 142 1000
84 757 27 243 111 1000
91 641 51 359 142 1000
78 703 33 297 111 1000
90 634 52 366 142 1000
75 676 36 324 111 1000
87 613 55 387 142 1000
69 622 42 378 111 1000
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no
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no
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linfotot_9a
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N Porcentaje N Porcentaje N Porcentaje
Vaacutelidos Perdidos Total
Casos
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
156
Tabla 7 Linfocitos CD4lt 300 ceacutelulasmm3 anual seguacuten grupo de tratamiento
No Timoglobulina
Siacute Timoglobulina p
CD4 N N
antildeo 1 lt300 7 70 36 424 lt005
antildeo 2 lt300 2 21 18 247 lt005
antildeo 3 lt300 5 53 15 221 lt005
antildeo 4 lt300 5 51 17 227 lt005
antildeo 5 lt300 5 53 6 80 ns
antildeo 6 lt300 5 54 5 63 ns
antildeo 7 lt300 4 43 9 113 lt005
antildeo 8 lt300 5 56 7 99 lt005
antildeo 9 lt300 2 23 6 83 lt005
antildeo 10 lt300 0 00 5 78 lt005
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
157
Tabla 8 Linfocitos CD 4 ceacutels mm3 seguacuten tratamiento Timoglobulina No Timoglobulina
Linfocitos CD4 N Mediana(RIC) N Mediana(RIC) p
CD4 antildeo1 85 377 (213-567) 100 790 (582-1068) 00001
CD4 antildeo 2 73 426 (307-612) 96 827 (497-1128) 0001
CD4 antildeo 3 68 425 (323-550) 95 821 (563-1087) 00001
CD4 antildeo 4 75 453 (318-745) 99 834 (606-1187) 0001
CD4 antildeo 5 76 524(385-792) 96 856 (590-1104) 0001
CD4 antildeo 6 79 586 (416-872) 93 838 (626-994) 00001
CD4 antildeo 7 80 654 (455-834) 93 818 (600-1033) 00001
CD4 antildeo 8 71 646(440-883) 91 801(585-994) 0007
CD4 antildeo 9 64 725(473-904) 88 773(576-993) 086
CD4 antildeo 10 63 611 (499-877) 85 766(568-1069) 008
Tabla 9 Cociente CD4CD8 Mediana (RIC)
Timoglobulina No Timoglobulina
cociente CD4CD8 N mediana(RIC) N mediana(RIC) p
CD4CD8 antildeo1 76 07 (03-11) 76 16 (11-21) 00001
CD4CD8 antildeo2 62 08(05-14) 74 15 (103-23) 00001
CD4CD8 antildeo3 65 1 (07-16) 76 16 (11-22) 0005
CD4CD8 antildeo4 65 1 (07-16) 76 16 (11-21)) 0009
CD4CD8 antildeo5 67 13 (08-2) 72 17 (11-25) 01
CD4CD8 antildeo6 69 13 (09-19) 70 16 (12-24) 001
CD4CD8 antildeo7 71 13 (09- 2) 70 16(13-22) 005
CD4CD8 antildeo8 64 14 (1-2) 66 16 (11-22) 048
CD4CD8 antildeo9 65 13 (09-2) 68 16 (1- 24) 033
CD4CD8 antilde10 56 16 (1-21) 66 17 (13-22) 052
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
158
Tabla 11 Linfocitos CD8 ceacutels mm3 seguacuten grupo de tratamiento
Timoglobulina No Timoglobulina Linfocitos
CD8 N mediana(RIC) N mediana(RIC) P
CD8 antildeo1 86 469 (319-736) 100 509 (360-750) 0003
CD8 antildeo 2 72 470 (319-736) 96 551 (374-760) 001
CD8 antildeo 3 69 436 (296-627) 95 537 (371-713) 004
CD8 antildeo 4 75 494 (266-670) 99 566 (356-796)) 005
CD8 antildeo 5 77 425 (297-631) 96 544(345-729) 01
CD8 antildeo 6 79 443 (324-638) 93 475 (327-664) 076
CD8 antildeo 7 80 463 (353-654) 70 492 (339-685) 005
CD8 antildeo 8 71 474(226-693) 90 487 (373-670) 057
CD8 antildeo 9 65 484 (311-653) 88 491 (344-670) 089
CD8 antildeo10 63 438 (239-617) 85 496 (358-621) 027
Tabla 12 Evolucioacuten de linfocitos con marcador DR ceacutels mm3
Timoglobulina No Timoglobulina
N mediana(RIC) N mediana(RIC) p DR antildeo1 74 369 (210-567) 77 800(558-1085) 00001
DR antildeo 2 61 425(321-612) 74 827(506-1113) 0001
DR antildeo 3 55 426(303-549) 73 822(596-1123) 00001
DR antildeo 4 63 447(318-745) 77 816(616-1170) 0001
DR antildeo 5 64 524(376-816) 73 837(628-1180) 0001
DR antildeo 6 67 607(374-827) 70 866(668-1150) 0000
DR antildeo 7 69 628(406-793) 71 847(632-1034) 0000
DR antildeo 8 63 646(403-883) 68 816(597-1047) 0007
DR antildeo 9 64 725(454-901) 68 757(578-1038) 086
DR antildeo 10 56 604(493-850) 67 737(538-994) 008
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
159
Tabla 13 Evolucioacuten de Linfocitos CD 25 ceacutels mm3
Timoglobulina No Timoglobulina Linfocitos
CD25 N mediana(RIC) N mediana(RIC) p
CD25 antildeo 1 62 127 (79-256) 6 117 (78-251) 066
CD25 antildeo 2 24 194(113-300) 2 234 (52-415) 062
CD25 antildeo 3 29 147 (77-291) 29 125(55-326) 039
CD25 antildeo 4 10 159 (117-229) 58 114 (63-240) 008
CD25 antildeo 5 13 56 (41-127) 79 130 (69-240) 013
CD25 antildeo 6 50 68 (39-146) 83 119 (59-260) 005
CD25 antildeo 7 65 95 (57-160) 86 221(98-352) 00001
CD25 antildeo 8 65 129 (74-227) 87 213 (92-415) 008
CD25 antildeo 9 70 145 (89-320) 83 199(112-448) 008
CD25 antildeo 10 62 178 (95-285) 80 278(146-543) 02
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
160
Tabla 14 Dosificacioacuten de Timoglobulina y pacientes con linfocitos CD4lt300mm3
Tabla 15 Asociacioacuten de la dosis de Timoglobulina con las variables
Dosis lt5 mgkg Dosisgt5 mgkg p
infecciones severas 8(38) 28(405) 083
enfermedad CMV 4(174) 19(271) 037
CD4lt300mm3 Dosis lt5mgkg
Dosis gt5 mgkg p n n
antildeo1 4 222 31 492 004
antildeo2 2 117 6 296 014
antildeo3 3 20 12 235 077
antildeo4 3 166 14 259 042
antildeo5 0 0 7 111 014
antildeo6 1 47 4 74 068
antildeo7 1 55 7 1207 043
antildeo8 1 58 6 12 047
antildeo9 1 625 4 77 084
antildeo10 1 667 4 87 080
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
161
Tabla 17 Tipos Tumores seguacuten grupo de tratamiento
Tumor No Timoglobulina Timoglobulina (N=102) (N=103)
piel (7) (145)
maacutema (0) (19)
melanoma (3) (1)
linfoma (3) (2)
renal (4) (5)
muacuteltiples (5) (2)
pulmoacuten (6) (1)
paacutencreas (1) (0)
proacutestata (3) (4)
Tabla 18 Causas de peacuterdida del injerto
Causas No Timoglobulina Siacute Timoglobulina NCI 33(429) 44(57)
RA 19(576) 14(424)
Compl Quir 10(50) 10(50)
Otras 14(52) 13(48)
No viable 4(40) 6(60)
Recidiva GN 3(375) 5(625)
GN de novo 0 2(100)
total 83(469) 94(53)
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
162
Figura 19 Causa de mortalidad por grupo
No Timoglobulina Timoglobulina
n n p
Sepsis 15 23 27 329 ns
Tumor 18 277 18 219 ns
Cardiovascular 11 17 15 182 ns
Otras 7 107 10 121 ns
Muerte suacutebita 6 92 7 85 ns
desconocida 8 123 5 61 ns
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
163
BIBLIOGRAFIA
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
164
8-BIBLIOGRAFIA
1 Hancock WW Nephrology forum the past present and future of renal
xenotransplantation Kidney Int 199751(3) 932-44
2 Morrris PJ Transplantation A medical miracle of the XX century NEngl J Med
2004351(26) 2678-80
3 Merrill J Murray JE Harrison JH Succesful homotransplantations of the human
kidney between identical twins JAMA1956160277-282
4 Calne RY White DJ Thiru S Evans DB McMaster P Dunn DC Craddock GN
Pentlow BD Rolles K Cyclosporine A in patients receiving renal allografts from
cadaver donors Lancet 197821323-1327
5 Sommer BG Henry M Ferguson RM Secuencial antilymphocyte and cyclosporine
for renal transplantation Transplant proc 19874385-90
6 Starl TE The development of clinical renal transplantation Am J Kidney Dis
199016(69)548-63
7 Chew WB Antilymphocyte serum J Inmunol 1937271-8
8 Woodruff MF Anderson NA Effect of lymphocyte depletion by thoracic duct fistula
and administration of antilymphocyte serum on the survival of skin homografts in rats
Nature 1963200702
9 StazlTE Marchioro TL Porter KA Iwasaki Y Cerilli GJ The use of heterologus
antilymphoid agents in canine renal and liver transplantation and in human
homotransplantations Surg Gynecol Obstet 1967124301-18
10
Kreis H Mansouri R Descamps JM Dandavino R NGuyen AT Bach JF Crosnier
J Antilymphocyte globulin in cadaacutever kidney transplantaron a randomized trial based
on T- cell monitoring Kidney Int194381981
11
Hardy MA Nowygrod R Elberg A Appel G Use of ATG in treatment of steroid
resistant rejection Transplantation198029162-4
12
Pascual J Quereda C Steroid withdrawal in renal transplant patients on triple therapy
with a calcineurin inhibitor and micophenolate mofetil a meta-analysis of randomized
controlled trials Transplantation 781548-1556 2004
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
165
13
Pharmacology and side effects of cyclosporine and tacrolimus Uptodate
14
Brunet M Millan O Jimenez O Campistol JM Vidal E Rojo I et al New concepts
in cyclosporine pharmacokinetic and dynamic monitoring the impact of concomitant
immunosuppression on target C2 concentrations Transplant Proc 2004 36 (2 Suppl)
437S-441S
15
Guiacuteas SEN Seleccioacuten de receptor protocolos de inmunosupresioacutenwwwsenefroorg
16
Webster AC Woodroffe RC Taylor RS Chapman JR Craig JC Tacrolimus versus
Cyclosporin as primary immunossupression for kidney transplant recipients meta-
analysis and metaregression for randomized controlled trial data BMJ 331810-814
2005
17
Nanvinkell BJ Borrows RJ Fung CL OConnell PJ Allen RD Chapman JR
Natural history risk factors and impact of subclinical rejection in kidney
transplantation Transplantation78 1064-1068
18
Monreso et al Baseline immunossupression is associated with histological findings
in early protocol biopsies Transplantation 2005 80807-814
19
Nanvinkell BJ Chapman JR Bonovas G Gruenewald SM Oral ciclosporine but not
tacrolimus reduces renal transplant blood flow Transplantation 771457-14592004
20
Function and clinical applications of immunoglobulinsUptodate
21
Brennan DC Flavin K Lowell JA Howard TK et al A randomized dobble blinded
comparison of thymoglobulin versus ATGAM for induction of inmunossupresive
therapy in adult renal transplant recipients Transplantation 1999 671011-1018
22
Mahmud N Klipa D Antibody immunosuppressive therapy in solid organ transplant
MAbs 2010(2)148-156
23 A definition of irreversible coma Report of the Add Hoc committee of the Harvard
Medical school to examine the definition of brain death JAMA 1968 205337-340
24 Miranda B Matesanz R Evolucioacuten de las caracteriacutesticas de los donantes en Espantildea
Coordinacioacuten de trasplantes el modelo espantildeol Grupo Aula medica SA 199599-109
25 Barrientos A Trasplante renal procedente del donante en asistolia experiencia del
hospital Cliacutenico San Carlos de Madrid Nefrologiacutea 200121(4)101-103
26
Halloran PF Homik J Goes N Lui SL Urmson J Ramassar V Cockfield SM The
injury response a concept linking nonespecific injury acute rejection and long term
transplant outcomes Transplant Proc 19972979-81
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
166
27
Gonzaacutelez E Gutieacuterrez E Hernaacutendez Y Roselloacute G et al Anti CD 25 monoclonal
antibody sequencial immunossupresive induction therapy in renal transplants with high
risk of delayed graft function Transplant Proc 373736-72005
28
Sanchez fructuoso A Barrientos A Use of different immunossupresive strategies in
recipients of kidney from non Heart beating donors Transpl Int 18596-6032005
29
Cravedi P Codreanu I Satta A Turturro M et al Cyclosporine prolongs delayed
graft function in kidney transplantation are rabbit antihuman thymocite globulins the
answer Nephron Clin Pract 10165-712005
30
Mohty M Mechanisms of action of antithymocyte globulin T-cell depletion and
beyond Leukemia (2007) 21 1387-1394
31 Deeks ED Ketaing GM Rabbit antithymocyte (Thymoglobulin) A review of its use
in the prevention and treatment of acute renal allograft rejection Drugs
200969111483
32
Thymonewscom Caracteriacutesticas de produccioacuten de la Thymoglobulin (Genzyme
corp2006) Ankersmit HJ et al Am J Transplant 2033743
Monti P et al Int Inmunopharmacol 20033189
Zand MS et al Trasplantation 2005791507-15
33 Curso de trasplante renal on line wwwsetrasplanteorg
34
Naujokat C Berges C Fuchs D Sadeghi M Opelz G Daniel V Antithymocyte
globulins suppress dendritic cell function by multiple mechanismsTransplantation
200783485-497
35 Hardinger KL Rabbit antithymocyte globulin induction therapy in adult renal
transplantation Pharmacotherapy 2006 Dec26(12)1771-83 Review
36
Chappell D Beiras-Fernandez A Hammer C Thein E In vivo visualization of the
effect of polyclonal Antithymocyte globulins on the microcirculation after Ischemia
Reperfusion in a primate Model Transplantation 200681552-558
37
Kurata Y Kato M Kuzuya T Miwa Y Iwasaki K Haneda Met al Pretrasplant
farmacodinamic analysis of immunossupresive agents using CFSE based T cell
proliferation assay Clin Pharmacol Ther 2009 86285-289
38 Uslu A Nart A Coker I Koumlse S Two day induction with Timoglobulin in kidney
transplantation risks and benefits Transplantation proceedings 2004 3676-79
39
Clark K Monitoring antithymocyte globulin in renal transplantation Ann R Coll
Surg Engl 78536-540
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
167
40 Pedi VR Bryant M et al Safety efficacy and cost analysis of thymoglobulin
induction therapy with intermittent dosing based on CD3 lymphocyte counts in kidney
and ykidney pancreas transplant recipientsTrasplantation 2002 731514-8
41
Agha IA Rueda J Alvarez A Singer GG et al Short course induction
immunosupression with Thymoglobulin for renal transplant recipients Transplantation
2002 73473-475
42
Klem P Cooper JE Weiss AS Gralla J Owen P Chan L Wiseman AC Reduced
dose Rabbit Anti thymocyte globulin induction for prevention of Acute rejection in high
risk kidney transplant recipients Transplantation 2009 88 (7) 891-896
43 Boothpur R Hardinger KL Skelton RM Serum Sickness after treatment with rabbit
antithymocyte globulin in kidney transplant recipients with previous rabbit exposure
Am journal of kidney disease 2010 Jan55(1)141-3
44 KDIGO Clinical Practice Guidelines for the Care of Kidney Transplant Recipients
Am J Transplant 20099S3
45 Naim R Inmunologiacutea En Brooks G Batel J Morse S editores Microbiologiacutea
Meacutedica de Jawetz Melnick y Adelberg El Manual Moderno 6ordf edicioacuten Buenos Aires-
Argentina2002131-159
46 Regueiro J Lopeacutez C Gonzalez S Martiacutenez E La generacioacuten de la diversidad de los
linfocitos T y B En Inmunologiacutea Biologiacutea y Patologiacutea del Sistema Inmune Meacutedica
Panamericana 3ordf edicioacuten Madrid-Espantildea 200253-63
47
Jenifer E Smith- Garvin T cell activation Annu Rev Immunol 200927591-619
48
Transporte de antiacutegenos a los oacuterganos linfaacuteticos secundarios Curso on line de
trasplante de oacuterganoswwwsetrasplanteorg
49
Chandraker A Renal transplantation Section11 Transplantation Inmunobiology
chapter 632103-2118
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
168
50
Liu W Putnam AL Xu-Yu Z Szot GL Lee MR CD 127 expression inversely
correlates with Foxp3 and suppressive function of human CD 4 T reg cells J Exp Med
2006203(7)1701-1711
51
Louis S Braudeau C Giral M Dupont A Contrasting CD 25 hi CD 4T cellsfoxp3
patterns in chronic rejection and operational drug free tolerance Transplantation
200681 (3) 398-407
52
Boros P and Bromberg J Human foxp3 regulatory cells in transplantation Am J
Transplant 20099(8)1719-1724
53
LaCorcia G Swistak M Lawendowski C Duan S et al Policlonal rabbit
antithymocyte globulin exhibits consistent immunosuppressive capabilities beyond cell
depletion Trasplantation 200987966-974
54
Raewyn Broady Jie Yu et al ATG-induced expression of FOXP3 in human CD4+ T
cells in vitro is associated with T-cell activation and not the induction of FOXP3+ T
regulatory cell Blood 2009 Dec 3114(24)5003-6
55
DacuteAddio F Yuan X Habicht A Williams J et al A novel clinically relevant
approach to tip the balance toward regulation in stringent transplant model
Transplantation 20101590(3)260-9
56 Morelon E Lefranccedilois N Besson C Preacutevautel J Brunet M Touraine JL et al
Preferential increase in memory and regulatory subsets during T- lymphocyte immune
reconstitution after Thymoglobulin induction therapy with maintenance sirolimus vs
cyclosporine Transpl Immunol 2010 May23(1-2)53-8
57
Bluestone JA Liu W Yabu JM Laszik ZG Putnam A Belingheri M The effect of
coestimulatory and interleukin 2 receptor blokade on regulatory T cells in renal
transplantation Am J Trasplant 20088(10)2086-2096
58
Segundo DS Conversioacuten to steroid free rapamycin reduces percentages of CD4
CD25 high foxp3 T cells in renal transplant patients Am J Transplant 20077S508
59
Sewgobind VD Kho MM van der Laan LJ Hendrikx TK van Dam T et al The
effect of rabbit anti-thymocyte globulin induction therapy on regulatory T cells in
kidney transplant patients Nephrol Dial Transplant 2009 24(5)1635-1644
60 Pearl JP Parris J Hale DA Hoffmann SC Bernstein WB et al Inmunocompetent
cells with a memory like phenotype are the dominant cell type following antibody
mediated T-cell depletion American Journal of Transplantation 20055465-474
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
169
61Neujahr C Chen C Huang X Markmann JF Cobbold S et al Accelerated memory
cell homeostasis during T cell depletion and approaches to overcome it The Journal of
inmunology 2006 176 4632-4639
62
Meier-Kriesche H-U Li S Gruessner RWG et al Immunosuppression evolution in
practice and trends 1994ndash2004 Am J Transplant 200661111ndash1131
63 Cantarovich M Durrbach A Hiesse C et al 20-year follow-up results of a
randomized controlled trial comparing antilymphocyte globulin induction to no
induction in renal transplant patients Transplantation 2008 861732ndash1737
64
Castro MCR Araujo LMP Nahas WC et al Induction versus noninduction therapy
in kidney transplantation considering different PRA levels and different induction
therapies Transplant Proc 200436874ndash876
65
Brennan DC Daller JA Lake KD Cibrik D Del Castillo D et al Rabbit
antithymocyte globuline versus Basiliximab in renal transplantation N Engl J Med
2006 Nov 9355(19)1967-77
66 Noeumll C Abramowicz D Durand D Mourad G Lang P Kessler M et al Daclizumab
versus antithymocyte globulin in high-immunological-risk renal transplant recipients J
Am Soc Nephrol 2009 20(6)1385-92
67
Hardinger KL Schnitzler MA Miller B Lowell JA Shenoy S et al Five year
folllow up of thymoglobulin versus ATGAM induction in adult renal transplantation
Transplantation 78136-141
68 Carver M Selective action of rabbit antithymocyte globulin on OKT4 positive T cell
subset in rhesus monkeys Transplant Proc 198315627
69
Levey AS Schmid CH Lau J Antilymphocyte antibodies renal transplantation and
meta- analysis Ann Intern Med 1998128863-865
70
Charpentier B Rostaing L Berthoux F Lang P Civati G Touraine JL et al A three
arm study comparing immediate tacrolimus therapy with antithymocyte globulin
induction therapy followed by tacrolimus or cyclosporine A in adult renal transplant
recipients Transplantation 758442003
71
Szczech LA Berlin JA Feldman HI Antilymphocyte antybody induction therapy
study group The effect of antilymphocyte antybody induction therapy on renal allograft
survival a meta-analysis of individual patient level data Ann Intern Med
1998128817-826
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
170
72
Rodrigo E et al Heterogenity of induction therapy in Spain changing patterns
according to year center indications and results NDT plus 2010 3(2) 9-14
73
Matas AJ Kandaswamy R Humar A Payne WD Dunn DL Long term
inmunossupression without maintenance Prednisone after kidney transplantation Ann
Surg 2004240 510-516
74
Muumlller T Grebe SO Neumann MC Heymanns J et al Persistent long term changes
in lymphocyte subsets induced by polyclonal antibodies Transplantation 1997 64(10)
1432-1437
75 Oertel M Sack U Kohlhaw K Lehmann I et al Induction therapy including
antithymocyte globulin induces marked alterations in T lymphocytes subpopulations
after liver transplantation results of a long term study Traspl Int (2002)15463-471
76
Olausson M Is a persisntently low level of T helper cells a marker of rejection in
renal transplant recipients Transplant proc 199224300
77
Ducloux D Courivaud C et al Prolonged CD4 T cell lymphopenia increases
morbidity and mortality after renal transplantation J Am Nephrol 201021868-875
78 Esposito L Kamar N Tkaczuk J Abbal M et al Long term evolution of
lymphocytes subsets alter induction therapy base on continuous versus discontinuous
administration of anti thymocyte globulin in renal transplant patients Transplant proc
2005 37(2)785-7
79 Weimer R Suumlsal C Streller S Yildiz S Pelzl S Opelz G et al ATG induction
therapy long term effects on Th1 but not on Th2 responses Transplant Int 2005
Feb18(2)226-36
80
Monaco AP Wood ML Russell PS Adult thymectomy effects on recovery from
immunologic depression in mice Science 149432-4351965
81
Issa NC Infectious complications of antilymphocyte therapies in solid organ
trasplantation Clin Infec Dis 200948 72-86
82
Clesca P Dirlando M Park SI Garciacutea R Ferraz EThymoglobulin and rate of
infectious complications after transplantation Trasplantation proceedings 2007 39
463-464 83
Blazik M Hutchinson P Jose MD Polkinghorne KR et al Leukocyte phenotype and
function predicts infection risk in renal transplant recipients Nephrol Dial Transplant
(2005)202226-2230
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
171
84 Fernandez Ruiz M Monitoring of cell mediated inmune parameters identifies kidney
transplant recipients at high risk of severe infection Datos cedidos por la unidad de
infecciosas del hospital 12 de Octubre
85
Fernandez Ruiz M Baseline hipogamaglobulinemia and evolution of peripheral blood
lymphocyte subsets predict the risk of infection in renal transplant recipients Datos
cedidos por la unidad de infecciosas del hospital 12 de Octubre
86 Carter JT Melcher ML Carlson LL Roland ME Stock PG et al Thymoglobulin
associated CD4 T cell depletion and infection risk in HIV Infected renal Transplant
recipients American Journal of transplantation 20066753-760 87
Randhawa P Brennan DC BK virus infection in transplant recipients an overview
and uptodate Am J Transplant 200662000-2005
88 Samsel R Pliszczyński J Chmura A Korczak G Włodarczyk Z et al Safety and
efficacy of high dose ATG bolus administration on revascularization in kidney graft
patients long term results Ann Transplant200813 (1)32-39 89
Humar A Lebranchu Y Vincenti F Blumberg EA et al The efficacy and saffety of
200 days valganciclovir cytomegalovirus prophilaxis in high risk kidney transplant
recipients Am J Transplant 201010(5)1228-37
90 Mourad G Garrigue V Squifflet JP Besse T Berthoux F Alamartine E et al
Induction versus non induction in renal transplant recipients with Tacrolimus based
immunosuppression Transplantation 2001 Sep 27 72(6)1050-5
91 Abou-Ayache R Buumlchler M Le Pogamp P Westeel PF et al CMV infections after
two doses of Daclizumab versus thymoglobulin in renal transplant patients receiving
mycophenolate mofetil steroids and delayed cyclosporine A Nephrol Dial Transplant
(2008) 232024-2032 92
Abou-Ayache R Buumlchler M Le Pogamp P Westeel PF Le Meur Y The influence of
CMV infections on patient and renal graft outcome a 3 year multicenter observational
study ( Post ACTAZ study) Transplant Proc 2011Sep43(7)2630-5
93 Huurman VA Kalpoe JS van de Linde P Vaessen N et al Choice of antibody
immunotherapy influences cytomegalovirus viremia in simultaneous Pancreas- Kidney
transplant recipients Diabetes Care 29842-84 2006
94 Castro SM Sporleder H Schroumleder R Santos A Lymphocyte subpopulations during
cytomegalovirus disease in renal transplant recipients Braz J Med Biol Res 2003
Jun36(6)795-805
95 Essa S CD4(+) T cell levels are decreased during active CMV infection in kidney
transplant recipients FEMS Inmunol Med Microbiol 2002 sep 634(1) 17-32
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
172
96 Egli A Binet I Binggeli S Jaumlger C Dumoulin A et al Cytomegalovirus-specific T-
cell responses and viral replication in kidney transplant recipients J Trasp Med 2008
jun 9629
97 Kasiske BL Chakkera HA Roel J Explained and unexplained ischemic Heart disease
risk in renal transplantation J Am Soc Nephrol2000 Sep11(9)1735-1743 98
Ducloux D Challier B et al CD4 cell Lymphopenia and atherosclerosis in renal
transplant recipients J Am Soc Nephrol 200314 767-772
99
Sayegh MH Development of malignancy following solid organ transplantation Up to
date 2011 100
Kasiske BL Snyder JJ Gilbertson DT Wang C Cancer after kidney transplantation
in the United States Am J Transplant 2004 4905-13 101
Ducloux D Carron PL et al Lymphocyte subsets and assessment of cancer risk in
renal transplant recipients Transpl Int 200215393 102
Guichard G Rebibou JM Ducloux D Simula-Faivre D et al Lymphocyte subsets in
renal transplant recipients with the novo genitourinary malignancies Urol 803572008 103
Glowacki F Al Morabiti M Lionet A Labalette M Long term Kinetics of a T
lymphocytes subset in kidney transplant recipients relationship with posttrasplant
malignancies Trasplantation proceedings 41 3323-3325 2009 104
Thibaudin D Alamartine E et al Long term kinetic of T Lymphocyte subsets in
kidney transplant recipients influence of anti T cell antibodies and association with
postransplant malignancies Trasplantation 801514 2005
105
Kauffman M Cherikh WS McBride MA Cheng Y Hanto DW Postrasplant de novo
malignancies in renal transplant recipients past and present Transplant international
2006 19 (8)607-620
106 Hardinger KL Rhee S Buchanan P Koch M Miller B et al A prospective
randomized dobble blinded comparison of Thymoglobulin versus Atgam for induction
therapy 10 years results Trasplantation 200886(7)947-952
107 Ducloux D Kazory A Challier B Coutet J et al Long term toxicity of
antilymphocyte globuline induction may vary with the choice of antilymphocyte
induction Trasplantation 2004771029 108
Vajdic CM McDonald SP McCredie MR van Leeuwen MT et al Cancer incidence
before and after kidney transplantation JAMA 20062962823-2831
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
173
109
Caillard S Dharnidharka V Agodoa L Bohen E Abbott Postransplant
lymphoproliferative disorders after renal transplantation in the united States in era of
modern immunosuppression Trasplantation 2005801233-1243 110
Kasiske BL Kukla A Thomas D Wood Ives J Snyder JJ Lymphoproliferative
disorders after adult kidney transplant epidemiology and comparison of registry report
with claims based diagnosis Am J kidney Dis2011586971-980
111
Kirk AD Dissociation of depletional induction and postrasplant lymphoproliferative
disease in kidney transplants treated with Alentuzumab Am J Transplant 200372619-
1625
112
Opelz G Doumlhler B Lymphomas after solid organ transplantation a collaborative
transplant study report Am J Trasplant 2004422
113 Hibberd AD Trevillian PR Wlodarzcyk JH Gillies AH Cancer risk associated with
ATG OKT3 in renal transplantation Transplant proc 1999311271
114
Pedotti P Cardillo M Rossini G Arcuri V Boschiero L et al Incidence of cancer
after kidney transplant program Transplantation 2003761448
115 Cherikh W Kauffman HM McBride MA Maghirang J Swinnen LJ Hanto DW
Association of the type of induction immunosuppression with posttrasplant
lymphoproliferative disorder graft survival and patient survival after primary kidney
transplantation Transplantation 76 (9) 15 Nov 2003 1289-1293
116 Bustami Rt Ojo AO et al Immunossupression and the risk of posttransplant
malignancies among cadaveric first kidney traNsplant recipients Am J Transplant 487
2004 117
Marks WH Ilsley JN Dharnidharka VR Posttransplantation lymphoproliferative
disorder in kidney and heart transplant recipients receiving thymoglobulin a systematic
review Transplant Proc 2011 Jun 43(5)1395-404
118 Quinlan Landgren O Morton LM Engels EA Hodgkin lymphoma among US solid
organ transplant recipients Transplantation 2010 Nov 1590(9)1011-5 119
Frenberg P Edgren G Adami J Ingvar A Time trends in risk determinants of Non
Hodgkin Lymphoma in solid Organ transplant recipients Am J Transplant 2011Aug22
120 Ducloux D Carron PL et al Lymphocyte subsets and assessment of cancer risk in
renal transplant recipients Transpl Int 200215393 121
Franco A Cotilla E Roca S Evolucioacuten de receptores de trasplante renal de alto y
bajo riesgo inmunoloacutegico sometidos a diferente inmunosupresioacuten Nefrologiacutea
200929(6)557-561
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
174
122
Tian JH Wang X Yang KH Liu AP Luo XF Zhang J Induction with and without
antithymocyte globulin combined with cyclosporine tacrolimus-based
immunosuppression in renal transplantation a meta-analysis of randomized controlled
trials Transplant Proc 2009 Nov41(9)3671-6
123 Navikell B Borrows RJ Fung CL OConnell PJ et al The natural history of chronic
allograft nephropaty New Engl J Med 20033492326 124
Gurk-Turner C Airee R Philosophe B Kukuruga D Thymoglobulin dose
optimization for induction therapy in high risk kidney transplant recipients
Trasplantation2008May2785(10)1425-30
125 Beaudreil S Durrbach A Noury J Ducot B et al Long term results 10 years of a
prospective trial comparing low tacrolimus - monoclonal antibody and antithymocyte
globulin induction therapy in kidney transplantation Transpl Int 200619 814
126 Patel S Pankewycz O Kohli R Said M Obesity in renal transplantation The role of
induction therapy on long term outcomes Trasplant Proc 2011 Mar 43(2)469-71
127
Szczech LA Berlin JA Feldman HI Antilymphocyte antybody induction therapy
study group The effect of Antilymphocyte antybody induction therapy on renal
allograft survival a meta-analysis of individual patient level data Ann Intern Med
1998128817-826
128 Kuo HT Huang E Emami S Pham PT Effects of antibody induction on transplant
outcomes in human leukocyte antigen zero-mismatch deceased donor kidney recipients
Transplantation 2012 Mar 1593(5)493-502
129
Mai ML Ahsan N Wadei HM Genco PV Excellent renal allograft survival in
donor-specific antibody positive transplant patients-role of intravenous immunoglobulin
and rabbit antithymocyte globulin Trasplantation 20092787(2)227-32 130
Bunnapradist S Multivariate analysis of antibody induction therapy and their
associated outcomes in deceased donor transplants Transplant proc2005 Mar37(2)
889-91 131
Patel SJ Knight RJ Suki WN Abdellatif A Rabbit antithymocyte induction and
dosing in deceased donor renal transplant recipients over 60 years of age Clin
Trasplant 201125(3)250-6
132 Laftavi MR Patel S Soliman MR Alnimri M et al Low-dose thymoglobulin use in
elderly renal transplant recipients is safe and effective induction therapy Transplant
Proc 2011 Mar43(2)466-8
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
175
133
Hernandez Domingo Saacutenchez Fructuoso A Gonzaacutelez-Posada JM Arias M
Campistol JM Rufino M Morales JM Moreso F Peacuterez G Torres A Seroacuten D A novel
score for mortality in renal transplant recipients beyond the first postrasplant year
Trasplantation 200988(6)803-809 134
Higgins R To induce or not to induce J Heart Transplant 2005 24392-400
135
Hachem RR Edwards LB Yusen RD Chakinala MM The impact of survival after
lung transplantation Clin Trasplant 200822603-8 136
Ojo A Seroacuten D Diferencias entre EEUU y Espantildea en la evolucioacuten del injerto renal a
largo plazo Poster congreso de nefrologiacutea SEN2010 137
Chang SH Russ GR Chadban SJ et al Trends in adult post-kidney transplant
immunosuppressive use in Australia 1991ndash2005 Nephrology 200813171ndash176
138
Howard RJ Patton PR Reed AI Hemming AW Van der Werf WJ et al The
changing causes of graft loss and death after kidney
transplantationTransplantation2002731923
139 Gallo P Agozzino L Angelini A Arbustini E et al Causes of late failure after heart
transplantation a ten year survey J Heart lung transplant 1997161113 140
Tremblay F Fernandes M Habbab F Edwardes MD Malignancy after renal
transplantation incidence and role of type of inmunosupression Ann Surg Oncol
20029785
141 Kauffmann HM Cherikh WS Cheng Y Hanto DW Kahan BD Maintenance of
inmunosupresion with m-tor inhibitors is associated with a reduced incidence of de
novo malignancies Transplantation 200580883
142
Meier-Kriesche H-U Arndorfer JA Kaplan B Association of antibody induction
with short and long term cause specific mortality in renal transplant recipients J Am
Soc Nephrol 200213769-772
143 R Ireland Transplantation increased mortality risk in renal transplant recipients with
ATG-induced CD4+ T-cell lymphopenia Nat Rev Nephrol 2010 Jul6(7)386
144
Hurst FP Belur P Nee R Agodoa LY Patel P Poor outcomes associated with
neutropenia after kidney transplantation analysis of the United states renal data system
Transplantation 2011 Jul 1592(1)36-40
145 Toussaint C Kinnaert P Vereerstraeten P Late mortality and morbidity five to
eighteen years after kidney transplantation Transplantation 1988 45 554
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
176
146
Kho MM The effect low dose thymoglobuline on periferal T B and NK cells in
renal transplant Transplant immunol2012Mar5 147
Sollinger H Kaplan B Pescovitz MD Philosophe B Basiliximab versus
antithymocyte globuline for prevention of acute renal allograft rejection
Transplantation7219152001
148
Lebranchu Y Bridoux F Buumlchler M Le Meur Y et al Immunoprophilaxis with
Basiliximab compared with antithymocyte globuline in renal transplant patients
receiving MMF containing triple therapy Am J Transplant 2482002
149
Mourad G Rostaing L Legendre C Garrigue V Sequential protocols using
basiliximab versus antithymocyte globulins in renal transplant patients receiving
Mycophenolate mofetil and esteroids Trasplantation 75 5842004 150
Ayache R et al Two dose daclizumab induction treatment versus thymoglobulin in
renal transplant patients receiving mycophenolate mofetil based immunosuppression
Am J Transplant 5 (11)1872005
151
Ciancio G Burke GW Gaynor JJ Carreno MR A randomized trial of three renal
transplant induction antibodies early comparison of tacrolimus micophenolate mofetil
and steroids dosing and newer immune monitoring Transplantation 80457 2005
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
5
INTRODUCCION
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
6
1- INTRODUCCIOacuteN
11- Antecedentes histoacutericos y evolucioacuten de la terapia inmunosupresora
El trasplante renal constituye uno de los mayores avances de la medicina en los
uacuteltimos 50 antildeos Se considera el mejor tratamiento de la insuficiencia renal croacutenica en
cuanto a calidad de vida y supervivencia con menores complicaciones y coste frente a
la diaacutelisis a medio y largo plazo
A comienzos del siglo XX ya se comenzaba a tener nociones sobre la posibilidad
de realizar trasplante de oacuterganos asiacute se iniciaron los primeros trasplantes Los cirujanos
que destacaron en este momento por sus publicaciones sobre trasplantes en animales
fueron el vieneacutes Ullmann y el franceacutes Carrel1 En Europa el primer trasplante renal en
humanos lo realizoacute el franceacutes Jaboulay en el antildeo 1906 sin lograr eacutexito Inicialmente se
pensoacute que el fallo era debido a un problema de las suturas vasculares por la trombosis
que se observaba a nivel histoloacutegico maacutes tarde se llegoacute a la conclusioacuten de que el
fracaso se debiacutea a una intolerancia del injerto por parte del receptor como consecuencia
de una reaccioacuten inmunitaria2 En el antildeo 1952 el grupo franceacutes de Hamburger comunicoacute
la supervivencia de casi 1 meacutes en un trasplante de madre a hijo sin embargo hasta 1954
no se practicariacutea el primer trasplante con eacutexito tuvo lugar en Boston y se trataba de un
trasplante entre gemelos univitelinos3 A partir de este momento ya se comenzoacute a tener
conciencia de la necesidad de inhibir las defensas del organismo para evitar el rechazo
agudo del injerto En los antildeos sucesivos se produjeron importantes progresos en
inmunologiacutea con el desarrollo de pruebas de histocompatibilidad y en farmacologiacutea con
el desarrollo de nuevas drogas inmunosupresoras
El tratamiento inmunosupresor ha ido evolucionando a lo largo de los antildeos
histoacutericamente en los antildeos 50 se utilizaba la irradiacioacuten corporal total con bomba de
cobalto seguida de trasplante de medula oacutesea para la siacutentesis de nuevas liacuteneas celulares
que reconocieran el injerto como propio el primer caso se realizoacute en el antildeo 1958 pero la
paciente fallecioacute por aplasia otras teacutecnicas fueron la esplenectomiacutea timectomiacutea e
incluso el drenaje del conducto toraacutecico Los primeros trasplantes con eacutexito con
donantes emparentados no gemelos se realizaron con eacutexito en 1960 como tratamiento
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
7
inmunosupresor recibieron irradiacioacuten a bajas dosis corticoides y 6- mercaptopurina
poco tiempo despueacutes las drogas inmunosupresoras acabaron sustituyendo
completamente a la irradiacioacuten total La azatioprina (derivado imidazoacutelico de la
mercaptopurina) fue el primer inmunosupresor utilizado a partir de 1960 combinado
con corticoides En este mismo antildeo Jean Dausset ganoacute el premio Nobel por descubrir el
complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) en el ratoacuten Con el conocimiento del
sistema HLA humano y los estudios de Terasaki se establecioacute en los antildeos siguientes la
compatibilidad de grupo sanguiacuteneo entre donante y receptor el estudio de los antiacutegenos
de histocompatibilidad del sistema HLA y la prueba cruzada para deteccioacuten de los
anticuerpos preformados en el receptor
En 1962 en Boston se llevoacute a cabo el primer trasplante renal utilizando soacutelo
faacutermacos inmunosupresores siendo ya efectivo a largo plazo En Espantildea fue Gil Vernet
en el Hospital Clinic de Barcelona el pionero en 1965 seguidos de Alfeacuterez y Hernando
Avendantildeo en la cliacutenica de la Concepcioacuten de Madrid
El periodo de inmunosupresioacuten convencional (azatioprina maacutes corticoides) desde
1962 a 1983 destacoacute por altas tasas de rechazo agudo precisando pulsos recurrentes de
esteroides En el antildeo 1970 tuvo lugar el descubrimiento del hongo Tolypocladium
Inflatum del que se sintetizariacutea la ciclosporina fue un hallazgo casual como tantos en
medicina investigando sobre nuevos antibioacuteticos4 El inicio del tratamiento con este
nuevo inmunosupresor fue lento no siendo publicada la primera serie hasta el antildeo 1978
A partir de 1982 entroacute a formar parte de algunos de los protocolos de inmunosupresioacuten
en el trasplante renal El tratamiento estaacutendar consistiacutea en doble terapia esteroides y
ciclosporina o en algunos casos combinada con azatioprina utilizada como un agente
coadyuvante denominada triple terapia El problema de la ciclosporina era su efecto
nefrotoacutexico agudo reversible y maacutes grave el efecto croacutenico que podriacutea contribuir al fallo
de los injertos La triple terapia permitiacutea disminuir la dosis de ciclosporina aumentando
la dosis de azatioprina en la fase de mantenimiento El grupo de Sommer publicoacute en el
antildeo 1983 la supervivencia mayor del injerto con el tratamiento secuencial globulina
antilinfocitaria los primeros 10 diacuteas y posterior introduccioacuten de la ciclosporina5 Los
faacutermacos maacutes utilizados en los antildeos 80 fueron la ciclosporina y los anticuerpos
monoclonales murinos (OKT3) A partir del antildeo 1995 se fueron introduciendo nuevos
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
8
inmunosupresores como el micofenolato mofetil y el tacrolimus y desde el antildeo 1998 se
fue extendiendo el uso de los monoclonales anti-IL-2 (basiliximab y daclizumab)
La primera descripcioacuten de las globulinas antilinfocitarias data de 1899 por
Metchnikoff quien estudiando la funcioacuten de los macroacutefagos en la digestioacuten de las
ceacutelulas preparoacute un suero antiratoacuten de Guinea que originoacute la aglutinacioacuten de los
leucocitos de ratoacuten y posteriormente otro suero derivado de conejos con el que se
reduciacutean los leucocitos circulantes en plasma del conejo6 Chew y Lawrence fueron los
primeros en ensayarlo in vivo observando como la inyeccioacuten del suero derivado de
conejo a ratoacuten de guinea provocaba un descenso de los linfocitos circulantes en dicho
ratoacuten7 En 1963 se sugirioacute que aquellos sueros eran potentes inmunosupresores y su
aplicacioacuten al trasplante iniciaacutendose muacuteltiples ensayos cliacutenicos en ratas y otros
animales8 Los problemas iniciales de toxicidad se subsanaron con la separacioacuten de la
fraccioacuten Ig G de las inmunoglobulinas A partir de la experiencia adquirida en el
trasplante renal en perros Starzl del grupo de Denver fue el primero en utilizar la
globulina antitimociacutetica derivada de caballo en el trasplante renal de humanos9 En
1985 se realizoacute el primer ensayo cliacutenico randomizado confirmando la menor tasa de
rechazos agudos con estas inmunoglobulinas Los resultados iniciales eran
contradictorios y difiacuteciles de reproducir porque cada lote de anticuerpos se produciacutea por
inmunizacioacuten de distintos animales con linfocitos de lugares anatoacutemicos diferentes10
Con la aparicioacuten de la ciclosporina inmunosupresor muy potente pero nefrotoacutexico se
comenzoacute el tratamiento con globulina antitimociacutetica durante los primeros diacuteas para
introducir posteriormente la ciclosporina obtenieacutendose mejor supervivencia del injerto
al antildeo Hardy fue el primero en utilizarla en el tratamiento del rechazo agudo resistente a
esteroides obteniendo buenos resultados11
En los antildeos 90 se fueron introduciendo otros muacuteltiples inmunosupresores con los
que la tasa de rechazos agudos ha disminuido progresivamente Sin embargo a pesar de
la mejoriacutea en los resultados del trasplante renal por menores rechazos a corto plazo la
nefropatiacutea croacutenica del injerto y la muerte con injerto funcionante de causa
cardiovascular tumoral e infecciosa limitan la supervivencia a largo plazo
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
9
Agentes inmunosupresores
El desarrollo de regiacutemenes inmunosupresores exitosos se ha basado en el
conocimiento de los mecanismos inmunes que llevan al rechazo del injerto Los
linfocitos T intervienen en los eventos inmunes tempranos que se desencadenan tras la
intervencioacuten Ademaacutes las ceacutelulas T regulan la actividad de la ceacutelula B conduciendo a una
combinacioacuten de acontecimientos celulares y humorales que llevan al rechazo agudo yo
croacutenico a lo largo del tiempo Los distintos faacutermacos inmunosupresores actuacutean a traveacutes
de diferentes viacuteas
1- Corticoides
Su accioacuten inmunosupresora estaacute relacionada con la supresioacuten de la inmunidad
celular mediada por linfocitos T al bloquear la siacutentesis de IL-2 y la activacioacuten celular
antiacutegeno dependiente Es un faacutermaco que atraviesa la membrana celular y se une a su
receptor en el citoplasma El complejo se une a la proteiacutena HSP90 que le sirve de
transporte e induce la disociacioacuten de NF-KB (factor de transcripcioacuten) de los lugares KB
de los genes diana y favorece su desplazamiento con la unioacuten a la subunidad p65 de
NF-KB se bloquea el efecto sobre los genes de citocinas inflamatorias Sobre las ceacutelulas
presentadoras de antiacutegeno (APC) actuacutean inhibiendo la siacutentesis de IL-1 e IL-6 lo cual
conduce al bloqueo de la diferenciacioacuten y proliferacioacuten de los linfocitos T En altas dosis
los efectos son casi inmediatos ya que su accioacuten no depende de la transcripcioacuten
genoacutemica sino que su accioacuten parece derivarse de la alteracioacuten de las propiedades
fisicoquiacutemicas de las membranas celulares Son bien conocidos sus numerosos efectos
adversos (hiperlipemia Diabetes obesidad osteoporosis miopatiacutea hipertensioacuten arterial
etc) lo que ha conducido a intentar eliminarlos progresivamente En pacientes de bajo
riesgo inmunoloacutegico existen estrategias que permiten la retirada de esteroides Sin
embargo un reciente meta-anaacutelisis de Pascual y colaboradores en pacientes en
tratamiento con triple terapia (tacrolimus micofenolato y esteroides) la eliminacioacuten de
los uacuteltimos conllevaba un aumento del riesgo de rechazo agudo 12
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
10
2- Inhibidores de la calcineurina
-Ciclosporina actuacutea como profaacutermaco y se activa al unirse a un receptor intracelular
llamado inmunofilina (ciclophilin) despueacutes se une a la calcineurina e inhibe su actividad
fosfatasa esto conduce a la inhibicioacuten de las sentildeales calcio dependientes que intervienen
en la activacioacuten del linfocito T Inhibe la defosforilacioacuten de factor de trascripcioacuten AT y
su traslocacioacuten al nuacutecleo para iniciar la transcripcioacuten de citocinas como la IL-2 bloquea
la traslocacioacuten de NF-KB al nuacutecleo como se representa en la figura 1 De esta forma
inhibe la proliferacioacuten del linfocito T al nivel de la fase de proliferacioacuten celular G0 a G1
Aumenta tambieacuten la expresioacuten del TGF-szlig que a su vez inhibe la proliferacioacuten de los
linfocitos T estimulados con IL-2
Figura 1 Mecanismo de accioacuten de Ciclosporina y Tacrolimus (Figura
de Expert Reviews in Molecular Medicine 2000 Cambridge
University Press)
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
11
Asimismo el TGF-szlig1 (factor de crecimiento fibroblaacutestico) la angiotensina II la
inhibicioacuten de la glicoproteiacutena-P e induccioacuten de apoptosis en las ceacutelulas epiteliales
tubulares renales parecen participar en la fibrosis del intersticio renal asociada al
tratamiento con ciclosporina 13
La formulacioacuten claacutesica presentaba poca solubilidad en agua y requeriacutea la presencia
de bilis para su absorcioacuten intestinal la forma actual en microemulsioacuten facilita la
dispersioacuten de las moleacuteculas lipofiacutelicas en el intestino mejorando la absorcioacuten
independientemente de la presencia de alimentos o bilis Los niveles en sangre maacuteximos
se obtienen a las 3 horas de la administracioacuten la distribucioacuten se produce raacutepido por los
tejidos vascularizados y se acumula en tejido adiposo la metabolizacioacuten tiene lugar en el
hiacutegado a traveacutes de citocromo p-450 IIIA con lo que los faacutermacos que se metabolizan a
dicho nivel pueden variar los niveles sanguiacuteneos Aunque inicialmente tambieacuten se ha
monitorizado la ciclosporina con una muestra pre-dosis se ha observado que monitorizar
la concentracioacuten dos horas tras la administracioacuten reduce la toxicidad del faacutermaco y el
riesgo de infradosificar a los pacientes Esta concentracioacuten muestra mejor correlacioacuten
con la actividad inhibidora de la calcineurina que el valor pre-dosis14
ya que es en este
momento cuando la inhibicioacuten de la actividad fosfatasa de la calcineurina es maacutexima
Las dosis empleadas variacutean seguacuten el tipo de trasplante y protocolo del centro en principio se
utilizan dosis 5-8 mgkgdiacutea oral repartidos en 2 tomas Los niveles de Ciclosporina en sangre
recomendados variacutean seguacuten el tiempo de evolucioacuten del trasplante una pauta orientativa
es entre 200 y 300 ngdl en los primeros 3 meses de 200-250 ngdl de los 3 a 6 meses y
de 100-200 ngdl hasta el 1ordm antildeo15
-Tacrolimus es un antibioacutetico macroacutelido que procede del hongo Streptomices
tsukabaensis Su mayor receptor intracelular o inmunofilina es la FKBP
Estructuralmente tiene dos dominios uno de unioacuten a su receptor y otro efector que
interactuacutea con la calcineurina Su forma de actuar es inhibiendo la calcineurina lo que
produce a su vez un bloqueo de la defosforilacioacuten de NF-AT y su traslocacioacuten al nuacutecleo
y el bloqueo del factor de trascripcioacuten jun Bloquea la traslocacioacuten al nuacutecleo de factor
nuclear NF-KB de las ceacutelulas T activadas Por otra parte inhibe factores de trascripcioacuten
que intervienen en la apoptosis del linfocito T activado Disminuye la actividad del
AMPc dependiente de la protein quinasa A y del AMPc sensible a proteiacutenas de la unioacuten
CRBE Tambieacuten se une a la proteiacutena de estreacutes HSP56 con el consiguiente aumento de la
afinidad de los receptores por los corticoides13
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
12
La absorcioacuten del faacutermaco se interfiere con los alimentos por lo que debe tomarse con el
estoacutemago vaciacuteo 1 hora antes de comer la concentracioacuten maacutexima se alcanza en 2 horas
La dosis inicial es de 01-02 mg7kg de peso los niveles sanguiacuteneos predosis deben ser
de 8- 12ngml en el periodo de inducioacuten y entre 4-8 en el de mantenimiento El sistema
citocromo P450 interviene en su metabolizacioacuten y se elimina por la bilis Por induccioacuten
o inhibicioacuten de las enzimas hepaacuteticas (P450) se producen importantes interacciones
farmacocineacuteticas que modifican el aclaramiento de estos faacutermacos Suponen
fluctuaciones de las concentraciones que pueden llevar a valores infraterapeacuteuticos
cuando se administran con faacutermacos capaces de inducir a las enzimas hepaacuteticas o a
valores toacutexicos cuando la medicacioacuten concomitante es capaz de inhibirlas13
En cuanto a
las diferencias frente a ciclosporina tacrolimus no interacciona con el receptor del factor
de crecimiento transformante β (TGF-β) de tipo 2 de accioacuten antiproliferativa e
inmunosupresora lo que le da mayor eficacia protectora frente al rechazo croacutenico del
injerto El meta-anaacutelisis de Webster obtiene como conclusiones en una muestra de 4102
pacientes procedentes de 30 ensayos la reduccioacuten de la peacuterdida del injerto significativa a
los 6 meses en los tratados con tacrolimus frente a los que recibieron ciclosporina
reduccioacuten que se mantuvo 3 antildeos Asiacute mismo encontraron una menor tasa de rechazo
agudo en los pacientes con tacrolimus despueacutes de un antildeo y con menos incidencia de
rechazo resistente a los esteroides (RR 049 IC del 95 037 a 064) aunque maacutes
Diabetes Mellitus insulinodependiente (RR 186 111 a 309) Los receptores tratados
con ciclosporina presentaron significativamente maacutes efectos secundarios esteacuteticos
(hipertricosis hiperplasia gingival) No se demostraron diferencias en la tasa de
infeccioacuten o de neoplasia maligna por lo que concluyeron que el tacrolimus es superior a
la ciclosporina para mejorar la supervivencia del trasplante y prevenir el rechazo
agudo16
Dos series grandes de pacientes de autores como Nanvikell y Moreso
demostraron menor incidencia de rechazo agudo subcliacutenico por biopsias de protocolo en
trasplantados renales tratados con tacrolimus frente a ciclosporina de lo que se asume la
mayor potencia inmunosupresora del tacrolimus1718
Ambos inhibidores de la
calcineurina son capaces de inducir nefrotoxicidad y cambios fibroacuteticos a largo plazo
aunque algunos estudios comparativos de tacrolimus frente a ciclosporina han observado
una mejor funcioacuten renal a largo plazo con tacrolimus Destaca otro estudio de Nankivell
en el que midiendo el flujo plasmaacutetico se vioacute una reduccioacuten de este durante el
tratamiento con la ciclosporina y no con el tacrolimus19
Es bien conocido el efecto
deleteacutereo principalmente a traveacutes de la vasoconstriccioacuten de la arteriola aferente aunque
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
13
se ha descrito tambieacuten un efecto vasoconstrictor sobre la arteriola eferente pudiendo
prolongar la necrosis tubular aguda en el postrasplante inmediato sobretodo en el caso de
los donantes suboacuteptimos (tiempo de isquemia friacuteo prolongado asistolia donantes con
fracaso renal agudo) por lo que es una buena medida retrasar la introduccioacuten de los
anticalcineuriacutenicos mediante el empleo de la terapia de induccioacuten
3- Antimetabolitos Azatioprina y Micofenolato
Inhiben la siacutentesis de purinas y asiacute inhiben la proliferacioacuten de linfocitos T sin
influir en la activacioacuten temprana de estas ceacutelulas
Azatioprina
Es un derivado imidazolico de la 6 mercaptopurina su uso ha disminuido con los
derivados del acido micofenoacutelico La dosis es de 15-2 mgkg al diacutea viacutea oral se
metaboliza en el hiacutegado y como efectos secundarios puede ocasionar anemia
neutropenia y trombopenia en pocos casos origina colestasis intrahepatica al poco de
iniciar el tratamiento
Micofenolato mofetilo
Es un derivado etil ester del acido micofenoacutelico El eacutester es hidrolizado liberaacutendose el
acido micofenolico que es el principio activo Es un inhibidor no competitivo y
reversible de la enzima inosiacuten monofosfato deshidrogenasa Su mecanismo de accioacuten
consiste en la inhibicioacuten de la siacutentesis de purinas interfiriendo en la replicacioacuten del
ADN Tiene actividad antilinfoproliferativa de linfocitos T y linfocitos B por lo que
inhibe tambieacuten la siacutentesis de anticuerpos Por otra parte bloquea la siacutentesis de VLA-4
disminuyendo la capacidad de fijacioacuten de los linfocitos al endotelio vascular
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
14
Tabla 1 Mecanismo de accioacuten del Micofenolato mofetilo
Hay varios estudios que demuestran menor incidencia de rechazo agudo con el
micofenolato mofetil en comparacioacuten con la azatioprina Para aumentar su
biodisponibilidad el micofenolato mofetil se administra en dos formas galeacutenicas
diferentes como eacutester micofenolato de mofetilo (MMF) o como sal soacutedica (MPS)
Ambos preparados liberan en el organismo aacutecido micofenoacutelico el principio activo que
sufre un efecto de primer paso a nivel hepaacutetico La dosis del micofenolato variacutea de 500-
100 mg cada 12 horas y se administra 1 hora antes de las comidas Se metaboliza a un
derivado glucuronizado su metabolito principal que es inactivo Los efectos
secundarios son de tipo gastrointestinal diarrea nauseas que mejoran disminuyendo la
dosis y alteraciones hematoloacutegicas leves
4-Anticuerpos monoclonales
Los primeros sintetizados eran de origen murino estos se obtienen inyectando un
entre antiacutegeno determinado a un animal al que se le extraen los linfocitos B y al cabo de
dos semanas se fusionan con linfocitos B de una liacutenea celular mielomatosa lo que
permite desarrollar de forma ilimitada una clona de ceacutelulas productoras de un anticuerpo
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
15
especiacutefico Las ceacutelulas obtenidas pueden crecer y formar anticuerpos en el medio de
cultivo Con esta teacutecnica se pueden obtener anticuerpos para cualquier antiacutegeno pero
dichos anticuerpos murinos son proteiacutenas extrantildeas contra las que se forman anticuerpos
que acortan su vida media bloquean su efecto y originan reacciones de
hipersensibilidad 20
Por este motivo se desarrollaron anticuerpos que combinaban
caracteriacutesticas de los murinos y de los humanos
Se han sintetizado anticuerpos con la estructura completa de una inmunoglobulina
humana a la que se le injerta la parte del anticuerpo del ratoacuten maacutes pequentildea necesaria
para reconocer la moleacutecula diana (CDR o regiones determinantes de complementariedad
del dominio de la regioacuten variable de la inmunoglobulina) Estos se denominan
anticuerpos humanizados y de ellos soacutelo es de origen murino el 10 La principal
ventaja frente a los policlonales es que no contiene anticuerpos antiplaquetarios ni
antieritrocitarios y su homogeneidad que evita posibles variaciones entre distintos lotes
Los efectos secundarios tras la primera dosis se deben a la liberacioacuten de citocinas y
consisten en fiebre escalofriacuteos voacutemitos cefalea y artromialgias Esto se previene
administrando corticoides antihistamiacutenicos y paracetamol
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
16
Figura 2 Coacutemo se generan los anticuerpos monoclonales David Talens
Biogenmol
Las principales ventajas de los anticuerpos monoclonales frente a los policlonalesnson
por una parte la pureza del producto puesto que no contienen anticuerpos antiplaqueta o
eritrocito y por otra su homogeneidad que evita posibles variaciones entre lotes15
Tipos de anticuerpos monoclonales
Anti-CD3 (OKT-3) Son de origen murino y van dirigidos frente a las moleacuteculas
CD 3 de los linfocitos T es una inmunoglobulina que se une a una subunidad del CD3
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
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produciendo su desactivacioacuten y posterior endocitosis del receptor de los linfocitos T
inactivaacutendole Actuacutea bloqueando el reconocimiento antigeacutenico e inhibiendo la funcioacuten
de las ceacutelulas T
Anti-IL2 se dirigen contra la cadena α de IL-2 (receptor de IL-2) La moleacutecula
CD25 forma parte del receptor de la IL-2 en la pared de los linfocitos Este receptor se
expresa como respuesta a la propia IL-2 una vez que se ha desencadenado la respuesta
inmune encargaacutendose de la expansioacuten clonal de linfocitos T activados Actuacutean al unirse
a la subunidad CD25 bloqueando la unioacuten de la IL-2 a su receptor y por tanto
deteniendo la respuesta proliferativa de los linfocitos Varios estudios han objetivado
menor incidencia de infecciones oportunistas y linfomas en los que reciben anti IL- 2
frente a los que reciben OKT3 y anticuerpos policlonales Existen dos
-Basiliximab (Simulet) tiene alta afinidad por al cadena α de IL-2 y actuacutea frente al
linfocito T activado Se administra en dos dosis de 20 mg (dia 0 pre trasplante y diacutea 4) es
bien tolerado y eficaz para reducir la incidencia de rechazo agudo
- Daclizumab (Zenapax) es un anticuerpo humanizado de naturaleza IgG1 que se
une especiacuteficamente a la cadena de IL-2 y bloquea la unioacuten de IL-2 al receptor
antireceptor de interleukina-2 La administracioacuten de 1mgkg el diacutea 0 pretrasplante y
despueacutes cada 2 semanas hasta un total de 5 dosis
Anticuerpos monoclonales antimoleacuteculas de adhesioacuten las moleacuteculas de adhesioacuten
facilitan la unioacuten entre el linfocito T y la ceacutelula presentadora de antiacutegeno por otra parte
el linfocito T libera citocinas que favorecen la expresioacuten de moleacuteculas de adhesioacuten en las
ceacutelulas endoteliales del injerto El bloqueo de las moleacuteculas de adhesioacuten por anticuerpos
evita estos efectos
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
18
5- Anticuerpos policlonales
Entre los anticuerpos policlonales disponibles los obtenidos por sensibilizacioacuten de
conejo Timoglobulina y ATG (Fresenius) han demostrado mayor eficacia que los que
proceden del caballo ATGAM y Linfoglobulina en distintos estudios A partir del
estudio comparativo de Brennan entre Timoglobulina y ATGAM en el 1999 la
Timoglobulina ha sido el anticuerpo policlonal preferido21
Es la que ha demostrado en
diferentes ensayos cliacutenicos ser maacutes efectiva en la prevencioacuten y en el tratamiento del
rechazo agudo Sin embargo en los uacuteltimos antildeos se han publicado algunos estudios
atribuyendo al tratamiento con globulinas antilinfocitarias mayor incidencia de
infecciones severas tumores e incluso menor supervivencia del paciente El mecanismo
de accioacuten y consecuencias de su utilizacioacuten se desarrolla en el siguiente capiacutetulo 13
6- Inhibidores de m-Tor o antiproliferativos
Son faacutermacos que se comportan como antagonistas de la progresioacuten del ciclo de la
ceacutelula influyendo tanto en la proliferacioacuten tanto de linfocitos como de ceacutelulas
mesenquimales La rapamicina o Sirolimus y el everoacutelimus (Certican) son inhibidores
m-Tor macroacutelido similar al tacroacutelimus Tambieacuten se une a una inmunofilina
citoplasmaacutetica para ejercer su accioacuten En el ciclo celular la rapamicina bloquea el paso
de G1 a S La larga semivida de eliminacioacuten de estos faacutermacos permite una uacutenica
administracioacuten diaria en el caso de sirolimus incluso se ha planteado la necesidad de dar
una dosis de choque La diferencia fundamental entre ambos faacutermacos es su vida media
que permite para sirolimus una administracioacuten al diacutea y para everoacutelimus una toma cada
12 horas La monitorizacioacuten permite ajustar la dosis Se realiza mediante la
determinacioacuten de la concentracioacuten predosis en sangre total El rango terapeacuteutico de
sirolimus se situacutea en 4-12 ngmL si se administra de forma concomitante con
ciclosporina 12-20 ngmL si se utiliza en monoterapia 11
Pueden producir alteraciones
gastrointestinales en forma de diarrea y con menor frecuencia hepatotoxicidad
ototoxicidad pancreatitis o reacciones psicoacuteticas Son efectos dosis dependientes
observados sobre todo con las dosis maacutes altas Su eliminacioacuten depende del citocromo
P450 pudiendo verse implicados en diferentes interacciones con faacutermacos inhibidores o
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
19
inductores de esta isoenzima al igual que los inhibidores de la calcineurina Una de las
mayores ventajas de los inhibidores mTor es que se trata de faacutermacos no nefrotoacutexicos a
las dosis habituales Los efectos secundarios posibles son los trastornos de la
cicatrizacioacuten que se traducen en un mayor iacutendice de complicaciones quiruacutergicas como
linfocele problemas de herida quiruacutergica y fiacutestulas urinarias otros son la posible
aparicioacuten de cefalea artralgias hiperlipemia acneacute proteinuria y neumonitis
7- Nuevas moleacuteculas
Alentuzumab (Campath) es un anticuerpo monoclonal humanizado anti CD-52 El
CD 52 es el antiacutegeno de superficie maacutes prevalente en linfocitos aunque tambieacuten se
encuentra presente en monocitos y ceacutelulas NK En humanos produce una deplecioacuten
linfocitaria monocitaria y de NK en sangre perifeacuterica mantenida restauraacutendose sus
niveles al cabo de 1 antildeo de su administracioacuten
Belatacept es una proteiacutena de fusioacuten CTLA-4 Ig que bloquea la sentildeal de
coestimulacioacuten unieacutendose a los antiacutegenos CD 80 y CD 86 de las ceacutelulas presentadoras de
antiacutegeno y produce apoptosis de la ceacutelula T
Rituximab es un anticuerpo monoclonal dirigido frente a linfocitos CD20 positivos
Este anticuerpo tiene la capacidad de unirse al antiacutegeno CD20 con elevada especificidad
y elimina a los linfocitos B Su efecto se produce mediante un mecanismo de lisis celular
mediado por complemento asiacute como una citotoxicidad dependiente de anticuerpo
mediado por complemento y ceacutelulas efectoras del sistema inmune Su efecto tras una
sola dosis del faacutermaco es duradero y persiste durante largo tiempo entre 6 y 12 meses
Las ceacutelulas plasmaacuteticas no se ven afectadas por lo que no suele aparece
hipogamaglobulinemia Se utiliza como tratamiento profilaacutectico del rechazo hiperagudo
mediado por anticuerpos en pacientes hipersensibilizados asiacute como tratamiento del
rechazo agudo y croacutenico mediado por anticuerpos
Bortezomib es un agente anticeacutelulas plasmaacuteticas inhibe el proteaosoma 26S
interfiriendo en muacuteltiples cascadas de sentildealizacioacuten intracelular Actuacutea sobre las ceacutelulas
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
20
con muy alta siacutentesis de proteiacutena como las ceacutelulas plasmaacuteticas Se ha descrito tambieacuten
que inhibe el factor de transcripcioacuten NFκβ importante en la activacioacuten leucocitaria Se
utiliza en el rechazo agudo humoral porque disminuye los anticuerpos antiHLA
circulantes y la produccioacuten de eacutestos por parte de las ceacutelulas plasmaacuteticas
Eculizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado frente al C5a que inhibe la
formacioacuten del complejo de ataque a la membrana (MAC) La activacioacuten del
complemento es un componente fundamental del rechazo mediado por anticuerpos Se
utiliza para el tratamiento del rechazo agudo humoral de mal pronoacutestico del siacutendrome
hemoliacutetico ureacutemico y en su recidiva post trasplante
Inmunoglobulina policlonal intravenosa Se utiliza en el trasplante como tratamiento
desensibilizador coadyuvante en pacientes hipersensibilizados previamente al trasplante
y como tratamiento de rescate en pacientes con rechazo agudo humoral Produce una
modulacioacuten de la expresioacuten y funcioacuten de los receptores Fc (porcioacuten comuacuten de la
inmunoglobulina) interferencia en la activacioacuten del complemento y de la red de
citoquinas e induccioacuten de un efecto inhibitorio a nivel de la activacioacuten diferenciacioacuten y
mecanismo efector de los linfocitos T y B
La siguiente figura nuacutemero 3 recoge el mecanismo de accioacuten de los distintos
faacutermacos inmunosupresores22
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
21
Figura 3 Mecanismo de accioacuten de los distintos faacutermacos inmunosupresores 22
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
22
Hoy en diacutea no hay un consenso para establecer el tratamiento de induccioacuten
inmunosupresor en el trasplante renal pero si existen recomendaciones de estrategias
terapeacuteuticas en funcioacuten del perfil cliacutenico e inmunoloacutegico del paciente receptor y del
donante En Espantildea en los inicios del trasplante la primera fuente de donantes eran los
cadaacuteveres en parada cardiorrespiratoria y donantes vivos emparentados23
Con la
autorizacioacuten de la extraccioacuten de oacuterganos en pacientes fallecidos en situacioacuten de muerte
cerebral con la primera ley sobre donacioacuten del antildeo 1979 el donante cadaacutever ha sido la
principal fuente de oacuterganos durante muchos antildeos En los uacuteltimos antildeos como
consecuencia de la disminucioacuten de fallecimientos por TCE en accidentes de traacutefico el
donante a corazoacuten parado es una alternativa para incrementar el nuacutemero de trasplantes
renales24
El Hospital Cliacutenico San Carlos de Madrid cuenta con acreditacioacuten para la
extraccioacuten y trasplante de oacuterganos soacutelidos desde el antildeo 1971 Se realiza trasplante renal
con donantes en muerte encefaacutelica desde 1973 y con donante en asistolia o corazoacuten
parado desde 1985 siendo este uno de los programas maacutes activos del paiacutes25
Los protocolos de inmunosupresioacuten deben ser individualizados para decidir
pautar tratamiento de induccioacuten hay tener en cuenta el tipo de trasplante la
inmunosupresioacuten concomitante tiempo de isquemia friacutea y riesgo inmunoloacutegico del
receptor
-En receptores de alto riesgo inmunoloacutegico la pauta inmunosupresora maacutes
frecuente es triple terapia con un anticalcineuriacutenico micofenolato o inhibidor de m- Tor
y esteroides con induccioacuten con anticuerpos poli monoclonales
-En receptores de bajo riesgo inmunoloacutegico con donante estaacutendar se puede utilizar
triple terapia convencional esteroides anticalcineuriacutenico y micofenolato Pero si el
donante tiene criterios expandidos o donante en asistolia debe recibir induccioacuten con
anticuerpos poli monoclonales
En el postrasplante inmediato el riesgo de rechazo agudo del injerto es superior por
lo que la inmunosupresioacuten deberaacute ser maacutes intensa En los pacientes de alto riesgo
inmunoloacutegico hiperinmunizados (alta tasa de anticuerpos preformados antiHLA)
retrasplantes los trasplantes pediaacutetricos los receptores afroamericanos y los receptores
de trasplante doble paacutencreas-rintildeoacuten terapias cuaacutedruples utilizando induccioacuten con
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
23
globulinas antitimocitarias conlleva menor riesgo de rechazo agudo frente a los
anticuerpos anti-IL-2 Por otra parte en los trasplantes realizados con donantes
suboacuteptimos (edad avanzada tiempo de isquemia friacutea prolongado donante en asistolia y
con fracaso renal agudo previo) son maacutes susceptibles al dantildeo por isquemia reperfusioacuten y
este dantildeo tisular aumenta la antigenicidad del oacutergano incrementado la respuesta inmune
in situ 26
por tanto en dichos donantes es habitual la mayor tasa de necrosis tubular
aguda (NTA) con el retraso inicial en la recuperacioacuten de la funcioacuten renal del injerto
siendo este un factor predisponente para la aparicioacuten de rechazo agudo en algunos
estudios Esto ha conducido a la utilizacioacuten de protocolos de terapia de induccioacuten con
anticuerpos policlonales asiacute como a la introduccioacuten tardiacutea de los anticalcineuriacutenicos en
el postrasplante inmediato
Uno de los protocolos maacutes utilizados en nuestro paiacutes es con anticuerpos antiCD25
micofenolato mofetil prednisona y bajas dosis de tacrolimus27 28
Como alternativa en
lugar del anticuerpo antiCD25 la induccioacuten con Timoglobulina puede ofrecer ventajas
en cuanto a la lesioacuten de isquemia reperfusioacuten29
En el tratamiento de mantenimiento
dado el menor riesgo de rechazo el objetivo iraacute encaminado a evitar la nefropatiacutea
croacutenica del injerto y los efectos secundarios de la inmunosupresioacuten por lo que se busca
la supresioacuten de los esteroides y disminucioacuten de dosis de ACN e incluso conversioacuten a
inhibidores de m-Tor
Las distintas terapias inmunosupresoras pueden conllevar una diferente morbilidad
infecciosa y tumoral que podriacutea limitar la calidad de vida y afectar la supervivencia del
paciente En este estudio analizamos la evolucioacuten a 10 antildeos de 2 grupos de trasplantes
renales similares sometidos a diferente tratamiento inmunosupresor (induccioacuten con
anticuerpos policlonales seguido de triple terapia versus triple terapia convencional) con
la finalidad de estudiar la inmunidad celular y las diferencias a nivel de morbimortalidad
infecciosa y tumoral asiacute como la supervivencia a largo plazo
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
24
13- Anticuerpos policlonales siacutentesis mecanismo de accioacuten antiacutegenos diana y efectos secundarios
Los anticuerpos policlonales se obtienen de la inmunizacioacuten de timocitos humanos
en animales conejo caballo El resultado son distintos anticuerpos dirigidos frente a
muacuteltiples proteiacutenas de la superficie celular linfocitaria30
A partir del suero se consigue
un preparado rico en IgG la siguiente figura 4 muestra el mecanismo de produccioacuten Si
el inmunoacutegeno son linfoblastos se obtiene globulina antilinfociacutetica y si son timocitos
globulina antitimociacutetica Son preparados esteacuteriles pasteurizados y purificados para
evitar reacciones cruzadas frente a plaquetas hematiacutees y neutroacutefilos 31
Figura 4 Mecanismo de produccioacuten de la Timoglobulina32
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
25
La Timoglobulina contiene maacutes de 45 anticuerpos especiacuteficos dirigidos frente a
marcadores de la superficie celular linfocitaria o antiacutegenos se han descrito
-CD2 CD3 CD 152 (son especiacuteficos de la ceacutelula T)
-CD4 (se encuentra en monocitos ceacutelulas dendriacuteticas y macroacutefagos)
-CD25 (estaacuten en ceacutelulas B y monocitos)
-CD6 CD8 CD11 CD16 CD19 CD20 CD25 CD28 CD32 CD45 CD80
CD86 (se expresan predominantemente pero no exclusivamente en ceacutelulas T)
-HLA clase I se encuentra en todas las ceacutelulas nucleadas
-HLA clase II DR
El mecanismo de activacioacuten linfocitaria se describe en el capiacutetulo anterior Los antiacutegenos
diana se representan en la siguiente figura 5
Figura 5 Antiacutegenos diana de Timoglobulina32
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
26
Su forma de actuar es multifactorial 1 Produce una deplecioacuten de linfocitos T a
nivel perifeacuterico y sobre los oacuterganos linfoides secundarios como el bazo y los ganglios
linfaacuteticos
2 Produce la apoptosis e induccioacuten de citokinas proinflamatorias sobre las ceacutelulas
Natural Killer (NK) encargadas de lisar todo tipo de patoacutegenos y ceacutelulas tumorales e
involucradas en la regulacioacuten de la respuesta inmune mediada por ceacutelulas T y B 33
3 Los anticuerpos policlonales actuacutean tambieacuten sobre las ceacutelulas dendriacuteticas
(ceacutelulas presentadoras de antiacutegeno) importantes en la iniciacioacuten y el mantenimiento de la
respuesta inmune frente al injerto34
4 Pueden bloquear la accioacuten de moleacuteculas de adhesioacuten y coestimuladoras
impiden el reconocimiento antigeacutenico y la activacioacuten del linfocito T35
5 Inducen apoptosis y lisis dependiente de anticuerpos de varias ceacutelulas
inmunocompetentes La siguiente figura 6 muestra las diferentes ceacutelulas del Timo
Figura 6 Ceacutelulas presentes en el Timo Zand M Polyclonal Rabbit anti thymocyte
globuline triggers B-cell and plasma cell apoptosis by multiple pathways
Transplantation2005791507
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
27
Las ceacutelulas T CD4 estaacuten implicadas en la patogeacutenesis del dantildeo por isquemia-
reperfusioacuten del injerto (la isquemia conduce a activacioacuten del endotelio liberacioacuten de
citokinas y activacioacuten de linfocitos) por lo que a este nivel el tratamiento con
anticuerpos policlonales tienen un efecto favorable36
En cuanto a su accioacuten sobre ceacutelulas B In vitro no activa las ceacutelulas B El bajo
riesgo de linfomas de ceacutelulas B observado en los pacientes tratados con Timoglobulina
puede explicarse debido a dos mecanismos diferentes 1) ausencia de activacioacuten de
ceacutelulas B por la cual no se diferencian en ceacutelulas secretoras de anticuerpos 2) actividad
antiproliferativa hacia liacuteneas linfoblastoides y algunas ceacutelulas B linfomatosas
La globulina antitimociacutetica tiene una vida media de 2 a 3 diacuteas despueacutes de la
administracioacuten de dosis de 15 mg kgdiacutea En los trasplantados que han recibido durante
un periodo de 10-14 diacuteas esta dosis pueden permanecer en un 12 despueacutes de 90 diacuteas
con niveles en sangre de la forma activa La concentracioacuten plasmaacutetica in vivo depende
de la dosis aplicada variando desde 50 a 300 mcg ml 29
Las concentraciones necesarias
de Timoglobulina para la deplecioacuten linfocitaria gracias a la citotoxicidad mediada por
anticuerpos son bajas debido a la elevada afinidad de los anticuerpos por el receptor Fc
humano Sin embargo la deplecioacuten de ceacutelulas T en los noacutedulos linfaacuteticos precisa
mayores niveles en sangre de Timoglobulina
La utilizacioacuten de cultivos in vitro de ceacutelulas mononucleares de sangre perifeacuterica
en presencia de distintas concentraciones seriadas del agente inmunosupresor permite
conocer el grado de replicacioacuten celular Kurata y colaboradores estudiaron las curvas de
dosis respuesta de los efectos in vitro de distintos inmunosupresores sobre la
proliferacioacuten de ceacutelulas mononucleares de sangre periferica con el fin de comparar la
sensibilidad de las ceacutelulas T al faacutermaco en distintos sujetos sus resultados demostraron
como la terapia inmunosupresora a dosis fijas puede conllevar una excesiva
inmunosupresioacuten en algunos pacientes e insuficiente en otros37
Es por tanto importante
monitorizar niveles de linfocitos y plaquetas ya que existe una variabilidad individual
en cuanto al grado de deplecioacuten linfocitaria
En varios protocolos de induccioacuten se establece como rango terapeuacutetico cifras
absolutas de CD3 entre 50-100 mm3 o un 10-20 de las ceacutelulas T totales38
Clark fue
de los primeros en plantear la monitorizacioacuten de los linfocitos CD3 como meacutetodo para
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
28
evitar la sobreinmunosupresioacuten39
El protocolo de Pedi de administracioacuten de
Timoglobulina en dosis intermitentes basado en el recuento de linfocitos CD3 en sangre
periferica (soacutelo se administraba si los linfocitos CD3gt20ceacutelulasmm3) con ello lograba
una reduccioacuten de la dosis total acumulada y buenos resultados40
En cuanto a los
protocolos de administracioacuten las dosis y el tiempo durante el que se administra han
variado discretamente entre grupos Agha y colaboradores compararon en un ensayo
prospectivo no randomizado la administracioacuten de Timoglobulina en 40 pacientes durante
3 diacuteas (3 mgkg intraoperatorio y 15 mgkg diacuteas 1 y 2) frente a 1 semana a dosis 15
mgkg en 48 pacientes trasplantados con resultados similares en cuanto a la tasa de
rechazo agudo supervivencia del injerto y del paciente pero siendo menor la estancia
hospitalaria con el protocolo de 3 diacuteas41
Patrick confirmoacute estos resultados con una serie
retrospectiva de 83 pacientes que recibieron bajas dosis de Timoglobulina de 15 mgkg
durante 3 diacuteas frente a otro grupo que la recibioacute durante 4 diacuteas42
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
29
Interacciones
-Con otros inmunosupresores La administracioacuten combinada con otras sustancias
inmunosupresoras durante el proceso de trasplante intensifica el efecto inmunosupresor
Lo que puede aumentar el riesgo de desarrollar una infeccioacuten La combinacioacuten con
ciclosporina podriacutea originar un efecto inmunosupresor demasiado potente
- Con vacunas viacutericas vivas (por ejemplo frente a rubeola sarampioacuten paperas fiebre
amarilla BCG o poliomelitis) hay un riesgo de infeccioacuten
- Vacunas inactivadas (por ejemplo frente a rabia o peste) es posible que debido a la
inmunosupresioacuten no se observe una respuesta inmunoloacutegica Por lo tanto deberaacute
determinarse la titulacioacuten de anticuerpos 4-5 semanas despueacutes de la vacunacioacuten
Efectos secundarios
Los efectos adversos de primera infusioacuten de tipo aleacutergico son derivados del caraacutecter
heteroacutelogo de las globulinas antilinfocitarias que pueden inducir anticuerpos
neutralizantes que desencadenan reacciones anafilaacutecticas29
Estos efectos secundarios
son fiebre el mas frecuente escalofriacuteos cefalea dolor abdominal diarrea nauseas
disnea y trombopenia pueden aparecer en un 25 31
Debe monitorizarse el
recuento de plaquetas y suspender temporalmente el tratamiento si descienden por
debajo de 50000mm3 La reaccioacuten de estos anticuerpos con algunos antiacutegenos
linfocitarios puede conducir a la activacioacuten del linfocito y a la liberacioacuten de citocinas
Estas reacciones se pueden prevenir administrando faacutermacos antihistamiacutenicos y
antiteacutermicos por viacutea intravenosa previamente y con la infusioacuten intravenosa lenta en un
periodo de 4 horas del producto Se ha descrito una incidencia de enfermedad del suero
de 34 con cliacutenica de fiebre prurito rash asociado a artralgia poliartritis maacutes frecuente
en articulacioacuten temporomandibular mialgia y en ocasiones glomerulonefritis por
inmunocomplejos circulantes a los 7 a 15 diacuteas despueacutes del inicio del tratamiento como
reaccioacuten aleacutergica retardada despueacutes de la administracioacuten de Timoglobulina La alergia a
proteiacutenas del conejo contraindica su uso43
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
30
14- Indicaciones de utilizacioacuten
Las globulinas antilinfocitarias estaacuten indicadas en
- La terapia de induccioacuten que busca disminuir la incidencia de rechazo agudo y
prevenir o tratar el retraso en la funcioacuten del injerto (circunstancias que afectan
negativamente la supervivencia del injerto)
- El tratamiento de rechazos agudos tipo II y III corticoresistentes
Forma parte del esquema de inmunosupresioacuten de trasplantes de alto riesgo
inmunoacutelogico (elevada sensibilizacioacuten HLA frente al panel) asiacute como en algunos
centros en donantes con criterios expandidos y en asistolia44
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
31
15- Inmunidad celular Estudio de las subpoblaciones linfocitarias
La principal dificultad del trasplante deriva de la propiedad que tiene el organismo
de diferenciar lo extrantildeo de lo propio y en consecuencia actuar contra lo ajeno El
sistema inmune se compone de los oacuterganos linfoides primarios (meacutedula oacutesea y timo)
fundamentales para el desarrollo y maduracioacuten de los linfocitos y los secundarios (el
bazo y los ganglios linfaacuteticos) que continuacutean el proceso de maduracioacuten de los linfocitos
y el desarrollo de la inmunidad Los linfocitos se encuentran circulando
permanentemente hacia los ganglios linfaacuteticos o los tejidos En el ganglio linfaacutetico a
nivel de la corteza los linfocitos se asocian formando los foliacuteculos linfoides primarios y
secundarios Los primeros se componen de ceacutelulas en reposo que son linfocitos B
macroacutefagos y ceacutelulas dendriacuteticas y los secundarios presentan ceacutelulas que surgen de la
estimulacioacuten de una respuesta inmune local A nivel del bazo los linfocitos y los
antiacutegenos circulan lentamente de manera que se pueden identificar los complejos
antiacutegeno anticuerpo y las partiacuteculas infecciosas de la sangre
Entre las ceacutelulas inmunes con capacidad de recombinar piezas de su ADN para
producir receptores altamente especiacuteficos estaacuten los linfocitos T y B de esta manera
pueden diferenciarse a linfocitos de memoria con larga vida media que tienen la
capacidad de activarse en una respuesta secundaria maacutes raacutepido que en la primaria Las
funciones de proliferacioacuten y efectora de los linfocitos T se esquematizan en la siguiente
figura 733
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
32
Figura 7 Fase de activacioacuten y funcioacuten efectora de la respuesta inmune33
LINFOCITOS T
Constituyen el componente celular predominante del sistema inmune Proceden de
una liacutenea celular generada a partir de la ceacutelula madre de la meacutedula oacutesea de dicha liacutenea
progenitora de ceacutelulas linfoides se forman los linfocitos T y B Los linfocitos T emigran
al timo donde se produce la maduracioacuten adquieren su receptor y las moleacuteculas CD3 y
CD4CD8 es en el timo donde tiene lugar el proceso de seleccioacuten y este proceso es el
responsable de que ceacutelulas que expresan un receptor que reconoce antiacutegenos no proacutepios
asociados a moleacuteculas proacutepias del complejo mayor de histocompatibilidad sobrevivan y
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que ceacutelulas potencialmente autoreactivas no maduren y se eliminen por apoptosis Por
tanto la autotolerancia se logra con la eliminacioacuten de ceacutelulas T (en realidad sus
precursores inmaduros timocitos) autorreactivas y permitiendo el desarrollo de las
especiacuteficas que reconocen peacuteptidos extrantildeos (no-propios) enclavados en el CMH
propio54
Los linfocitos T que salen al torrente circulatorio representan un 20-40 de su
componente celular Estos se dirigen a los ganglios linfaacuteticos donde las ceacutelulas
presentadoras de antiacutegeno les presentan los diferentes antiacutegenos Los linfocitos se
activan y proliferan y se diferencian para ejercer su funcioacuten efectora y una vez
combatido el antiacutegeno que desencadenoacute la respuesta inmune adquirida quedan las
ceacutelulas de memoria que actuaraacuten con mayor eficacia en un encuentro posterior con el
antiacutegeno Los linfocitos T no reconocen antiacutegenos solubles sino que reconocen
pequentildeos fragmentos de ellos asociados al complejo mayor de histocompatibilidad
(CMH) expresados en la membrana de las ceacutelulas presentadoras de antiacutegenos Seguacuten la
naturaleza del antiacutegeno reconocido se pueden activar las diferentes subpoblaciones de
linfocitos T CD4 los cuales inducen a los linfocitos B a producir anticuerpos y a los
macroacutefagos a destruir antiacutegenos fagocitados por eacutestos y a los linfocitos T CD8 que
destruyen ceacutelulas infectadas por virus e infiltran y dantildean al oacutergano injertado45
Los linfocitos T se clasifican en
a los linfocitos T colaboradores son la mayoriacutea CD4 y actuacutean en la maduracioacuten
y expansioacuten de otros linfocitos a traveacutes de la secrecioacuten de citocinas La generacioacuten de
TH1 o TH2 esta regulada por el equilibrio entre estos dos grupos de citocinas Los
linfocitos TH1 son los responsables de la produccioacuten de linfocitos T citotoacutexicos
(destructores de ceacutelulas extrantildeas o infecciones) de la hipersensibilidad retardada y del
rechazo al aloinjerto son los encargados de la respuesta celular citotoacutexica Los
linfocitos TH2 son los que activan los linfocitos B para la produccioacuten de anticuerpos
facilitando el rechazo humoral por aloanticuerpos Los linfocitos TH1 secretan IL-2 e
INF γ mientras que los linfocitos TH2 secretan otras citocinas como IL-4 IL-5 IL-13
Los dos tipos de respuesta se puede ver en la figura 846
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34
Figura 8 Respuestas de linfocitos TH 1 y TH 2 Regueiro J46
b los linfocitos T citotoacutexicos CD8 estaacuten dirigidos a destruir virus y actuacutean
sobre el tejido injertado no proacutepio Son activados por las ceacutelulas presentadoras de
antiacutegeno a traveacutes de las moleacuteculas HLA de clase 1 el complejo HLA+ peacuteptido es
reconocido por el receptor TCR de los linfocitos T CD8 especiacuteficos
c los linfocitos T reguladores constituyen uno de los sistemas de autocontrol del
sistema inmune son mayoritariamente CD4 y con alta expresioacuten de CD25fox p3 y
controlan la proliferacioacuten de los linfocitos CD4 y CD8 Los T regs se activan en
presencia de IL-2 e INF γ y se localizan fundamentalmente en los ganglios linfaacuteticos y
el bazo
LINFOCITOS B son el 20 de los linfocitos Cuando esta activados y
diferenciados a ceacutelulas plasmaacuteticas sintetizan las inmunoglobulinas Son CD20
positivos y CD19 La activacioacuten requiere la colaboracioacuten de citocinas liberadas por los
CD4 TH2
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35
Componentes moleculares del sistema inmune
La superfamilia de las inmunoglobulinas son moleacuteculas similar a las
inmunoglobulinas en estructura incluye los antiacutegenos HLA el receptor de los
linfocitos T Inmunoglobulinas CD3 CD4CD8 CD28 LFA-3 y un grupo de
moleacuteculas de adhesioacuten 47
- Antiacutegenos HLA El Complejo Mayor de histocompatibilidad (CMH) procede de
genes localizados en el brazo corto del cromosoma 6 Estos codifican proteiacutenas de
membrana conocidos como antiacutegenos leucocitarios humanos HLA que son los
encargados de identificar las ceacutelulas propias del organismo y diferenciarlas de las
extrantildeas Su polimorfismo ofrece la ventaja de ampliar la capacidad de la respuesta
inmune adquirida a mutaciones de patoacutegenos pero en el trasplante es la causa principal
del rechazo del injerto Se dividen en clase I y clase II seguacuten su funcioacuten Los de clase 1
se expresan en la mayoriacutea de las ceacutelulas y son codificados por 3 loci (A B C) presentan
a los linfocitos T peacuteptidos intracelulares procesados Los antiacutegenos de clase II son
codificados por 3 locus (DR DP DQ) y se localizan en las ceacutelulas encargadas de la
presentacioacuten de antiacutegeno linfocitos B macroacutefagos y ceacutelulas dendriacuteticas Presentan
peacuteptidos que proceden de antiacutegenos exoacutegenos La moleacutecula HLA de clase II se
representa en la siguiente figura La clase I se encarga de presentarle peacuteptidos a las
subpoblaciones de linfocitos T CD8 y la clase II se ha especializado en presentaacuterselos a
los CD4 52
En la figura siguiente nuacutemero 9 se muestra de forma esquemaacutetica la moleacutecula
HLA de clase II
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36
Figura 9 Moleacutecula HLA de clase II
- Presentacioacuten de antiacutegenos a los linfocitos T CD4
Las ceacutelulas presentadoras de antiacutegeno (linfocitos B ceacutelulas dendriacuteticas y
macroacutefagos) presentan al linfocito T CD4 antiacutegenos procedentes del exterior Esto
comienza cuando la ceacutelula introduce el antiacutegeno por endocitosis hasta un
compartimento llamado endosoma tardiacuteo donde tiene lugar la fragmentacioacuten del
antiacutegeno por la accioacuten de diferentes enzimas Al mismo tiempo la ceacutelula presentadora de
antiacutegenos genera en el retiacuteculo endoplasmico la moleacutecula de clase II del CMH Despueacutes
es glicosilada en el aparato de Golgi y se traslada por el citoplasma al uacuteltimo endosoma
a continuacioacuten se expresan los fragmentos del antiacutegeno en la membrana de la ceacutelula La
secuencia maacutes detallada se esquematiza en la siguiente figura 1033
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
37
Figura 10 Presentacioacuten del antiacutegeno al linfocito T CD4 por moleacuteculas HLA
de clase II 33
Presentacioacuten del antiacutegeno al linfocito T CD8
La ceacutelula presentadora de antiacutegeno presenta al linfocito T antiacutegenos procedentes
de proteiacutenas sintetizadas por la proacutepia ceacutelula y son trasportadas a la superficie de la
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ceacutelula por moleacuteculas de clase 1 Este complejo (antiacutegeno + moleacutecula de clase 1) es
trasportado por el aparato de Golgi hasta la superficie de la ceacutelula para presentar el
antiacutegeno a los linfocitos T CD8 Es mediante este proceso como se presentan peacuteptidos
procedentes de moleacuteculas sintetizadas dentro de la proacutepia ceacutelula
Complejo molecular del receptor de linfocitos T CD3
El receptor de los linfocitos T es un diacutemero formado por 2 cadenas (ά y β o
receptor 1 o cadenas γ y δ o receptor 2) unidas por puentes disulfuro Los linfocitos
expresan soacutelo una de estas 2 formas El receptor 1 o ά y β se expresa en el 95 de los
linfocitos T perifeacutericos Tiene como misioacuten captar los antiacutegenos presentados y por
medio de las moleacuteculas CD3 trasmitir al interior de la ceacutelula las sentildeales de activacioacuten
Este receptor estaacute representado en la figura siguiente 11
Figura 11 Complejo molecular del receptor del linfocito T45
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Moleacuteculas accesorias
Se expresan en la superficie del linfocito T y aumentan la interaccioacuten entre su
receptor y el CMH de la ceacutelula presentadora de antiacutegeno
Moleacuteculas de adhesioacuten
Son proteiacutenas de la membrana celular que median la unioacuten entre ceacutelulas y con la
matriz extracelular Intervienen en la diferenciacioacuten celular y su organizacioacuten en tejidos
la activacioacuten de ceacutelulas inmunes en la emigracioacuten de los leucocitos y tambieacuten de las
ceacutelulas tumorales Se subdividen en 4 tipos selectinas (CD62 L o L-selectina E
selectina) integrinas (VLA VFA) cadherinas y moleacuteculas de la superfamilia de las
inmunoglobulinas (ICAM VCAM)
Componentes moleculares de la coestimulacioacuten
Son los que forman la viacutea B7 CD28CTLA-4 que a su vez esta formada por 2
ligandos en la ceacutelula presentadora de antiacutegeno B7-1 y B7-2 y dos receptores en el
linfocito T CD28 y CTLA-4 Estos receptores y ligandos se pueden observar en la
siguiente figura Las ceacutelulas T naive expresan una serie de moleacuteculas coestimuladoras
de forma constitutiva pero tras la activacioacuten el nuacutemero de dichas moleacuteculas aumenta
exponencialmente y promueven la supervivencia celular y la diferenciacioacuten en ceacutelulas T
efectoras En los uacuteltimos antildeos se han descubierto nuevas moleacuteculas coestimuladoras que
pueden transmitir sentildeales positivas y negativas ICOS (inducible coestimulatory
molecule) PD-1 (programmed death-1) BTLA (B and T lymphocyte atenuador) OX40
(CD134) TIM (T cell immunoglobuline and mucine domain)
Activacioacuten linfocitaria
Los linfocitos T reconocen mediante sus receptores de membrana las estructuras
especiacuteficas a traveacutes de interacciones moleculares apropiadas La activacioacuten de los
linfocitos T tiene lugar cuando el receptor de los linfocitos T (TRC) reconoce a un
peacuteptido trasportado por una moleacutecula HLA con participacioacuten tambieacuten de otras
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
40
numerosas moleacuteculas de la membrana de los linfocitos T La sinapsis inmunoloacutegica se
representa en la figura 12
Figura 12 Sinapsis inmunoloacutegica y moleacuteculas de membrana participantes 33
Cuando estaacuten activados producen citocinas o factores citotoacutexicos seguacuten se trate de
linfocitos Th o Tc Esto origina la estabilizacioacuten de la unioacuten el reconocimiento del
antiacutegeno y la activacioacuten del linfocito para montar una respuesta especiacutefica48
Las ceacutelulas
presentadoras de antiacutegeno entran en el ganglio linfatico y se dirigen a la regioacuten
paracortical a favor de un gradiente de quimosinas alliacute continuacutean su maduracioacuten
expresando mas moleacuteculas clase II y segregando citocinas CCL-19 y CCL-21 que atraen
a los linfocitos T naive que salen de las venulas de endotelio alto (VEA) si no
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
41
encuentran el antiacutegeno especiacutefico los linfocitos T naive salen por el vaso eferente hacia
la circulacioacuten como se representa en la siguiente figura 13
Figura 13 Estructura del ganglio linfaacutetico y migracioacuten de las CPA 33
Los procesos que se llevan a cabo en la activacioacuten del linfocito T son los
siguientes
1- Presentacioacuten del antiacutegeno al receptor del linfocito T por las ceacutelulas
presentadoras de antiacutegeno (CMH + peacuteptido se unen al receptor del
linfocito T)
2- Coestimulacioacuten por la ceacutelula presentadora de antiacutegeno Entre las
moleacuteculas de la membrana del linfocito T y sus ligandos en la ceacutelula
presentadora de antiacutegeno
3- Secrecioacuten de citocinas por ceacutelulas T activadas Sentildeales de trasduccioacuten y
activacioacuten del linfocito T 49
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
42
Las sentildeales de activacioacuten intracelular modifican liacutepidos intracelulares iniciando
una viacutea que finaliza con la activacioacuten y traslocacioacuten al nuacutecleo de factores de
transcripcioacuten que regulan la expresioacuten de genes Las proteiacutenas celulares se activan por
accioacuten de las quinasas y fofatasas La fosforilacioacuten tiene 2 funciones cambiar la
configuracioacuten de las proteiacutenas y activar funciones enzimaacuteticas que permiten que la sentildeal
se trasmita como una onda de activacioacuten de proteiacutenas Se reclutan otras nuevas proteiacutenas
diana con las que nuevos elementos de la sentildeal interactuacutean asiacute se permite la
participacioacuten de otros mensajeros intracelulares cuando son necesarios 49
El proceso de forma maacutes detallada sigue los siguientes pasos
1- Unioacuten del antiacutegeno al receptor del linfocito T son necesarias unas moleacuteculas
accesorias conocidas Se inicia con la defosforilacioacuten de las tirosin quinasas lck
(asociada a CD4) y Fyn (asociada a CD3) La activacioacuten de estas quinasas se produce
por la moleacutecula de membrana CD45 que esta asociada con el receptor CD3 y que por su
actividad fosfatasa puede eliminar grupos fosfato a las tirosiacuten quinasas y puede
fosforilar a lck y Fyn
2- Los linfocitos T poseen mecanismos por los cuales los estiacutemulos externos son
procesados y enviados al nuacutecleo a traveacutes de segundos mensajeros que son mediadores
bioquiacutemicos intracelulares aquiacute intervienen sentildeales procedentes del TCR CD3 como
de las moleacuteculas accesorias Son necesarios en la regulacioacuten de la actividad de estos
segundos mensajeros los ciclos de fosforilacioacuten y defosforilacioacuten a traveacutes de quinasas y
fosfatasas
3- Mediadores intracitoplasmicos de la activacioacuten celular En el momento en que
la citocina contacta con su receptor se activan las sentildeales de transduccioacuten al final de
esta viacutea se activan enzimas del nuacutecleo que son esenciales para la progresioacuten del ciclo
de la ceacutelula de la fase G1 a S en la siacutentesis de DNA Los factores de transcripcioacuten de
genes implicados en la respuesta inmune son el factor nuclear de la cadena K de ceacutelulas
B (NF κB) el factor activador de proteiacutena 1(AP-1) el factor nuclear de ceacutelulas T
(NFAT) Participan en la transcripcioacuten de la IL 2 y de genes de CMH moleacuteculas de
adhesioacuten protooncogenes c-myc y otros Las ceacutelulas T activadas sintetizan la subunidad
ά del receptor de IL-2 (CD25) lo que permite la formacioacuten de un receptor funcionante
que une IL-2 con elevada afinidad lo que activa las viacuteas de proliferacioacuten de la ceacutelula T
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
43
Otras viacuteas de activacioacuten son la viacutea mediada por calcio la mediada por proteiacuten cinasa C
y la mediada por AP-RAS Las viacuteas de activacioacuten se muestran en la figura 14
Figura 14 Sentildeales de activacioacuten de las ceacutelulas T33
Factor nuclear de la cadena K de ceacutelulas B (NF κB) factor activador de proteiacutena
1(AP-1) el factor nuclear de ceacutelulas T (NFAT)
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
44
La liberacioacuten masiva de citocinas proinflamatorias en el momento del
desclampaje del trasplante y la salida de material intracelular de las ceacutelulas muertas por
isquemia van a activar la inmunidad innata (respuesta antiacutegeno-no especiacutefica) que
induce la agrupacioacuten de ceacutelulas inflamatorias en el injerto El principal estiacutemulo que
activa el sistema inmunitario del receptor es el de las ceacutelulas dendriacuteticas del oacutergano
trasplantado (presentacioacuten directa) que presentan aloantiacutegenos del CMH a los linfocitos
T y las dendriacuteticas del receptor activadas (presentacioacuten indirecta) que emigran a los
oacuterganos linfoides secundarios doacutende presentan en la gruta de sus moleacuteculas HLA
aloantiacutegenos del CMH a los linfocitos T (respuesta inmune adaptativa antiacutegeno-
especiacutefica) A pesar de que existe una similitud entre el reconocimiento inmune de los
antiacutegenos convencionales y los antiacutegenos alogeacutenicos hay una diferencia que tiene
implicaciones importantes en el trasplante esta diferencia es la elevada frecuencia de
ceacutelulas T efectoras en la respuesta inmune alogeacutenica El injerto que expresa moleacuteculas
CMH de clase 1 y clase 2 que difieren de las del receptor puede estimular directamente
a las ceacutelulas T La duracioacuten de la respuesta de los linfocitos T y su magnitud depende
del nuacutemero y afinidad por el antiacutegeno33
Los linfocitos T CD8 siguen proliferando
incluso en ausencia del antiacutegeno pero los linfocitos CD4 precisan de la presencia del
antiacutegeno ademaacutes el tamantildeo clonal viene limitado por la tasa de muerte celular y la de
proliferacioacuten siendo la expansioacuten y la generacioacuten de memoria de las CD8 muy raacutepida y
mientras que las ceacutelulas T de memoria CD4 se expanden de forma maacutes lenta
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
45
Figura15 Respuestaaloinmune-celular33
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
46
Con la finalidad de estudiar la inmunidad celular se pueden realizar las
siguientes mediciones
-Recuento de CD4 Contar el nuacutemero de ceacutelulas T ndashcolaboradoras teacutecnicamente
llamadas linfocitos CD4+ es la herramienta maacutes importante para evaluar el estado
del sistema inmunoloacutegico en individuos inmunodeprimidos El recuento normal de
ceacutelulas CD4 oscila entre 500 y 1500 ceacutelulas por miliacutemetro cuacutebico de sangre Las
infecciones oportunistas tales como la neumoniacutea por Pneumocistis comienzan a
ocurrir una vez que el recuento de las ceacutelulas T-colaboradoras disminuye por debajo
de 300 Hay otras infecciones que tiacutepicamente ocurren cuando el recuento de CD4
estaacute entre 50 y 100 Por esta razoacuten una vez que el recuento de las ceacutelulas T
colaboradoras disminuye a ciertos niveles se inicia la toma de medicamentos como
medida profilaacutectica (preventiva) de ciertas enfermedades por ejemplo para el caso de
la profilaxis de la neumoniacutea por Pneumocistis esta se inicia cuando el recuento cae
por debajo de 200 ceacutelulasmm3
Porcentaje de CD4 En un adulto sano las ceacutelulas T colaboradoras representan entre
el 32 y el 68 del nuacutemero total de linfocitos El recuento absoluto de CD4 es un
caacutelculo que utiliza los resultados de otros 3 exaacutemenes (el porcentaje de CD4 el
porcentaje de linfocitos y el recuento de leucocitos)
-Recuento de CD8 porcentaje de CD8 Las ceacutelulas CD8 son tambieacuten llamadas
ceacutelulas T supresoras Un adulto sano generalmente tiene entre 150 y 1000 ceacutelulas
CD8 por miliacutemetro cuacutebico de sangre
Los anaacutelisis de laboratorio pueden incluir la proporcioacuten de las ceacutelulas T lo cual
representa el nuacutemero de ceacutelulas CD4 dividido por el nuacutemero de ceacutelulas CD8 Lo
normal es entre 1 y 2 lo que significa que hay 1 a 2 ceacutelulas CD4 por cada ceacutelula
CD8
-Recuento de CD3 El CD3 es el marcador de superficie caracteriacutestico de los
linfocitos T CD3 es un complejo de proteiacutenas de membranas que se asocia al
receptor de linfocitos T (TCR) y se encarga de transmitir la sentildeal al interior celular
Varios protocolos de induccioacuten establecen como rango terapeacuteutico cifras absolutas
de CD3 entre 50-100 mm3 o un 10-20 de las ceacutelulas T totales 8
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
47
-Recuento de linfocitos con marcador CD25 el CD25 forma parte del receptor para
IL-2 que se encuentra en los linfocitos T activados linfocitos B y ceacutelulas NK El
incremento de CD25 se asocia con presencia de rechazo agudo El recuento calculado
procede de aplicar el porcentaje de los CD25 sobre los linfocitos y los leucocitos
-Recuento de linfocitos con marcador DR el DR es uno de los antiacutegenos HLA clase
II su incremento se consideraba indicador de infeccioacuten Estos dos uacuteltimos
marcadores CD25 y DR se dejaron de determinar en laboratorio de inmunologiacutea en el
antildeo 2008
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
48
Induccioacuten de tolerancia posible con las inmunoglobulinas antilinfocitarias
El sistema inmune tiene numerosos sistemas de autocontrol y uno de ellos lo
forma los linfocitos T reguladores (Tregs) Estos linfocitos generalmente CD4+ y
frecuentemente con alta expresioacuten de CD25 io Foxp3 tienen la funcioacuten de controlar la
proliferacioacuten de otras poblaciones linfocitarias (tanto CD4+ como CD8+) y estaacuten
implicadas en el mantenimiento de la tolerancia perifeacuterica mediante la supresioacuten de la
activacioacuten y expansioacuten clonal de ceacutelulas autorreactivas Estos subtipos funcionan de
forma natural o se inducen en el contexto de una respuesta inmune El teacutermino de
ceacutelulas T supresoras o reguladoras viene de los estudios de Sakaguchi en ratones
timectomizados al nacer que desarrollaban una enfermedad autoinmune fatal Este
grupo demostroacute que estos ratones careciacutean de ceacutelulas T CD4+CD25 La generacioacuten de
Tregs en el timo es un evento tardiacuteo mediado por la interaccioacuten con las ceacutelulas
epiteliales de la meacutedula tiacutemica Estas ceacutelulas son conocidas como Tregs naturales
(nTregs) que difieren de sus homoacutelogas en la periferia Tregs inducibles (iTregs) in
vitro La transfeccioacuten de Foxp3 en ceacutelulas CD4+CD25
- las convierte en ceacutelulas con
capacidad supresora y la sobreexpresioacuten de Foxp3 en ratones transgeacutenicos confiere
capacidad supresora a ceacutelulas CD4+CD25
- y ceacutelulas T CD4
-CD8
+ Por lo tanto la
expresioacuten de Foxp3 modula la capacidad funcional de las Tregs31
Los Tregs se
encuentran sobretodo acantonados en el bazo y en los ganglios linfaacuteticos se activan en
presencia de elevadas concentraciones de IL-2 e IFN-γ libre Recientemente se ha
descrito que los Tregs pueden en presencia de determinadas citocinas secretadas por
macroacutefagos como IL-23 diferenciarse faacutecilmente a linfocitos conocidos como Th17 por
su capacidad de secretar IL-17 una citocina activadora de los polimorfonucleares Se
conoce la capacidad de las ceacutelulas T CD4 CD25 de inducir la expresioacuten de Foxp3
transitoriamente como una consecuencia normal de su activacioacuten pero solo cuando la
expresioacuten de Foxp3 es elevada se desarrollan Tregs funcionales Estas ceacutelulas en este
estado de activacioacuten inhiben la proliferacioacuten de ceacutelulas T CD4 CD25 autoacutelogas in
vitro50
Mecanismos de regulacioacuten de las ceacutelulas T foxp 3+ Varios mecanismos se han
establecido para explicar la funcioacuten supresora de los T regs sobre las ceacutelulas T naive o
las ceacutelulas efectoras entre estos la interaccioacuten entre sentildeales estimuladoras (IL-2 y CD
28) e inhibidoras sentildeales coestimuladoras (CTLA) estimulacioacuten de ceacutelulas dendriacuteticas
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
49
y la inhibicioacuten por TGF-B y IL-10 La mayoriacutea de las ceacutelulas activadas regulan a la baja
la expresioacuten foxp3 mientras que un pequentildeo porcentaje la mantiene y otro regula al
alta la expresioacuten foxp3 de forma transitoria permitiendo tras la estimulacioacuten antigeacutenica
la adquisicioacuten de especificidad frente a antiacutegenos proacutepios y extrantildeos
En el trasplante renal las ceacutelulas T foxp3 juegan un papel en la supresioacuten de las
ceacutelulas T efectoras activadas del donante y en la induccioacuten de tolerancia La
investigacioacuten de la expresioacuten de foxp3 en las ceacutelulas T CD4 CD25 ha revelado que el
rechazo croacutenico se asocia con un descenso del nuacutemero mientras que la aceptacioacuten o
tolerancia del injerto renal se asocia con niveles similares a voluntarios sanos estos
datos sugieren que el nuacutemero de ceacutelulas Treg puede contribuir a determinar el
pronostico a largo plazo del trasplante51
Sin embargo para establecer la correlacioacuten
entre la expresioacuten de foxp3 y la tolerancia al injerto se debe considerar otros factores de
confusioacuten como es la terapia inmunosupresora52
Con respecto a la Timoglobulina Gina
La Corcia tras el cultivo de ceacutelulas mononucleares de sangre periferica in vitro con 14
diferentes lotes de Timoglobulina objetivoacute que se incrementaban las ceacutelulas CD4 CD25
Fox p3 hasta una media de 177 +- 46 53
Sin embargo un ensayo cliacutenico reciente
llevado a cabo en la universidad de Columbia que investigoacute la cineacutetica y estabilidad de
rATG en la induccioacuten de la expresioacuten de Foxp3 y en el desarrollo de ceacutelulas T
supresoras mostroacute resultados diferentes La exposicioacuten de ceacutelulas mononucleares de
sangre periferica o ceacutelulas T convencionales a rATG resultaba en una induccioacuten de la
expresioacuten de CD25 y Foxp3 no permanente sino transitoria y ademaacutes las ceacutelulas T
tratadas con Timoglobulina no adquiriacutean capacidad supresora54
Un nuevo anticuerpo policlonal murino sintetizado de la misma forma que la
Timoglobulina se ha utilizado para estudiar la supervivencia del injerto y los
mecanismos implicados Este nuevo anticuerpo asociado con Sirolimus deplecionaba
linfocitos T pero preservaba las ceacutelulas T reguladoras CD25 con lo que se facilitaba la
conversioacuten de ceacutelulas T reguladoras y se limitaba la expansioacuten de ceacutelulas T de
memoria55
El grupo de Morelon sin embargo comparoacute 2 grupos Timoglobulina con
Sirolimus frente a Timoglobulina con Ciclosporina siendo mayor la recuperacioacuten de
ceacutelulas T de memoria en los que recibiacutean Sirolimus56
Bluestone describioacute como
pacientes tratados con Belatacept presentaban una acumulacioacuten de ceacutelulas T foxp3
superior en las muestras de biopsia del injerto en comparacioacuten con los pacientes
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
50
tratados con anticalcineuriacutenicos (ACN)57
Igualmente los tratados con Sirolimus
presentaban mayor porcentaje de ceacutelulas T foxp3 CD4 CD25 frente a los tratados con
anticalcineuriacutenicos58
Otros autores investigaron el posible efecto inductor de las ceacutelulas T para control
de la respuesta inmune alogeacutenica entre sus resultados la Timoglobulina no preservaba
la capacidad inmunoreguladora de las ceacutelulas T a nivel perifeacuterico pero tras su
regeneracioacuten si conservaba la actividad supresora de los linfocitos T 59
Varios estudios llevados a cabo por Pearl y colaboradores describieron el fenotipo
de las ceacutelulas T residuales tras un tratamiento con anticuerpos policlonales
encontrando un uacutenico fenotipo de ceacutelulas T de memoria efectoras resistentes al
tratamiento depleccionante Estas ceacutelulas proliferaban en el primer mes y eran el uacutenico
tipo que prevaleciacutea en el caso de rechazo In vitro eran resistentes a esteroides y
Sirolimus pero sensibles a anticalcineuriacutenicos60
En cuanto a la deplecioacuten linfocitaria en
regiacutemenes de baja dosis de Timoglobulina (3-5mgkg) un estudio publicado
recientemente resaltoacute una linfopenia prolongada al cabo de 12 meses a expensas de
linfocitos T CD3 totales CD4 nativos y de memoria CD4CD25Foxp3 ceacutelulas T
reguladoras y ceacutelulas B CD19+ La deplecioacuten selectiva era patente en las ceacutelulas T
nativas CD4 CD45 RA resultando en un ratio alterado CD4 de memoria nativos61
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
51
16- Resultados en el trasplante renal
Actualmente casi el 70 de los pacientes de trasplante renal en Estados Unidos
reciben tratamiento de induccioacuten con anticuerpos bien sea policlonales como globulina
antitimociacutetica (Timoglobulina) o monoclonales como los inhibidores del receptor de IL-
2 (basiliximab o daclizumab)62
1- Rechazo agudo
El rechazo agudo (RA) mediado por linfocitos T es el maacutes frecuente Los
linfocitos T activados infiltran el oacutergano trasplantado y lesionan ceacutelulas endoteliales y
epiteliales (en rintildeoacuten tuacutebulos) por dos mecanismos uno secretor de perforina y
gramzima B y otro no secretor mediante la activacioacuten del ligando de Fas dichos
mecanismos provocan la muerte de la ceacutelula diana por apoptosis Su fisiopatologiacutea es
compleja y requiere la participacioacuten de moleacuteculas de adhesioacuten quimiocinas antiacutegenos
procedentes del oacutergano trasplantado ceacutelulas que los procesen (ceacutelulas presentadoras de
antiacutegenos) y presenten a los linfocitos T un lugar adecuado para el encuentro de ambas
ceacutelulas los oacuterganos linfaacuteticos secundarios activacioacuten de los linfocitos T y su posterior
emigracioacuten al oacutergano trasplantado33
El RA
confirmado histoloacutegicamente por bioacutepsia
renal se ha estudiado reiteradamente varios ensayos cliacutenicos han destacado que la
Timoglobulina es superior que la triple terapia convencional y que los anticuerpos
monoclonales (basiliximab y daclizumab) en pacientes de alto riesgo inmunoloacutegico
para disminuir la incidencia de rechazo agudo Entre ellos el ensayo randomizado
canadiense induccioacuten con globulina antitimocitaria versus triple terapia observoacute una
incidencia de rechazo agudo menor en el grupo que recibioacute induccioacuten de forma
significativa 28 versus 75 con diferencias estadiacutesticamente definitivas 63
En el
estudio de Castro considerando distintos niveles de PRA el RR de rechazo agudo entre
los hiperinmunizados se reduciacutea 23 veces en los tratados con Timoglobulina frente a
los que no recibiacutean induccioacuten La tasa de RA era 16 en el grupo que recibiacutea
Timoglobulina 70 en el que no recibiacutea induccioacuten 42 el que recibiacutea Simulet y 47
el de OKT3 con diferencias estadiacutesticamente significativas64
Entre los ensayos
cliacutenicos randomizados que existen sobre globulinas antitimocitarias y anticuerpos
monoclonales la mayor parte comparan Timoglobulina frente a basiliximab En estos
estudios la mayoriacutea no encontraron diferencias significativas en la incidencia de RA
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
52
demostrado por biopsia Sin embargo la induccioacuten con un protocolo de Timoglobulina
durante 5 diacuteas comparada con basiliximab en el ensayo cliacutenico randomizado de
Brennan si logroacute reducir la incidencia y severidad del rechazo agudo 156 frente a
255 con diferencias estadiacutesticamente significativas aunque no redujo la incidencia
de retraso en la funcioacuten del injerto renal 404 frente a 445 respectivamente65
En el
2009 se publicaron resultados de un ensayo cliacutenico randomizado comparando
Timoglobulina frente a daclizumab mostrando tambieacuten una menor incidencia de
rechazo agudo con Timoglobulina sin que esto fuera traducido en una mayor
supervivencia del injerto y del paciente a largo plazo La tasa de RA corticorresistentes
fue mayor con daclizumab (149 frente al 27 p0002) ademaacutes los RA eran
significativamente maacutes precoces con daclizumab 13 frente a 35 diacuteas con diferencias
estadiacutesticamente significativas 66
En un meta-anaacutelisis realizado por Webster en el antildeo 2004 la tasa de rechazo
agudo (RA) en el grupo que recibioacute anticuerpos monoclonales frente a placebo se
redujo a los 6 meses (12 ensayos RR 066 CI 059-074) y al cabo de 1 antildeo (10
ensayos RR 067 CI 060-075) pero la mayoriacutea de los ensayos cliacutenicos analizados eran
de pequentildeo tamantildeo y muchos no incluiacutean pacientes de alto riesgo inmunoloacutegico
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
53
2- Complicaciones de la utilizacioacuten de anticuerpos policlonales
Una forma de estudiar el estado inmune es analizar las subpoblaciones
linfocitarias los datos de los que disponemos en la literatura cientiacutefica sobre ellas se
centran la mayoriacutea en un periodo de observacioacuten de 5 antildeos y existe controversia en
cuanto a si la induccioacuten con anticuerpos policlonales aumenta el riesgo de infecciones
tumores y la mortalidad del paciente Algunos de los autores han objetivado esta
deplecioacuten linfocitaria durante antildeos en pacientes que recibiacutean induccioacuten con globulinas
antitimocitarias6768
Ducloux y colaboradores recientemente han llevado a cabo
estudios en pacientes con trasplante renal y tratamiento de induccioacuten con anticuerpos
policlonales encontrando una asociacioacuten entre la deplecioacuten de linfocitos T CD4
prolongada en el tiempo y aparicioacuten de tumores soacutelidos incremento de infecciones
oportunistas mayor aterosclerosis e incluso una asociacioacuten con menor supervivencia
del paciente con diferencias estadiacutesticamente significativas 77
El tratamiento con anticuerpos policlonales se ha asociado a un aumento en el
riesgo de desarrollar enfermedades oportunistas siendo maacutes frecuente la enfermedad
por Citomegalovirus (CMV) y por virus Ebstein Barr (VEB)69
Varios estudios
comparativos entre anticuerpos policlonales y triple terapia han descrito una mayor tasa
de infecciones con los policlonales70
Es posible que esto sea secundario a una
inmunosupresioacuten maacutes potente y tambieacuten la consecuencia de una afectacioacuten de la
inmunidad celular mantenida Hoy en diacutea las complicaciones relacionadas con la
inmunosupresioacuten han traiacutedo como consecuencia que la investigacioacuten en la terapia
individualizada busque meacutetodos que determinen el estado inmune de cada paciente
dada la variabilidad que existe El anaacutelisis de la incidencia de infecciones oportunistas
seguacuten el reacutegimen inmunosupresor es complejo por la dificultad para diferenciar el
efecto de cada faacutermaco por separado Sin embargo en los estudios que abordan el tema
no hay dudas de la incidencia superior de infecciones en general y enfermedad por
Citomegalovirus tras el tratamiento de induccioacuten con anticuerpos policlonales tanto en
ensayos comparativos frente a triple terapia Cantarovitch Castro Franco Charpentier
Mourad 636470122133
como incluso frente a anticuerpos monoclonales como los ensayos
randomizados de Brennan Sollinger Lebranchu Abud -Ayache65151152154
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
54
En cuanto a la incidencia de neoplasias seguacuten el tratamiento inmunosupresor
destaca alguacuten estudio en el que los autores objetivaron una relacioacuten entre la linfopenia
secundaria a tratamiento con anticuerpos policlonales y los tumores En principio la
mayor parte de las publicaciones coinciden en que existe una asociacioacuten entre el caacutencer
postrasplante con la edad y el tiempo de evolucioacuten del trasplante Los tumores proacutepios
de la poblacioacuten general (maacutema coacutelon etc) no son maacutes frecuentes por el contrario los
que maacutes se han asociado al tratamiento con anticuerpos policlonales son los trastornos
linfoproliferativos postrasplante (PTLD) existiendo en algunas series como la de
Opelz112
diferencias estadiacutesticamente significativas entre distintos grupos de
tratamiento
La supervivencia del injerto renal y del paciente es variable seguacuten las
caracteriacutesticas del donante y receptor asiacute como las diferentes comorbilidades Hay
discrepancias entre los resultados de distintos estudios en pacientes tratados con
anticuerpos policlonales frente a triple terapia El meta-anaacutelisis de los ensayos cliacutenicos
randomizados de Szczech del antildeo 1998 obtuvo una mejoriacutea de la supervivencia del
injerto tras la induccioacuten con anticuerpos policlonales (aunque sin diferencias
significativas por baja representatividad estadiacutestica)71
Por otra parte entre los ensayos
cliacutenicos randomizados anticuerpos policlonales versus monoclonales la supervivencia
del injerto era similar en ambos grupos y tampoco encontraron diferencias en cuanto a
la supervivencia del paciente Desde los inicios del trasplante la principal etiologiacutea de la
mortalidad ha sido la cardiovascular pero en los uacuteltimos antildeos esta incrementaacutendose la
debida a neoplasias Por otra parte la posible asociacioacuten de mortalidad y linfopenia ha
sido soacutelo estudiada por Ducloux siendo menor la supervivencia en los pacientes que
presentaban linfocitos CD4 lt300 ceacutelulasmm377
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
55
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
56
HIPOTESIS
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
57
2- HIPOacuteTESIS
Los pacientes que reciben tratamiento inmunosupresor con anticuerpos
policlonales (Timoglobulina) pueden presentar una alteracioacuten de la inmunidad celular
persistente durante muchos antildeos despueacutes del trasplante renal
Una linfopenia mantenida a largo plazo puede dar lugar a una mayor
morbimortalidad infecciosa tumoral y cardiovascular A largo plazo esta morbilidad
aumentada podriacutea originar una menor supervivencia del paciente
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
58
OBJETIVOS
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
59
3- OBJETIVOS
Comparar un grupo de trasplantes renales que recibieron tratamiento de induccioacuten con
anticuerpos policlonales (Timoglobulina) frente a un grupo control que fue tratado sin
induccioacuten con el fin de estudiar los efectos de Timoglobulina sobre
1La inmunidad celular linfocitos CD4 CD8 cociente CD4 CD8 DR y CD25
2 La incidencia de infecciones severas
3 La incidencia de enfermedad por CMV
4 La incidencia de tumores
5 La incidencia de rechazos agudos
6 La asociacioacuten de dosificacioacuten de Timoglobulina y deplecioacuten linfocitaria
7 Las diferentes causas de mortalidad
8 La supervivencia del injerto renal
9 La supervivencia del paciente
10 La supervivencia del paciente en funcioacuten de la linfopenia
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
60
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
61
MATERIAL Y METODOS
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
62
4- MATERIAL Y METODOS
41- Disentildeo del estudio
Estudio de cohortes retrospectivo con un grupo control de comparacioacuten
42- Poblacioacuten de estudio
Se incluyeron en el estudio de supervivencia los pacientes trasplantados renales
realizados entre el antildeo 1990 y 1999 total 570 pacientes (perdidos 29) Se compararon
los pacientes que recibieron Timoglobulina (Institut Pasteur-Merieux) como tratamiento
de induccioacuten frente a un grupo control que no lo recibioacute Los grupos fueron
- Grupo T recibioacute tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina asociada a
Prednisona y Azatioprina o Micofenolato soacutedico e introduccioacuten de Ciclosporina al 4ordm-5ordm
diacutea n240 Pacientes trasplantados entre el antildeo 1991 y 1995
- Grupo no T pacientes tratados sin Timoglobulina n301 trasplantados del antildeo
1995 al 1999
Criterios de inclusioacuten todos los trasplantes renales consecutivos que se realizaron
en dicho periodo de tiempo
Criterios de exclusioacuten trasplantes con peacuterdida inmediata a la cirugiacutea por
complicaciones teacutecnicas
El estudio que comprende las distintas subpoblaciones linfocitarias datos
analiacuteticos inmunosupresioacuten recibida infecciones severas y tumores se realizoacute en los
trasplantes renales consecutivos realizados entre los antildeos 1994 y Mayo 1998 n253
pacientes entre los que no disponemos de la historia de 27 siendo el total de pacientes
analizados 226 (grupo T n107 y grupo no T n118) La muestra seleccionada
corresponde a dicho periacuteodo de tiempo y en eacutel se aplicaron los dos protocolos de
tratamiento inmunosupresor diferentes La incidencia de rechazo agudo enfermedad
CMV y supervivencia del injerto y paciente se estudioacute en la muestra de trasplantes
renales de los antildeos 90-99 Se analizoacute la supervivencia en una poblacioacuten mayor para
evitar el sesgo de los pacientes fallecidos perdidos entre los antildeos 94-98
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
63
La siguiente tabla 1 muestra el nuacutemero y el porcentaje de pacientes anual seguacuten el
tratamiento que recibieron induccioacuten o no con Timoglobulina Se pautoacute Micofenolato
en lugar de Azatioprina en los antildeos 97 98 y 99 en 167 pacientes En la muestra hay 15
pacientes que recibieron otros inmunosupresores
Timoglobulina No Timoglobulina Otros IS Total
1990 23(697) 10(303) 33
1991 37(100) 0 37
1992 40(100) 0 40
1993 41(100) 0 41
1994 42(100) 0 42
1995 55(764) 17(236) 72
1996 20(392) 27(529) 51
1997 0 75 (100) 75
1998 0 72(837) 13(151) 86
1999 1 90(968) 2 (22) 93
Tabla 1 Pacientes anuales de cada grupo
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
64
43- Aacutembito de estudio
En las historias recogidas de los trasplantes renales se analizoacute la medicacioacuten
inmunosupresora anualmente los niveles y las dosis de ciclosporina la dosis de
prednisona anual asiacute como la dosis de Timoglobulina (Institut Pasteur Merieux)
El estudio de las subpoblaciones linfocitarias se realizoacute en aquellos antildeos por
citometriacutea de flujo utilizando distintos anticuerpos monoclonales Para estudiar el
recuento absoluto de linfocitos CD4 CD8 DR y CD25 se calcularon los porcentajes de
linfocitos sobre el total de leucocitos y el porcentaje de cada subpoblacioacuten sobre el total
de linfocitos
Los episodios de rechazo agudo diagnosticados por anatomiacutea patoloacutegica se
trataron con bolos de 500 mg de metilprednisolona intravenosa al diacutea durante 3 diacuteas En
casos de resistencia al tratamiento se administraban anticuerpos monoclonales OKT-3
Los siguientes paraacutemetros analiacuteticos anuales se recogieron de las historias
cliacutenicas dosis y niveles de los agentes inmunosupresores leucocitos linfocitos totales y
porcentajes de cada subpoblacioacuten linfocitaria CD4 CD8 CD25 DR creatinina seacuterica y
proteinuria Se recogioacute la incidencia de rechazo agudo de tumores e infecciones
severas incluyendo neumoniacuteas infecciones bacterianas graves y enfermedad por
CMV Por uacuteltimo se analizoacute la supervivencia del injerto renal y del paciente las causas
de mortalidad clasificadas como seacuteptica cardiovascular y tumoral
44- Variables codificacioacuten y tabulacioacuten
Cualitativas
- Sociodemograacuteficas sexo causa de insuficiencia renal croacutenica (IRC) tipo de
enfermedad glomerular (ordinal)
- Relacionadas con el trasplante infeccioacuten CMV enfermedad CMV tipo de
enfermedad CMV (ordinal) fecha eacutexitus causa de muerte fecha de peacuterdida del injerto
renal evolucioacuten del trasplante (ordinal) Rechazos agudos y rechazos
corticorresistentes
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
65
Cuantitativas
-Analiacuteticas (anual) leucocitos linfocitos CD4 CD8 DR CD25 cociente
CD4CD8 dosis de ciclosporina niveles de ciclosporina dosis de Micofenolato mofetil
dosis de prednisona creatinina plasmaacutetica volumen de diuresis creatinina en orina y
proteiacutenas en orina
-Relacionadas con el trasplante fecha del trasplante edad donante edad receptor
tiempo de isquemia friacutea tipo de tratamiento (ordinal) tratamiento con OKT3 del
rechazo agudo dosis y diacuteas de tratamiento de Timoglobulina infecciones severas
tumores fecha del tumor tipo de tumor (ordinal)
La recogida de la informacioacuten se llevoacute a cabo a traveacutes de la historia cliacutenica los
episodios de infecciones severas se cuantificaron y se clasificaron siendo considerados
severos los que precisaron ingreso Los datos analiacuteticos presentes analiacutetica general
completa niveles de faacutermacos inmunosupresores estudio de inmunidad celular
serologiacutea viral CMV se encontraron ordenados por antildeo en hojas anexas a la historia
cliacutenica recogidas en el momento de la visita meacutedica
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
66
45- Anaacutelisis estadiacutestico
Las variables cualitativas se describieron con porcentajes y las variables
cuantitativas con una distribucioacuten normal con la media y la desviacioacuten estaacutendar Las
asimeacutetricas que no seguiacutean distribucioacuten normal con la mediana y sus percentiles o
rangos intercuartiacutelicos
En el anaacutelisis estadiacutestico para variables cualitativas se realizoacute la prueba Chi-
Cuadrado Para las variables cuantitativas con distribucioacuten parameacutetrica se utilizoacute la
prueba T de Student y para las cuantitativas con distribucioacuten no parameacutetrica con el test
de la mediana
La curva de supervivencia del paciente fue estratificada por grupo de tratamiento
fue utilizado el meacutetodo de Kaplan-Meier la comparacioacuten se hizo con log rank Se
consideroacute estadiacutesticamente significativa una plt005 Se utilizoacute el programa estadiacutestico
SPSS versioacuten 15 para el anaacutelisis de datos La influencia de varios factores de riesgo
combinados se estudioacute con el Modelo de Regresioacuten de Cox La descripcioacuten graacutefica de
las variables cuantitativas asimeacutetricas se realizoacute con diagramas de cajas Las
cualitativas simeacutetricas con barras de error
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
67
RESULTADOS
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
68
5- RESULTADOS
51- Caracteriacutesticas generales de los grupos
Los 2 grupos estudiados teniacutean las mismas caracteriacutesticas basales no existiendo
diferencias significativas en cuanto a la edad del receptor y del donante el tiempo de
isquemia friacutea postrasplante y el grado de compatibilidades HLA (A-B-DR match) entre
ambos grupos de tratamiento Tampoco hubo diferencias en el grado de sensibilizacioacuten
previa al trasplante (PRA)
En la tabla 1 se describen los siguientes datos demograacuteficos de la muestra total de
pacientes
Grupo T Grupo no T p Edad donante
(antildeos) 388plusmn165 41plusmn167 010
Edad
receptor(antildeos) 49plusmn132 48plusmn128 090
Tordm en diaacutelisis
(meses) 49plusmn28 46plusmn32 041
PRA maacuteximo 196plusmn275 17plusmn26 020
HLA match 25plusmn10 28 plusmn7 032
Tabla 1 Caracteriacutesticas basales de la poblacioacuten global
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
69
En la tabla 2 se describen las caracteriacutesticas basales de la poblacioacuten trasplantada de la
que se dispone del estudio de las subpoblaciones linfocitarias
Grupo T Grupo no T p Edad donante
(antildeos) 41plusmn16 42plusmn16 01
Edad
receptor(antildeos) 51plusmn13 49plusmn12 009
Sexo
(Hombremujer) 6447 9250 024
Tordm isquemia
Friacutea (horas) 188plusmn56 19plusmn46 020
HLA match 208plusmn104 195plusmn103 031
Tabla 2 Caracteriacutesticas basales en la poblacioacuten de estudio
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
70
Las causas de enfermedad renal croacutenica (ERC) entre los receptores estudiados
trasplantados entre el antildeo 94 y 98 se representan en la siguiente tabla 3
Etiologiacutea ERC Grupo T n() Grupo no T n() p GN 23(207) 43(307) ns
NTIC 23(207) 22(157) ns
NAE 17(153) 8(57) ns
PQ 18(162) 18(129) ns
DM- 1 5(45) 7(5) ns
DM- 2 2(18) 4(29) ns
Malformacioacuten 2(18) 4(28) ns
No filiada 18(162) 26(184) ns
Sd Alport 0 5(36) ns
Otras 3(27) 3(21) ns
Glomerulonefritis (GN) Nefritis tuacutebulo intersticial croacutenica (NTIC)
Nefroangioesclerosis (NAE) Poliquistosis renal (PQ) Diabetes Mellitus (DM)
Malformaciones y etiologiacutea no filiada
Tabla 3 Causas de ERC de los receptores de trasplante estudiados
En relacioacuten a la inmunosupresioacuten recibida no existiacutean diferencias entre los
niveles de ciclosporina (exceptuando el antildeo decimo) las dosis de micofenolato mofetilo
y de prednisona durante los 10 antildeos de seguimiento
Los niveles y las dosis de ciclosporina fueron recogidos de la historia cliacutenica
anualmente de cada revisioacuten se consideraron los niveles valle y se excluyeron de la
muestra aquellas determinaciones realizadas mediante concentracioacuten a las 2 horas
Los niveles valle del faacutermaco se representan en la siguiente tabla 4
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
71
No Timoglobulina Timoglobulina
Ciclosporin N mediaplusmnDE N mediaplusmnDE P csna antildeo 1 83 164plusmn44 37 198plusmn45 05
csna antildeo 2 95 144plusmn45 66 189plusmn58 006
csna antildeo 3 69 134plusmn49 85 174plusmn587 011
csna antildeo 4 84 135plusmn55 88 153plusmn56 021
csna antildeo 5 79 132plusmn83 83 141plusmn49 026
csna antildeo 6 71 118plusmn61 80 134plusmn60 059
csna antildeo 7 76 1268plusmn99 79 126plusmn64 053
csna antildeo 8 70 119plusmn110 70 134plusmn97 061
csna antildeo 9 63 95plusmn53 61 117plusmn72 006
csna antildeo 10 56 93plusmn35 58 128plusmn45 001
Tabla 4 Niveles de ciclosporina (ngml) a lo largo de 10 antildeos
Figura 1 Niveles de ciclosporina (ngml) en ambos grupos
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
72
La dosis de Esteroides fue disminuida progresivamente desde 10 mg al diacutea de
media al 6ordm mes 10 mg de media al 1ordm antildeo hasta 25 mg de media al 10ordm antildeo del
trasplante renal como se puede observar en la siguiente tabla 5
No Timoglobulina Timoglobulina
Prednisona N Mediana (RIC) N Mediana (RIC) p
pred 1mes 102 45(35-50) 94 40 (35-50) 045
pred 6mes 102 10(10-10) 86 10 (10-15) 001
pred 1 antildeo 101 10(10-10) 91 10 (10-10) 03
pred 2 antildeo 101 10(10-5) 89 10 (10-5) 013
pred 3 antildeo 101 10(10-5) 88 10 (0-10) 022
pred 4 antildeo 100 10(10-5) 86 85(0-10) 085
pred 5 antildeo 100 75(0-10) 86 10(10-5) 027
pred 6 antildeo 96 5(0-10) 84 5(0-10) 098
pred 7 antildeo 93 5(0-10) 85 5(0-10) 064
pred 8 antildeo 91 5(0-10) 79 5(0-75) 041
pred 9 antildeo 89 5(0-75) 76 125(0-10) 032
pred 10 antildeo 87 25(0-5) 71 0(0-10) 025
Tabla 5 Dosis de Prednisona (mg24h)
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
73
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
1 mes 6 mes 1 antildeo 2 antildeo 3 antildeo 4 antildeo 5 antildeo 6 antildeo 7 antildeo 8 antildeo 9 antildeo 10
Pre
dn
iso
na (
mg
)
no Timoglobulina
Timoglobulina
Figura 2 Dosis de Prednisona (mg diacutea)
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
74
52- Estudio de las subpoblaciones linfocitarias
La variable principal del estudio representaba el anaacutelisis de las subpoblaciones
linfocitarias Se recogieron los porcentajes de cada uno de los subtipos anualmente
hasta el 10ordm antildeo incluido Los subtipos de linfocitos estudiados fueron CD4 CD8 DR y
CD25 En la siguiente figura se representan los linfocitos totales anuales hasta el antildeo
10ordm en ambos grupos
Figura 3 Linfocitos totales en ambos grupos hasta el antildeo 10
0
2000
4000
6000
Linfocitos totales
antildeo 1
antildeo 2
antildeo 3
antildeo 4
antildeo 5
antildeo 6
antildeo 7
antildeo 8
antildeo 9
antildeo 10
Timoglobulina NO
Timoglobulina SI
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
75
a- Recuento absoluto linfocitario de CD4 lt300 ceacutelulas mm3
El recuento de linfocitos CD4lt300 ceacutelulasmm3 se observaba en un porcentaje
significativamente mayor de pacientes del grupo tratado con Timoglobulina
fundamentalmente en los primeros antildeos pero con mantenimiento en el tiempo
El porcentaje de pacientes con recuento de linfocitos CD4lt 300 ceacutelulas mm3 se
representan en la tabla 6 y figura 4 Destaca la persistencia a los 10 antildeos del trasplante
renal de linfocitos CD4lt 300 ceacutelulas mm3 en el 78 de los pacientes del grupo que
recibioacute Timoglobulina
No
Timoglob Timoglob p CD4 N N
antildeo 1 lt300 7 70 36 424 lt005
antildeo 2 lt300 2 21 18 247 lt005
antildeo 3 lt300 5 53 15 221 lt005
antildeo 4 lt300 5 51 17 227 lt005
antildeo 5 lt300 5 53 6 80 lt005
antildeo 6 lt300 5 54 5 63 ns
antildeo 7 lt300 4 43 9 113 lt005
antildeo 8 lt300 5 56 7 99 lt005
antildeo 9 lt300 2 23 6 83 lt005
antildeo 10 lt300 0 00 5 78 lt005
Tabla 6 Pacientes con Linfocitos CD4 lt 300 ceacutelulasmm3 hasta el 10ordm antildeo en
ambos grupos
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
76
Pacientes
Figura 4 Pacientes con linfocitos CD4 lt 300 ceacutelulasmm3 hasta el 10ordm antildeo en ambos grupos
88
10
11
6
8
2322
25
42
0
2
54
5555
2
7
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
1
85 | 100
2
73 | 96
3
68 | 94
4
75 | 99
5
76 | 96
6
79 | 93
7
80 | 93
8
71 | 91
9
72 | 88
10
63 | 85
evolucioacuten (antildeos)
timo no timo
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
77
El recuento absoluto de linfocitos CD4 se expresoacute en mediana (RIC) por no seguir
una distribucioacuten normal En la tabla 7 y figura 5 se observan valores inferiores en el
grupo con tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina siendo las diferencias
estadiacutesticamente significativas hasta el 8ordm antildeo
Timoglobulina No
Timoglobulina
Linfocitos CD4 N Mediana(RIC) N Mediana(RIC) p
CD4 antildeo1 85 377 (213-567) 100 790 (582-1068) 00001
CD4 antildeo 2 73 426 (307-612) 96 827 (497-1128) 0001
CD4 antildeo 3 68 425 (323-550) 95 821 (563-1087) 00001
CD4 antildeo 4 75 453 (318-745) 99 834 (606-1187) 0001
CD4 antildeo 5 76 524(385-792) 96 856 (590-1104) 0001
CD4 antildeo 6 79 586 (416-872) 93 838 (626-994) 00001
CD4 antildeo 7 80 654 (455-834) 93 818 (600-1033) 00001
CD4 antildeo 8 71 646(440-883) 91 801(585-994) 0007
CD4 antildeo 9 64 725(473-904) 88 773(576-993) 086
CD4 antildeo 10 63 611 (499-877) 85 766(568-1069) 008
Tabla 7 Linfocitos CD4 recuento absoluto (ceacutelulasmm3)
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
78
Figura 5 Linfocitos CD4 recuento absoluto (ceacutelulasmm3)
0
1000
2000
3000
4000
5000
CD4 celsmm
3
Timoglobulina NO
antildeo 1 antildeo 2 antildeo 3 antildeo 4 antildeo 5
antildeo 6 antildeo 7 antildeo 8 antildeo 9 antildeo 10
Timoglobulina SI
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
79
b- El cociente CD4 CD8
El cociente CD4 CD8 se mantuvo invertido en mayor proporcioacuten en el grupo T
principalmente en los primeros antildeos siendo el descenso estadiacutesticamente significativo
hasta el 6ordm antildeo incluido y permaneciendo en antildeos posteriores en niveles similares en
ambos grupos En la siguiente figura 6 se recogen los cocientes del 1ordm 3ordm y 6ordm mes y
anuales hasta el 10ordm antildeo en los 2 grupos de tratamiento
Figura 6 Diagrama de cajas cociente CD4CD8 en el grupo que no recibe
Timoglobulina (izquierda) y en el que siacute recibe (derecha) plt005
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
80
c- Linfocitos CD8
Los linfocitos CD8 se encontraban disminuidos en el grupo que recibioacute Timoglobulina
con diferencias estadiacutesticamente significativas hasta el 4ordm antildeo en los diferentes grupos
como se ve en la figura 7 y tabla 8
Timoglobulina No Timoglobulina Linfocitos
CD8 N Mediana(RIC) N Mediana(RIC) p
CD8 antildeo1 86 469 (319-736) 100 509 (360-750) 0003
CD8 antildeo 2 72 470 (319-736) 96 551 (374-760) 001
CD8 antildeo 3 69 436 (296-627) 95 537 (371-713) 004
CD8 antildeo 4 75 494 (266-670) 99 566 (356-796)) 005
CD8 antildeo 5 77 425 (297-631) 96 544(345-729) 01
CD8 antildeo 6 79 443 (324-638) 93 475 (327-664) 076
CD8 antildeo 7 80 463 (353-654) 70 492 (339-685) 005
CD8 antildeo 8 71 474(226-693) 90 487 (373-670) 057
CD8 antildeo 9 65 484 (311-653) 88 491 (344-670) 089
CD8 antildeo10 63 438 (239-617) 85 496 (358-621) 027
Tabla 8 Linfocitos CD 8 anuales en ambos grupos
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
81
Figura 7 Diagrama de cajas linfocitos CD8 ceacutelulasmm3 anuales en ambos
grupos
0
3000
2000
1000
4000
CD8 celsmm
3
Timoglobulina NO
Timoglobulina SI
antildeo 1
antildeo 2
antildeo 3
antildeo 4
antildeo 5
antildeo 6
antildeo 7
antildeo 8
antildeo 9
antildeo 10
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
82
c -Linfocitos con expresioacuten CD25
Los linfocitos con expresioacuten CD25 presentaron un ligero descenso los 3 primeros
antildeos en el grupo T no significativo desde el punto de vista estadiacutestico y un descenso
significativo en los antildeos 6 y 7 Los datos se representan en la siguiente tabla 9 y figura
8
Timoglobulina No Timoglobulina Linfocitos
CD25 N Mediana(RIC) N Mediana(RIC) p
CD25 antildeo 1 62 127 (79-256) 6 117 (78-251) 066
CD25 antildeo 2 24 194(113-300) 2 234 (52-415) 062
CD25 antildeo 3 29 147 (77-291) 29 125(55-326) 039
CD25 antildeo 4 10 159 (117-229) 58 114 (63-240) 008
CD25 antildeo 5 13 56 (41-127) 79 130 (69-240) 013
CD25 antildeo 6 50 68 (39-146) 83 119 (59-260) 005
CD25 antildeo 7 65 95 (57-160) 86 221(98-352) 0001
CD25 antildeo 8 65 129 (74-227) 87 213 (92-415) 008
CD25 antildeo 9 70 145 (89-320) 83 199(112-448) 008
CD25 antildeo 10 62 178 (95-285) 80 278(146-543) 02
Tabla 9 Linfocitos CD 25 ceacutelulasmm3 anuales en ambos grupos
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
83
Figura 8 Diagrama de cajas linfocitos CD 25 ceacutelulasmm3 anuales en ambos grupos
0
500
1000
1500
2000
CD25 celsmm
3
antildeo 1
antildeo 2
antildeo 3
antildeo 4
antildeo 5 antildeo
6 antildeo 7
antildeo 8
antildeo 9
antildeo 10
Timoglobulina NO
Timoglobulina SI
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
84
d- Linfocitos con marcador DR
Timoglobulina No Timoglobulina
N Mediana(RIC) N Mediana(RIC) p DR antildeo1 74 369 (210-567) 77 800(558-1085) 00001
DR antildeo 2 61 425(321-612) 74 827(506-1113) 0001
DR antildeo 3 55 426(303-549) 73 822(596-1123) 00001
DR antildeo 4 63 447(318-745) 77 816(616-1170) 0001
DR antildeo 5 64 524(376-816) 73 837(628-1180) 0001
DR antildeo 6 67 607(374-827) 70 866(668-1150) 00001
DR antildeo 7 69 628(406-793) 71 847(632-1034) 00001
DR antildeo 8 63 646(403-883) 68 816(597-1047) 0007
DR antildeo 9 64 725(454-901) 68 757(578-1038) 086
DR antildeo 10 56 604(493-850) 67 737(538-994) 008
Tabla 10 Evolucioacuten de linfocitos con marcador DR (ceacutelulas mm3)
El marcador DR se encontraba disminuido en el grupo T con respecto al grupo no T
durante todos los antildeos hasta el 8ordm antildeo con diferencias estadiacutesticamente significativas
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
85
53- Dosificacioacuten de Timoglobulina y recuento de linfocitos CD4lt300mm3
Tabla 11 Asociacioacuten dosis de Timoglobulina y linfocitos CD4lt 300 ceacutelulasmm3
Se estudioacute la posible asociacioacuten entre el descenso de linfocitos CD4 lt300mm3 y dosis
de Timoglobulina acumulada Se estratificoacute en 2 grupos dosis acumulada lt 5 mgkg y
dosis acumulada gt 5mgkg Entre los 2 grupos un mayor porcentaje del grupo con gt 5
mg kg presentaba recuentos de linfocitos CD4 lt300 ceacutelulasmm3 pero no se observaron
diferencias estadiacutesticamente significativas excepto en el primer antildeo
En la siguiente figura 10 se representa la correlacioacuten linfocitos CD4 al 1ordm mes y dosis
de Timoglobulina recibida
CD4lt300mm3 Dosis lt5mgkg
Dosis gt5 mgkg p n N
antildeo1 4 222 31 492 004
antildeo2 2 117 6 296 014
antildeo3 3 20 12 235 077
antildeo4 3 166 14 259 042
antildeo5 0 0 7 111 014
antildeo6 1 47 4 74 068
antildeo7 1 55 7 1207 043
antildeo8 1 58 6 12 047
antildeo9 1 625 4 77 084
antildeo10 1 667 4 87 080
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
86
Figura 10 Correlacioacuten linfocitos CD4 al 1ordm mes y dosis de Timoglobulina recibida
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
87
Cuando se estudioacute la regeneracioacuten de linfocitos CD 4 (calculada como el incremento de
los linfocitos CD4 al antildeo frente los CD4 a los 6 meses) no se observoacute una correlacioacuten
entre la dosis acumulada de Timoglobulina y la regeneracioacuten como se representa en el
siguiente graacutefico 11
p 0356
Figura 11 Graacutefico de dispersioacuten Asociacioacuten entre la dosis de Timoglobulina
recibida y linfocitos CD4 al 1ordm antildeo respecto a los 6 meses rho spearman = -011
p=0356
-1000
-500
0
500
cd4 a
1 a
ntildeo -
cd4 a
los 6
meses
0 5 10 15 20dosis timoglobulina por kg peso
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
88
54- Incidencia de infecciones severas
La incidencia de infecciones severas fue mayor en el grupo T 44(366) versus
26 (195 ) en el grupo no T siendo p 0003 como se puede ver en la figura 12
0
5
10
15
20
25
30
35
40
no si
timoglobulina
timoglobulina no
timoglobulina si
Figura 12 Incidencia de infecciones severas ()
Sin embargo no hubo diferencias en la tasa de infeccioacuten severa dependiendo de la dosis
de Timoglobulina Entre los pacientes que recibieron dosis acumulada de
Timoglobulina mayor de 5 mgdl un 405 presentaron infecciones severas frente a
un 38
P0003
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
89
55- Incidencia de enfermedad por CMV
Entre las infecciones oportunistas fue muy prevalente la enfermedad por
citomegalovirus (CMV) con diferencias estadiacutesticamente significativas Se observoacute una
incidencia de enfermedad por CMV en la muestra de trasplantes global de 60 (255)
del grupo T versus 21 (71 ) del grupo no T (p 00001) No habiacutea diferencias entre
grupos en el nuacutemero de receptores de mayor riesgo (seronegativos con donante
seropositivo) Sin embargo no se encontraron diferencias seguacuten la dosis recibida de
Timoglobulina un 27 en los que recibieron dosis mayores de 5 mgkg y un 174
con dosis inferiores sin diferencias estadiacutesticamente significativas Estudiamos la
asociacioacuten entre enfermedad CMV y linfocitos CD4 (ceacutelulasmm3) en el 1ordm y 3ordm mes
siendo los CD 4 inferiores en los que teniacutean enfermedad CMV estos datos se
representan en la tabla 12
CD4 1ordmmes
mediana (RIC) CD4 3ordmmes
mediana (RIC) p
no enferCMV 166(49-282) 249(106-433) 0001
si enferCMV 47(29-104) 130(85-228) 007
Tabla 12 Asociacioacuten entre enfermedad CMV y linfocitos CD4 (ceacutelulasmm3) en el
1ordm y 3ordm mes
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
90
56- Incidencia de caacutencer
Los tumores fueron recogidos de las historias cliacutenicas disponibles cuantificados y
subdivididos por tipo en los antildeos 94-98 Los maacutes frecuentes fueron los cutaacuteneos La
aparicioacuten de tumores de piel epidermoides y basocelulares fue mayor en el grupo que
recibioacute Timoglobulina 135 frente a 75 en el grupo no T con diferencias
estadiacutesticamente significativas (plt005) En los otros tipos de caacutencer no hubo
diferencias estadiacutesticamente significativas La incidencia de los distintos tumores se
representa en la figura 15
Figura 15 Incidencia de tumores seguacuten el grupo de tratamiento
0
2
4
6
8
10
12
14
16
No Timoglobulina 7 1 3 3 4 5 6 1 3
Timoglobulina 1350 2 1 2 5 2 1 0 4
Epider-
basocelrMama Melanoma Sangre Renal Muacuteltiples Pulmoacuten Paacutencreas Proacutestata
P043
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
91
57- Incidencia de rechazo agudo
La tasa de rechazo agudo en la muestra total de trasplantes renales fue menor de
forma significativa en el grupo que recibioacute Timoglobulina 63 (259) frente a 125
(415) el grupo no T (p 002) siendo p0001
Rechazo Agudo
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
no Timoglob Timoglob
125
41563
259
Figura 16 Incidencia de Rechazo agudo
p0001
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
92
59- Supervivencia del injerto renal a 10 antildeos
tiempo de seguimiento (meses)
250020001500100050000
Su
pe
rviv
en
cia
ac
um
ula
da
de
l in
jert
o
10
08
06
04
02
00
T-censurado
no T-censurado
T
no T
timoglobulina T
supervivencia del injerto
Figura 13 Supervivencia del injerto renal
El grupo que recibioacute tratamiento con Timoglobulina en la muestra global de pacientes
presentoacute inferior supervivencia al cabo de 10 antildeos (p0054)
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
93
Entre las causas de peacuterdida del injerto la nefropatiacutea croacutenica del injerto fue la maacutes
frecuente sin diferencias significativas entre grupos
No Timoglobulina Siacute Timoglobulina
NCI 33(429) 44(57)
RA 19(576) 14(424)
Compl Quir 10(50) 10(50)
Otras 14(52) 13(48)
No viable 4(40) 6(60)
Recidiva GN 3(375) 5(625)
GN de novo 0 2(100)
total 83(469) 94(53)
NCI (Nefropatiacutea croacutenica del injerto) RA (Rechazo agudo) complicaciones quiruacutergicas
otras recidiva de glomerulonefritis y glomerulonefritis de novo
Tabla 14 Causas de peacuterdida del injerto renal
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
94
tiempo de seguimiento (meses)
3000250020001500100050000
Su
perv
iven
cia
acu
mu
lad
a
10
08
06
04
02
00
si-censurado
no-censurado
si
no
enfermedadCMV
supervivencia del injerto
Figura 14 Supervivencia del injerto en funcioacuten de enfermedad CMV
La supervivencia del injerto fue inferior de forma significativa en los que presentaron
enfermedad por CMV (p 0003)
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
95
tiempo de seguimiento (meses)
3000250020001500100050000
Su
perv
iven
cia
acu
mu
lad
a
10
08
06
04
02
00
si-censurado
no-censurado
si
no
enfercmv
Funciones de supervivencia
Timoglobulina
Figura 15 Supervivencia del injerto en lo que recibieron Timoglobulina
Los pacientes que recibieron Timoglobulina presentaron menor supervivencia del
injerto imputable a la enfermedad por CMV (p0001)
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
96
tiempo de seguimiento (meses)
3000250020001500100050000
Su
pe
rviv
en
cia
ac
um
ula
da
10
08
06
04
02
00
si-censurado
no-censurado
si
no
enfercmv
Funciones de supervivencia
No Timoglobulina
Figura 16 Supervivencia del injerto en los que no recibieron Timoglobulina en
funcioacuten de la enfermedad CMV
Sin embargo los pacientes que no recibieron Timoglobulina no presentaron diferencias
significati0314)
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
97
510- Causas de mortalidad y supervivencia acumulada del paciente
Las causas de mortalidad en la poblacioacuten total trasplantada entre el 90-99 se describen
en la siguiente tabla 15 siendo p059
No
Timoglobulina Timoglobulina n n
Sepsis 14 203 23 271
Tumor 18 26 20 235
Cardiovascular 26 377 30 353
Otras 10 145 9 106
desconocida 1 14 3 35
Tabla 15 Causas de mortalidad
Entre el total de pacientes en los que se recogioacute la mortalidad 554 (n307 grupo no
T y n247 grupo T) fallecieron 154 (277) entre estos 69 del grupo no T y 85 del
grupo T sin diferencias estadiacutesticamente significativas en las causas tumorales
cardiovascular y otras El porcentaje de pacientes fallecidos por sepsis fue mayor
en el grupo T frente al grupo no T con diferencias significativas p0026
La supervivencia del paciente incluyendo todos los trasplantados incluidos en el
periodo 1990-1999 fue inferior en el grupo que recibioacute Timoglobulina con
diferencias estadiacutesticamente significativas p0007 como se observa en la figura
17
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
98
0
5
10
15
20
25
30
35
Causas de mortalidad
No timoglob
si Timoglob
tiempo de seguimiento (meses)
312288264240216192168144120967248240
Su
perv
iven
cia
acu
mu
lad
a p
acie
nte
10
08
06
04
02
00
T-censurado
no T-censurado
T
no T
timoglobulina T
Figura 17 Supervivencia del paciente
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
99
En el Modelo de Cox ajustado por edad y duracioacuten del trasplante renal los pacientes
que presentaban linfocitos CD4lt300 ceacutelulasmm3 teniacutean un (HR) de 635 (IC95 171-
236)
Variables HR (IC 95) p
CD4lt300mm3 si 635 (171-236) 0006
no 1
Edad lt 60antildeos 1
gt 60antildeos 516(125-212) 0023
Tabla 16 Modelo de Cox
La curva de supervivencia de Kaplan Meier muestra una menor supervivencia en los
pacientes que presentaron linfopenia persistente definida como linfocitos CD4lt300
ceacutelulasmm3 en maacutes de una determinacioacuten pasado el primer antildeo del trasplante Esta
curva se representa en la figura 18
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
100
Figura 18 Supervivencia a 10 antildeos de seguimiento en funcioacuten de CD4 lt300
ceacutelulas mm3
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
101
DISCUSION
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
102
6- DISCUSIOacuteN
Los anticuerpos policlonales estaacuten incluidos en la actualidad en el protocolo de
inmunosupresioacuten de los pacientes de alto riesgo inmunoloacutegico como retrasplantes e
hiperinmunizados y de aquellos con riesgo de retraso de la funcioacuten renal del injerto
como son los donantes con criterios expandidos asistolia y tiempo de isquemia friacutea
muy prolongado En algunos centros forman parte incluso de protocolos de
minimizacioacuten del tratamiento con anticalcineuriacutenicos y esteroides Tambieacuten son
utilizados en el tratamiento del rechazo agudo corticoresistente20
La utilizacioacuten de estos
anticuerpos ha ganado mayor protagonismo en los uacuteltimos 15 antildeos El tratamiento de
induccioacuten va dirigido a la deplecioacuten de ceacutelulas inmunes aloreactivas en el momento de
la presentacioacuten del antiacutegeno en el inmediato periodo perioperatorio Las ceacutelulas T CD4
estaacuten implicadas en la patogenia del dantildeo por isquemia- reperfusioacuten del injerto por lo
que los anticuerpos policlonales tienen un efecto favorable sobre dicha lesioacuten asiacute como
sobre el rechazo Su utilizacioacuten permite ademaacutes una introduccioacuten tardiacutea de los
anticalcineuriacutenicos En los antildeos 90 en EEUU la mayoriacutea de los trasplantes renales no
recibiacutean tratamiento de induccioacuten sin embargo desde el antildeo 2004 la terapia
antilinfocitaria se ha ido extendiendo A lo largo de los antildeos la terapia de induccioacuten ha
sufrido una transicioacuten desde el anticuerpo monoclonal Muromonab CD3 (OKT3) y la
globulina antilinfocitaria derivada de caballo (ATGAM) en los inicios a la derivada de
conejo (Timoglobulina) y los anticuerpos monoclonales antiIL-2 (Daclizumab y
Basiliximab) Los datos del registro de diaacutelisis y trasplante de Australia y Nueva
Zelanda (ANZDATA) mostraban un descenso en la prescripcioacuten de OKT3 y
anticuerpos policlonales con un incremento de los monoclonales anti CD25 de 95
hasta 57 a partir del antildeo 2000 La Figura 61 adjunta procede de los datos registrados
por la organ procurement and transplantation network united network for organ sharing
(OPNTSRTR)62
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
103
Figura 61 Inmunosupresores utilizados como tratamiento de induccioacuten en el
trasplante renal entre 1995-2004 Meier-kiersche 62
En Espantildea la tendencia en la prescripcioacuten de terapia de induccioacuten ha variado en los
uacuteltimos antildeos como muestra el siguiente grafico 62 y depende del centro72
Figura 62 Terapia de induccioacuten en Espantildea Rodrigo E72 (Anticuerpos
policlonales en blanco)
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
104
Con respecto a los esteroides desde el antildeo 1999 la tendencia ha sido a la
minimizacioacuten y su retirada precoz En protocolos sin tratamiento con esteroides como el
de Matas la mayoriacutea de los pacientes que recibieron un trasplante renal entre los antildeos
2000-2004 recibiacutean induccioacuten sobretodo con Timoglobulina73
Existen distintos preparados comerciales de globulinas antitimocitarias y
protocolos diferentes de administracioacuten siendo la Timoglobulina la maacutes frecuentemente
utilizada Varios estudios demuestran coacutemo la terapia adaptada a los niveles de
linfocitos es maacutes segura disminuye la dosis la incidencia de infeccioacuten y el coste35 39
El
grupo de Clark fue de los primeros en estudiar el recuento de linfocitos CD3 en los
pacientes trasplantados confirmando coacutemo con la monitorizacioacuten en estos pacientes se
evitaba la sobreinmunosupresioacuten39
Pedi y colaboradores evaluaron la eficacia y el coste
del tratamiento con Timoglobulina a dosis intermitentes 3 en total basaacutendose en el
recuento de linfocitos CD3 Con este protocolo consiguieron disminuir la dosis total
acumulada a 42 mgkg 40
En la literatura destacan varios estudios que asocian el tratamiento con
anticuerpos policlonales con una deplecioacuten linfocitaria mantenida estando dicha
linfopenia relacionada con mayor morbilidad infecciosa y afectacioacuten tumoral Las
consecuencias de unos niveles linfocitarios disminuidos de forma prolongada podriacutean
influir en la supervivencia del paciente por incremento de la morbilidad de tipo
fundamentalmente infecciosa y neoplasica En esta discusioacuten trataremos de analizar y
comparar nuestros resultados con los de distintos ensayos randomizados y otros estudios
en relacioacuten a deplecioacuten linfocitaria tasa de infecciones de rechazos agudos de
tumores y la supervivencia
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
105
Subpoblaciones linfocitarias postrasplante
Los datos de los que disponemos en la literatura cientiacutefica sobre los cambios en
las subpoblaciones linfocitarias se centran mayoritariamente en un periodo de
observacioacuten de 5 antildeos nuestro estudio recoge una muestra mayor de pacientes y con
maacutes seguimiento Entre los estudios publicados sobre el tema de la deplecioacuten
linfocitaria con el inicio de la terapia de induccioacuten en el trasplante renal Muumlller y
colaboradores realizaron un seguimiento durante 3-4 antildeos de 53 pacientes trasplantados
renales divididos en 3 grupos 1 terapia convencional con ciclosporina y prednisona
(n16) 2 induccioacuten con anticuerpos policlonales (n11) 3 induccioacuten con monoclonales
(n16) Encontraron un cociente CD4CD8 invertido de forma significativa en el grupo
que recibioacute ATG y una correlacioacuten negativa entre la dosis acumulada de ATG y la
regeneracioacuten de los linfocitos CD4 (calculado como la relacioacuten entre los linfocitos CD4
al antildeo y medio frente a los previos al trasplante) como se representa en la figura 63 74
Figura 63 Correlacioacuten dosis de ATG y regeneracioacuten de linfocitos CD4
Muumlller 74
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
106
En nuestros resultados hay una correlacioacuten entre los recuentos de linfocitos CD4
al 1ordm mes y la dosis recibida e igualmente los CD4 al 3ordm mes sin embargo no se observa
correlacioacuten entre la dosis de Timoglobulina recibida y la regeneracioacuten de linfocitos CD4
(calculada como diferencia entre los CD4 al 6ordm mes y al 1ordm antildeo)
Un estudio similar fue realizado por Oertel sobre alteraciones linfocitarias en 35
receptores de transplante hepaacutetico que recibieron tratamiento con ciclosporina
azatioprina y esteroides o induccioacuten con globulina antitimocitaria (ATG) El
seguimiento fue inferior en el tiempo objetivaacutendose en el plazo de 2 antildeos cocientes
CD4CD8 maacutes invertidos con diferencias significativas en el grupo que recibiacutea
globulina antitimocitaria (20 pacientes) frente al que se trataba con triple terapia (15
pacientes) asiacute como una caiacuteda de linfocitos T CD 25 y un incremento de los linfocitos T
CD8 en el grupo que recibioacute induccioacuten con ATG tambieacuten con diferencias
estadiacutesticamente significativas75
Nuestro grupo de pacientes presentoacute recuentos de linfocitos CD4 menores
durante 10 antildeos en el grupo que recibioacute Timoglobulina asiacute como un cociente
CD4CD8 invertido con diferencias estadiacutesticamente significativas durante los antildeos 1ordm
hasta el 6ordm antildeo Encontramos niveles menores de linfocitos con marcador DR en el
grupo que recibioacute Timoglobulina durante todos los antildeos hasta el 8ordm antildeo con diferencias
estadiacutesticamente significativas no existen otros estudios que los analicen
Esta asociacioacuten entre deplecioacuten linfocitaria y anticuerpos policlonales no parece
que pueda deberse a otros inmunosupresores puesto que los esteroides no son
responsables de la linfopenia duradera y no difieren las dosis recibidas entre los grupos
por otra parte los niveles y dosis de ciclosporina son similares en ambos grupos
(exceptuando el 10ordm antildeo en probable relacioacuten con la tendencia maacutes tardiacutea a la
minimizacioacuten de dosis de anticalcineuriacutenicos siendo el grupo que no recibioacute
Timoglobulina los trasplantados en antildeos posteriores) por otra parte otros autores en sus
estudios no encontraron afectacioacuten linfocitaria a largo plazo tras tratamientos con
inmunosupresores como prednisona azatioprina y ciclosporina a dosis similares 76
Destaca un estudio publicado por Ducloux y colaboradores recientemente en 302
trasplantes renales en los que encontraron relacioacuten entre linfopenia mantenida y el
tratamiento con globulinas antitimocitarias asiacute como una asociacioacuten entre linfopenia y
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
107
anticuerpos policlonales con mortalidad entre los 81 pacientes que presentaron
linfocitos T CD4lt300 ceacutelulasmm3 fallecieron 36 (12) durante el seguimiento a 5
antildeos La mortalidad era superior en los que teniacutean dicha linfopenia durante maacutes de 1
antildeo 24 frente a 76 con diferencias estadiacutesticamente significativas por otra parte
en el modelo de Cox ajustado por edad y duracioacuten del trasplante renal los que
presentaban CD4lt300 ceacutelulas mm3 teniacutean un (HR) de muerte de 46 (19-106)
77 Otro
estudio franceacutes de tipo retrospectivo de Esposito se disentildeoacute para comparar un reacutegimen
de globulina antitimociacutetica administrada durante 3 diacuteas en 66 pacientes con ajuste de la
dosis seguacuten cifras de linfocitos lt 50 ceacutelulas mm3 frente a otro reacutegimen de 8 diacuteas con
dosis de 1 mg kg en 93 pacientes observando una deplecioacuten de linfocitos durante los 3
primeros antildeos que no se comenzaban a reconstituir hasta el 5ordm antildeo del trasplante con
diferencias significativas78
RWeimer disentildeoacute un estudio prospectivo en 84 trasplantes renales para ver la
funcioacuten de los linfocitos CD4 Th colaboradores tras la induccioacuten en 44 pacientes con
globulina antimociacutetica de conejo (rATG) Observoacute un descenso de los linfocitos CD4
TH1 asociado a una disminucioacuten de la expresioacuten de CD28 y de la respuesta a IL2 sin
embargo la respuesta de los TH2 no se afectaba ni la secrecioacuten de IL6 e IL10 de las
ceacutelulas B y monocitos Este autor planteoacute que el descenso prolongado en los linfocitos
TH1 secundario al tratamiento con globulina antitimociacutetica era la posible explicacioacuten
del incremento de infecciones y enfermedad linfoproliferativa postrasplante (PTLD)
reflejo de un control inadecuado de los linfocitos T79
Auacuten hoy en diacutea se desconoce las razones por las que dicha deplecioacuten linfocitaria
persiste en algunos trasplantes renales El grupo de Monaco resaltoacute coacutemo la timectomiacutea
en ratones prolongaba la linfopenia pero esto no se ha comprobado en humanos80
Hay
que considerar que la regeneracioacuten de las ceacutelulas T despueacutes del tratamiento con
globulinas policlonales se produce por mecanismos dependientes e independientes del
Timo dado que eacuteste oacutergano linfaacutetico activo en la infancia queda atrofiado en el adulto
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
108
Infecciones y terapia de induccioacuten
Las infecciones son una consecuencia directa del efecto de los faacutermacos
inmunosupresores siendo difiacutecil discernir la contribucioacuten de cada uno por separado En
el postrasplante son frecuentes las infecciones oportunistas y las nosocomiales En
ocasiones son infecciones ya diseminadas en el momento de la presentacioacuten cliacutenica y
frecuentemente presentan muacuteltiples resistencias antimicrobianas Las viacutericas constituyen
la primera causa de morbimortalidad infecciosa los virus son potencialmente
oncogeacutenicos por otra parte hay que considerar que algunas infecciones como el CMV
actuacutean como cofactores de infecciones oportunistas81
Existen pocas publicaciones que estudien exclusivamente la asociacioacuten de
infecciones con anticuerpos policlonales y la mayoriacutea son estudios no randomizados y
de baja potencia estadiacutestica entre ellos estaacute el estudio comparativo retrospectivo de
Clesca disentildeado en funcioacuten de la dosis administrada de Timoglobulina en 61 pacientes
de alto riesgo inmunoloacutegico con seguimiento a 1 antildeo Compararon 30 trasplantes
renales a quienes administraron dosis inferior a 7 mgkg de peso frente a 31 pacientes
en los que la dosis fue superior a 7 mgkg y observaron un incremento de los episodios
infecciosos en el grupo que recibioacute mayor dosis 17plusmn02 versus 312plusmn 023 con
diferencias estadiacutesticamente significativas82
En nuestro estudio los pacientes del grupo que recibioacute tratamiento de induccioacuten
con Timoglobulina presentaron maacutes infecciones severas con ingreso hospitalario con
diferencias estadiacutesticamente significativas No se consideraron infecciones severas las
infecciones del tracto urinario no complicadas ni la respiratorias por otra parte un
405 de los pacientes entre los que figura que recibieron dosis superiores a 5mgkg
presentaron infecciones graves frente a un 38 de los que recibieron dosis menores de
5mgkg pero sin diferencias estadiacutesticamente significativas
La funcioacuten de los leucocitos fue estudiada de forma maacutes especiacutefica en un ensayo
prospectivo doble ciego para predecir el riesgo de infeccioacuten en 34 pacientes
trasplantados renales con afectacioacuten moderada-severa de la funcioacuten leucocitaria frente
a 36 pacientes con afectacioacuten leve El grupo con mayor grado de afectacioacuten leucocitaria
presentaba un score superior de infeccioacuten (24plusmn 28 versus 12plusmn 12 siendo p002)
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
109
debido a una incidencia superior de infecciones severas Esto quedaba confirmado en el
anaacutelisis multivariable con un RR 183 (IC 108-311) por cada unidad que aumentaba el
score de infeccioacuten siendo las diferencias estadiacutesticamente significativas83
La siguiente
tabla 61 muestra los resultados en cuanto a incidencia de infeccioacuten en los dos grupos de
estudio de Blazik
Tabla 61 Incidencia de infeccioacuten Blazik 83
En la poblacioacuten trasplantada hay que tener en cuenta muacuteltiples factores que
contribuyen a la aparicioacuten de infecciones tras la intervencioacuten quiruacutergica como la
comorbilidad del paciente (diabeacuteticos obesos) infeccioacuten tuberculosa latente o por
virus la cirugiacutea los procedimientos invasivos en el postoperatorio y la exposicioacuten a
patoacutegenos hospitalarios episodios de rechazo que precisen mayor inmunosupresioacuten
Ademaacutes hay que considerar otros posibles factores de riesgo en algunos casos como la
presencia de esplenectomiacutea la hipogammaglobulinemia y las dosis elevadas de
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
110
esteroides En nuestra muestra de pacientes no hay diferencias en cuanto a la presencia
de diabetes mellitus entre los receptores ni tampoco en las dosis de esteroides recibidos
El servicio de infecciosas del Hospital 12 de Octubre ha realizado un estudio
observacional prospectivo (ATLANTA) presentado en 2011 donde concluyeron que
los recuentos bajos de linfocitos CD3 y CD8 basales y al meacutes se asociaban con un
incremento del riesgo de infeccioacuten severa postrasplante sobretodo infeccioacuten por CMV
Estos resultados de Fernandez Ruiz se representan en la tabla 62 8485
Tabla 62 Infeccioacuten postrasplante de acuerdo con los niveles de linfocitos
CD3 basales Fernandez Ruiz y Aguado 84
En cuanto a la hipogammaglobulinemia pretrasplante datos preliminares de la
esta unidad de infecciosas presentados en una comunicacioacuten en el congreso de la SET
2012 resaltan la asociacioacuten con un aumento de infecciones Los resultados de la unidad
de infecciosas del Hospital 12 de Octubre se presentan en la tabla 63
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
111
Tabla 63 Paraacutemetros inmunes durante el 1ordm mes asociado a incidencia de
infeccioacuten bacteriana entre los meses 2ordm- 6ordm mes Fernandez Ruiz y Aguado 85
Tambieacuten se han descrito diferencias en la tasa de infecciones agudas en varios
ensayos cliacutenicos que compararon anticuerpos monoclonales frente a policlonales como
los de Lebranchu y Sollinger y en el estudio publicado por Brennan en el 2006 con 278
receptores de trasplante renal (14 hiperinmunizados y 90 primer trasplante) fue un
858 con policlonales (Timoglobulina) y un 752 con anticuerpos monoclonales
(Basiliximab) p 003 Esta diferencia pareciacutea ser atribuible a una mayor frecuencia de
infeccioacuten urinaria e infecciones virales no CMV65
De forma similar en el ensayo cliacutenico de C Noumlel y Abramowicz anticuerpos
policlonales frente a monoclonales los pacientes a los que se pautoacute Timoglobulina
presentaron cifras de leucocitos y linfocitos inferiores a lo largo del primer antildeo frente al
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
112
grupo que recibioacute Daclizumab En los primeros se detectaron maacutes infecciones
bacterianas por enfermo si bien un nuacutemero similar de pacientes de ambos grupos
tuvieron alguna infeccioacuten bacteriana durante el seguimiento66
El efecto de la Timoglobulina sobre el recuento de linfocitos T CD4 y las
infecciones fue estudiado prospectivamente en una muestra de 20 pacientes
trasplantados renales infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) 7
de los pacientes recibieron Timoglobulina frente a 9 pacientes que no El tratamiento de
mantenimiento estaba basado en Prednisona Micofenolato Mofetil y Ciclosporina
Objetivaron una adecuada resolucioacuten del rechazo agudo con la administracioacuten de
Timoglobulina pero un incremento posterior del riesgo de infecciones asociado a una
profunda y duradera deplecioacuten de ceacutelulas T CD4 Estos datos sobre la evolucioacuten del
recuento linfocitario CD4 en pacientes con infeccioacuten HIV a lo largo del tiempo se
representan en la siguiente figura adjunta 64 86
Figura 64 Thymoglobuline associated CD4 T cell deplecion and infection
risk in HIV Infected renal Transplant recipients Carter 86
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
113
La revisioacuten de Randhawa sobre la infeccioacuten por el poliomavirus BK en pacientes
con trasplante renal sentildealoacute un aumento de la incidencia de nefropatiacutea por BK en el
grupo que recibioacute Timoglobulina como se podriacutea presuponer por la mayor
inmunosupresioacuten87
El ensayo cliacutenico randomizado de Charpentier con una muestra de
555 pacientes trasplantados renales aleatorizados a recibir triple terapia sin induccioacuten
ATG + Tacrolimus y ATG + Ciclosporina (asociado a Azatioprina y corticoides) se
observoacute una menor incidencia de infecciones totales en el grupo con solo triple terapia
584 frente a 677 en el segundo y 75 en el tercer grupo con diferencias
estadiacutesticamente significativas70
En Marzo 2011 se aproboacute la utilizacioacuten de un nuevo preparado de globulina
antitimociacutetica (ATG monodosis 9 mgkg de peso) cuya utilizacioacuten podriacutea conllevar un
menor riesgo de complicaciones infecciosas 88
El publicado por R Samsel en el 2008
comparaba un reacutegimen de bolo uacutenico similar administrado antes de la anastomosis de
los vasos del injerto frente al tratamiento de triple terapia estaacutendar con un seguimiento
a 5 antildeos La incidencia de infecciones fue similar en ambos grupos 65 versus 675
en el grupo control con una supervivencia del injerto similar 70 frente a un 692
Los datos se presentan en la tabla 64 adjunta88
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
114
Tabla 64 Seguridad y eficacia de un bolo de ATG en pacientes con
trasplante renal R Samsel88
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
115
Enfermedad por CMV
El Citomegalovirus es un patoacutegeno muy frecuente en el postrasplante siendo el
periodo de maacuteximo riesgo los 6 primeros meses postrasplante con evidencia de
replicacioacuten viacuterica en 50-75 de los pacientes seguacuten series El riesgo es mayor en los
receptores seronegativos con donante seropositivo los pacientes que reciben
anticuerpos policlonales y en general los inmunosuprimidos en exceso44
Tambieacuten se ha
descrito mayor incidencia con determinados grupos HLA La exposicioacuten al virus
expresada en la analiacutetica por la presencia de IgG antiCMV positiva se da en dos
terceras partes de los donantes y receptores antes del trasplante La infeccioacuten se define
como la deteccioacuten del virus en alguacuten fluido corporal bien por meacutetodo seroloacutegico o
cultivo o deteccioacuten del genoma (PCR) La enfermedad implica tambieacuten la afectacioacuten
cliacutenica del paciente siendo en el trasplante renal un factor predictor de menor
supervivencia La forma maacutes frecuente de presentacioacuten es un siacutendrome pseudogripal
con fiebre con una posible elevacioacuten de las transaminasas y leucopenia La afectacioacuten
gastrointestinal es muy variada con lesiones eritematosas uacutelceras y pseudotumores
siendo este tipo de afectacioacuten de hasta un 39 en el trasplante de intestino La
neumoniacutea por CMV es muy grave produce un patroacuten tiacutepicamente intersticial en la
radiografiacutea de torax y requiere para el diagnostico el aislamiento del virus del lavado
broncoalveolar (LBA) Es de especial importancia el efecto inmunomodulador del virus
con un incremento de infecciones bacterianas tras la infeccioacuten por el CMV y tambieacuten un
aumento del riesgo de rechazo agudo postrasplante El diagnostico incluye serologiacutea y
procedimientos viroloacutegicos cultivo determinacioacuten de la antigenemia PCR cuantitativa
y meacutetodos histoloacutegicos El tratamiento se realiza con Ganciclovir IV ajustado a funcioacuten
renal durante 14 diacuteas excepto en los casos de afectacioacuten intestinal neuroloacutegica que se
prolonga a un miacutenimo de 21 diacuteas La profilaxis estaacute indicada en receptores
seronegativos con donante seropositivo receptores infectados por CMV y aquellos que
reciben globulinas antitimocitarias por el mayor riesgo Hoy en diacutea la profilaxis se
realiza con Vaganciclovir durante 100 diacuteas postrasplante con lo que se reduce el riesgo
de enfermedad por CMV durante el primer antildeo postrasplante aunque los estudios de
Humar concluyen que es mejor extenderla a 200 diacuteas89
El servicio de enfermedades
infecciosas del Dr Aguado del Hospital 12 de Octubre ha planteado recientemente la
profilaxis a los 14 diacuteas del postrasplante para que se provoque la respuesta celular
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
116
inicial a expensas de linfocitos CD8 Con esta pauta de inicio maacutes tarde han disminuido
la incidencia de la infeccioacuten CMV tardiacutea son datos auacuten no publicados Este virus se ha
relacionado con la aceleracioacuten de la aterosclerosis en el receptor en probable relacioacuten
con la lesioacuten endotelial que produce
La incidencia de enfermedad CMV en nuestro estudio fue mayor en los pacientes
con induccioacuten con Timoglobulina 60 (255) versus 21 (71) del grupo sin
Timoglobulina con diferencias estadiacutesticamente significativas al igual que en otros
estudios publicados sin embargo con respecto a la dosis recibida aunque se observaron
maacutes casos entre los pacientes del grupo T con dosis acumuladas mayores de 5 mgkg
las diferencias no fueron significativas
En el ensayo randomizado de Charpentier en 555 trasplantes renales con triple
terapia versus induccioacuten con anticuerpos policlonales tambieacuten se produjo una mayor
incidencia de infeccioacuten por CMV en los grupos que recibieron ATG frente al que
recibioacute triple terapia70
Un estudio prospectivo realizado en Francia con 309 trasplantes
renales y seguimiento a 12 meses tambieacuten encontroacute mayor tasa de infeccioacuten CMV en el
grupo con tratamiento de induccioacuten con globulina antitimocitaria 325 frente al grupo
con triple terapia convencional 19 siendo las diferencias significativas desde el punto
de vista estadiacutestico en ambos estudios90
Igualmente Cantarovitch publicoacute en el 2008
los resultados del seguimiento a 20 antildeos de 2 grupos de trasplantes renales n123
randomizados a recibir tratamiento con triple terapia frente a induccioacuten con anticuerpos
policlonales siendo la incidencia de infeccioacuten CMV del 10 en el primer grupo frente
a 18 en el segundo grupo aunque sin diferencias estadiacutesticamente significativas63
En
el ensayo randomizado franceacutes de Abou-Ayache Timoglobulina versus anticuerpo
monoclonal (Daclizumab) publicado en el 2008 se analizoacute las diferencias en la tasa de
infeccioacuten CMV encontrando un 51 en el grupo que recibioacute Timoglobulina frente a
39 del grupo con Daclizumab La siguiente tabla 65 adjunta representa los resultados
91 El impacto del CMV en el riesgo de rechazo perdida del injerto infecciones
oportunistas tumores enfermedad cardiovascular y mortalidad fue estudiado en otro
ensayo multicentrico randomizado con seguimiento a 3 antildeos la incidencia de rechazo
no era diferente entre grupos al cabo de 36 meses por otra parte la infeccioacuten
enfermedad CMV aumentaba el riesgo de otras infecciones aunque a largo plazo no
observaban diferencias en la aparicioacuten de otras complicaciones 92
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
117
Tabla 65 Incidencia de infeccioacutenSiacutendromeenfermedad CMV Abou-
Ayache R91
En el trasplante paacutencreas- rintildeoacuten Huurman describioacute una tasa de infeccioacuten CMV
superior maacutes precoz (28 diacuteas frente 127 diacuteas) y maacutes severa en el grupo con
Timoglobulina frente al de Daclizumab93
Igualmente en el ensayo randomizado de C
Noel anticuerpos policlonales n116 frente a monoclonales (Daclizumab) en una
muestra de 120 pacientes la incidencia de infecciones por Citomegalovirus fue de
186 frente al 105 respectivamente aunque sin diferencias estadiacutesticamente
significativas66
Todos los estudios comparativos triple terapia versus induccioacuten con anticuerpos
policlonales coinciden en una mayor incidencia de infeccioacuten por CMV en el grupo
tratado con dicha induccioacuten Castro en un seguimiento a 1 antildeo retrospectivo describioacute
una incidencia de infeccioacuten CMV de un 33 en el grupo con tratamiento de induccioacuten
frente a un 23 en el grupo que se trataba solo con triple terapia pero sin diferencias
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
118
estadiacutesticamente significativas64
Por otra parte Mourad estudioacute prospectivamente en
309 trasplantes renales las diferencias entre el tratamiento de induccioacuten versus no
induccioacuten la incidencia de infeccioacuten CMV fue 325 con tratamiento de induccioacuten
frente a 19 sin induccioacuten siendo p 000990
La incidencia de infeccioacuten CMV en el
ensayo randomizado canadiense tratamiento triple terapia frente a induccioacuten con
Timoglobulina fue del 10 frente a 18 respectivamente aunque no significativo
estadiacutesticamente pero hay que resaltar que en los antildeos 80 no existiacutea profilaxis para la
infeccioacuten por CMV y este estudio recoge datos de entonces63
En nuestros resultados al evaluar los linfocitos CD4 al primer y tercer mes el
recuento era inferior en los que padeciacutean enfermedad CMV frente a los que no Castro
resaltoacute que la monitorizacioacuten de las subpoblaciones linfocitarias junto con la
antigenemia permite detectar pacientes con alto riesgo de desarrollar enfermedad CMV
e iniciar a tiempo el tratamiento antiviral asiacute como disminuir la inmunosupresioacuten Los
linfocitos T CD4 en mediana y rango intercuartiacutelico asiacute como la enfermedad por CMV
se representan en la siguiente figura 65 94
Otros autores han comunicado resultados
similares95
96
Figura 65 Niveles de linfocitos CD4 ceacutelulasmm3 en sangre en pacientes con
trasplante renal con o sin enfermedad por CMV94
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
119
Aceleracioacuten de la aterosclerosis y linfopenia
Varios estudios han hecho referencia a esta posible asociacioacuten en pacientes que
han recibido anticuerpos policlonales La enfermedad cardiovascular es la causa maacutes
frecuente de muerte en el paciente trasplantado Los factores de riesgo cardiovascular
claacutesicos DM HTA obesidad tabaquismo dislipemia etc no explican la elevada
prevalencia de enfermedad cardiovascular en estos pacientes Los faacutermacos
inmunosupresores contribuyen a la aparicioacuten de HTA dislipidemia y alteracioacuten del
metabolismo de la glucosa por otra parte la diabetes postrasplante se presenta hasta en
un 30 empeorando el perfil metaboacutelico y vascular del paciente
Entre los muacuteltiples factores no tradicionales que contribuyen al riesgo
cardiovascular se ha sugerido que la linfopenia podriacutea ser uno de ellos Algunos
estudios realizados en roedores pudieron comprobar el efecto regulador de los linfocitos
T sobre la proliferacioacuten de las ceacutelulas del muacutesculo liso durante el proceso de reparacioacuten
del vaso por lo que los linfocitos podriacutean proteger contra la progresioacuten del proceso de
aterosclerosis
La posible participacioacuten del CMV en la progresioacuten de la aterosclerosis por dantildeo a
nivel endotelial del receptor y por tanto mayor riesgo cardiovascular como consecuencia
de dicha infeccioacuten es un tema en debate Los eventos cardiovasculares asiacute como la
mortalidad cardiovascular en el anaacutelisis realizado por Kasiske fueron maacutes frecuentes en
los pacientes que recibieron Timoglobulina97
Es caracteriacutestico de los pacientes con infeccioacuten por el virus de la
inmunodeficiencia humana (HIV) el mayor riesgo cardiovascular frente a la poblacioacuten
no infectada Otro grupo con elevado riesgo cardiovascular son los que padecen un
lupus eritematoso sisteacutemico (LES) son pacientes con mayor aterosclerosis que la
poblacioacuten de similar edad y sexo aunque en ellos es difiacutecil diferenciar entre la posible
contribucioacuten de la linfopenia y la atribuible a los tratamientos recibidos como los
corticoides Por otra parte en los pacientes sometidos al efecto de la bomba atoacutemica la
presencia de deplecioacuten linfocitaria tambieacuten se asociaba a una elevada incidencia de
patologiacutea cardiovascular frente a poblacioacuten de edad similar y riesgo
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
120
Ducloux estudioacute la relacioacuten entre la deplecioacuten de linfocitos CD4 y el mayor
riesgo cardiovascular en trasplantes renales encontrando una relacioacuten entre ambas
variables siendo el RR 1 cuando los linfocitos CD4 eran inferiores a 300mm3 El
riesgo relativo de padecer un evento cardiovascular se representa en la tabla 66
adjunta 98
En nuestro estudio la mortalidad cardiovascular no fue mayor en los pacientes
que recibieron Timoglobulina supuso un 353 de las muertes incluyendo las muertes
suacutebitas en el grupo T frente al 377 en el grupo no T desconocemos la prevalencia
de los factores de riesgo cardiovascular (HTA dislipemia etc) entre los grupos
Tabla 66 Riesgo relativo de evento cardiovascular (Modelo de Cox)
Ducloux 98
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
121
Tumores y terapia de induccioacuten
La prevalencia de tumores es diferente en los distintos estudios publicados de
diferentes programas de trasplante renal sin embargo todos coinciden en el incremento
de la incidencia claramente con la edad en la poblacioacuten que recibe un trasplante renal
Seguacuten el registro ANZDATA el riesgo relativo estandarizado para todas las neoplasias
es de 135 en diaacutelisis y 327 para los trasplantados Los tumores de piel y aparato
geacutenito-urinario tiacutepicamente son maacutes frecuentes en el postrasplante sin embargo no lo
son el de maacutema coacutelon pulmoacuten y proacutestata tiacutepicos de la poblacioacuten general99
Al analizar
las diferencias entre trasplantados y poblacioacuten general Kasiske observoacute como los
tumores de piel no melanociacuteticos el sarcoma de Kaposi y los linfomas no Hodgkin
tuvieron una incidencia 20 veces mayor que la poblacioacuten general y el caacutencer renal 15
veces mayor100
En la patogenia de los tumores postrasplante estaacute implicada la inmunosupresioacuten
por accioacuten directa del faacutermaco y por depresioacuten del sistema inmune mantenida que
favorece las infecciones oportunistas por virus potencialmente oncogeacutenicos y por
alteracioacuten de sus componentes como las ceacutelulas natural Killer que intervienen en la
vigilancia y destruccioacuten precoz de ceacutelulas neoplaacutesicas
La asociacioacuten entre deplecioacuten de linfocitos CD4 y la aparicioacuten de tumores
soacutelidos tumores cutaacuteneos y enfermedad linfoproliferativa postrasplante (PTLD) fue
observada por Ducloux en un estudio retrospectivo realizado en una poblacioacuten de 281
trasplantes renales seguidos durante 42 plusmn 9 meses presentaron caacutencer 22 (79)
pacientes siendo en estos el recuento de CD4 inferior ( 234plusmn126 ceacutelulasmm3 versus
543plusmn214 mm3) con diferencias estadiacutesticamente significativas y destacando en el
anaacutelisis de regresioacuten de Cox un descenso del riesgo de desarrollar tumor en aquellos
con un recuento elevado de linfocitos CD4101
La posible asociacioacuten entre la linfopenia y los tumores tambieacuten fue analizada por
Guichard en un primer estudio observoacute una asociacioacuten con incremento de la incidencia
de caacutencer de piel sin embargo en un segundo estudio posterior realizado en 433
trasplantes renales aunque objetivoacute un descenso importante de los linfocitos CD3 CD4
CD8 a lo largo de casi 10 antildeos no pudo demostrar que existiera una asociacioacuten
estadiacutesticamente significativa entre los tumores de tracto genitourinario y la linfopenia
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
122
persistente102
Un estudio similar retrospectivo lo llevoacute a cabo Glowacki en 966
trasplantes renales divididos en 2 grupos distintos de tratamiento ATG versus anti-
CD25 observoacute entre sus resultados un recuento de linfocitos (CD4lt300mm3) en un
698 de los pacientes tratados con Timoglobulina frente a un 12 del grupo tratado
con Basiliximab en el postrasplante inmediato siendo las diferencias estadiacutesticamente
significativas Esta deplecioacuten linfocitaria permaneciacutea a los 5 antildeos en un 122 y a los
10 antildeos en un 92 en los del grupo con ATG sin embargo el anaacutelisis multivariable de
regresioacuten lineal no evidencioacute correlacioacuten entre descenso de linfocitos T CD4 y los
tumores soacutelidos malignos postrasplante103
Thibaudin analizoacute en 250 trasplantes renales
sucesivos tratados con ATG el recuento linfocitario y la incidencia de tumores a 10
antildeos aquellos que padeciacutean alguacuten tumor presentaban menores recuentos de linfocitos
sin embargo el tratamiento con ATG no se asociaba directamente con la aparicioacuten de
cancer de tal forma que soacutelo pudo corroborar asociacioacuten entre los tumores postrasplante
con la edad y el tiempo de evolucioacuten104
En el antildeo 2006 Kauffman publicaba una
revisioacuten extensa sobre la incidencia del caacutencer en 3 distintas eacutepocas del tratamiento
inmunosupresor en 5 programas de transplante diferentes destacaba entre los datos del
organ procurement transplantation network united network for organ sharing
(OPTNUNOS) una reduccioacuten del riesgo de tumores de hasta un 55 mediante el
tratamiento con inhibidores m-tor El porcentaje de tumores de 5 centros se representa
en las tablas adjuntas 67 y 68105
Nosotros no obtuvimos diferencias significativas en la incidencia de tumores en
relacioacuten con la persistencia de linfopenia a partir del 1ordm antildeo
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
123
Tabla 67 Porcentaje de tumores de 5 centros y registros de 5 programas de
transplante 105
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
124
GU Geacutenito-urinario GI gastrointestinal
Tabla 68 Porcentaje de tumores soacutelidos de 5 centros y registros de 5
programas de trasplante OPTNUNOS 105
Varios estudios han buscado comparar los diferentes preparados de globulinas
antilinfocitarias que existen con el fiacuten de analizar si se producen diferencias en la
incidencia de tumores Hardinger realizoacute en el 2008 un ensayo randomizado en 48
trasplantes renales destacando un aumento de la incidencia de tumores entre los que
recibiacutean Timoglobulina al cabo de 5 antildeos frente al grupo que recibiacutea ATGAM pero
incluiacutea las recurrencias de tumores de novo no siendo significativo cuando no las
incorporaba al anaacutelisis106
Otro estudio similar llevado a cabo por Ducloux comparoacute
ATG en 129 pacientes con Timoglobulina en 65 pacientes siendo la incidencia de
tumores no cutaacuteneos de 39 con ATG y de 123 con Timoglobulina y el RR de
desarrollar un tumor de 216 (IC 1- 44) para la Timoglobulina107
Muacuteltiples estudios han hecho referencia a la asociacioacuten de las infecciones virales
con los tumores postrasplante Es bien conocida la asociacioacuten de virus Epstein Barr
(VEB) con la enfermedad linfoproliferativa postrasplante (PTLD) y con el caacutencer
nasofariacutengeo el sarcoma de Kaposi con el virus Herpes Humano (VHH) tipo 8 el virus
herpes papiloma (VHP) con el caacutencer de piel y tambieacuten se ha asociado al tumor
gastrointestinal108
El Papilomavirus humano se asocia al caacutencer de vulva vagina y pene
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
125
El grado de asociacioacuten de los virus con distintos tumores se representa en la tabla de
Vajdic 69 En nuestro estudio no disponemos de datos sobre estas infecciones y su
correlacioacuten con los tumores en este grupo de pacientes
Tabla 69 Grado de evidencia de la carcinogenicidad debida a virus 108
En la literatura se ha descrito un aumento de la incidencia de tumores asociado a
una inmunosupresioacuten intensa fundamentalmente en el caacutencer de piel Los tumores
benignos de piel son muy frecuentes seguacuten el registro australiano un 30 de incidencia
acumulada a los 5 antildeos del trasplante renal parece que la frecuencia de estos tumores
aumenta con el tiempo de duracioacuten de la inmunosupresioacuten Los tumores cutaacuteneos suelen
asociarse a verrugas lesiones premalignas y queratosis actiacutenica suelen estar en aacutereas de
exposicioacuten solar en ancianos frecuentemente se localizan en la cabeza Los malignos
son menos frecuentes
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
126
En nuestro estudio observamos un aumento de la incidencia de forma
significativa de carcinoma epidermoide y basocelulares cutaacuteneos en los pacientes que
recibieron induccioacuten con Timoglobulina 135 frente a 75 en el grupo no T por
otra parte en el grupo con dosis mayores de 5 mgkg la incidencia fue superior frente a
los que recibieron dosis menores de 5 mgkg aunque sin diferencias significativas
Otros tumores como el sarcoma de Kaposi se suele presentar en el postrasplante
precoz dentro de los primeros 12 meses las lesiones se suelen limitar a la piel en maacutes
del 75 de los casos noacutedulos rojo-violaacuteceos e infiltrados angiomatosos Es
predominante la afectacioacuten a nivel de las piernas y con menor frecuencia puede
provocar una afectacioacuten visceral que lleva asociado mucho peor pronoacutestico En nuestra
serie no se describe ninguacuten caso de sarcoma de Kaposi
Los trastornos linfoproliferativos postrasplante (PTLD) aparecen generalmente en
los primeros antildeos postrasplante Los anaacutelisis de registros de datos indican una
incidencia de 1-2 de los trasplantes renales siendo el riesgo 10- 20 veces mayor que
en la poblacioacuten general 109
Es caracteriacutestica la asociacioacuten en un 90 al VEB La forma
benigna es de tipo mononucleosis infecciosa y aparece en las primeras semanas de
iniciado el tratamiento antirrechazo la forma fulminante es difiacutecil de diferenciar de una
sepsis y provoca una afectacioacuten multiorgaacutenica Inicialmente la proliferacioacuten de
linfocitos B es policlonal posteriormente se trasforma en monoclonal La forma tardiacutea
aparece despueacutes del primer antildeo se suele presentar localizada con afectacioacuten del injerto
renal pulmonar y hepaacutetica Kasiske ha publicado en el 2011 un estudio epidemioloacutegico
comparativo entre diferentes registros destacando diferencias en incidencia y factores
asociados a un aumento de riesgo de PTLD como las edades extremas (menores de 18
antildeos y ancianos) la serologiacutea VEB del donante positiva y del receptor negativa la
seronegatividad del receptor para CMV en el momento del trasplante y tambieacuten el
tratamiento con terapias deplecionantes de linfocitos T En su anaacutelisis no logra
discernir el papel de los faacutermacos inmunosupresores como factor de riesgo de PTLD
solo resalta el papel de las terapias deplecionantes de linfocitos110
Kirk no observoacute
asociacioacuten entre el PTLD y un potente faacutermaco que depleciona linfocitos T como es el
Alentuzumab (anticuerpo monoclonal anti CD52)111
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
127
En nuestro estudio no presentaron maacutes PTLD los pacientes que recibieron
Timoglobulina Sin embargo una de las series maacutes extensas publicadas la de Opelz
encontroacute una mayor incidencia de linfomas en los que recibiacutean induccioacuten con
anticuerpos mono policlonales entre datos de 45140 trasplantes renales como se
puede observar en la siguiente figura 66 El tratamiento con globulinas antilinfocitarias
y OKT3 incrementaba el riesgo de linfoma sin embargo esto no se produciacutea con antiIL-
2 en el estudio de Opelz Por otra parte la utilizacioacuten de OKT3 o ATG en el tratamiento
del rechazo agudo incrementaba de forma significativa el riesgo de linfoma en los que
no habiacutean recibido tratamiento de induccioacuten112
Figura 66 Efecto de la induccioacuten con anticuerpos en la incidencia de linfoma
no Hodgkin en receptores de trasplante renal en 2 periodos A Periodo 1985-2001
B Periodo 1998-2001Opelz112
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
128
Entre los resultados de Opelz destacaba un RR de 7 en los 30779 pacientes sin
rechazo agudo frente a RR de 29 en 1399 pacientes tratados con ATG y RR 215 para
1298 tratados con OKT3 los resultados de Opelz se muestran en la siguiente figura
El anaacutelisis multivariable del Australia and New Zealand transplant registry
(ANZTR) indicaba un incremento de la incidencia de linfomas caacutencer de cervix vulva
y vagina en pacientes que recibieron tratamiento inmunosupresor con anticuerpos
monopoliclonales sin embargo no hay diferencias entre grupos en nuestro estudio113
Por otra parte los resultados del anaacutelisis multivariable del programa de trasplante del
norte de Italia de Pedotti entre los antildeos 1990-2000 entre 3520 receptores resaltoacute como
los anticuerpos policlonales constituiacutean un factor de riesgo independiente RR 16 (IC 1-
26) para el desarrollo de cualquier tumor 114
Ademaacutes un anaacutelisis multivariable de Cox
de Cherikh que recogiacutea 38519 trasplantes renales del periodo 1997 al 2000 registro del
organ procurement and transplantation network united network for organ sharing
(OPTN UNOS) encontraba una incidencia de PTLD en 081 de 4343 pacientes con
anticuerpos policlonales 085 en 2710 pacientes que recibieron anticuerpos
monoclonales frente a 05 en 23000 receptores que no recibieron tratamiento de
induccioacuten115
En los trasplantes hepaacuteticos se realizoacute un estudio similar con 122 pacientes la
incidencia de PTLD era de 83 en el grupo que recibiacutea terapia de induccioacuten frente a
un 21 Tambieacuten en el estudio de Bustami eran las diferencias significativas con una
muestra de 41658 trasplantes renales siendo el incremento del riesgo 178 veces mayor
de padecer un PTLD postrasplante en los que recibieron tratamiento de induccioacuten pero
hay que destacar que no aumentaba el riesgo de desarrollar tumores soacutelidos de novo La
incidencia de PTLD en funcioacuten de recibir terapia de induccioacuten se muestra en la figura
67116
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
129
Figura 67 Incidencia de PTLD con o sin terapia de induccioacuten Bustami116
Cuando se analizaba cada uno de los faacutermacos destacaba un RR 3 (IC 15-58) en
el grupo que recibiacutea Timoglobulina como se puede observar en la siguiente tabla 68
1Modelo adjustado por edad genero raza ethnia peso serologiacuteas Hepatitis C
Hepatitis B tiempo desde la 1ordf diaacutelisis antildeo del transplante y Diabetes Valor de
p lt034 para encontrar diferencias
Tabla 68 RR de desarrollar un PTLD seguacuten el tratamiento de induccioacuten Bustami 116
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
130
El registro de datos de la OPTNUNOS sobre 59560 receptores de trasplante
renal destacoacute un aumento significativo del riesgo de PTLD en el grupo tratado con
Timoglobulina p 0025 La incidencia diferiacutea seguacuten el tratamiento de induccioacuten 043
sin induccioacuten 038 con Basiliximab 067 con Timoglobulina y 037 con
Alentuzumab con diferencias significativas104
Por otra parte el meta-anaacutelisis de Marks
para analizar la incidencia de PTLD en pacientes que recibieron Timoglobulina en los
antildeos 1999-2009 con seguimiento a 5 antildeos (incluidos estudios con trasplante cardiaco)
mostroacute entre 2246 receptores de trasplante renal una incidencia de PTLD de 098
pero sin diferencias estadiacutesticamente significativas con la dosis de Timoglobulina
acumulada 117
En el ensayo randomizado de Cantarovich triple terapia en 63 pacientes frente a
induccioacuten con Timoglobulina en 60 pacientes con un seguimiento a 20 antildeos de los
pacientes trasplantados en los antildeos 1985 y 1986 la incidencia de tumores fue 22 en el
grupo con induccioacuten versus 117 pero no observaron diferencias significativas ni
tampoco en la incidencia de linfomas 3 versus 5 Quinlan realizoacute un estudio
retrospectivo con los datos del registro cientiacutefico de receptores de trasplante (SRTR) de
los antildeos 1997-2007 incluyendo 283890 pacientes Entre los que padeciacutean linfoma el
79 eran VEB positivo El riesgo aumentaba con el tiempo de trasplante y se observoacute
un riesgo relativo de PTLD de 213 (167-272) sin diferencias estadiacutesticamente
significativas118
Frenberg recogioacute una cohorte de 11081 trasplantes renales realizados
en los antildeos 1970-2008 entre los que se observaban 153 casos de linfoma no Hodgkin
(LNH) En aquellos que recibieron altas dosis de globulinas antitimocitarias el riesgo
relativo de tener un LNH fue alto de 88 (19-38) pero tampoco significativo desde el
punto de vista estadiacutestico119
Nosotros no obtuvimos diferencias significativas en la
incidencia de tumores en relacioacuten con la persistencia de linfopenia a partir del 1ordm antildeo ni
en el trastorno linfoproliferativo postrasplante
El resumen de los estudios que tratan los PTLD se describe en la tabla 69
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
131
Estudios PTLD
referencias RR (IC 95) p
Pedotti 114
16 (1-26) lt005
Cherikh
OPTNUNO115
129 (08-203) ns
Bustami 116
178 (153-581) lt005
Quinlan 118
213 (167-272) ns
Frenberg 119
88(19-38) ns
Tabla 69 Estudios que analizan RR (IC 95) de PTLD en trasplante renal
El carcinoma renal lo observamos en nuestro estudio en el 5 sin diferencias
entre ambos grupos este tumor puede ocurrir sobre rintildeones propios o sobre el injerto El
tumor de cervix suele pasar desapercibido por lo que es necesario hacer exaacutemenes
rudimentarios en trasplantadas Este tumor tiene buen pronoacutestico si se trata a tiempo En
nuestra serie no se describe ninguno El caacutencer de pulmoacuten fue mayor en el grupo que no
recibioacute Timoglobulina aunque desconocemos si existen diferencias entre los 2 grupos
en cuanto a los factores de riesgo como el tabaquismo
En el momento actual no hay evidencias de que alguacuten tratamiento especiacutefico
provoque alguacuten tipo de tumor maacutes bien parece que el mayor riesgo se debe a una
excesiva inmunosupresioacuten Sin embargo la inmunosupresioacuten por siacute sola no es suficiente
para explicar la elevada prevalencia de tumores en los trasplantados Hay que considerar
otros factores de riesgo como la geneacutetica toacutexicos como el tabaco las radiaciones
faacutermacos citostaacuteticos e infecciones croacutenicas viacutericas tambieacuten la diferente zona
geograacutefica El grupo franceacutes que maacutes ha estudiado la linfopenia analizoacute la funcioacuten
tiacutemica pretrasplante (midiendo Trec) para predecir el riesgo de caacutencer postrasplante
despueacutes de 8-10 antildeos de evolucioacuten en pacientes que recibieron ATG Los niveles de
Trec que determinaban la funcioacuten tiacutemica eran menores en pacientes que desarrollaban
caacutencer con diferencias significativas En el anaacutelisis multivariable los Trec pretrasplante
en su estudio constituiacutean el uacutenico factor predictivo de caacutencer120
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
132
Rechazo agudo y terapia de induccioacuten
El rechazo agudo (RA) es una causa frecuente de peacuterdida del injerto en el primer
antildeo pero ademaacutes es un factor predictor del desarrollo de nefropatiacutea croacutenica del
trasplante La tasa de rechazo agudo estaacute influenciada por la presencia de anticuerpos
anti- HLA Los pacientes pueden hiperinmunizarse a partir de transfusiones sanguiacuteneas
embarazos y rechazo de injertos renales previos Las guiacuteas KDIGO incluyen como
factores de riesgo de rechazo agudo un elevado mismatch la etnia afroamericana un
PRA mayor de 0 la presencia de anticuerpos donante especiacuteficos (ADE) y un tiempo
de isquemia friacutea superior a 24h44
Hoy en diacutea seguacuten la lista de espera de los pacientes
hiperinmunizados pueden suponer un 30-50 La hiperinmunizacioacuten puede tener como
consecuencia el aumento de la frecuencia de retraso en la funcioacuten del injerto rechazo
agudo humoral y rechazo croacutenico El manejo de estos pacientes es complicado e incluye
protocolos de plasmafeacuteresis e inmunoadsorcioacuten La terapia de induccioacuten parece
favorecer la evolucioacuten del injerto renal en la mayoriacutea de los estudios
Nuestros resultados en incidencia de rechazo agudo no difieren de los publicados
en otros estudios encontramos menor nuacutemero de rechazos en el grupo con
Timoglobulina con diferencias estadiacutesticamente significativas no habiacutea diferencias
entre grupos en cuanto a los factores de riesgo de RA como el mismatch el PRA o el
tiempo de isquemia friacutea
Los ensayos randomizados comparativos de anticuerpos policlonales frente a
monoclonales difieren en los resultados sobre incidencia de RA Algunos autores como
Sollinger Lebranchu Mourad Abud-Ayache y Ciancio no encontraron diferencias en
la incidencia de RA demostrado por bioacutepsia147-151
Sin embargo Brennan observoacute menor
tasa de RA en el grupo tratado con ATG frente a Basiliximab (16 frente a 26 )
aunque era un ensayo no doble ciego y no se redujo la incidencia de retraso en la
funcioacuten del injerto 404 frente a 44565
El estudio randomizado Timoglobulina
frente a Daclizumab de C Noel mostroacute una menor incidencia de rechazo con
Timoglobulina
(p0002) rechazos maacutes intensos con Daclizumab (aunque sin
diferencias significativas) y aparicioacuten del rechazo significativamente maacutes precoz con
Daclizumab (13 frente a 35 diacuteas p 0007)66
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
133
Figura 68 1ordm Graacutefico Probability of acute rejection 2ordm Probability of death
censored allograft survival 66
Entre los estudios que comparan globulinas antitimocitarias frente a triple terapia
el estudio randomizado canadiense tratamiento de induccioacuten con ATG versus triple
terapia mostroacute una incidencia de rechazo agudo menor en el grupo con induccioacuten de
forma significativa 28 versus 7563
Igualmente Charpentier estudioacute 555 pacientes
tratados con induccioacuten con ATG frente a triple terapia siendo la incidencia de RA
266 en el grupo ATG tacrolimus y esteroides frente a 37 en el grupo con
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
134
ciclosporina micofenolato y esteroides al cabo de 6 meses con diferencias
estadiacutesticamente significativas70
Un grupo de trasplante de Alicante estudioacute la evolucioacuten de 2 grupos triple terapia
e induccioacuten con Timoglobulina observando una incidencia de rechazo agudo a los 2
antildeos de 6 en el grupo con Timoglobulina frente a 30 con diferencias significativas
estadiacutesticamente aunque sin diferencias al cabo de 2 antildeos en cuanto a la incidencia de
infecciones oportunistas y de tumores121
Considerando distintos niveles de PRA el
RR de rechazo agudo entre los hiperinmunizados se reduciacutea 23 veces en los tratados
con Timoglobulina frente a los que no recibiacutean induccioacuten en el estudio retrospectivo de
Castro64
El meta-anaacutelisis chino de los ensayos cliacutenicos randomizados del antildeo 2009 con 891
pacientes en cuanto a la induccioacuten con anticuerpos policlonales observoacute mejor
resultado con globulinas antilinfocitarias frente a la no induccioacuten tanto para reducir la
incidencia de rechazo croacutenico (RR 070 95 IC 057-084) como de rechazo agudo a
los 6 meses (RR 068 95 IC 049-096) y a los 12 meses (RR 067 95 IC 050-
089)122
Nuestra tasa de rechazos agudo fue significativamente mayor en el grupo que no
recibioacute Timoglobulina 415 versus 259 Comparando con otros estudios es similar
en el grupo T a la descrita en el estudio de Cantarovich y similar a la del estudio
publicado por Castro En la tabla 610 siguiente se recogen algunos estudios que
analizan el rechazo agudo seguacuten el tipo de tratamiento inmunosupresor recibido con
diferencias significativas entre grupos
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
135
Timoglob BasilixDacliz No induccioacuten p
Brennan65
1565 2550 002
C Noel 66
15 272 0016
Mourad 90
1520 304 0002
Castro64
16 42 70 002
Cantarovitch63
28 75 00001
Franco121
600 30 0003
Charpentier 70
226 37 lt005
Tabla 610 Estudios que analizan la incidencia de rechazo agudo seguacuten el grupo
de tratamiento Timoglobulina versus Basilix Daclizumab y Timoglobulina versus
no induccioacuten
Supervivencia del injerto renal
Existen una serie de factores asociados con mayor riesgo de peacuterdida del injerto
renal entre los factores inmunoloacutegicos esta el rechazo agudo la escasa
compatilibilidad HLA la sensibilizacioacuten previa con anticuerpos antiHLA y el
incumplimiento terapeacuteutico y entre los no inmunoloacutegicos la lesioacuten por isquemia
reperfusioacuten la edad del donante la HTA la hiperlipidemia la diabetes proteinuria y
nefrotoxicidad croacutenica por anticalcineuriacutenicos y las infecciones
La supervivencia del injerto en la muestra global de pacientes a 10 antildeos de
seguimiento fue inferior en el grupo que recibioacute Timoglobulina a pesar de la menor
incidencia de rechazo agudo no hay diferencias entre factores de riesgo como baja
compatibilidad HLA ni sensibilizacioacuten previa con anticuerpos antiHLA Hay que
considerar que supervivencia del injerto a largo plazo estaacute condicionada por la aparicioacuten
de la nefropatiacutea croacutenica del injerto siendo la incidencia en la eacutepoca de la ciclosporina
elevada hasta un 60 en el estudio de Navikell123
En nuestro grupo de estudio al ser
los trasplantados que recibieron Timoglobulina de antildeos anteriores frente a los del grupo
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
136
que no recibioacute un nuacutemero menor de pacientes pasaron a tacrolimus Soacutelo un 36 se
convirtieron de ciclosporina a tacrolimus (grupo T) frente a un 12 de los pacientes del
grupo no T
En muchos pacientes se disminuyoacute el tratamiento inmunosupresor de
mantenimiento como consecuencia de las infecciones como el CMV conduciendo a
largo plazo a nefropatiacutea croacutenica del injerto Observamos que la aparicioacuten de enfermedad
por Citomegalovirus conllevaba menor supervivencia del injerto en el grupo con
Timoglobulina de forma significativa
En estudios comparativos frente a anticuerpos monoclonales como el de C Noel
del 2009 Timoglobulina frente a Daclizumab la funcioacuten renal al antildeo medida por
creatinina plasmaacutetica era similar con creatinina17 plusmn12 mgdl versus 15 plusmn06 mgdl 66
El estudio espantildeol de Rodrigo realizado en 4861 pacientes sobre tratamiento de
induccioacuten observoacute una mayor tasa de supervivencia del injerto en aquellos que la
recibiacutean frente a los que no 1409 antildeos IC (137-144) versus 1359 antildeos IC (1333-
1385) con diferencias significativas pero se trata de un estudio retrospectivo Un 14
de los pacientes que recibieron induccioacuten perdieron el injerto frente a un 156 que
no Esta diferencia en supervivencia del injerto no era similar en todos los grupos En el
grupo de edad menor de 55 antildeos la peacuterdida del injerto era de 15 frente a 176 en los
que no recibiacutean induccioacuten pero estas diferencias no se observaban en los de edad mayor
de 55 antildeos72
Por otra parte en el ensayo randomizado canadiense uniceacutentrico el
tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina frente a la no induccioacuten mejoraba la
supervivencia del injerto soacutelo durante el primer antildeo y no en los antildeos posteriores63
La supervivencia del injerto en pacientes hiperinmunizados no mejora seguacuten la
dosis de Timoglobulina Gluck y Turner comparando dos grupos que recibieron (dosis
mayor de 75mgkg o inferior) no encontraron relacioacuten independiente entre la dosis de
rATG y la supervivencia del injerto (hazard ratio 085 P=079 IC 95 026-27 para
grupo de dosis mayor frente al inferior) concluyendo que dosis inferiores a 7 mgkg son
igual de eficaces y producen menos efectos secundarios124
De entre estudios que analizan supervivencia de injerto en pacientes que reciben
anticuerpos policlonales o monoclonales destacan el ensayo randomizado de Beaudreuil
que comparaba globulina antitimociacutetica en 20 pacientes frente a antagonistas del
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
137
receptor IL-2 en otros 20 trasplantes no encontraron diferencias significativas en cuanto
a supervivencia del injerto a los 10 antildeos 45 versus 35125
Sin embargo el estudio
comparativo de Patel Basiliximab versus globulina antitimociacutetica derivada de conejo
(rATG) en obesos observoacute una mejor supervivencia del injerto al cabo de 47plusmn 10 meses
con rATG 636 frente a 903 asiacute como en no obesos 682 frente a 887 con
diferencias estadiacutesticamente significativas entre las variables secundarias no habiacutea
diferencias en la tasa de infecciones de la herida y viacutericas126
El meta-anaacutelisis de los
ensayos cliacutenicos randomizados de Szczech obtuvo una mejoriacutea de la supervivencia del
injerto tras la induccioacuten con anticuerpos policlonales aunque sin diferencias
significativas por baja representatividad estadiacutestica127
Supervivencia del paciente
Tras el trasplante renal se incrementa la mortalidad cardiovascular por asociacioacuten
de factores de riesgo pretrasplante y postrasplante La mortalidad infecciosa y de origen
tumoral tambieacuten aumenta contribuyendo a ello la inmunosupresioacuten acumulada Por otra
parte la disfuncioacuten del injerto renal postraplante es otro factor de riesgo de mortalidad
La curva de supervivencia de Kaplan-Meier de nuestro grupo de estudio mostroacute
diferencias significativas en cuanto a la supervivencia del paciente a lo largo de 10 antildeos
siendo menor en el grupo que recibioacute Timoglobulina
Los resultados de los estudios de supervivencia en el trasplante renal difieren
mucho en la literatura seguacuten las caracteriacutesticas del receptor y del donante seguacuten el paiacutes
y el tipo de trasplante
-Supervivencia seguacuten las caracteriacutesticas del receptor En general los ensayos que
incluyeron pacientes de bajo riesgo inmunoloacutegico no observaron diferencias en la
supervivencia del injerto renal ni del paciente tras la induccioacuten con anticuerpos
policlonales Asiacute en el estudio randomizado triple terapia convencional (grupo 1)
versus induccioacuten con Timoglobulina (grupo 2) la supervivencia del paciente era
respectivamente en el grupo 1 frente al grupo 2 83 versus 88 a los 10 antildeos 64
versus 54 a los 20 antildeos sin diferencias estadiacutesticamente significativas90
Por otra
parte el estudio de Kuo HT con una muestra entre los antildeos 2003-2008 de 44 mil
receptores de trasplante renal y seguimiento de 834 diacuteas entre los que recibiacutean
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
138
anticuerpos policlonales de induccioacuten aquellos con 0 mismatch teniacutean una menor
incidencia de rechazo agudo durante los 6 primeros meses pero sin diferencias en
cuanto a la supervivencia del injerto y del paciente a largo plazo al comparar con los
que no recibieron induccioacuten128
Sin embargo en los pacientes de alto riesgo
inmunoloacutegico es posible que la supervivencia sea mejor con globulinas
antitimocitarias dada la menor incidencia de rechazo agudo El estudio de Mai M
resaltoacute que los pacientes hiperinmunizados (HI) con anticuerpos donante especiacuteficos
identificados pueden ser trasplantados satisfactoriamente utilizando induccioacuten con
rATG e immunoglogulina intravenosa con funcioacuten renal y supervivencia del injerto
similar que los de bajo riesgo inmunoloacutegico129
Entre los estudios publicados de comparacioacuten con anticuerpos monoclonales
(grupo II) la supervivencia del paciente al primer antildeo de Noel era semejante en ambos
(grupo I 956 y grupo II 965)66
Igualmente el anaacutelisis multivariable de
Bunnapradist con 24 mil pacientes de la UNOS los que recibiacutean Timoglobulina estaban
maacutes hiperinmunizados retransplantados o con retraso de la funcioacuten del injerto pero el
tipo de agente de induccioacuten (Timoglobulina Zenapax y Simulet) no influyoacute en la
supervivencia del injerto HR para Timoglobulina 107 (096-119)130
Considerando la edad del receptor un estudio de Patel destacoacute que los pacientes
mayores de 60 antildeos con retraso de la funcioacuten renal del injerto y una dosis acumulada de
rATG mayor de 6 mgkg presentaron una supervivencia menor de 50 al cabo de 2
antildeos siendo la supervivencia al 3ordm antildeo inferior en los pacientes de mas de 60 antildeos (80
versus 95 p = 002)131
Dados los mayores riesgos derivados del uso de anticuerpos
policlonales en poblacioacuten anciana Laftavi y colaboradores compararon dos grupos
tratados con induccioacuten a dosis baja (dosis de rATG en ancianos 296plusmn129 versus dosis
en joacutevenes 32plusmn211 mgkg) mas triple terapia de anticalcineuriacutenico micofenolato y
prednisona con el fin de evaluar en ancianos (mayores de 65 antildeos) la seguridad de bajas
dosis de Timoglobulina observaron una supervivencia del paciente 866 y del injerto
976 a los 3 antildeos similar a los joacutevenes y sin diferencias en la tasa de infecciones 132
Las diferentes comorbilidades presentes en el receptor pueden contribuir a una menor
supervivencia recientemente un grupo espantildeol ha ensayado un nuevo score de riesgo de
mortalidad utilizando el modelo multivariable de regresioacuten de Cox y la comorbilidad
emergente pasado el primer antildeo despueacutes del trasplante (edad Diabetes Mellitus
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
139
proteinuria mayor de 1gramo en el 1ordm antildeo funcioacuten renal inmunosupresores y
anticuerpos positivos para el virus C) combina los factores de riesgo claacutesicos con los
proacutepios de trasplante y resulta uacutetil para identificar pacientes con alto riesgo de
mortalidad en los 3 primeros antildeos postrasplante133
-Supervivencia seguacuten el tipo de trasplante Varios trabajos realizados en diferentes
modalidades de trasplante tambieacuten han observado una supervivencia inferior con el
tratamiento de induccioacuten entre ellos el estudio retrospectivo de Higgins en trasplante
cardiaco de bajo riesgo inmunoloacutegico sobre todo debido a una mayor morbilidad
infecciosa y tumoral 134
Sin embargo el estudio de Hachem en el trasplante de pulmoacuten
obtuvo mejor supervivencia del injerto en aquellos que recibieron induccioacuten con
Timoglobulina frente a los que no aunque el disentildeo era retrospectivo 135
En relacioacuten al
trasplante hepaacutetico hay pocos estudios por la menor utilizacioacuten de Timoglobulina dada
la diferente respuesta inmunoloacutegica
- Supervivencia seguacuten el paiacutes trasplantador en Estados Unidos la supervivencia es
inferior a la espantildeola seguacuten resultados de anaacutelisis comparativos como el del grupo
espantildeol de Seroacuten el porcentaje de receptores con injerto funcionante a los 10 antildeos era
715 en Espantildea frente a 534 en EEUU (plt0001) con una muestra de 9609 de
EEUU y 3808 espantildeoles y la supervivencia del receptor 86 en Espantildea y 673 en
EEUU136
En cuanto a la etiologiacutea de mortalidad en el trasplante renal la principal causa es
fundamentalmente cardiovascular En nuestro estudio la mortalidad cardiovascular fue
la principal pero no fue mayor en los pacientes que recibieron Timoglobulina supuso
un 353 de las muertes incluyendo las muertes suacutebitas en el grupo T frente al 377
en el grupo no T desconocemos la prevalencia de los factores de riesgo cardiovascular
(HTA dislipemia etc) entre grupos Sin embargo en los uacuteltimos antildeos la incidencia de
muerte asociada a tumores ha aumentado En el registro australiano ANZTR de Chang
las muertes por caacutencer a los 10 antildeos eran elevadas un 26 entre los 420 tumores no
cutaacuteneos registrados en 6596 trasplantes renales 137
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
140
Igualmente en el anaacutelisis de Howard la mortalidad por tumores esta
incrementaacutendose en probable relacioacuten con receptores maacutes antildeosos y una
inmunosupresioacuten maacutes intensa Las causas seguacuten la eacutepoca se representan en la siguiente
tabla 611 138
Tabla 611 Causas de mortalidad en trasplantes renales 1970-1999
Howard138
Las causas de mortalidad en nuestro estudio fueron similares a las de Howard en
la deacutecada 90-99 La muerte debida a infeccioacuten fue superior en el grupo con
Timoglobulina Los fallecimientos por cancer no fueron diferentes entre los dos grupos
En relacioacuten a la dosificacioacuten de Timoglobulina en nuestro anaacutelisis se observoacute mayor
mortalidad entre los que se trataban con dosis mayores de 5 mgkg frente a los que
recibiacutean menos de 5 mgkg aunque sin diferencias estadiacutesticamente significativas
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
141
Resultados maacutes actuales del OPTNUNOS nos informan que a nivel de mortalidad
a 5- 10 antildeos postraplante los tumores son causa de muerte en el trasplante renal en un
145 siendo 187 en el hepaacutetico y 21 en el cardiaco139
En el registro de Canadaacute
con 760 trasplantes renales y una media de seguimiento de 13 antildeos la mortalidad era
del 54 fundamentalmente por tumores140
Kauffman comparoacute los inhibidores de m-
Tor frente a los anticalcineuriacutenicos demostrando una reduccioacuten del riesgo de tumores
del 60 con estos faacutermacos antiproliferativos141
Entre los estudios de mortalidad figura
el de Meier- Kierche que incluiacutea 73707 trasplantes renales seguidos en EEUU durante
8 antildeos en este estudio destacaba un aumento del riesgo de mortalidad asociado a
tratamiento de induccioacuten con anticuerpos poli y monoclonales frente a no induccioacuten El
riesgo de mortalidad de causa infecciosa era RR 132 de causa cardiovascular RR 127
y de causa tumoral RR 135 con diferencias estadiacutesticamente significativas Las
siguientes figuras 69 recogen estos datos142
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
142
Figuras 69 Asociacioacuten de la induccioacuten con anticuerpos con causas
especiacuteficas de mortalidad en el trasplante renal Meier-Kriesche H-U 142
Disponemos en la bibliografiacutea de un estudio que analizaba la mortalidad en
relacioacuten con la presencia de linfopenia Los autores observaron que los pacientes con
linfocitos CD4lt300 ceacutelulasmm3 teniacutean una supervivencia inferior a los 5 antildeos con
diferencias estadiacutesticamente significativas como se observa en a figura 61077
En el modelo de Cox ajustado por edad y duracioacuten del trasplante renal los
pacientes que presentaban CD4lt300 ceacutelulas mm3 teniacutean un Hazard ratio (HR) de 46
(19-106) (tabla 612) Hay que considerar como limitaciones que el estudio incluiacutea a
pacientes prevalentes En nuestro modelo de Cox tambieacuten es significativo el HR 635
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
143
(IC 95 171-236) Otros autores han obtenido similares resultados en cuanto a mayor
mortalidad asociada a Timoglobulina143
Tabla 612 Modelo de Cox Ducloux77
En este estudio idearon una forma de medir la funcioacuten tiacutemica determinando los
Trecs (Tcell receptor excisioacuten circles) o secuencias de cromosomas fragmentados para
producir DNA episomal Esto podriacutea ayudar a identificar pacientes pretrasplante con
alto riesgo para desarrollar deplecioacuten linfocitaria persistente en el tiempo pero en la
praacutectica es una teacutecnica compleja y no disponible
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
144
Figura 610 Supervivencia a 5 antildeos de seguimiento seguacuten CD4 lt300 mm3 77
Nuestra curva de supervivencia tambieacuten muestra diferencias en cuanto a la menor
supervivencia en los pacientes que presentaban linfocitos CD4lt300 ceacutelulasmm3 en maacutes
de una determinacioacuten pasado el primer antildeo del trasplante
Hurst y colaboradores analizaron una cohorte de 41 mil trasplantes renales para
establecer la asociacioacuten entre leucopenia neutropenia postrasplante y peor
supervivencia del paciente y del injerto Encontraron una incidencia de 145 de
neutropenia y leucopenia postrasplante El riesgo de peacuterdida del injerto era RR 159 (IC
95 143-176) y el riesgo de muerte 174 (IC95 159-190) con diferencias
estadiacutesticamente significativas144
Toussaint estudioacute las causas de muerte a los 5-18 antildeos postrasplante en una
muestra de 102 pacientes y encontroacute un 48 de mortalidad de causa vascular un 21
tumoral y 18 por sepsis145
Nuestra mortalidad a 10 antildeos era similar excepto en la
causa cardiovascular que representaba un 267 Touissant observoacute un 48 a 18 antildeos
el tiempo de evolucioacuten aumenta el riesgo cardiovascular elevando la mortalidad
Turner establecioacute 2 grupos con diferente dosificacioacuten de Timoglobulina el
primero con 33 pacientes que recibieron dosis menor de 75 mg kg y el segundo con
63 pacientes con una dosis mayor de 75 mgKg siendo similar en ambos la tasa de
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
145
reduccioacuten del rechazo agudo y la supervivencia del injerto Considerando estos uacuteltimos
estudios publicados probablemente la administracioacuten en monodosis sea mejor que el
reacutegimen habitual
En la unidad de infecciosas del Hospital 12 de Octubre se estaacute estudiando el
perfil inmunoloacutegico del paciente pretrasplante destacando entre sus resultados auacuten no
publicados una incidencia de 15- 20 de pacientes con niveles bajos de linfocitos
pretrasplante que por tanto seriacutean maacutes susceptibles de persistir linfopenicos tras el
tratamiento con globulinas policlonales Para Kho MM y colaboradores este descenso
en linfocitos T y B en los pacientes con insuficiencia renal croacutenica antes del trasplante
es estadiacutesticamente significativo con respecto a la poblacioacuten normal146
Las principales limitaciones de nuestro estudio son las propias del disentildeo de un
estudio de cohortes retrospectivo El estudio de las subpoblaciones linfocitarias
inmunosupresioacuten recibida incidencia de infecciones severas enfermedad CMV y
tumores se evaluoacute en la muestra de pacientes trasplantados en los antildeos 1994 y 1998 No
se pudieron recuperar algunas historias de pacientes fallecidos y esto puede representar
un sesgo en el estudio de mortalidad por lo que el estudio de supervivencia se ha
realizado en una poblacioacuten mayor tratada con los mismos protocolos que incluye
tambieacuten a estos pacientes
Es importante la monitorizacioacuten de las subpoblaciones de linfocitos para evitar
una sobreinmunosupresioacuten con el fin de prevenir las infecciones y tumores en los antildeos
posteriores y mejorar la calidad de vida del paciente trasplantado La determinacioacuten
basal pretrasplante de los paraacutemetros de inmunidad celular puede permitir la
oportunidad de hacer un mayor seguimiento individual y tratamientos preventivos en
aquellos pacientes de mayor riesgo de linfopenia y comorbilidad asociada Seriacutea
interesante establecer un score en funcioacuten de la edad comorbilidad y determinacioacuten de
las subpoblaciones linfocitarias pretrasplante para poder monitorizar maacutes
estrechamente al paciente con alto riesgo de deplecioacuten linfocitaria persistente en caso
de recibir induccioacuten con anticuerpos policlonales
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
146
Los principales ensayos cliacutenicos randomizados que comparan anticuerpos
policlonales frente a monoclonales se recogen a continuacioacuten en la tabla 614 y los que
comparan anticuerpos policlonales frente a triple terapia en la 615
Tabla 614 Estudios comparativos Anticuerpos policlonales frente a los
monoclonales (N nuacutemero de pacientes ECR ensayo cliacutenico randomizado TXR
trasplantes renales TIF tiempo de isquemia friacutea ATG globulina antitimocitaria RA
rechazo agudo demostrado por biopsia CsA ciclosporina FK tacrolimus Bas
basiliximab Dac daclizumab MMF Micofenolato mofetilo E esteroides C1H
Campath)
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
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Tabla 615 Estudios comparativos Anticuerpos policlonales frente a triple terapia convencional
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
149
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
150
CONCLUSIONES
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
151
7- CONCLUSIONES
1- El tratamiento con anticuerpos policlonales estaacute asociado de forma significativa
a una alteracioacuten de la inmunidad celular que se mantiene en el medio plazo La
deplecioacuten linfocitaria es principalmente a expensas de linfocitos CD4 que representan
la parte fundamental del sistema inmune
2- El uso de estos inmunosupresores se asocia a
21- un aumento de la incidencia de infecciones severas
22- incremento de enfermedad por CMV
23- aumento del riesgo de tumores cutaacuteneos
24- menor riesgo de rechazo agudo del injerto renal
25- peor supervivencia del injerto renal en parte atribuida a la enfermedad CMV
26- peor supervivencia del paciente
3- La dosis de Timoglobulina recibida se correlaciona con los linfocitos CD4
4- La supervivencia del paciente es inferior en los que tienen recuento de
linfocitos CD4lt300 ceacutelulasmm3 en maacutes de una determinacioacuten pasado el primer antildeo del
trasplante
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
152
ANEXO
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
153
7- ANEXO
CARACTERISTICAS BASALES DE LOS GRUPOS
Tabla 1 Caracteriacutesticas basales de los grupos
Grupo T Grupo no T p
Edad donante
(antildeos) 41+-16 42+-16 01
Edad
recept(antildeos) 51+-13 49+-12 009
Sexo
(Hombremujer) 6447 9250 024
tordm isq Friacutea
(horas) 188+-56 19+-46 02
HLA match 208+-104 195+-103 031
Tabla 2 Causas de Enfermedad Renal Croacutenica
Etiologiacutea ERC Grupo T n() Grupo no T p GN 23(207) 43(307) ns
NTIC 23(207) 22(157) ns
NAE 17(153) 8(57) ns
PQ 18(162) 18 (129) ns
DM- 1 5(45) 7(5) ns
DM- 2 2(18) 4(29) ns
Malformacioacuten 2(18) 4(28) ns
No filiada 18(162) 26(184) ns
Alport 0 5(36) ns
Otras 3(27) 3(21) ns
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
154
INMUNOSUPRESIOacuteN
Tabla 4 Niveles de Ciclosporina (valle)
No Timoglobulina Timoglobulina
Ciclosporina N mediana (RIC) N mediana (RIC) p csna antildeo 1 97 172 (140-216) 91 273 (225-325) 006
csna antildeo 2 97 140(116-180) 89 217(17-265) 003
csna antildeo 3 70 136(100-169) 87 177(130-217) 001
csna antildeo 4 87 125(11-160) 88 140(110-184) 008
csna antildeo 5 81 130(90-147) 87 140(112-175) 003
csna antildeo 6 74 108(80-147) 81 124(96-166) 001
csna antildeo 7 76 107(85-131) 81 123(90-151) 024
csna antildeo 8 71 96(80-124) 71 110(84-148) 024
csna antildeo 9 66 86(74-110) 67 115(82-152) 007
csna antildeo 10 59 95(65-115) 62 111(71-145) 017
Tabla 5 Dosis de Prednisona (mg)
No Timoglobulina Timoglobulina
Prednisona N mediana(RIC) N mediana (RIC) p pred 1 mes 102 45(35-50) 94 40 (35-50) 045
pred 6 mes 102 10(10-10) 86 10 (10-15) 001
pred 1 antildeo 101 10(10-10) 91 10 (10-10) 03
pred 2 antildeo 101 10(10-5) 89 10 (10-5) 013
pred 3 antildeo 101 10(10-5) 88 10 (0-10) 022
pred 4 antildeo 100 10(10-5) 86 85(0-10) 085
pred 5 antildeo 100 75(0-10) 86 10(10-5) 027
pred 6 antildeo 96 5(0-10) 84 5(0-10) 098
pred 7 antildeo 93 5(0-10) 85 5(0-10) 064
pred 8 antildeo 91 5(0-10) 79 5(0-75) 041
pred 9 antildeo 89 5(0-75) 76 125(0-10) 032
pred 10 antildeo 87 25(0-5) 71 0(0-10) 025
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
155
SUBPOBLACIONES LINFOCITARIAS
Tabla 6 Linfocitos totales en los 2 grupos
Timoglobulina No Timoglobulina
Linfocitos N Mediana(RIC) N Mediana(RIC) p antildeo1 91 1321 (945-1790) 101 1680(1302-2111) 00001
antildeo 2 90 1370(1040-1824) 100 1767(1446-2173) 0001
antildeo 3 88 1308(926-1647) 100 1806(1399-2268) 00001
antildeo 4 87 1417(1067-1734) 99 1908(1444-2373) 0001
antildeo 5 89 1396(970-1722) 100 1856(1378-2888) 0001
antildeo 6 86 1471(1140-1887) 97 1729(1377-2108) 00001
antildeo 7 85 1564(1241-1904) 94 1613(1295-2162) 00001
antildeo 8 78 1521(1204-2077) 92 1654(1257-1981) 0007
antildeo 9 76 1492(1184-2046) 90 1612(1249-1988) 086
antildeo 10 69 1403(1162-1856) 87 1742(1257-2052) 008
Tabla procesamiento de casos linfocitos anuales
Resumen del procesamiento de los casos
101 711 41 289 142 1000
89 802 22 198 111 1000
101 711 41 289 142 1000
88 793 23 207 111 1000
98 690 44 310 142 1000
87 784 24 216 111 1000
99 697 43 303 142 1000
88 793 23 207 111 1000
97 683 45 317 142 1000
86 775 25 225 111 1000
96 676 46 324 142 1000
85 766 26 234 111 1000
94 662 48 338 142 1000
84 757 27 243 111 1000
91 641 51 359 142 1000
78 703 33 297 111 1000
90 634 52 366 142 1000
75 676 36 324 111 1000
87 613 55 387 142 1000
69 622 42 378 111 1000
timono
si
no
si
no
si
no
si
no
si
no
si
no
si
no
si
no
si
no
si
linfotot_1a
linfotot_2a
linfotot_3a
linfotot_4a
linfotot_5a
linfotot_6a
linfotot_7a
linfotot_8a
linfotot_9a
linfotot_10a
N Porcentaje N Porcentaje N Porcentaje
Vaacutelidos Perdidos Total
Casos
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
156
Tabla 7 Linfocitos CD4lt 300 ceacutelulasmm3 anual seguacuten grupo de tratamiento
No Timoglobulina
Siacute Timoglobulina p
CD4 N N
antildeo 1 lt300 7 70 36 424 lt005
antildeo 2 lt300 2 21 18 247 lt005
antildeo 3 lt300 5 53 15 221 lt005
antildeo 4 lt300 5 51 17 227 lt005
antildeo 5 lt300 5 53 6 80 ns
antildeo 6 lt300 5 54 5 63 ns
antildeo 7 lt300 4 43 9 113 lt005
antildeo 8 lt300 5 56 7 99 lt005
antildeo 9 lt300 2 23 6 83 lt005
antildeo 10 lt300 0 00 5 78 lt005
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
157
Tabla 8 Linfocitos CD 4 ceacutels mm3 seguacuten tratamiento Timoglobulina No Timoglobulina
Linfocitos CD4 N Mediana(RIC) N Mediana(RIC) p
CD4 antildeo1 85 377 (213-567) 100 790 (582-1068) 00001
CD4 antildeo 2 73 426 (307-612) 96 827 (497-1128) 0001
CD4 antildeo 3 68 425 (323-550) 95 821 (563-1087) 00001
CD4 antildeo 4 75 453 (318-745) 99 834 (606-1187) 0001
CD4 antildeo 5 76 524(385-792) 96 856 (590-1104) 0001
CD4 antildeo 6 79 586 (416-872) 93 838 (626-994) 00001
CD4 antildeo 7 80 654 (455-834) 93 818 (600-1033) 00001
CD4 antildeo 8 71 646(440-883) 91 801(585-994) 0007
CD4 antildeo 9 64 725(473-904) 88 773(576-993) 086
CD4 antildeo 10 63 611 (499-877) 85 766(568-1069) 008
Tabla 9 Cociente CD4CD8 Mediana (RIC)
Timoglobulina No Timoglobulina
cociente CD4CD8 N mediana(RIC) N mediana(RIC) p
CD4CD8 antildeo1 76 07 (03-11) 76 16 (11-21) 00001
CD4CD8 antildeo2 62 08(05-14) 74 15 (103-23) 00001
CD4CD8 antildeo3 65 1 (07-16) 76 16 (11-22) 0005
CD4CD8 antildeo4 65 1 (07-16) 76 16 (11-21)) 0009
CD4CD8 antildeo5 67 13 (08-2) 72 17 (11-25) 01
CD4CD8 antildeo6 69 13 (09-19) 70 16 (12-24) 001
CD4CD8 antildeo7 71 13 (09- 2) 70 16(13-22) 005
CD4CD8 antildeo8 64 14 (1-2) 66 16 (11-22) 048
CD4CD8 antildeo9 65 13 (09-2) 68 16 (1- 24) 033
CD4CD8 antilde10 56 16 (1-21) 66 17 (13-22) 052
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
158
Tabla 11 Linfocitos CD8 ceacutels mm3 seguacuten grupo de tratamiento
Timoglobulina No Timoglobulina Linfocitos
CD8 N mediana(RIC) N mediana(RIC) P
CD8 antildeo1 86 469 (319-736) 100 509 (360-750) 0003
CD8 antildeo 2 72 470 (319-736) 96 551 (374-760) 001
CD8 antildeo 3 69 436 (296-627) 95 537 (371-713) 004
CD8 antildeo 4 75 494 (266-670) 99 566 (356-796)) 005
CD8 antildeo 5 77 425 (297-631) 96 544(345-729) 01
CD8 antildeo 6 79 443 (324-638) 93 475 (327-664) 076
CD8 antildeo 7 80 463 (353-654) 70 492 (339-685) 005
CD8 antildeo 8 71 474(226-693) 90 487 (373-670) 057
CD8 antildeo 9 65 484 (311-653) 88 491 (344-670) 089
CD8 antildeo10 63 438 (239-617) 85 496 (358-621) 027
Tabla 12 Evolucioacuten de linfocitos con marcador DR ceacutels mm3
Timoglobulina No Timoglobulina
N mediana(RIC) N mediana(RIC) p DR antildeo1 74 369 (210-567) 77 800(558-1085) 00001
DR antildeo 2 61 425(321-612) 74 827(506-1113) 0001
DR antildeo 3 55 426(303-549) 73 822(596-1123) 00001
DR antildeo 4 63 447(318-745) 77 816(616-1170) 0001
DR antildeo 5 64 524(376-816) 73 837(628-1180) 0001
DR antildeo 6 67 607(374-827) 70 866(668-1150) 0000
DR antildeo 7 69 628(406-793) 71 847(632-1034) 0000
DR antildeo 8 63 646(403-883) 68 816(597-1047) 0007
DR antildeo 9 64 725(454-901) 68 757(578-1038) 086
DR antildeo 10 56 604(493-850) 67 737(538-994) 008
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159
Tabla 13 Evolucioacuten de Linfocitos CD 25 ceacutels mm3
Timoglobulina No Timoglobulina Linfocitos
CD25 N mediana(RIC) N mediana(RIC) p
CD25 antildeo 1 62 127 (79-256) 6 117 (78-251) 066
CD25 antildeo 2 24 194(113-300) 2 234 (52-415) 062
CD25 antildeo 3 29 147 (77-291) 29 125(55-326) 039
CD25 antildeo 4 10 159 (117-229) 58 114 (63-240) 008
CD25 antildeo 5 13 56 (41-127) 79 130 (69-240) 013
CD25 antildeo 6 50 68 (39-146) 83 119 (59-260) 005
CD25 antildeo 7 65 95 (57-160) 86 221(98-352) 00001
CD25 antildeo 8 65 129 (74-227) 87 213 (92-415) 008
CD25 antildeo 9 70 145 (89-320) 83 199(112-448) 008
CD25 antildeo 10 62 178 (95-285) 80 278(146-543) 02
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160
Tabla 14 Dosificacioacuten de Timoglobulina y pacientes con linfocitos CD4lt300mm3
Tabla 15 Asociacioacuten de la dosis de Timoglobulina con las variables
Dosis lt5 mgkg Dosisgt5 mgkg p
infecciones severas 8(38) 28(405) 083
enfermedad CMV 4(174) 19(271) 037
CD4lt300mm3 Dosis lt5mgkg
Dosis gt5 mgkg p n n
antildeo1 4 222 31 492 004
antildeo2 2 117 6 296 014
antildeo3 3 20 12 235 077
antildeo4 3 166 14 259 042
antildeo5 0 0 7 111 014
antildeo6 1 47 4 74 068
antildeo7 1 55 7 1207 043
antildeo8 1 58 6 12 047
antildeo9 1 625 4 77 084
antildeo10 1 667 4 87 080
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161
Tabla 17 Tipos Tumores seguacuten grupo de tratamiento
Tumor No Timoglobulina Timoglobulina (N=102) (N=103)
piel (7) (145)
maacutema (0) (19)
melanoma (3) (1)
linfoma (3) (2)
renal (4) (5)
muacuteltiples (5) (2)
pulmoacuten (6) (1)
paacutencreas (1) (0)
proacutestata (3) (4)
Tabla 18 Causas de peacuterdida del injerto
Causas No Timoglobulina Siacute Timoglobulina NCI 33(429) 44(57)
RA 19(576) 14(424)
Compl Quir 10(50) 10(50)
Otras 14(52) 13(48)
No viable 4(40) 6(60)
Recidiva GN 3(375) 5(625)
GN de novo 0 2(100)
total 83(469) 94(53)
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162
Figura 19 Causa de mortalidad por grupo
No Timoglobulina Timoglobulina
n n p
Sepsis 15 23 27 329 ns
Tumor 18 277 18 219 ns
Cardiovascular 11 17 15 182 ns
Otras 7 107 10 121 ns
Muerte suacutebita 6 92 7 85 ns
desconocida 8 123 5 61 ns
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163
BIBLIOGRAFIA
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164
8-BIBLIOGRAFIA
1 Hancock WW Nephrology forum the past present and future of renal
xenotransplantation Kidney Int 199751(3) 932-44
2 Morrris PJ Transplantation A medical miracle of the XX century NEngl J Med
2004351(26) 2678-80
3 Merrill J Murray JE Harrison JH Succesful homotransplantations of the human
kidney between identical twins JAMA1956160277-282
4 Calne RY White DJ Thiru S Evans DB McMaster P Dunn DC Craddock GN
Pentlow BD Rolles K Cyclosporine A in patients receiving renal allografts from
cadaver donors Lancet 197821323-1327
5 Sommer BG Henry M Ferguson RM Secuencial antilymphocyte and cyclosporine
for renal transplantation Transplant proc 19874385-90
6 Starl TE The development of clinical renal transplantation Am J Kidney Dis
199016(69)548-63
7 Chew WB Antilymphocyte serum J Inmunol 1937271-8
8 Woodruff MF Anderson NA Effect of lymphocyte depletion by thoracic duct fistula
and administration of antilymphocyte serum on the survival of skin homografts in rats
Nature 1963200702
9 StazlTE Marchioro TL Porter KA Iwasaki Y Cerilli GJ The use of heterologus
antilymphoid agents in canine renal and liver transplantation and in human
homotransplantations Surg Gynecol Obstet 1967124301-18
10
Kreis H Mansouri R Descamps JM Dandavino R NGuyen AT Bach JF Crosnier
J Antilymphocyte globulin in cadaacutever kidney transplantaron a randomized trial based
on T- cell monitoring Kidney Int194381981
11
Hardy MA Nowygrod R Elberg A Appel G Use of ATG in treatment of steroid
resistant rejection Transplantation198029162-4
12
Pascual J Quereda C Steroid withdrawal in renal transplant patients on triple therapy
with a calcineurin inhibitor and micophenolate mofetil a meta-analysis of randomized
controlled trials Transplantation 781548-1556 2004
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
165
13
Pharmacology and side effects of cyclosporine and tacrolimus Uptodate
14
Brunet M Millan O Jimenez O Campistol JM Vidal E Rojo I et al New concepts
in cyclosporine pharmacokinetic and dynamic monitoring the impact of concomitant
immunosuppression on target C2 concentrations Transplant Proc 2004 36 (2 Suppl)
437S-441S
15
Guiacuteas SEN Seleccioacuten de receptor protocolos de inmunosupresioacutenwwwsenefroorg
16
Webster AC Woodroffe RC Taylor RS Chapman JR Craig JC Tacrolimus versus
Cyclosporin as primary immunossupression for kidney transplant recipients meta-
analysis and metaregression for randomized controlled trial data BMJ 331810-814
2005
17
Nanvinkell BJ Borrows RJ Fung CL OConnell PJ Allen RD Chapman JR
Natural history risk factors and impact of subclinical rejection in kidney
transplantation Transplantation78 1064-1068
18
Monreso et al Baseline immunossupression is associated with histological findings
in early protocol biopsies Transplantation 2005 80807-814
19
Nanvinkell BJ Chapman JR Bonovas G Gruenewald SM Oral ciclosporine but not
tacrolimus reduces renal transplant blood flow Transplantation 771457-14592004
20
Function and clinical applications of immunoglobulinsUptodate
21
Brennan DC Flavin K Lowell JA Howard TK et al A randomized dobble blinded
comparison of thymoglobulin versus ATGAM for induction of inmunossupresive
therapy in adult renal transplant recipients Transplantation 1999 671011-1018
22
Mahmud N Klipa D Antibody immunosuppressive therapy in solid organ transplant
MAbs 2010(2)148-156
23 A definition of irreversible coma Report of the Add Hoc committee of the Harvard
Medical school to examine the definition of brain death JAMA 1968 205337-340
24 Miranda B Matesanz R Evolucioacuten de las caracteriacutesticas de los donantes en Espantildea
Coordinacioacuten de trasplantes el modelo espantildeol Grupo Aula medica SA 199599-109
25 Barrientos A Trasplante renal procedente del donante en asistolia experiencia del
hospital Cliacutenico San Carlos de Madrid Nefrologiacutea 200121(4)101-103
26
Halloran PF Homik J Goes N Lui SL Urmson J Ramassar V Cockfield SM The
injury response a concept linking nonespecific injury acute rejection and long term
transplant outcomes Transplant Proc 19972979-81
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
166
27
Gonzaacutelez E Gutieacuterrez E Hernaacutendez Y Roselloacute G et al Anti CD 25 monoclonal
antibody sequencial immunossupresive induction therapy in renal transplants with high
risk of delayed graft function Transplant Proc 373736-72005
28
Sanchez fructuoso A Barrientos A Use of different immunossupresive strategies in
recipients of kidney from non Heart beating donors Transpl Int 18596-6032005
29
Cravedi P Codreanu I Satta A Turturro M et al Cyclosporine prolongs delayed
graft function in kidney transplantation are rabbit antihuman thymocite globulins the
answer Nephron Clin Pract 10165-712005
30
Mohty M Mechanisms of action of antithymocyte globulin T-cell depletion and
beyond Leukemia (2007) 21 1387-1394
31 Deeks ED Ketaing GM Rabbit antithymocyte (Thymoglobulin) A review of its use
in the prevention and treatment of acute renal allograft rejection Drugs
200969111483
32
Thymonewscom Caracteriacutesticas de produccioacuten de la Thymoglobulin (Genzyme
corp2006) Ankersmit HJ et al Am J Transplant 2033743
Monti P et al Int Inmunopharmacol 20033189
Zand MS et al Trasplantation 2005791507-15
33 Curso de trasplante renal on line wwwsetrasplanteorg
34
Naujokat C Berges C Fuchs D Sadeghi M Opelz G Daniel V Antithymocyte
globulins suppress dendritic cell function by multiple mechanismsTransplantation
200783485-497
35 Hardinger KL Rabbit antithymocyte globulin induction therapy in adult renal
transplantation Pharmacotherapy 2006 Dec26(12)1771-83 Review
36
Chappell D Beiras-Fernandez A Hammer C Thein E In vivo visualization of the
effect of polyclonal Antithymocyte globulins on the microcirculation after Ischemia
Reperfusion in a primate Model Transplantation 200681552-558
37
Kurata Y Kato M Kuzuya T Miwa Y Iwasaki K Haneda Met al Pretrasplant
farmacodinamic analysis of immunossupresive agents using CFSE based T cell
proliferation assay Clin Pharmacol Ther 2009 86285-289
38 Uslu A Nart A Coker I Koumlse S Two day induction with Timoglobulin in kidney
transplantation risks and benefits Transplantation proceedings 2004 3676-79
39
Clark K Monitoring antithymocyte globulin in renal transplantation Ann R Coll
Surg Engl 78536-540
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
167
40 Pedi VR Bryant M et al Safety efficacy and cost analysis of thymoglobulin
induction therapy with intermittent dosing based on CD3 lymphocyte counts in kidney
and ykidney pancreas transplant recipientsTrasplantation 2002 731514-8
41
Agha IA Rueda J Alvarez A Singer GG et al Short course induction
immunosupression with Thymoglobulin for renal transplant recipients Transplantation
2002 73473-475
42
Klem P Cooper JE Weiss AS Gralla J Owen P Chan L Wiseman AC Reduced
dose Rabbit Anti thymocyte globulin induction for prevention of Acute rejection in high
risk kidney transplant recipients Transplantation 2009 88 (7) 891-896
43 Boothpur R Hardinger KL Skelton RM Serum Sickness after treatment with rabbit
antithymocyte globulin in kidney transplant recipients with previous rabbit exposure
Am journal of kidney disease 2010 Jan55(1)141-3
44 KDIGO Clinical Practice Guidelines for the Care of Kidney Transplant Recipients
Am J Transplant 20099S3
45 Naim R Inmunologiacutea En Brooks G Batel J Morse S editores Microbiologiacutea
Meacutedica de Jawetz Melnick y Adelberg El Manual Moderno 6ordf edicioacuten Buenos Aires-
Argentina2002131-159
46 Regueiro J Lopeacutez C Gonzalez S Martiacutenez E La generacioacuten de la diversidad de los
linfocitos T y B En Inmunologiacutea Biologiacutea y Patologiacutea del Sistema Inmune Meacutedica
Panamericana 3ordf edicioacuten Madrid-Espantildea 200253-63
47
Jenifer E Smith- Garvin T cell activation Annu Rev Immunol 200927591-619
48
Transporte de antiacutegenos a los oacuterganos linfaacuteticos secundarios Curso on line de
trasplante de oacuterganoswwwsetrasplanteorg
49
Chandraker A Renal transplantation Section11 Transplantation Inmunobiology
chapter 632103-2118
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
168
50
Liu W Putnam AL Xu-Yu Z Szot GL Lee MR CD 127 expression inversely
correlates with Foxp3 and suppressive function of human CD 4 T reg cells J Exp Med
2006203(7)1701-1711
51
Louis S Braudeau C Giral M Dupont A Contrasting CD 25 hi CD 4T cellsfoxp3
patterns in chronic rejection and operational drug free tolerance Transplantation
200681 (3) 398-407
52
Boros P and Bromberg J Human foxp3 regulatory cells in transplantation Am J
Transplant 20099(8)1719-1724
53
LaCorcia G Swistak M Lawendowski C Duan S et al Policlonal rabbit
antithymocyte globulin exhibits consistent immunosuppressive capabilities beyond cell
depletion Trasplantation 200987966-974
54
Raewyn Broady Jie Yu et al ATG-induced expression of FOXP3 in human CD4+ T
cells in vitro is associated with T-cell activation and not the induction of FOXP3+ T
regulatory cell Blood 2009 Dec 3114(24)5003-6
55
DacuteAddio F Yuan X Habicht A Williams J et al A novel clinically relevant
approach to tip the balance toward regulation in stringent transplant model
Transplantation 20101590(3)260-9
56 Morelon E Lefranccedilois N Besson C Preacutevautel J Brunet M Touraine JL et al
Preferential increase in memory and regulatory subsets during T- lymphocyte immune
reconstitution after Thymoglobulin induction therapy with maintenance sirolimus vs
cyclosporine Transpl Immunol 2010 May23(1-2)53-8
57
Bluestone JA Liu W Yabu JM Laszik ZG Putnam A Belingheri M The effect of
coestimulatory and interleukin 2 receptor blokade on regulatory T cells in renal
transplantation Am J Trasplant 20088(10)2086-2096
58
Segundo DS Conversioacuten to steroid free rapamycin reduces percentages of CD4
CD25 high foxp3 T cells in renal transplant patients Am J Transplant 20077S508
59
Sewgobind VD Kho MM van der Laan LJ Hendrikx TK van Dam T et al The
effect of rabbit anti-thymocyte globulin induction therapy on regulatory T cells in
kidney transplant patients Nephrol Dial Transplant 2009 24(5)1635-1644
60 Pearl JP Parris J Hale DA Hoffmann SC Bernstein WB et al Inmunocompetent
cells with a memory like phenotype are the dominant cell type following antibody
mediated T-cell depletion American Journal of Transplantation 20055465-474
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
169
61Neujahr C Chen C Huang X Markmann JF Cobbold S et al Accelerated memory
cell homeostasis during T cell depletion and approaches to overcome it The Journal of
inmunology 2006 176 4632-4639
62
Meier-Kriesche H-U Li S Gruessner RWG et al Immunosuppression evolution in
practice and trends 1994ndash2004 Am J Transplant 200661111ndash1131
63 Cantarovich M Durrbach A Hiesse C et al 20-year follow-up results of a
randomized controlled trial comparing antilymphocyte globulin induction to no
induction in renal transplant patients Transplantation 2008 861732ndash1737
64
Castro MCR Araujo LMP Nahas WC et al Induction versus noninduction therapy
in kidney transplantation considering different PRA levels and different induction
therapies Transplant Proc 200436874ndash876
65
Brennan DC Daller JA Lake KD Cibrik D Del Castillo D et al Rabbit
antithymocyte globuline versus Basiliximab in renal transplantation N Engl J Med
2006 Nov 9355(19)1967-77
66 Noeumll C Abramowicz D Durand D Mourad G Lang P Kessler M et al Daclizumab
versus antithymocyte globulin in high-immunological-risk renal transplant recipients J
Am Soc Nephrol 2009 20(6)1385-92
67
Hardinger KL Schnitzler MA Miller B Lowell JA Shenoy S et al Five year
folllow up of thymoglobulin versus ATGAM induction in adult renal transplantation
Transplantation 78136-141
68 Carver M Selective action of rabbit antithymocyte globulin on OKT4 positive T cell
subset in rhesus monkeys Transplant Proc 198315627
69
Levey AS Schmid CH Lau J Antilymphocyte antibodies renal transplantation and
meta- analysis Ann Intern Med 1998128863-865
70
Charpentier B Rostaing L Berthoux F Lang P Civati G Touraine JL et al A three
arm study comparing immediate tacrolimus therapy with antithymocyte globulin
induction therapy followed by tacrolimus or cyclosporine A in adult renal transplant
recipients Transplantation 758442003
71
Szczech LA Berlin JA Feldman HI Antilymphocyte antybody induction therapy
study group The effect of antilymphocyte antybody induction therapy on renal allograft
survival a meta-analysis of individual patient level data Ann Intern Med
1998128817-826
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
170
72
Rodrigo E et al Heterogenity of induction therapy in Spain changing patterns
according to year center indications and results NDT plus 2010 3(2) 9-14
73
Matas AJ Kandaswamy R Humar A Payne WD Dunn DL Long term
inmunossupression without maintenance Prednisone after kidney transplantation Ann
Surg 2004240 510-516
74
Muumlller T Grebe SO Neumann MC Heymanns J et al Persistent long term changes
in lymphocyte subsets induced by polyclonal antibodies Transplantation 1997 64(10)
1432-1437
75 Oertel M Sack U Kohlhaw K Lehmann I et al Induction therapy including
antithymocyte globulin induces marked alterations in T lymphocytes subpopulations
after liver transplantation results of a long term study Traspl Int (2002)15463-471
76
Olausson M Is a persisntently low level of T helper cells a marker of rejection in
renal transplant recipients Transplant proc 199224300
77
Ducloux D Courivaud C et al Prolonged CD4 T cell lymphopenia increases
morbidity and mortality after renal transplantation J Am Nephrol 201021868-875
78 Esposito L Kamar N Tkaczuk J Abbal M et al Long term evolution of
lymphocytes subsets alter induction therapy base on continuous versus discontinuous
administration of anti thymocyte globulin in renal transplant patients Transplant proc
2005 37(2)785-7
79 Weimer R Suumlsal C Streller S Yildiz S Pelzl S Opelz G et al ATG induction
therapy long term effects on Th1 but not on Th2 responses Transplant Int 2005
Feb18(2)226-36
80
Monaco AP Wood ML Russell PS Adult thymectomy effects on recovery from
immunologic depression in mice Science 149432-4351965
81
Issa NC Infectious complications of antilymphocyte therapies in solid organ
trasplantation Clin Infec Dis 200948 72-86
82
Clesca P Dirlando M Park SI Garciacutea R Ferraz EThymoglobulin and rate of
infectious complications after transplantation Trasplantation proceedings 2007 39
463-464 83
Blazik M Hutchinson P Jose MD Polkinghorne KR et al Leukocyte phenotype and
function predicts infection risk in renal transplant recipients Nephrol Dial Transplant
(2005)202226-2230
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
171
84 Fernandez Ruiz M Monitoring of cell mediated inmune parameters identifies kidney
transplant recipients at high risk of severe infection Datos cedidos por la unidad de
infecciosas del hospital 12 de Octubre
85
Fernandez Ruiz M Baseline hipogamaglobulinemia and evolution of peripheral blood
lymphocyte subsets predict the risk of infection in renal transplant recipients Datos
cedidos por la unidad de infecciosas del hospital 12 de Octubre
86 Carter JT Melcher ML Carlson LL Roland ME Stock PG et al Thymoglobulin
associated CD4 T cell depletion and infection risk in HIV Infected renal Transplant
recipients American Journal of transplantation 20066753-760 87
Randhawa P Brennan DC BK virus infection in transplant recipients an overview
and uptodate Am J Transplant 200662000-2005
88 Samsel R Pliszczyński J Chmura A Korczak G Włodarczyk Z et al Safety and
efficacy of high dose ATG bolus administration on revascularization in kidney graft
patients long term results Ann Transplant200813 (1)32-39 89
Humar A Lebranchu Y Vincenti F Blumberg EA et al The efficacy and saffety of
200 days valganciclovir cytomegalovirus prophilaxis in high risk kidney transplant
recipients Am J Transplant 201010(5)1228-37
90 Mourad G Garrigue V Squifflet JP Besse T Berthoux F Alamartine E et al
Induction versus non induction in renal transplant recipients with Tacrolimus based
immunosuppression Transplantation 2001 Sep 27 72(6)1050-5
91 Abou-Ayache R Buumlchler M Le Pogamp P Westeel PF et al CMV infections after
two doses of Daclizumab versus thymoglobulin in renal transplant patients receiving
mycophenolate mofetil steroids and delayed cyclosporine A Nephrol Dial Transplant
(2008) 232024-2032 92
Abou-Ayache R Buumlchler M Le Pogamp P Westeel PF Le Meur Y The influence of
CMV infections on patient and renal graft outcome a 3 year multicenter observational
study ( Post ACTAZ study) Transplant Proc 2011Sep43(7)2630-5
93 Huurman VA Kalpoe JS van de Linde P Vaessen N et al Choice of antibody
immunotherapy influences cytomegalovirus viremia in simultaneous Pancreas- Kidney
transplant recipients Diabetes Care 29842-84 2006
94 Castro SM Sporleder H Schroumleder R Santos A Lymphocyte subpopulations during
cytomegalovirus disease in renal transplant recipients Braz J Med Biol Res 2003
Jun36(6)795-805
95 Essa S CD4(+) T cell levels are decreased during active CMV infection in kidney
transplant recipients FEMS Inmunol Med Microbiol 2002 sep 634(1) 17-32
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
172
96 Egli A Binet I Binggeli S Jaumlger C Dumoulin A et al Cytomegalovirus-specific T-
cell responses and viral replication in kidney transplant recipients J Trasp Med 2008
jun 9629
97 Kasiske BL Chakkera HA Roel J Explained and unexplained ischemic Heart disease
risk in renal transplantation J Am Soc Nephrol2000 Sep11(9)1735-1743 98
Ducloux D Challier B et al CD4 cell Lymphopenia and atherosclerosis in renal
transplant recipients J Am Soc Nephrol 200314 767-772
99
Sayegh MH Development of malignancy following solid organ transplantation Up to
date 2011 100
Kasiske BL Snyder JJ Gilbertson DT Wang C Cancer after kidney transplantation
in the United States Am J Transplant 2004 4905-13 101
Ducloux D Carron PL et al Lymphocyte subsets and assessment of cancer risk in
renal transplant recipients Transpl Int 200215393 102
Guichard G Rebibou JM Ducloux D Simula-Faivre D et al Lymphocyte subsets in
renal transplant recipients with the novo genitourinary malignancies Urol 803572008 103
Glowacki F Al Morabiti M Lionet A Labalette M Long term Kinetics of a T
lymphocytes subset in kidney transplant recipients relationship with posttrasplant
malignancies Trasplantation proceedings 41 3323-3325 2009 104
Thibaudin D Alamartine E et al Long term kinetic of T Lymphocyte subsets in
kidney transplant recipients influence of anti T cell antibodies and association with
postransplant malignancies Trasplantation 801514 2005
105
Kauffman M Cherikh WS McBride MA Cheng Y Hanto DW Postrasplant de novo
malignancies in renal transplant recipients past and present Transplant international
2006 19 (8)607-620
106 Hardinger KL Rhee S Buchanan P Koch M Miller B et al A prospective
randomized dobble blinded comparison of Thymoglobulin versus Atgam for induction
therapy 10 years results Trasplantation 200886(7)947-952
107 Ducloux D Kazory A Challier B Coutet J et al Long term toxicity of
antilymphocyte globuline induction may vary with the choice of antilymphocyte
induction Trasplantation 2004771029 108
Vajdic CM McDonald SP McCredie MR van Leeuwen MT et al Cancer incidence
before and after kidney transplantation JAMA 20062962823-2831
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
173
109
Caillard S Dharnidharka V Agodoa L Bohen E Abbott Postransplant
lymphoproliferative disorders after renal transplantation in the united States in era of
modern immunosuppression Trasplantation 2005801233-1243 110
Kasiske BL Kukla A Thomas D Wood Ives J Snyder JJ Lymphoproliferative
disorders after adult kidney transplant epidemiology and comparison of registry report
with claims based diagnosis Am J kidney Dis2011586971-980
111
Kirk AD Dissociation of depletional induction and postrasplant lymphoproliferative
disease in kidney transplants treated with Alentuzumab Am J Transplant 200372619-
1625
112
Opelz G Doumlhler B Lymphomas after solid organ transplantation a collaborative
transplant study report Am J Trasplant 2004422
113 Hibberd AD Trevillian PR Wlodarzcyk JH Gillies AH Cancer risk associated with
ATG OKT3 in renal transplantation Transplant proc 1999311271
114
Pedotti P Cardillo M Rossini G Arcuri V Boschiero L et al Incidence of cancer
after kidney transplant program Transplantation 2003761448
115 Cherikh W Kauffman HM McBride MA Maghirang J Swinnen LJ Hanto DW
Association of the type of induction immunosuppression with posttrasplant
lymphoproliferative disorder graft survival and patient survival after primary kidney
transplantation Transplantation 76 (9) 15 Nov 2003 1289-1293
116 Bustami Rt Ojo AO et al Immunossupression and the risk of posttransplant
malignancies among cadaveric first kidney traNsplant recipients Am J Transplant 487
2004 117
Marks WH Ilsley JN Dharnidharka VR Posttransplantation lymphoproliferative
disorder in kidney and heart transplant recipients receiving thymoglobulin a systematic
review Transplant Proc 2011 Jun 43(5)1395-404
118 Quinlan Landgren O Morton LM Engels EA Hodgkin lymphoma among US solid
organ transplant recipients Transplantation 2010 Nov 1590(9)1011-5 119
Frenberg P Edgren G Adami J Ingvar A Time trends in risk determinants of Non
Hodgkin Lymphoma in solid Organ transplant recipients Am J Transplant 2011Aug22
120 Ducloux D Carron PL et al Lymphocyte subsets and assessment of cancer risk in
renal transplant recipients Transpl Int 200215393 121
Franco A Cotilla E Roca S Evolucioacuten de receptores de trasplante renal de alto y
bajo riesgo inmunoloacutegico sometidos a diferente inmunosupresioacuten Nefrologiacutea
200929(6)557-561
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
174
122
Tian JH Wang X Yang KH Liu AP Luo XF Zhang J Induction with and without
antithymocyte globulin combined with cyclosporine tacrolimus-based
immunosuppression in renal transplantation a meta-analysis of randomized controlled
trials Transplant Proc 2009 Nov41(9)3671-6
123 Navikell B Borrows RJ Fung CL OConnell PJ et al The natural history of chronic
allograft nephropaty New Engl J Med 20033492326 124
Gurk-Turner C Airee R Philosophe B Kukuruga D Thymoglobulin dose
optimization for induction therapy in high risk kidney transplant recipients
Trasplantation2008May2785(10)1425-30
125 Beaudreil S Durrbach A Noury J Ducot B et al Long term results 10 years of a
prospective trial comparing low tacrolimus - monoclonal antibody and antithymocyte
globulin induction therapy in kidney transplantation Transpl Int 200619 814
126 Patel S Pankewycz O Kohli R Said M Obesity in renal transplantation The role of
induction therapy on long term outcomes Trasplant Proc 2011 Mar 43(2)469-71
127
Szczech LA Berlin JA Feldman HI Antilymphocyte antybody induction therapy
study group The effect of Antilymphocyte antybody induction therapy on renal
allograft survival a meta-analysis of individual patient level data Ann Intern Med
1998128817-826
128 Kuo HT Huang E Emami S Pham PT Effects of antibody induction on transplant
outcomes in human leukocyte antigen zero-mismatch deceased donor kidney recipients
Transplantation 2012 Mar 1593(5)493-502
129
Mai ML Ahsan N Wadei HM Genco PV Excellent renal allograft survival in
donor-specific antibody positive transplant patients-role of intravenous immunoglobulin
and rabbit antithymocyte globulin Trasplantation 20092787(2)227-32 130
Bunnapradist S Multivariate analysis of antibody induction therapy and their
associated outcomes in deceased donor transplants Transplant proc2005 Mar37(2)
889-91 131
Patel SJ Knight RJ Suki WN Abdellatif A Rabbit antithymocyte induction and
dosing in deceased donor renal transplant recipients over 60 years of age Clin
Trasplant 201125(3)250-6
132 Laftavi MR Patel S Soliman MR Alnimri M et al Low-dose thymoglobulin use in
elderly renal transplant recipients is safe and effective induction therapy Transplant
Proc 2011 Mar43(2)466-8
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
175
133
Hernandez Domingo Saacutenchez Fructuoso A Gonzaacutelez-Posada JM Arias M
Campistol JM Rufino M Morales JM Moreso F Peacuterez G Torres A Seroacuten D A novel
score for mortality in renal transplant recipients beyond the first postrasplant year
Trasplantation 200988(6)803-809 134
Higgins R To induce or not to induce J Heart Transplant 2005 24392-400
135
Hachem RR Edwards LB Yusen RD Chakinala MM The impact of survival after
lung transplantation Clin Trasplant 200822603-8 136
Ojo A Seroacuten D Diferencias entre EEUU y Espantildea en la evolucioacuten del injerto renal a
largo plazo Poster congreso de nefrologiacutea SEN2010 137
Chang SH Russ GR Chadban SJ et al Trends in adult post-kidney transplant
immunosuppressive use in Australia 1991ndash2005 Nephrology 200813171ndash176
138
Howard RJ Patton PR Reed AI Hemming AW Van der Werf WJ et al The
changing causes of graft loss and death after kidney
transplantationTransplantation2002731923
139 Gallo P Agozzino L Angelini A Arbustini E et al Causes of late failure after heart
transplantation a ten year survey J Heart lung transplant 1997161113 140
Tremblay F Fernandes M Habbab F Edwardes MD Malignancy after renal
transplantation incidence and role of type of inmunosupression Ann Surg Oncol
20029785
141 Kauffmann HM Cherikh WS Cheng Y Hanto DW Kahan BD Maintenance of
inmunosupresion with m-tor inhibitors is associated with a reduced incidence of de
novo malignancies Transplantation 200580883
142
Meier-Kriesche H-U Arndorfer JA Kaplan B Association of antibody induction
with short and long term cause specific mortality in renal transplant recipients J Am
Soc Nephrol 200213769-772
143 R Ireland Transplantation increased mortality risk in renal transplant recipients with
ATG-induced CD4+ T-cell lymphopenia Nat Rev Nephrol 2010 Jul6(7)386
144
Hurst FP Belur P Nee R Agodoa LY Patel P Poor outcomes associated with
neutropenia after kidney transplantation analysis of the United states renal data system
Transplantation 2011 Jul 1592(1)36-40
145 Toussaint C Kinnaert P Vereerstraeten P Late mortality and morbidity five to
eighteen years after kidney transplantation Transplantation 1988 45 554
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
176
146
Kho MM The effect low dose thymoglobuline on periferal T B and NK cells in
renal transplant Transplant immunol2012Mar5 147
Sollinger H Kaplan B Pescovitz MD Philosophe B Basiliximab versus
antithymocyte globuline for prevention of acute renal allograft rejection
Transplantation7219152001
148
Lebranchu Y Bridoux F Buumlchler M Le Meur Y et al Immunoprophilaxis with
Basiliximab compared with antithymocyte globuline in renal transplant patients
receiving MMF containing triple therapy Am J Transplant 2482002
149
Mourad G Rostaing L Legendre C Garrigue V Sequential protocols using
basiliximab versus antithymocyte globulins in renal transplant patients receiving
Mycophenolate mofetil and esteroids Trasplantation 75 5842004 150
Ayache R et al Two dose daclizumab induction treatment versus thymoglobulin in
renal transplant patients receiving mycophenolate mofetil based immunosuppression
Am J Transplant 5 (11)1872005
151
Ciancio G Burke GW Gaynor JJ Carreno MR A randomized trial of three renal
transplant induction antibodies early comparison of tacrolimus micophenolate mofetil
and steroids dosing and newer immune monitoring Transplantation 80457 2005
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
6
1- INTRODUCCIOacuteN
11- Antecedentes histoacutericos y evolucioacuten de la terapia inmunosupresora
El trasplante renal constituye uno de los mayores avances de la medicina en los
uacuteltimos 50 antildeos Se considera el mejor tratamiento de la insuficiencia renal croacutenica en
cuanto a calidad de vida y supervivencia con menores complicaciones y coste frente a
la diaacutelisis a medio y largo plazo
A comienzos del siglo XX ya se comenzaba a tener nociones sobre la posibilidad
de realizar trasplante de oacuterganos asiacute se iniciaron los primeros trasplantes Los cirujanos
que destacaron en este momento por sus publicaciones sobre trasplantes en animales
fueron el vieneacutes Ullmann y el franceacutes Carrel1 En Europa el primer trasplante renal en
humanos lo realizoacute el franceacutes Jaboulay en el antildeo 1906 sin lograr eacutexito Inicialmente se
pensoacute que el fallo era debido a un problema de las suturas vasculares por la trombosis
que se observaba a nivel histoloacutegico maacutes tarde se llegoacute a la conclusioacuten de que el
fracaso se debiacutea a una intolerancia del injerto por parte del receptor como consecuencia
de una reaccioacuten inmunitaria2 En el antildeo 1952 el grupo franceacutes de Hamburger comunicoacute
la supervivencia de casi 1 meacutes en un trasplante de madre a hijo sin embargo hasta 1954
no se practicariacutea el primer trasplante con eacutexito tuvo lugar en Boston y se trataba de un
trasplante entre gemelos univitelinos3 A partir de este momento ya se comenzoacute a tener
conciencia de la necesidad de inhibir las defensas del organismo para evitar el rechazo
agudo del injerto En los antildeos sucesivos se produjeron importantes progresos en
inmunologiacutea con el desarrollo de pruebas de histocompatibilidad y en farmacologiacutea con
el desarrollo de nuevas drogas inmunosupresoras
El tratamiento inmunosupresor ha ido evolucionando a lo largo de los antildeos
histoacutericamente en los antildeos 50 se utilizaba la irradiacioacuten corporal total con bomba de
cobalto seguida de trasplante de medula oacutesea para la siacutentesis de nuevas liacuteneas celulares
que reconocieran el injerto como propio el primer caso se realizoacute en el antildeo 1958 pero la
paciente fallecioacute por aplasia otras teacutecnicas fueron la esplenectomiacutea timectomiacutea e
incluso el drenaje del conducto toraacutecico Los primeros trasplantes con eacutexito con
donantes emparentados no gemelos se realizaron con eacutexito en 1960 como tratamiento
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
7
inmunosupresor recibieron irradiacioacuten a bajas dosis corticoides y 6- mercaptopurina
poco tiempo despueacutes las drogas inmunosupresoras acabaron sustituyendo
completamente a la irradiacioacuten total La azatioprina (derivado imidazoacutelico de la
mercaptopurina) fue el primer inmunosupresor utilizado a partir de 1960 combinado
con corticoides En este mismo antildeo Jean Dausset ganoacute el premio Nobel por descubrir el
complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) en el ratoacuten Con el conocimiento del
sistema HLA humano y los estudios de Terasaki se establecioacute en los antildeos siguientes la
compatibilidad de grupo sanguiacuteneo entre donante y receptor el estudio de los antiacutegenos
de histocompatibilidad del sistema HLA y la prueba cruzada para deteccioacuten de los
anticuerpos preformados en el receptor
En 1962 en Boston se llevoacute a cabo el primer trasplante renal utilizando soacutelo
faacutermacos inmunosupresores siendo ya efectivo a largo plazo En Espantildea fue Gil Vernet
en el Hospital Clinic de Barcelona el pionero en 1965 seguidos de Alfeacuterez y Hernando
Avendantildeo en la cliacutenica de la Concepcioacuten de Madrid
El periodo de inmunosupresioacuten convencional (azatioprina maacutes corticoides) desde
1962 a 1983 destacoacute por altas tasas de rechazo agudo precisando pulsos recurrentes de
esteroides En el antildeo 1970 tuvo lugar el descubrimiento del hongo Tolypocladium
Inflatum del que se sintetizariacutea la ciclosporina fue un hallazgo casual como tantos en
medicina investigando sobre nuevos antibioacuteticos4 El inicio del tratamiento con este
nuevo inmunosupresor fue lento no siendo publicada la primera serie hasta el antildeo 1978
A partir de 1982 entroacute a formar parte de algunos de los protocolos de inmunosupresioacuten
en el trasplante renal El tratamiento estaacutendar consistiacutea en doble terapia esteroides y
ciclosporina o en algunos casos combinada con azatioprina utilizada como un agente
coadyuvante denominada triple terapia El problema de la ciclosporina era su efecto
nefrotoacutexico agudo reversible y maacutes grave el efecto croacutenico que podriacutea contribuir al fallo
de los injertos La triple terapia permitiacutea disminuir la dosis de ciclosporina aumentando
la dosis de azatioprina en la fase de mantenimiento El grupo de Sommer publicoacute en el
antildeo 1983 la supervivencia mayor del injerto con el tratamiento secuencial globulina
antilinfocitaria los primeros 10 diacuteas y posterior introduccioacuten de la ciclosporina5 Los
faacutermacos maacutes utilizados en los antildeos 80 fueron la ciclosporina y los anticuerpos
monoclonales murinos (OKT3) A partir del antildeo 1995 se fueron introduciendo nuevos
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
8
inmunosupresores como el micofenolato mofetil y el tacrolimus y desde el antildeo 1998 se
fue extendiendo el uso de los monoclonales anti-IL-2 (basiliximab y daclizumab)
La primera descripcioacuten de las globulinas antilinfocitarias data de 1899 por
Metchnikoff quien estudiando la funcioacuten de los macroacutefagos en la digestioacuten de las
ceacutelulas preparoacute un suero antiratoacuten de Guinea que originoacute la aglutinacioacuten de los
leucocitos de ratoacuten y posteriormente otro suero derivado de conejos con el que se
reduciacutean los leucocitos circulantes en plasma del conejo6 Chew y Lawrence fueron los
primeros en ensayarlo in vivo observando como la inyeccioacuten del suero derivado de
conejo a ratoacuten de guinea provocaba un descenso de los linfocitos circulantes en dicho
ratoacuten7 En 1963 se sugirioacute que aquellos sueros eran potentes inmunosupresores y su
aplicacioacuten al trasplante iniciaacutendose muacuteltiples ensayos cliacutenicos en ratas y otros
animales8 Los problemas iniciales de toxicidad se subsanaron con la separacioacuten de la
fraccioacuten Ig G de las inmunoglobulinas A partir de la experiencia adquirida en el
trasplante renal en perros Starzl del grupo de Denver fue el primero en utilizar la
globulina antitimociacutetica derivada de caballo en el trasplante renal de humanos9 En
1985 se realizoacute el primer ensayo cliacutenico randomizado confirmando la menor tasa de
rechazos agudos con estas inmunoglobulinas Los resultados iniciales eran
contradictorios y difiacuteciles de reproducir porque cada lote de anticuerpos se produciacutea por
inmunizacioacuten de distintos animales con linfocitos de lugares anatoacutemicos diferentes10
Con la aparicioacuten de la ciclosporina inmunosupresor muy potente pero nefrotoacutexico se
comenzoacute el tratamiento con globulina antitimociacutetica durante los primeros diacuteas para
introducir posteriormente la ciclosporina obtenieacutendose mejor supervivencia del injerto
al antildeo Hardy fue el primero en utilizarla en el tratamiento del rechazo agudo resistente a
esteroides obteniendo buenos resultados11
En los antildeos 90 se fueron introduciendo otros muacuteltiples inmunosupresores con los
que la tasa de rechazos agudos ha disminuido progresivamente Sin embargo a pesar de
la mejoriacutea en los resultados del trasplante renal por menores rechazos a corto plazo la
nefropatiacutea croacutenica del injerto y la muerte con injerto funcionante de causa
cardiovascular tumoral e infecciosa limitan la supervivencia a largo plazo
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
9
Agentes inmunosupresores
El desarrollo de regiacutemenes inmunosupresores exitosos se ha basado en el
conocimiento de los mecanismos inmunes que llevan al rechazo del injerto Los
linfocitos T intervienen en los eventos inmunes tempranos que se desencadenan tras la
intervencioacuten Ademaacutes las ceacutelulas T regulan la actividad de la ceacutelula B conduciendo a una
combinacioacuten de acontecimientos celulares y humorales que llevan al rechazo agudo yo
croacutenico a lo largo del tiempo Los distintos faacutermacos inmunosupresores actuacutean a traveacutes
de diferentes viacuteas
1- Corticoides
Su accioacuten inmunosupresora estaacute relacionada con la supresioacuten de la inmunidad
celular mediada por linfocitos T al bloquear la siacutentesis de IL-2 y la activacioacuten celular
antiacutegeno dependiente Es un faacutermaco que atraviesa la membrana celular y se une a su
receptor en el citoplasma El complejo se une a la proteiacutena HSP90 que le sirve de
transporte e induce la disociacioacuten de NF-KB (factor de transcripcioacuten) de los lugares KB
de los genes diana y favorece su desplazamiento con la unioacuten a la subunidad p65 de
NF-KB se bloquea el efecto sobre los genes de citocinas inflamatorias Sobre las ceacutelulas
presentadoras de antiacutegeno (APC) actuacutean inhibiendo la siacutentesis de IL-1 e IL-6 lo cual
conduce al bloqueo de la diferenciacioacuten y proliferacioacuten de los linfocitos T En altas dosis
los efectos son casi inmediatos ya que su accioacuten no depende de la transcripcioacuten
genoacutemica sino que su accioacuten parece derivarse de la alteracioacuten de las propiedades
fisicoquiacutemicas de las membranas celulares Son bien conocidos sus numerosos efectos
adversos (hiperlipemia Diabetes obesidad osteoporosis miopatiacutea hipertensioacuten arterial
etc) lo que ha conducido a intentar eliminarlos progresivamente En pacientes de bajo
riesgo inmunoloacutegico existen estrategias que permiten la retirada de esteroides Sin
embargo un reciente meta-anaacutelisis de Pascual y colaboradores en pacientes en
tratamiento con triple terapia (tacrolimus micofenolato y esteroides) la eliminacioacuten de
los uacuteltimos conllevaba un aumento del riesgo de rechazo agudo 12
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
10
2- Inhibidores de la calcineurina
-Ciclosporina actuacutea como profaacutermaco y se activa al unirse a un receptor intracelular
llamado inmunofilina (ciclophilin) despueacutes se une a la calcineurina e inhibe su actividad
fosfatasa esto conduce a la inhibicioacuten de las sentildeales calcio dependientes que intervienen
en la activacioacuten del linfocito T Inhibe la defosforilacioacuten de factor de trascripcioacuten AT y
su traslocacioacuten al nuacutecleo para iniciar la transcripcioacuten de citocinas como la IL-2 bloquea
la traslocacioacuten de NF-KB al nuacutecleo como se representa en la figura 1 De esta forma
inhibe la proliferacioacuten del linfocito T al nivel de la fase de proliferacioacuten celular G0 a G1
Aumenta tambieacuten la expresioacuten del TGF-szlig que a su vez inhibe la proliferacioacuten de los
linfocitos T estimulados con IL-2
Figura 1 Mecanismo de accioacuten de Ciclosporina y Tacrolimus (Figura
de Expert Reviews in Molecular Medicine 2000 Cambridge
University Press)
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
11
Asimismo el TGF-szlig1 (factor de crecimiento fibroblaacutestico) la angiotensina II la
inhibicioacuten de la glicoproteiacutena-P e induccioacuten de apoptosis en las ceacutelulas epiteliales
tubulares renales parecen participar en la fibrosis del intersticio renal asociada al
tratamiento con ciclosporina 13
La formulacioacuten claacutesica presentaba poca solubilidad en agua y requeriacutea la presencia
de bilis para su absorcioacuten intestinal la forma actual en microemulsioacuten facilita la
dispersioacuten de las moleacuteculas lipofiacutelicas en el intestino mejorando la absorcioacuten
independientemente de la presencia de alimentos o bilis Los niveles en sangre maacuteximos
se obtienen a las 3 horas de la administracioacuten la distribucioacuten se produce raacutepido por los
tejidos vascularizados y se acumula en tejido adiposo la metabolizacioacuten tiene lugar en el
hiacutegado a traveacutes de citocromo p-450 IIIA con lo que los faacutermacos que se metabolizan a
dicho nivel pueden variar los niveles sanguiacuteneos Aunque inicialmente tambieacuten se ha
monitorizado la ciclosporina con una muestra pre-dosis se ha observado que monitorizar
la concentracioacuten dos horas tras la administracioacuten reduce la toxicidad del faacutermaco y el
riesgo de infradosificar a los pacientes Esta concentracioacuten muestra mejor correlacioacuten
con la actividad inhibidora de la calcineurina que el valor pre-dosis14
ya que es en este
momento cuando la inhibicioacuten de la actividad fosfatasa de la calcineurina es maacutexima
Las dosis empleadas variacutean seguacuten el tipo de trasplante y protocolo del centro en principio se
utilizan dosis 5-8 mgkgdiacutea oral repartidos en 2 tomas Los niveles de Ciclosporina en sangre
recomendados variacutean seguacuten el tiempo de evolucioacuten del trasplante una pauta orientativa
es entre 200 y 300 ngdl en los primeros 3 meses de 200-250 ngdl de los 3 a 6 meses y
de 100-200 ngdl hasta el 1ordm antildeo15
-Tacrolimus es un antibioacutetico macroacutelido que procede del hongo Streptomices
tsukabaensis Su mayor receptor intracelular o inmunofilina es la FKBP
Estructuralmente tiene dos dominios uno de unioacuten a su receptor y otro efector que
interactuacutea con la calcineurina Su forma de actuar es inhibiendo la calcineurina lo que
produce a su vez un bloqueo de la defosforilacioacuten de NF-AT y su traslocacioacuten al nuacutecleo
y el bloqueo del factor de trascripcioacuten jun Bloquea la traslocacioacuten al nuacutecleo de factor
nuclear NF-KB de las ceacutelulas T activadas Por otra parte inhibe factores de trascripcioacuten
que intervienen en la apoptosis del linfocito T activado Disminuye la actividad del
AMPc dependiente de la protein quinasa A y del AMPc sensible a proteiacutenas de la unioacuten
CRBE Tambieacuten se une a la proteiacutena de estreacutes HSP56 con el consiguiente aumento de la
afinidad de los receptores por los corticoides13
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
12
La absorcioacuten del faacutermaco se interfiere con los alimentos por lo que debe tomarse con el
estoacutemago vaciacuteo 1 hora antes de comer la concentracioacuten maacutexima se alcanza en 2 horas
La dosis inicial es de 01-02 mg7kg de peso los niveles sanguiacuteneos predosis deben ser
de 8- 12ngml en el periodo de inducioacuten y entre 4-8 en el de mantenimiento El sistema
citocromo P450 interviene en su metabolizacioacuten y se elimina por la bilis Por induccioacuten
o inhibicioacuten de las enzimas hepaacuteticas (P450) se producen importantes interacciones
farmacocineacuteticas que modifican el aclaramiento de estos faacutermacos Suponen
fluctuaciones de las concentraciones que pueden llevar a valores infraterapeacuteuticos
cuando se administran con faacutermacos capaces de inducir a las enzimas hepaacuteticas o a
valores toacutexicos cuando la medicacioacuten concomitante es capaz de inhibirlas13
En cuanto a
las diferencias frente a ciclosporina tacrolimus no interacciona con el receptor del factor
de crecimiento transformante β (TGF-β) de tipo 2 de accioacuten antiproliferativa e
inmunosupresora lo que le da mayor eficacia protectora frente al rechazo croacutenico del
injerto El meta-anaacutelisis de Webster obtiene como conclusiones en una muestra de 4102
pacientes procedentes de 30 ensayos la reduccioacuten de la peacuterdida del injerto significativa a
los 6 meses en los tratados con tacrolimus frente a los que recibieron ciclosporina
reduccioacuten que se mantuvo 3 antildeos Asiacute mismo encontraron una menor tasa de rechazo
agudo en los pacientes con tacrolimus despueacutes de un antildeo y con menos incidencia de
rechazo resistente a los esteroides (RR 049 IC del 95 037 a 064) aunque maacutes
Diabetes Mellitus insulinodependiente (RR 186 111 a 309) Los receptores tratados
con ciclosporina presentaron significativamente maacutes efectos secundarios esteacuteticos
(hipertricosis hiperplasia gingival) No se demostraron diferencias en la tasa de
infeccioacuten o de neoplasia maligna por lo que concluyeron que el tacrolimus es superior a
la ciclosporina para mejorar la supervivencia del trasplante y prevenir el rechazo
agudo16
Dos series grandes de pacientes de autores como Nanvikell y Moreso
demostraron menor incidencia de rechazo agudo subcliacutenico por biopsias de protocolo en
trasplantados renales tratados con tacrolimus frente a ciclosporina de lo que se asume la
mayor potencia inmunosupresora del tacrolimus1718
Ambos inhibidores de la
calcineurina son capaces de inducir nefrotoxicidad y cambios fibroacuteticos a largo plazo
aunque algunos estudios comparativos de tacrolimus frente a ciclosporina han observado
una mejor funcioacuten renal a largo plazo con tacrolimus Destaca otro estudio de Nankivell
en el que midiendo el flujo plasmaacutetico se vioacute una reduccioacuten de este durante el
tratamiento con la ciclosporina y no con el tacrolimus19
Es bien conocido el efecto
deleteacutereo principalmente a traveacutes de la vasoconstriccioacuten de la arteriola aferente aunque
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
13
se ha descrito tambieacuten un efecto vasoconstrictor sobre la arteriola eferente pudiendo
prolongar la necrosis tubular aguda en el postrasplante inmediato sobretodo en el caso de
los donantes suboacuteptimos (tiempo de isquemia friacuteo prolongado asistolia donantes con
fracaso renal agudo) por lo que es una buena medida retrasar la introduccioacuten de los
anticalcineuriacutenicos mediante el empleo de la terapia de induccioacuten
3- Antimetabolitos Azatioprina y Micofenolato
Inhiben la siacutentesis de purinas y asiacute inhiben la proliferacioacuten de linfocitos T sin
influir en la activacioacuten temprana de estas ceacutelulas
Azatioprina
Es un derivado imidazolico de la 6 mercaptopurina su uso ha disminuido con los
derivados del acido micofenoacutelico La dosis es de 15-2 mgkg al diacutea viacutea oral se
metaboliza en el hiacutegado y como efectos secundarios puede ocasionar anemia
neutropenia y trombopenia en pocos casos origina colestasis intrahepatica al poco de
iniciar el tratamiento
Micofenolato mofetilo
Es un derivado etil ester del acido micofenoacutelico El eacutester es hidrolizado liberaacutendose el
acido micofenolico que es el principio activo Es un inhibidor no competitivo y
reversible de la enzima inosiacuten monofosfato deshidrogenasa Su mecanismo de accioacuten
consiste en la inhibicioacuten de la siacutentesis de purinas interfiriendo en la replicacioacuten del
ADN Tiene actividad antilinfoproliferativa de linfocitos T y linfocitos B por lo que
inhibe tambieacuten la siacutentesis de anticuerpos Por otra parte bloquea la siacutentesis de VLA-4
disminuyendo la capacidad de fijacioacuten de los linfocitos al endotelio vascular
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
14
Tabla 1 Mecanismo de accioacuten del Micofenolato mofetilo
Hay varios estudios que demuestran menor incidencia de rechazo agudo con el
micofenolato mofetil en comparacioacuten con la azatioprina Para aumentar su
biodisponibilidad el micofenolato mofetil se administra en dos formas galeacutenicas
diferentes como eacutester micofenolato de mofetilo (MMF) o como sal soacutedica (MPS)
Ambos preparados liberan en el organismo aacutecido micofenoacutelico el principio activo que
sufre un efecto de primer paso a nivel hepaacutetico La dosis del micofenolato variacutea de 500-
100 mg cada 12 horas y se administra 1 hora antes de las comidas Se metaboliza a un
derivado glucuronizado su metabolito principal que es inactivo Los efectos
secundarios son de tipo gastrointestinal diarrea nauseas que mejoran disminuyendo la
dosis y alteraciones hematoloacutegicas leves
4-Anticuerpos monoclonales
Los primeros sintetizados eran de origen murino estos se obtienen inyectando un
entre antiacutegeno determinado a un animal al que se le extraen los linfocitos B y al cabo de
dos semanas se fusionan con linfocitos B de una liacutenea celular mielomatosa lo que
permite desarrollar de forma ilimitada una clona de ceacutelulas productoras de un anticuerpo
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
15
especiacutefico Las ceacutelulas obtenidas pueden crecer y formar anticuerpos en el medio de
cultivo Con esta teacutecnica se pueden obtener anticuerpos para cualquier antiacutegeno pero
dichos anticuerpos murinos son proteiacutenas extrantildeas contra las que se forman anticuerpos
que acortan su vida media bloquean su efecto y originan reacciones de
hipersensibilidad 20
Por este motivo se desarrollaron anticuerpos que combinaban
caracteriacutesticas de los murinos y de los humanos
Se han sintetizado anticuerpos con la estructura completa de una inmunoglobulina
humana a la que se le injerta la parte del anticuerpo del ratoacuten maacutes pequentildea necesaria
para reconocer la moleacutecula diana (CDR o regiones determinantes de complementariedad
del dominio de la regioacuten variable de la inmunoglobulina) Estos se denominan
anticuerpos humanizados y de ellos soacutelo es de origen murino el 10 La principal
ventaja frente a los policlonales es que no contiene anticuerpos antiplaquetarios ni
antieritrocitarios y su homogeneidad que evita posibles variaciones entre distintos lotes
Los efectos secundarios tras la primera dosis se deben a la liberacioacuten de citocinas y
consisten en fiebre escalofriacuteos voacutemitos cefalea y artromialgias Esto se previene
administrando corticoides antihistamiacutenicos y paracetamol
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
16
Figura 2 Coacutemo se generan los anticuerpos monoclonales David Talens
Biogenmol
Las principales ventajas de los anticuerpos monoclonales frente a los policlonalesnson
por una parte la pureza del producto puesto que no contienen anticuerpos antiplaqueta o
eritrocito y por otra su homogeneidad que evita posibles variaciones entre lotes15
Tipos de anticuerpos monoclonales
Anti-CD3 (OKT-3) Son de origen murino y van dirigidos frente a las moleacuteculas
CD 3 de los linfocitos T es una inmunoglobulina que se une a una subunidad del CD3
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
17
produciendo su desactivacioacuten y posterior endocitosis del receptor de los linfocitos T
inactivaacutendole Actuacutea bloqueando el reconocimiento antigeacutenico e inhibiendo la funcioacuten
de las ceacutelulas T
Anti-IL2 se dirigen contra la cadena α de IL-2 (receptor de IL-2) La moleacutecula
CD25 forma parte del receptor de la IL-2 en la pared de los linfocitos Este receptor se
expresa como respuesta a la propia IL-2 una vez que se ha desencadenado la respuesta
inmune encargaacutendose de la expansioacuten clonal de linfocitos T activados Actuacutean al unirse
a la subunidad CD25 bloqueando la unioacuten de la IL-2 a su receptor y por tanto
deteniendo la respuesta proliferativa de los linfocitos Varios estudios han objetivado
menor incidencia de infecciones oportunistas y linfomas en los que reciben anti IL- 2
frente a los que reciben OKT3 y anticuerpos policlonales Existen dos
-Basiliximab (Simulet) tiene alta afinidad por al cadena α de IL-2 y actuacutea frente al
linfocito T activado Se administra en dos dosis de 20 mg (dia 0 pre trasplante y diacutea 4) es
bien tolerado y eficaz para reducir la incidencia de rechazo agudo
- Daclizumab (Zenapax) es un anticuerpo humanizado de naturaleza IgG1 que se
une especiacuteficamente a la cadena de IL-2 y bloquea la unioacuten de IL-2 al receptor
antireceptor de interleukina-2 La administracioacuten de 1mgkg el diacutea 0 pretrasplante y
despueacutes cada 2 semanas hasta un total de 5 dosis
Anticuerpos monoclonales antimoleacuteculas de adhesioacuten las moleacuteculas de adhesioacuten
facilitan la unioacuten entre el linfocito T y la ceacutelula presentadora de antiacutegeno por otra parte
el linfocito T libera citocinas que favorecen la expresioacuten de moleacuteculas de adhesioacuten en las
ceacutelulas endoteliales del injerto El bloqueo de las moleacuteculas de adhesioacuten por anticuerpos
evita estos efectos
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
18
5- Anticuerpos policlonales
Entre los anticuerpos policlonales disponibles los obtenidos por sensibilizacioacuten de
conejo Timoglobulina y ATG (Fresenius) han demostrado mayor eficacia que los que
proceden del caballo ATGAM y Linfoglobulina en distintos estudios A partir del
estudio comparativo de Brennan entre Timoglobulina y ATGAM en el 1999 la
Timoglobulina ha sido el anticuerpo policlonal preferido21
Es la que ha demostrado en
diferentes ensayos cliacutenicos ser maacutes efectiva en la prevencioacuten y en el tratamiento del
rechazo agudo Sin embargo en los uacuteltimos antildeos se han publicado algunos estudios
atribuyendo al tratamiento con globulinas antilinfocitarias mayor incidencia de
infecciones severas tumores e incluso menor supervivencia del paciente El mecanismo
de accioacuten y consecuencias de su utilizacioacuten se desarrolla en el siguiente capiacutetulo 13
6- Inhibidores de m-Tor o antiproliferativos
Son faacutermacos que se comportan como antagonistas de la progresioacuten del ciclo de la
ceacutelula influyendo tanto en la proliferacioacuten tanto de linfocitos como de ceacutelulas
mesenquimales La rapamicina o Sirolimus y el everoacutelimus (Certican) son inhibidores
m-Tor macroacutelido similar al tacroacutelimus Tambieacuten se une a una inmunofilina
citoplasmaacutetica para ejercer su accioacuten En el ciclo celular la rapamicina bloquea el paso
de G1 a S La larga semivida de eliminacioacuten de estos faacutermacos permite una uacutenica
administracioacuten diaria en el caso de sirolimus incluso se ha planteado la necesidad de dar
una dosis de choque La diferencia fundamental entre ambos faacutermacos es su vida media
que permite para sirolimus una administracioacuten al diacutea y para everoacutelimus una toma cada
12 horas La monitorizacioacuten permite ajustar la dosis Se realiza mediante la
determinacioacuten de la concentracioacuten predosis en sangre total El rango terapeacuteutico de
sirolimus se situacutea en 4-12 ngmL si se administra de forma concomitante con
ciclosporina 12-20 ngmL si se utiliza en monoterapia 11
Pueden producir alteraciones
gastrointestinales en forma de diarrea y con menor frecuencia hepatotoxicidad
ototoxicidad pancreatitis o reacciones psicoacuteticas Son efectos dosis dependientes
observados sobre todo con las dosis maacutes altas Su eliminacioacuten depende del citocromo
P450 pudiendo verse implicados en diferentes interacciones con faacutermacos inhibidores o
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
19
inductores de esta isoenzima al igual que los inhibidores de la calcineurina Una de las
mayores ventajas de los inhibidores mTor es que se trata de faacutermacos no nefrotoacutexicos a
las dosis habituales Los efectos secundarios posibles son los trastornos de la
cicatrizacioacuten que se traducen en un mayor iacutendice de complicaciones quiruacutergicas como
linfocele problemas de herida quiruacutergica y fiacutestulas urinarias otros son la posible
aparicioacuten de cefalea artralgias hiperlipemia acneacute proteinuria y neumonitis
7- Nuevas moleacuteculas
Alentuzumab (Campath) es un anticuerpo monoclonal humanizado anti CD-52 El
CD 52 es el antiacutegeno de superficie maacutes prevalente en linfocitos aunque tambieacuten se
encuentra presente en monocitos y ceacutelulas NK En humanos produce una deplecioacuten
linfocitaria monocitaria y de NK en sangre perifeacuterica mantenida restauraacutendose sus
niveles al cabo de 1 antildeo de su administracioacuten
Belatacept es una proteiacutena de fusioacuten CTLA-4 Ig que bloquea la sentildeal de
coestimulacioacuten unieacutendose a los antiacutegenos CD 80 y CD 86 de las ceacutelulas presentadoras de
antiacutegeno y produce apoptosis de la ceacutelula T
Rituximab es un anticuerpo monoclonal dirigido frente a linfocitos CD20 positivos
Este anticuerpo tiene la capacidad de unirse al antiacutegeno CD20 con elevada especificidad
y elimina a los linfocitos B Su efecto se produce mediante un mecanismo de lisis celular
mediado por complemento asiacute como una citotoxicidad dependiente de anticuerpo
mediado por complemento y ceacutelulas efectoras del sistema inmune Su efecto tras una
sola dosis del faacutermaco es duradero y persiste durante largo tiempo entre 6 y 12 meses
Las ceacutelulas plasmaacuteticas no se ven afectadas por lo que no suele aparece
hipogamaglobulinemia Se utiliza como tratamiento profilaacutectico del rechazo hiperagudo
mediado por anticuerpos en pacientes hipersensibilizados asiacute como tratamiento del
rechazo agudo y croacutenico mediado por anticuerpos
Bortezomib es un agente anticeacutelulas plasmaacuteticas inhibe el proteaosoma 26S
interfiriendo en muacuteltiples cascadas de sentildealizacioacuten intracelular Actuacutea sobre las ceacutelulas
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
20
con muy alta siacutentesis de proteiacutena como las ceacutelulas plasmaacuteticas Se ha descrito tambieacuten
que inhibe el factor de transcripcioacuten NFκβ importante en la activacioacuten leucocitaria Se
utiliza en el rechazo agudo humoral porque disminuye los anticuerpos antiHLA
circulantes y la produccioacuten de eacutestos por parte de las ceacutelulas plasmaacuteticas
Eculizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado frente al C5a que inhibe la
formacioacuten del complejo de ataque a la membrana (MAC) La activacioacuten del
complemento es un componente fundamental del rechazo mediado por anticuerpos Se
utiliza para el tratamiento del rechazo agudo humoral de mal pronoacutestico del siacutendrome
hemoliacutetico ureacutemico y en su recidiva post trasplante
Inmunoglobulina policlonal intravenosa Se utiliza en el trasplante como tratamiento
desensibilizador coadyuvante en pacientes hipersensibilizados previamente al trasplante
y como tratamiento de rescate en pacientes con rechazo agudo humoral Produce una
modulacioacuten de la expresioacuten y funcioacuten de los receptores Fc (porcioacuten comuacuten de la
inmunoglobulina) interferencia en la activacioacuten del complemento y de la red de
citoquinas e induccioacuten de un efecto inhibitorio a nivel de la activacioacuten diferenciacioacuten y
mecanismo efector de los linfocitos T y B
La siguiente figura nuacutemero 3 recoge el mecanismo de accioacuten de los distintos
faacutermacos inmunosupresores22
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
21
Figura 3 Mecanismo de accioacuten de los distintos faacutermacos inmunosupresores 22
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
22
Hoy en diacutea no hay un consenso para establecer el tratamiento de induccioacuten
inmunosupresor en el trasplante renal pero si existen recomendaciones de estrategias
terapeacuteuticas en funcioacuten del perfil cliacutenico e inmunoloacutegico del paciente receptor y del
donante En Espantildea en los inicios del trasplante la primera fuente de donantes eran los
cadaacuteveres en parada cardiorrespiratoria y donantes vivos emparentados23
Con la
autorizacioacuten de la extraccioacuten de oacuterganos en pacientes fallecidos en situacioacuten de muerte
cerebral con la primera ley sobre donacioacuten del antildeo 1979 el donante cadaacutever ha sido la
principal fuente de oacuterganos durante muchos antildeos En los uacuteltimos antildeos como
consecuencia de la disminucioacuten de fallecimientos por TCE en accidentes de traacutefico el
donante a corazoacuten parado es una alternativa para incrementar el nuacutemero de trasplantes
renales24
El Hospital Cliacutenico San Carlos de Madrid cuenta con acreditacioacuten para la
extraccioacuten y trasplante de oacuterganos soacutelidos desde el antildeo 1971 Se realiza trasplante renal
con donantes en muerte encefaacutelica desde 1973 y con donante en asistolia o corazoacuten
parado desde 1985 siendo este uno de los programas maacutes activos del paiacutes25
Los protocolos de inmunosupresioacuten deben ser individualizados para decidir
pautar tratamiento de induccioacuten hay tener en cuenta el tipo de trasplante la
inmunosupresioacuten concomitante tiempo de isquemia friacutea y riesgo inmunoloacutegico del
receptor
-En receptores de alto riesgo inmunoloacutegico la pauta inmunosupresora maacutes
frecuente es triple terapia con un anticalcineuriacutenico micofenolato o inhibidor de m- Tor
y esteroides con induccioacuten con anticuerpos poli monoclonales
-En receptores de bajo riesgo inmunoloacutegico con donante estaacutendar se puede utilizar
triple terapia convencional esteroides anticalcineuriacutenico y micofenolato Pero si el
donante tiene criterios expandidos o donante en asistolia debe recibir induccioacuten con
anticuerpos poli monoclonales
En el postrasplante inmediato el riesgo de rechazo agudo del injerto es superior por
lo que la inmunosupresioacuten deberaacute ser maacutes intensa En los pacientes de alto riesgo
inmunoloacutegico hiperinmunizados (alta tasa de anticuerpos preformados antiHLA)
retrasplantes los trasplantes pediaacutetricos los receptores afroamericanos y los receptores
de trasplante doble paacutencreas-rintildeoacuten terapias cuaacutedruples utilizando induccioacuten con
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
23
globulinas antitimocitarias conlleva menor riesgo de rechazo agudo frente a los
anticuerpos anti-IL-2 Por otra parte en los trasplantes realizados con donantes
suboacuteptimos (edad avanzada tiempo de isquemia friacutea prolongado donante en asistolia y
con fracaso renal agudo previo) son maacutes susceptibles al dantildeo por isquemia reperfusioacuten y
este dantildeo tisular aumenta la antigenicidad del oacutergano incrementado la respuesta inmune
in situ 26
por tanto en dichos donantes es habitual la mayor tasa de necrosis tubular
aguda (NTA) con el retraso inicial en la recuperacioacuten de la funcioacuten renal del injerto
siendo este un factor predisponente para la aparicioacuten de rechazo agudo en algunos
estudios Esto ha conducido a la utilizacioacuten de protocolos de terapia de induccioacuten con
anticuerpos policlonales asiacute como a la introduccioacuten tardiacutea de los anticalcineuriacutenicos en
el postrasplante inmediato
Uno de los protocolos maacutes utilizados en nuestro paiacutes es con anticuerpos antiCD25
micofenolato mofetil prednisona y bajas dosis de tacrolimus27 28
Como alternativa en
lugar del anticuerpo antiCD25 la induccioacuten con Timoglobulina puede ofrecer ventajas
en cuanto a la lesioacuten de isquemia reperfusioacuten29
En el tratamiento de mantenimiento
dado el menor riesgo de rechazo el objetivo iraacute encaminado a evitar la nefropatiacutea
croacutenica del injerto y los efectos secundarios de la inmunosupresioacuten por lo que se busca
la supresioacuten de los esteroides y disminucioacuten de dosis de ACN e incluso conversioacuten a
inhibidores de m-Tor
Las distintas terapias inmunosupresoras pueden conllevar una diferente morbilidad
infecciosa y tumoral que podriacutea limitar la calidad de vida y afectar la supervivencia del
paciente En este estudio analizamos la evolucioacuten a 10 antildeos de 2 grupos de trasplantes
renales similares sometidos a diferente tratamiento inmunosupresor (induccioacuten con
anticuerpos policlonales seguido de triple terapia versus triple terapia convencional) con
la finalidad de estudiar la inmunidad celular y las diferencias a nivel de morbimortalidad
infecciosa y tumoral asiacute como la supervivencia a largo plazo
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
24
13- Anticuerpos policlonales siacutentesis mecanismo de accioacuten antiacutegenos diana y efectos secundarios
Los anticuerpos policlonales se obtienen de la inmunizacioacuten de timocitos humanos
en animales conejo caballo El resultado son distintos anticuerpos dirigidos frente a
muacuteltiples proteiacutenas de la superficie celular linfocitaria30
A partir del suero se consigue
un preparado rico en IgG la siguiente figura 4 muestra el mecanismo de produccioacuten Si
el inmunoacutegeno son linfoblastos se obtiene globulina antilinfociacutetica y si son timocitos
globulina antitimociacutetica Son preparados esteacuteriles pasteurizados y purificados para
evitar reacciones cruzadas frente a plaquetas hematiacutees y neutroacutefilos 31
Figura 4 Mecanismo de produccioacuten de la Timoglobulina32
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
25
La Timoglobulina contiene maacutes de 45 anticuerpos especiacuteficos dirigidos frente a
marcadores de la superficie celular linfocitaria o antiacutegenos se han descrito
-CD2 CD3 CD 152 (son especiacuteficos de la ceacutelula T)
-CD4 (se encuentra en monocitos ceacutelulas dendriacuteticas y macroacutefagos)
-CD25 (estaacuten en ceacutelulas B y monocitos)
-CD6 CD8 CD11 CD16 CD19 CD20 CD25 CD28 CD32 CD45 CD80
CD86 (se expresan predominantemente pero no exclusivamente en ceacutelulas T)
-HLA clase I se encuentra en todas las ceacutelulas nucleadas
-HLA clase II DR
El mecanismo de activacioacuten linfocitaria se describe en el capiacutetulo anterior Los antiacutegenos
diana se representan en la siguiente figura 5
Figura 5 Antiacutegenos diana de Timoglobulina32
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
26
Su forma de actuar es multifactorial 1 Produce una deplecioacuten de linfocitos T a
nivel perifeacuterico y sobre los oacuterganos linfoides secundarios como el bazo y los ganglios
linfaacuteticos
2 Produce la apoptosis e induccioacuten de citokinas proinflamatorias sobre las ceacutelulas
Natural Killer (NK) encargadas de lisar todo tipo de patoacutegenos y ceacutelulas tumorales e
involucradas en la regulacioacuten de la respuesta inmune mediada por ceacutelulas T y B 33
3 Los anticuerpos policlonales actuacutean tambieacuten sobre las ceacutelulas dendriacuteticas
(ceacutelulas presentadoras de antiacutegeno) importantes en la iniciacioacuten y el mantenimiento de la
respuesta inmune frente al injerto34
4 Pueden bloquear la accioacuten de moleacuteculas de adhesioacuten y coestimuladoras
impiden el reconocimiento antigeacutenico y la activacioacuten del linfocito T35
5 Inducen apoptosis y lisis dependiente de anticuerpos de varias ceacutelulas
inmunocompetentes La siguiente figura 6 muestra las diferentes ceacutelulas del Timo
Figura 6 Ceacutelulas presentes en el Timo Zand M Polyclonal Rabbit anti thymocyte
globuline triggers B-cell and plasma cell apoptosis by multiple pathways
Transplantation2005791507
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
27
Las ceacutelulas T CD4 estaacuten implicadas en la patogeacutenesis del dantildeo por isquemia-
reperfusioacuten del injerto (la isquemia conduce a activacioacuten del endotelio liberacioacuten de
citokinas y activacioacuten de linfocitos) por lo que a este nivel el tratamiento con
anticuerpos policlonales tienen un efecto favorable36
En cuanto a su accioacuten sobre ceacutelulas B In vitro no activa las ceacutelulas B El bajo
riesgo de linfomas de ceacutelulas B observado en los pacientes tratados con Timoglobulina
puede explicarse debido a dos mecanismos diferentes 1) ausencia de activacioacuten de
ceacutelulas B por la cual no se diferencian en ceacutelulas secretoras de anticuerpos 2) actividad
antiproliferativa hacia liacuteneas linfoblastoides y algunas ceacutelulas B linfomatosas
La globulina antitimociacutetica tiene una vida media de 2 a 3 diacuteas despueacutes de la
administracioacuten de dosis de 15 mg kgdiacutea En los trasplantados que han recibido durante
un periodo de 10-14 diacuteas esta dosis pueden permanecer en un 12 despueacutes de 90 diacuteas
con niveles en sangre de la forma activa La concentracioacuten plasmaacutetica in vivo depende
de la dosis aplicada variando desde 50 a 300 mcg ml 29
Las concentraciones necesarias
de Timoglobulina para la deplecioacuten linfocitaria gracias a la citotoxicidad mediada por
anticuerpos son bajas debido a la elevada afinidad de los anticuerpos por el receptor Fc
humano Sin embargo la deplecioacuten de ceacutelulas T en los noacutedulos linfaacuteticos precisa
mayores niveles en sangre de Timoglobulina
La utilizacioacuten de cultivos in vitro de ceacutelulas mononucleares de sangre perifeacuterica
en presencia de distintas concentraciones seriadas del agente inmunosupresor permite
conocer el grado de replicacioacuten celular Kurata y colaboradores estudiaron las curvas de
dosis respuesta de los efectos in vitro de distintos inmunosupresores sobre la
proliferacioacuten de ceacutelulas mononucleares de sangre periferica con el fin de comparar la
sensibilidad de las ceacutelulas T al faacutermaco en distintos sujetos sus resultados demostraron
como la terapia inmunosupresora a dosis fijas puede conllevar una excesiva
inmunosupresioacuten en algunos pacientes e insuficiente en otros37
Es por tanto importante
monitorizar niveles de linfocitos y plaquetas ya que existe una variabilidad individual
en cuanto al grado de deplecioacuten linfocitaria
En varios protocolos de induccioacuten se establece como rango terapeuacutetico cifras
absolutas de CD3 entre 50-100 mm3 o un 10-20 de las ceacutelulas T totales38
Clark fue
de los primeros en plantear la monitorizacioacuten de los linfocitos CD3 como meacutetodo para
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
28
evitar la sobreinmunosupresioacuten39
El protocolo de Pedi de administracioacuten de
Timoglobulina en dosis intermitentes basado en el recuento de linfocitos CD3 en sangre
periferica (soacutelo se administraba si los linfocitos CD3gt20ceacutelulasmm3) con ello lograba
una reduccioacuten de la dosis total acumulada y buenos resultados40
En cuanto a los
protocolos de administracioacuten las dosis y el tiempo durante el que se administra han
variado discretamente entre grupos Agha y colaboradores compararon en un ensayo
prospectivo no randomizado la administracioacuten de Timoglobulina en 40 pacientes durante
3 diacuteas (3 mgkg intraoperatorio y 15 mgkg diacuteas 1 y 2) frente a 1 semana a dosis 15
mgkg en 48 pacientes trasplantados con resultados similares en cuanto a la tasa de
rechazo agudo supervivencia del injerto y del paciente pero siendo menor la estancia
hospitalaria con el protocolo de 3 diacuteas41
Patrick confirmoacute estos resultados con una serie
retrospectiva de 83 pacientes que recibieron bajas dosis de Timoglobulina de 15 mgkg
durante 3 diacuteas frente a otro grupo que la recibioacute durante 4 diacuteas42
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
29
Interacciones
-Con otros inmunosupresores La administracioacuten combinada con otras sustancias
inmunosupresoras durante el proceso de trasplante intensifica el efecto inmunosupresor
Lo que puede aumentar el riesgo de desarrollar una infeccioacuten La combinacioacuten con
ciclosporina podriacutea originar un efecto inmunosupresor demasiado potente
- Con vacunas viacutericas vivas (por ejemplo frente a rubeola sarampioacuten paperas fiebre
amarilla BCG o poliomelitis) hay un riesgo de infeccioacuten
- Vacunas inactivadas (por ejemplo frente a rabia o peste) es posible que debido a la
inmunosupresioacuten no se observe una respuesta inmunoloacutegica Por lo tanto deberaacute
determinarse la titulacioacuten de anticuerpos 4-5 semanas despueacutes de la vacunacioacuten
Efectos secundarios
Los efectos adversos de primera infusioacuten de tipo aleacutergico son derivados del caraacutecter
heteroacutelogo de las globulinas antilinfocitarias que pueden inducir anticuerpos
neutralizantes que desencadenan reacciones anafilaacutecticas29
Estos efectos secundarios
son fiebre el mas frecuente escalofriacuteos cefalea dolor abdominal diarrea nauseas
disnea y trombopenia pueden aparecer en un 25 31
Debe monitorizarse el
recuento de plaquetas y suspender temporalmente el tratamiento si descienden por
debajo de 50000mm3 La reaccioacuten de estos anticuerpos con algunos antiacutegenos
linfocitarios puede conducir a la activacioacuten del linfocito y a la liberacioacuten de citocinas
Estas reacciones se pueden prevenir administrando faacutermacos antihistamiacutenicos y
antiteacutermicos por viacutea intravenosa previamente y con la infusioacuten intravenosa lenta en un
periodo de 4 horas del producto Se ha descrito una incidencia de enfermedad del suero
de 34 con cliacutenica de fiebre prurito rash asociado a artralgia poliartritis maacutes frecuente
en articulacioacuten temporomandibular mialgia y en ocasiones glomerulonefritis por
inmunocomplejos circulantes a los 7 a 15 diacuteas despueacutes del inicio del tratamiento como
reaccioacuten aleacutergica retardada despueacutes de la administracioacuten de Timoglobulina La alergia a
proteiacutenas del conejo contraindica su uso43
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
30
14- Indicaciones de utilizacioacuten
Las globulinas antilinfocitarias estaacuten indicadas en
- La terapia de induccioacuten que busca disminuir la incidencia de rechazo agudo y
prevenir o tratar el retraso en la funcioacuten del injerto (circunstancias que afectan
negativamente la supervivencia del injerto)
- El tratamiento de rechazos agudos tipo II y III corticoresistentes
Forma parte del esquema de inmunosupresioacuten de trasplantes de alto riesgo
inmunoacutelogico (elevada sensibilizacioacuten HLA frente al panel) asiacute como en algunos
centros en donantes con criterios expandidos y en asistolia44
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
31
15- Inmunidad celular Estudio de las subpoblaciones linfocitarias
La principal dificultad del trasplante deriva de la propiedad que tiene el organismo
de diferenciar lo extrantildeo de lo propio y en consecuencia actuar contra lo ajeno El
sistema inmune se compone de los oacuterganos linfoides primarios (meacutedula oacutesea y timo)
fundamentales para el desarrollo y maduracioacuten de los linfocitos y los secundarios (el
bazo y los ganglios linfaacuteticos) que continuacutean el proceso de maduracioacuten de los linfocitos
y el desarrollo de la inmunidad Los linfocitos se encuentran circulando
permanentemente hacia los ganglios linfaacuteticos o los tejidos En el ganglio linfaacutetico a
nivel de la corteza los linfocitos se asocian formando los foliacuteculos linfoides primarios y
secundarios Los primeros se componen de ceacutelulas en reposo que son linfocitos B
macroacutefagos y ceacutelulas dendriacuteticas y los secundarios presentan ceacutelulas que surgen de la
estimulacioacuten de una respuesta inmune local A nivel del bazo los linfocitos y los
antiacutegenos circulan lentamente de manera que se pueden identificar los complejos
antiacutegeno anticuerpo y las partiacuteculas infecciosas de la sangre
Entre las ceacutelulas inmunes con capacidad de recombinar piezas de su ADN para
producir receptores altamente especiacuteficos estaacuten los linfocitos T y B de esta manera
pueden diferenciarse a linfocitos de memoria con larga vida media que tienen la
capacidad de activarse en una respuesta secundaria maacutes raacutepido que en la primaria Las
funciones de proliferacioacuten y efectora de los linfocitos T se esquematizan en la siguiente
figura 733
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
32
Figura 7 Fase de activacioacuten y funcioacuten efectora de la respuesta inmune33
LINFOCITOS T
Constituyen el componente celular predominante del sistema inmune Proceden de
una liacutenea celular generada a partir de la ceacutelula madre de la meacutedula oacutesea de dicha liacutenea
progenitora de ceacutelulas linfoides se forman los linfocitos T y B Los linfocitos T emigran
al timo donde se produce la maduracioacuten adquieren su receptor y las moleacuteculas CD3 y
CD4CD8 es en el timo donde tiene lugar el proceso de seleccioacuten y este proceso es el
responsable de que ceacutelulas que expresan un receptor que reconoce antiacutegenos no proacutepios
asociados a moleacuteculas proacutepias del complejo mayor de histocompatibilidad sobrevivan y
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
33
que ceacutelulas potencialmente autoreactivas no maduren y se eliminen por apoptosis Por
tanto la autotolerancia se logra con la eliminacioacuten de ceacutelulas T (en realidad sus
precursores inmaduros timocitos) autorreactivas y permitiendo el desarrollo de las
especiacuteficas que reconocen peacuteptidos extrantildeos (no-propios) enclavados en el CMH
propio54
Los linfocitos T que salen al torrente circulatorio representan un 20-40 de su
componente celular Estos se dirigen a los ganglios linfaacuteticos donde las ceacutelulas
presentadoras de antiacutegeno les presentan los diferentes antiacutegenos Los linfocitos se
activan y proliferan y se diferencian para ejercer su funcioacuten efectora y una vez
combatido el antiacutegeno que desencadenoacute la respuesta inmune adquirida quedan las
ceacutelulas de memoria que actuaraacuten con mayor eficacia en un encuentro posterior con el
antiacutegeno Los linfocitos T no reconocen antiacutegenos solubles sino que reconocen
pequentildeos fragmentos de ellos asociados al complejo mayor de histocompatibilidad
(CMH) expresados en la membrana de las ceacutelulas presentadoras de antiacutegenos Seguacuten la
naturaleza del antiacutegeno reconocido se pueden activar las diferentes subpoblaciones de
linfocitos T CD4 los cuales inducen a los linfocitos B a producir anticuerpos y a los
macroacutefagos a destruir antiacutegenos fagocitados por eacutestos y a los linfocitos T CD8 que
destruyen ceacutelulas infectadas por virus e infiltran y dantildean al oacutergano injertado45
Los linfocitos T se clasifican en
a los linfocitos T colaboradores son la mayoriacutea CD4 y actuacutean en la maduracioacuten
y expansioacuten de otros linfocitos a traveacutes de la secrecioacuten de citocinas La generacioacuten de
TH1 o TH2 esta regulada por el equilibrio entre estos dos grupos de citocinas Los
linfocitos TH1 son los responsables de la produccioacuten de linfocitos T citotoacutexicos
(destructores de ceacutelulas extrantildeas o infecciones) de la hipersensibilidad retardada y del
rechazo al aloinjerto son los encargados de la respuesta celular citotoacutexica Los
linfocitos TH2 son los que activan los linfocitos B para la produccioacuten de anticuerpos
facilitando el rechazo humoral por aloanticuerpos Los linfocitos TH1 secretan IL-2 e
INF γ mientras que los linfocitos TH2 secretan otras citocinas como IL-4 IL-5 IL-13
Los dos tipos de respuesta se puede ver en la figura 846
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
34
Figura 8 Respuestas de linfocitos TH 1 y TH 2 Regueiro J46
b los linfocitos T citotoacutexicos CD8 estaacuten dirigidos a destruir virus y actuacutean
sobre el tejido injertado no proacutepio Son activados por las ceacutelulas presentadoras de
antiacutegeno a traveacutes de las moleacuteculas HLA de clase 1 el complejo HLA+ peacuteptido es
reconocido por el receptor TCR de los linfocitos T CD8 especiacuteficos
c los linfocitos T reguladores constituyen uno de los sistemas de autocontrol del
sistema inmune son mayoritariamente CD4 y con alta expresioacuten de CD25fox p3 y
controlan la proliferacioacuten de los linfocitos CD4 y CD8 Los T regs se activan en
presencia de IL-2 e INF γ y se localizan fundamentalmente en los ganglios linfaacuteticos y
el bazo
LINFOCITOS B son el 20 de los linfocitos Cuando esta activados y
diferenciados a ceacutelulas plasmaacuteticas sintetizan las inmunoglobulinas Son CD20
positivos y CD19 La activacioacuten requiere la colaboracioacuten de citocinas liberadas por los
CD4 TH2
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
35
Componentes moleculares del sistema inmune
La superfamilia de las inmunoglobulinas son moleacuteculas similar a las
inmunoglobulinas en estructura incluye los antiacutegenos HLA el receptor de los
linfocitos T Inmunoglobulinas CD3 CD4CD8 CD28 LFA-3 y un grupo de
moleacuteculas de adhesioacuten 47
- Antiacutegenos HLA El Complejo Mayor de histocompatibilidad (CMH) procede de
genes localizados en el brazo corto del cromosoma 6 Estos codifican proteiacutenas de
membrana conocidos como antiacutegenos leucocitarios humanos HLA que son los
encargados de identificar las ceacutelulas propias del organismo y diferenciarlas de las
extrantildeas Su polimorfismo ofrece la ventaja de ampliar la capacidad de la respuesta
inmune adquirida a mutaciones de patoacutegenos pero en el trasplante es la causa principal
del rechazo del injerto Se dividen en clase I y clase II seguacuten su funcioacuten Los de clase 1
se expresan en la mayoriacutea de las ceacutelulas y son codificados por 3 loci (A B C) presentan
a los linfocitos T peacuteptidos intracelulares procesados Los antiacutegenos de clase II son
codificados por 3 locus (DR DP DQ) y se localizan en las ceacutelulas encargadas de la
presentacioacuten de antiacutegeno linfocitos B macroacutefagos y ceacutelulas dendriacuteticas Presentan
peacuteptidos que proceden de antiacutegenos exoacutegenos La moleacutecula HLA de clase II se
representa en la siguiente figura La clase I se encarga de presentarle peacuteptidos a las
subpoblaciones de linfocitos T CD8 y la clase II se ha especializado en presentaacuterselos a
los CD4 52
En la figura siguiente nuacutemero 9 se muestra de forma esquemaacutetica la moleacutecula
HLA de clase II
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
36
Figura 9 Moleacutecula HLA de clase II
- Presentacioacuten de antiacutegenos a los linfocitos T CD4
Las ceacutelulas presentadoras de antiacutegeno (linfocitos B ceacutelulas dendriacuteticas y
macroacutefagos) presentan al linfocito T CD4 antiacutegenos procedentes del exterior Esto
comienza cuando la ceacutelula introduce el antiacutegeno por endocitosis hasta un
compartimento llamado endosoma tardiacuteo donde tiene lugar la fragmentacioacuten del
antiacutegeno por la accioacuten de diferentes enzimas Al mismo tiempo la ceacutelula presentadora de
antiacutegenos genera en el retiacuteculo endoplasmico la moleacutecula de clase II del CMH Despueacutes
es glicosilada en el aparato de Golgi y se traslada por el citoplasma al uacuteltimo endosoma
a continuacioacuten se expresan los fragmentos del antiacutegeno en la membrana de la ceacutelula La
secuencia maacutes detallada se esquematiza en la siguiente figura 1033
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
37
Figura 10 Presentacioacuten del antiacutegeno al linfocito T CD4 por moleacuteculas HLA
de clase II 33
Presentacioacuten del antiacutegeno al linfocito T CD8
La ceacutelula presentadora de antiacutegeno presenta al linfocito T antiacutegenos procedentes
de proteiacutenas sintetizadas por la proacutepia ceacutelula y son trasportadas a la superficie de la
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
38
ceacutelula por moleacuteculas de clase 1 Este complejo (antiacutegeno + moleacutecula de clase 1) es
trasportado por el aparato de Golgi hasta la superficie de la ceacutelula para presentar el
antiacutegeno a los linfocitos T CD8 Es mediante este proceso como se presentan peacuteptidos
procedentes de moleacuteculas sintetizadas dentro de la proacutepia ceacutelula
Complejo molecular del receptor de linfocitos T CD3
El receptor de los linfocitos T es un diacutemero formado por 2 cadenas (ά y β o
receptor 1 o cadenas γ y δ o receptor 2) unidas por puentes disulfuro Los linfocitos
expresan soacutelo una de estas 2 formas El receptor 1 o ά y β se expresa en el 95 de los
linfocitos T perifeacutericos Tiene como misioacuten captar los antiacutegenos presentados y por
medio de las moleacuteculas CD3 trasmitir al interior de la ceacutelula las sentildeales de activacioacuten
Este receptor estaacute representado en la figura siguiente 11
Figura 11 Complejo molecular del receptor del linfocito T45
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
39
Moleacuteculas accesorias
Se expresan en la superficie del linfocito T y aumentan la interaccioacuten entre su
receptor y el CMH de la ceacutelula presentadora de antiacutegeno
Moleacuteculas de adhesioacuten
Son proteiacutenas de la membrana celular que median la unioacuten entre ceacutelulas y con la
matriz extracelular Intervienen en la diferenciacioacuten celular y su organizacioacuten en tejidos
la activacioacuten de ceacutelulas inmunes en la emigracioacuten de los leucocitos y tambieacuten de las
ceacutelulas tumorales Se subdividen en 4 tipos selectinas (CD62 L o L-selectina E
selectina) integrinas (VLA VFA) cadherinas y moleacuteculas de la superfamilia de las
inmunoglobulinas (ICAM VCAM)
Componentes moleculares de la coestimulacioacuten
Son los que forman la viacutea B7 CD28CTLA-4 que a su vez esta formada por 2
ligandos en la ceacutelula presentadora de antiacutegeno B7-1 y B7-2 y dos receptores en el
linfocito T CD28 y CTLA-4 Estos receptores y ligandos se pueden observar en la
siguiente figura Las ceacutelulas T naive expresan una serie de moleacuteculas coestimuladoras
de forma constitutiva pero tras la activacioacuten el nuacutemero de dichas moleacuteculas aumenta
exponencialmente y promueven la supervivencia celular y la diferenciacioacuten en ceacutelulas T
efectoras En los uacuteltimos antildeos se han descubierto nuevas moleacuteculas coestimuladoras que
pueden transmitir sentildeales positivas y negativas ICOS (inducible coestimulatory
molecule) PD-1 (programmed death-1) BTLA (B and T lymphocyte atenuador) OX40
(CD134) TIM (T cell immunoglobuline and mucine domain)
Activacioacuten linfocitaria
Los linfocitos T reconocen mediante sus receptores de membrana las estructuras
especiacuteficas a traveacutes de interacciones moleculares apropiadas La activacioacuten de los
linfocitos T tiene lugar cuando el receptor de los linfocitos T (TRC) reconoce a un
peacuteptido trasportado por una moleacutecula HLA con participacioacuten tambieacuten de otras
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
40
numerosas moleacuteculas de la membrana de los linfocitos T La sinapsis inmunoloacutegica se
representa en la figura 12
Figura 12 Sinapsis inmunoloacutegica y moleacuteculas de membrana participantes 33
Cuando estaacuten activados producen citocinas o factores citotoacutexicos seguacuten se trate de
linfocitos Th o Tc Esto origina la estabilizacioacuten de la unioacuten el reconocimiento del
antiacutegeno y la activacioacuten del linfocito para montar una respuesta especiacutefica48
Las ceacutelulas
presentadoras de antiacutegeno entran en el ganglio linfatico y se dirigen a la regioacuten
paracortical a favor de un gradiente de quimosinas alliacute continuacutean su maduracioacuten
expresando mas moleacuteculas clase II y segregando citocinas CCL-19 y CCL-21 que atraen
a los linfocitos T naive que salen de las venulas de endotelio alto (VEA) si no
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
41
encuentran el antiacutegeno especiacutefico los linfocitos T naive salen por el vaso eferente hacia
la circulacioacuten como se representa en la siguiente figura 13
Figura 13 Estructura del ganglio linfaacutetico y migracioacuten de las CPA 33
Los procesos que se llevan a cabo en la activacioacuten del linfocito T son los
siguientes
1- Presentacioacuten del antiacutegeno al receptor del linfocito T por las ceacutelulas
presentadoras de antiacutegeno (CMH + peacuteptido se unen al receptor del
linfocito T)
2- Coestimulacioacuten por la ceacutelula presentadora de antiacutegeno Entre las
moleacuteculas de la membrana del linfocito T y sus ligandos en la ceacutelula
presentadora de antiacutegeno
3- Secrecioacuten de citocinas por ceacutelulas T activadas Sentildeales de trasduccioacuten y
activacioacuten del linfocito T 49
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
42
Las sentildeales de activacioacuten intracelular modifican liacutepidos intracelulares iniciando
una viacutea que finaliza con la activacioacuten y traslocacioacuten al nuacutecleo de factores de
transcripcioacuten que regulan la expresioacuten de genes Las proteiacutenas celulares se activan por
accioacuten de las quinasas y fofatasas La fosforilacioacuten tiene 2 funciones cambiar la
configuracioacuten de las proteiacutenas y activar funciones enzimaacuteticas que permiten que la sentildeal
se trasmita como una onda de activacioacuten de proteiacutenas Se reclutan otras nuevas proteiacutenas
diana con las que nuevos elementos de la sentildeal interactuacutean asiacute se permite la
participacioacuten de otros mensajeros intracelulares cuando son necesarios 49
El proceso de forma maacutes detallada sigue los siguientes pasos
1- Unioacuten del antiacutegeno al receptor del linfocito T son necesarias unas moleacuteculas
accesorias conocidas Se inicia con la defosforilacioacuten de las tirosin quinasas lck
(asociada a CD4) y Fyn (asociada a CD3) La activacioacuten de estas quinasas se produce
por la moleacutecula de membrana CD45 que esta asociada con el receptor CD3 y que por su
actividad fosfatasa puede eliminar grupos fosfato a las tirosiacuten quinasas y puede
fosforilar a lck y Fyn
2- Los linfocitos T poseen mecanismos por los cuales los estiacutemulos externos son
procesados y enviados al nuacutecleo a traveacutes de segundos mensajeros que son mediadores
bioquiacutemicos intracelulares aquiacute intervienen sentildeales procedentes del TCR CD3 como
de las moleacuteculas accesorias Son necesarios en la regulacioacuten de la actividad de estos
segundos mensajeros los ciclos de fosforilacioacuten y defosforilacioacuten a traveacutes de quinasas y
fosfatasas
3- Mediadores intracitoplasmicos de la activacioacuten celular En el momento en que
la citocina contacta con su receptor se activan las sentildeales de transduccioacuten al final de
esta viacutea se activan enzimas del nuacutecleo que son esenciales para la progresioacuten del ciclo
de la ceacutelula de la fase G1 a S en la siacutentesis de DNA Los factores de transcripcioacuten de
genes implicados en la respuesta inmune son el factor nuclear de la cadena K de ceacutelulas
B (NF κB) el factor activador de proteiacutena 1(AP-1) el factor nuclear de ceacutelulas T
(NFAT) Participan en la transcripcioacuten de la IL 2 y de genes de CMH moleacuteculas de
adhesioacuten protooncogenes c-myc y otros Las ceacutelulas T activadas sintetizan la subunidad
ά del receptor de IL-2 (CD25) lo que permite la formacioacuten de un receptor funcionante
que une IL-2 con elevada afinidad lo que activa las viacuteas de proliferacioacuten de la ceacutelula T
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
43
Otras viacuteas de activacioacuten son la viacutea mediada por calcio la mediada por proteiacuten cinasa C
y la mediada por AP-RAS Las viacuteas de activacioacuten se muestran en la figura 14
Figura 14 Sentildeales de activacioacuten de las ceacutelulas T33
Factor nuclear de la cadena K de ceacutelulas B (NF κB) factor activador de proteiacutena
1(AP-1) el factor nuclear de ceacutelulas T (NFAT)
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
44
La liberacioacuten masiva de citocinas proinflamatorias en el momento del
desclampaje del trasplante y la salida de material intracelular de las ceacutelulas muertas por
isquemia van a activar la inmunidad innata (respuesta antiacutegeno-no especiacutefica) que
induce la agrupacioacuten de ceacutelulas inflamatorias en el injerto El principal estiacutemulo que
activa el sistema inmunitario del receptor es el de las ceacutelulas dendriacuteticas del oacutergano
trasplantado (presentacioacuten directa) que presentan aloantiacutegenos del CMH a los linfocitos
T y las dendriacuteticas del receptor activadas (presentacioacuten indirecta) que emigran a los
oacuterganos linfoides secundarios doacutende presentan en la gruta de sus moleacuteculas HLA
aloantiacutegenos del CMH a los linfocitos T (respuesta inmune adaptativa antiacutegeno-
especiacutefica) A pesar de que existe una similitud entre el reconocimiento inmune de los
antiacutegenos convencionales y los antiacutegenos alogeacutenicos hay una diferencia que tiene
implicaciones importantes en el trasplante esta diferencia es la elevada frecuencia de
ceacutelulas T efectoras en la respuesta inmune alogeacutenica El injerto que expresa moleacuteculas
CMH de clase 1 y clase 2 que difieren de las del receptor puede estimular directamente
a las ceacutelulas T La duracioacuten de la respuesta de los linfocitos T y su magnitud depende
del nuacutemero y afinidad por el antiacutegeno33
Los linfocitos T CD8 siguen proliferando
incluso en ausencia del antiacutegeno pero los linfocitos CD4 precisan de la presencia del
antiacutegeno ademaacutes el tamantildeo clonal viene limitado por la tasa de muerte celular y la de
proliferacioacuten siendo la expansioacuten y la generacioacuten de memoria de las CD8 muy raacutepida y
mientras que las ceacutelulas T de memoria CD4 se expanden de forma maacutes lenta
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
45
Figura15 Respuestaaloinmune-celular33
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
46
Con la finalidad de estudiar la inmunidad celular se pueden realizar las
siguientes mediciones
-Recuento de CD4 Contar el nuacutemero de ceacutelulas T ndashcolaboradoras teacutecnicamente
llamadas linfocitos CD4+ es la herramienta maacutes importante para evaluar el estado
del sistema inmunoloacutegico en individuos inmunodeprimidos El recuento normal de
ceacutelulas CD4 oscila entre 500 y 1500 ceacutelulas por miliacutemetro cuacutebico de sangre Las
infecciones oportunistas tales como la neumoniacutea por Pneumocistis comienzan a
ocurrir una vez que el recuento de las ceacutelulas T-colaboradoras disminuye por debajo
de 300 Hay otras infecciones que tiacutepicamente ocurren cuando el recuento de CD4
estaacute entre 50 y 100 Por esta razoacuten una vez que el recuento de las ceacutelulas T
colaboradoras disminuye a ciertos niveles se inicia la toma de medicamentos como
medida profilaacutectica (preventiva) de ciertas enfermedades por ejemplo para el caso de
la profilaxis de la neumoniacutea por Pneumocistis esta se inicia cuando el recuento cae
por debajo de 200 ceacutelulasmm3
Porcentaje de CD4 En un adulto sano las ceacutelulas T colaboradoras representan entre
el 32 y el 68 del nuacutemero total de linfocitos El recuento absoluto de CD4 es un
caacutelculo que utiliza los resultados de otros 3 exaacutemenes (el porcentaje de CD4 el
porcentaje de linfocitos y el recuento de leucocitos)
-Recuento de CD8 porcentaje de CD8 Las ceacutelulas CD8 son tambieacuten llamadas
ceacutelulas T supresoras Un adulto sano generalmente tiene entre 150 y 1000 ceacutelulas
CD8 por miliacutemetro cuacutebico de sangre
Los anaacutelisis de laboratorio pueden incluir la proporcioacuten de las ceacutelulas T lo cual
representa el nuacutemero de ceacutelulas CD4 dividido por el nuacutemero de ceacutelulas CD8 Lo
normal es entre 1 y 2 lo que significa que hay 1 a 2 ceacutelulas CD4 por cada ceacutelula
CD8
-Recuento de CD3 El CD3 es el marcador de superficie caracteriacutestico de los
linfocitos T CD3 es un complejo de proteiacutenas de membranas que se asocia al
receptor de linfocitos T (TCR) y se encarga de transmitir la sentildeal al interior celular
Varios protocolos de induccioacuten establecen como rango terapeacuteutico cifras absolutas
de CD3 entre 50-100 mm3 o un 10-20 de las ceacutelulas T totales 8
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
47
-Recuento de linfocitos con marcador CD25 el CD25 forma parte del receptor para
IL-2 que se encuentra en los linfocitos T activados linfocitos B y ceacutelulas NK El
incremento de CD25 se asocia con presencia de rechazo agudo El recuento calculado
procede de aplicar el porcentaje de los CD25 sobre los linfocitos y los leucocitos
-Recuento de linfocitos con marcador DR el DR es uno de los antiacutegenos HLA clase
II su incremento se consideraba indicador de infeccioacuten Estos dos uacuteltimos
marcadores CD25 y DR se dejaron de determinar en laboratorio de inmunologiacutea en el
antildeo 2008
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
48
Induccioacuten de tolerancia posible con las inmunoglobulinas antilinfocitarias
El sistema inmune tiene numerosos sistemas de autocontrol y uno de ellos lo
forma los linfocitos T reguladores (Tregs) Estos linfocitos generalmente CD4+ y
frecuentemente con alta expresioacuten de CD25 io Foxp3 tienen la funcioacuten de controlar la
proliferacioacuten de otras poblaciones linfocitarias (tanto CD4+ como CD8+) y estaacuten
implicadas en el mantenimiento de la tolerancia perifeacuterica mediante la supresioacuten de la
activacioacuten y expansioacuten clonal de ceacutelulas autorreactivas Estos subtipos funcionan de
forma natural o se inducen en el contexto de una respuesta inmune El teacutermino de
ceacutelulas T supresoras o reguladoras viene de los estudios de Sakaguchi en ratones
timectomizados al nacer que desarrollaban una enfermedad autoinmune fatal Este
grupo demostroacute que estos ratones careciacutean de ceacutelulas T CD4+CD25 La generacioacuten de
Tregs en el timo es un evento tardiacuteo mediado por la interaccioacuten con las ceacutelulas
epiteliales de la meacutedula tiacutemica Estas ceacutelulas son conocidas como Tregs naturales
(nTregs) que difieren de sus homoacutelogas en la periferia Tregs inducibles (iTregs) in
vitro La transfeccioacuten de Foxp3 en ceacutelulas CD4+CD25
- las convierte en ceacutelulas con
capacidad supresora y la sobreexpresioacuten de Foxp3 en ratones transgeacutenicos confiere
capacidad supresora a ceacutelulas CD4+CD25
- y ceacutelulas T CD4
-CD8
+ Por lo tanto la
expresioacuten de Foxp3 modula la capacidad funcional de las Tregs31
Los Tregs se
encuentran sobretodo acantonados en el bazo y en los ganglios linfaacuteticos se activan en
presencia de elevadas concentraciones de IL-2 e IFN-γ libre Recientemente se ha
descrito que los Tregs pueden en presencia de determinadas citocinas secretadas por
macroacutefagos como IL-23 diferenciarse faacutecilmente a linfocitos conocidos como Th17 por
su capacidad de secretar IL-17 una citocina activadora de los polimorfonucleares Se
conoce la capacidad de las ceacutelulas T CD4 CD25 de inducir la expresioacuten de Foxp3
transitoriamente como una consecuencia normal de su activacioacuten pero solo cuando la
expresioacuten de Foxp3 es elevada se desarrollan Tregs funcionales Estas ceacutelulas en este
estado de activacioacuten inhiben la proliferacioacuten de ceacutelulas T CD4 CD25 autoacutelogas in
vitro50
Mecanismos de regulacioacuten de las ceacutelulas T foxp 3+ Varios mecanismos se han
establecido para explicar la funcioacuten supresora de los T regs sobre las ceacutelulas T naive o
las ceacutelulas efectoras entre estos la interaccioacuten entre sentildeales estimuladoras (IL-2 y CD
28) e inhibidoras sentildeales coestimuladoras (CTLA) estimulacioacuten de ceacutelulas dendriacuteticas
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
49
y la inhibicioacuten por TGF-B y IL-10 La mayoriacutea de las ceacutelulas activadas regulan a la baja
la expresioacuten foxp3 mientras que un pequentildeo porcentaje la mantiene y otro regula al
alta la expresioacuten foxp3 de forma transitoria permitiendo tras la estimulacioacuten antigeacutenica
la adquisicioacuten de especificidad frente a antiacutegenos proacutepios y extrantildeos
En el trasplante renal las ceacutelulas T foxp3 juegan un papel en la supresioacuten de las
ceacutelulas T efectoras activadas del donante y en la induccioacuten de tolerancia La
investigacioacuten de la expresioacuten de foxp3 en las ceacutelulas T CD4 CD25 ha revelado que el
rechazo croacutenico se asocia con un descenso del nuacutemero mientras que la aceptacioacuten o
tolerancia del injerto renal se asocia con niveles similares a voluntarios sanos estos
datos sugieren que el nuacutemero de ceacutelulas Treg puede contribuir a determinar el
pronostico a largo plazo del trasplante51
Sin embargo para establecer la correlacioacuten
entre la expresioacuten de foxp3 y la tolerancia al injerto se debe considerar otros factores de
confusioacuten como es la terapia inmunosupresora52
Con respecto a la Timoglobulina Gina
La Corcia tras el cultivo de ceacutelulas mononucleares de sangre periferica in vitro con 14
diferentes lotes de Timoglobulina objetivoacute que se incrementaban las ceacutelulas CD4 CD25
Fox p3 hasta una media de 177 +- 46 53
Sin embargo un ensayo cliacutenico reciente
llevado a cabo en la universidad de Columbia que investigoacute la cineacutetica y estabilidad de
rATG en la induccioacuten de la expresioacuten de Foxp3 y en el desarrollo de ceacutelulas T
supresoras mostroacute resultados diferentes La exposicioacuten de ceacutelulas mononucleares de
sangre periferica o ceacutelulas T convencionales a rATG resultaba en una induccioacuten de la
expresioacuten de CD25 y Foxp3 no permanente sino transitoria y ademaacutes las ceacutelulas T
tratadas con Timoglobulina no adquiriacutean capacidad supresora54
Un nuevo anticuerpo policlonal murino sintetizado de la misma forma que la
Timoglobulina se ha utilizado para estudiar la supervivencia del injerto y los
mecanismos implicados Este nuevo anticuerpo asociado con Sirolimus deplecionaba
linfocitos T pero preservaba las ceacutelulas T reguladoras CD25 con lo que se facilitaba la
conversioacuten de ceacutelulas T reguladoras y se limitaba la expansioacuten de ceacutelulas T de
memoria55
El grupo de Morelon sin embargo comparoacute 2 grupos Timoglobulina con
Sirolimus frente a Timoglobulina con Ciclosporina siendo mayor la recuperacioacuten de
ceacutelulas T de memoria en los que recibiacutean Sirolimus56
Bluestone describioacute como
pacientes tratados con Belatacept presentaban una acumulacioacuten de ceacutelulas T foxp3
superior en las muestras de biopsia del injerto en comparacioacuten con los pacientes
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
50
tratados con anticalcineuriacutenicos (ACN)57
Igualmente los tratados con Sirolimus
presentaban mayor porcentaje de ceacutelulas T foxp3 CD4 CD25 frente a los tratados con
anticalcineuriacutenicos58
Otros autores investigaron el posible efecto inductor de las ceacutelulas T para control
de la respuesta inmune alogeacutenica entre sus resultados la Timoglobulina no preservaba
la capacidad inmunoreguladora de las ceacutelulas T a nivel perifeacuterico pero tras su
regeneracioacuten si conservaba la actividad supresora de los linfocitos T 59
Varios estudios llevados a cabo por Pearl y colaboradores describieron el fenotipo
de las ceacutelulas T residuales tras un tratamiento con anticuerpos policlonales
encontrando un uacutenico fenotipo de ceacutelulas T de memoria efectoras resistentes al
tratamiento depleccionante Estas ceacutelulas proliferaban en el primer mes y eran el uacutenico
tipo que prevaleciacutea en el caso de rechazo In vitro eran resistentes a esteroides y
Sirolimus pero sensibles a anticalcineuriacutenicos60
En cuanto a la deplecioacuten linfocitaria en
regiacutemenes de baja dosis de Timoglobulina (3-5mgkg) un estudio publicado
recientemente resaltoacute una linfopenia prolongada al cabo de 12 meses a expensas de
linfocitos T CD3 totales CD4 nativos y de memoria CD4CD25Foxp3 ceacutelulas T
reguladoras y ceacutelulas B CD19+ La deplecioacuten selectiva era patente en las ceacutelulas T
nativas CD4 CD45 RA resultando en un ratio alterado CD4 de memoria nativos61
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
51
16- Resultados en el trasplante renal
Actualmente casi el 70 de los pacientes de trasplante renal en Estados Unidos
reciben tratamiento de induccioacuten con anticuerpos bien sea policlonales como globulina
antitimociacutetica (Timoglobulina) o monoclonales como los inhibidores del receptor de IL-
2 (basiliximab o daclizumab)62
1- Rechazo agudo
El rechazo agudo (RA) mediado por linfocitos T es el maacutes frecuente Los
linfocitos T activados infiltran el oacutergano trasplantado y lesionan ceacutelulas endoteliales y
epiteliales (en rintildeoacuten tuacutebulos) por dos mecanismos uno secretor de perforina y
gramzima B y otro no secretor mediante la activacioacuten del ligando de Fas dichos
mecanismos provocan la muerte de la ceacutelula diana por apoptosis Su fisiopatologiacutea es
compleja y requiere la participacioacuten de moleacuteculas de adhesioacuten quimiocinas antiacutegenos
procedentes del oacutergano trasplantado ceacutelulas que los procesen (ceacutelulas presentadoras de
antiacutegenos) y presenten a los linfocitos T un lugar adecuado para el encuentro de ambas
ceacutelulas los oacuterganos linfaacuteticos secundarios activacioacuten de los linfocitos T y su posterior
emigracioacuten al oacutergano trasplantado33
El RA
confirmado histoloacutegicamente por bioacutepsia
renal se ha estudiado reiteradamente varios ensayos cliacutenicos han destacado que la
Timoglobulina es superior que la triple terapia convencional y que los anticuerpos
monoclonales (basiliximab y daclizumab) en pacientes de alto riesgo inmunoloacutegico
para disminuir la incidencia de rechazo agudo Entre ellos el ensayo randomizado
canadiense induccioacuten con globulina antitimocitaria versus triple terapia observoacute una
incidencia de rechazo agudo menor en el grupo que recibioacute induccioacuten de forma
significativa 28 versus 75 con diferencias estadiacutesticamente definitivas 63
En el
estudio de Castro considerando distintos niveles de PRA el RR de rechazo agudo entre
los hiperinmunizados se reduciacutea 23 veces en los tratados con Timoglobulina frente a
los que no recibiacutean induccioacuten La tasa de RA era 16 en el grupo que recibiacutea
Timoglobulina 70 en el que no recibiacutea induccioacuten 42 el que recibiacutea Simulet y 47
el de OKT3 con diferencias estadiacutesticamente significativas64
Entre los ensayos
cliacutenicos randomizados que existen sobre globulinas antitimocitarias y anticuerpos
monoclonales la mayor parte comparan Timoglobulina frente a basiliximab En estos
estudios la mayoriacutea no encontraron diferencias significativas en la incidencia de RA
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
52
demostrado por biopsia Sin embargo la induccioacuten con un protocolo de Timoglobulina
durante 5 diacuteas comparada con basiliximab en el ensayo cliacutenico randomizado de
Brennan si logroacute reducir la incidencia y severidad del rechazo agudo 156 frente a
255 con diferencias estadiacutesticamente significativas aunque no redujo la incidencia
de retraso en la funcioacuten del injerto renal 404 frente a 445 respectivamente65
En el
2009 se publicaron resultados de un ensayo cliacutenico randomizado comparando
Timoglobulina frente a daclizumab mostrando tambieacuten una menor incidencia de
rechazo agudo con Timoglobulina sin que esto fuera traducido en una mayor
supervivencia del injerto y del paciente a largo plazo La tasa de RA corticorresistentes
fue mayor con daclizumab (149 frente al 27 p0002) ademaacutes los RA eran
significativamente maacutes precoces con daclizumab 13 frente a 35 diacuteas con diferencias
estadiacutesticamente significativas 66
En un meta-anaacutelisis realizado por Webster en el antildeo 2004 la tasa de rechazo
agudo (RA) en el grupo que recibioacute anticuerpos monoclonales frente a placebo se
redujo a los 6 meses (12 ensayos RR 066 CI 059-074) y al cabo de 1 antildeo (10
ensayos RR 067 CI 060-075) pero la mayoriacutea de los ensayos cliacutenicos analizados eran
de pequentildeo tamantildeo y muchos no incluiacutean pacientes de alto riesgo inmunoloacutegico
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
53
2- Complicaciones de la utilizacioacuten de anticuerpos policlonales
Una forma de estudiar el estado inmune es analizar las subpoblaciones
linfocitarias los datos de los que disponemos en la literatura cientiacutefica sobre ellas se
centran la mayoriacutea en un periodo de observacioacuten de 5 antildeos y existe controversia en
cuanto a si la induccioacuten con anticuerpos policlonales aumenta el riesgo de infecciones
tumores y la mortalidad del paciente Algunos de los autores han objetivado esta
deplecioacuten linfocitaria durante antildeos en pacientes que recibiacutean induccioacuten con globulinas
antitimocitarias6768
Ducloux y colaboradores recientemente han llevado a cabo
estudios en pacientes con trasplante renal y tratamiento de induccioacuten con anticuerpos
policlonales encontrando una asociacioacuten entre la deplecioacuten de linfocitos T CD4
prolongada en el tiempo y aparicioacuten de tumores soacutelidos incremento de infecciones
oportunistas mayor aterosclerosis e incluso una asociacioacuten con menor supervivencia
del paciente con diferencias estadiacutesticamente significativas 77
El tratamiento con anticuerpos policlonales se ha asociado a un aumento en el
riesgo de desarrollar enfermedades oportunistas siendo maacutes frecuente la enfermedad
por Citomegalovirus (CMV) y por virus Ebstein Barr (VEB)69
Varios estudios
comparativos entre anticuerpos policlonales y triple terapia han descrito una mayor tasa
de infecciones con los policlonales70
Es posible que esto sea secundario a una
inmunosupresioacuten maacutes potente y tambieacuten la consecuencia de una afectacioacuten de la
inmunidad celular mantenida Hoy en diacutea las complicaciones relacionadas con la
inmunosupresioacuten han traiacutedo como consecuencia que la investigacioacuten en la terapia
individualizada busque meacutetodos que determinen el estado inmune de cada paciente
dada la variabilidad que existe El anaacutelisis de la incidencia de infecciones oportunistas
seguacuten el reacutegimen inmunosupresor es complejo por la dificultad para diferenciar el
efecto de cada faacutermaco por separado Sin embargo en los estudios que abordan el tema
no hay dudas de la incidencia superior de infecciones en general y enfermedad por
Citomegalovirus tras el tratamiento de induccioacuten con anticuerpos policlonales tanto en
ensayos comparativos frente a triple terapia Cantarovitch Castro Franco Charpentier
Mourad 636470122133
como incluso frente a anticuerpos monoclonales como los ensayos
randomizados de Brennan Sollinger Lebranchu Abud -Ayache65151152154
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
54
En cuanto a la incidencia de neoplasias seguacuten el tratamiento inmunosupresor
destaca alguacuten estudio en el que los autores objetivaron una relacioacuten entre la linfopenia
secundaria a tratamiento con anticuerpos policlonales y los tumores En principio la
mayor parte de las publicaciones coinciden en que existe una asociacioacuten entre el caacutencer
postrasplante con la edad y el tiempo de evolucioacuten del trasplante Los tumores proacutepios
de la poblacioacuten general (maacutema coacutelon etc) no son maacutes frecuentes por el contrario los
que maacutes se han asociado al tratamiento con anticuerpos policlonales son los trastornos
linfoproliferativos postrasplante (PTLD) existiendo en algunas series como la de
Opelz112
diferencias estadiacutesticamente significativas entre distintos grupos de
tratamiento
La supervivencia del injerto renal y del paciente es variable seguacuten las
caracteriacutesticas del donante y receptor asiacute como las diferentes comorbilidades Hay
discrepancias entre los resultados de distintos estudios en pacientes tratados con
anticuerpos policlonales frente a triple terapia El meta-anaacutelisis de los ensayos cliacutenicos
randomizados de Szczech del antildeo 1998 obtuvo una mejoriacutea de la supervivencia del
injerto tras la induccioacuten con anticuerpos policlonales (aunque sin diferencias
significativas por baja representatividad estadiacutestica)71
Por otra parte entre los ensayos
cliacutenicos randomizados anticuerpos policlonales versus monoclonales la supervivencia
del injerto era similar en ambos grupos y tampoco encontraron diferencias en cuanto a
la supervivencia del paciente Desde los inicios del trasplante la principal etiologiacutea de la
mortalidad ha sido la cardiovascular pero en los uacuteltimos antildeos esta incrementaacutendose la
debida a neoplasias Por otra parte la posible asociacioacuten de mortalidad y linfopenia ha
sido soacutelo estudiada por Ducloux siendo menor la supervivencia en los pacientes que
presentaban linfocitos CD4 lt300 ceacutelulasmm377
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
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Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
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HIPOTESIS
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
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2- HIPOacuteTESIS
Los pacientes que reciben tratamiento inmunosupresor con anticuerpos
policlonales (Timoglobulina) pueden presentar una alteracioacuten de la inmunidad celular
persistente durante muchos antildeos despueacutes del trasplante renal
Una linfopenia mantenida a largo plazo puede dar lugar a una mayor
morbimortalidad infecciosa tumoral y cardiovascular A largo plazo esta morbilidad
aumentada podriacutea originar una menor supervivencia del paciente
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
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OBJETIVOS
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
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3- OBJETIVOS
Comparar un grupo de trasplantes renales que recibieron tratamiento de induccioacuten con
anticuerpos policlonales (Timoglobulina) frente a un grupo control que fue tratado sin
induccioacuten con el fin de estudiar los efectos de Timoglobulina sobre
1La inmunidad celular linfocitos CD4 CD8 cociente CD4 CD8 DR y CD25
2 La incidencia de infecciones severas
3 La incidencia de enfermedad por CMV
4 La incidencia de tumores
5 La incidencia de rechazos agudos
6 La asociacioacuten de dosificacioacuten de Timoglobulina y deplecioacuten linfocitaria
7 Las diferentes causas de mortalidad
8 La supervivencia del injerto renal
9 La supervivencia del paciente
10 La supervivencia del paciente en funcioacuten de la linfopenia
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
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MATERIAL Y METODOS
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
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4- MATERIAL Y METODOS
41- Disentildeo del estudio
Estudio de cohortes retrospectivo con un grupo control de comparacioacuten
42- Poblacioacuten de estudio
Se incluyeron en el estudio de supervivencia los pacientes trasplantados renales
realizados entre el antildeo 1990 y 1999 total 570 pacientes (perdidos 29) Se compararon
los pacientes que recibieron Timoglobulina (Institut Pasteur-Merieux) como tratamiento
de induccioacuten frente a un grupo control que no lo recibioacute Los grupos fueron
- Grupo T recibioacute tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina asociada a
Prednisona y Azatioprina o Micofenolato soacutedico e introduccioacuten de Ciclosporina al 4ordm-5ordm
diacutea n240 Pacientes trasplantados entre el antildeo 1991 y 1995
- Grupo no T pacientes tratados sin Timoglobulina n301 trasplantados del antildeo
1995 al 1999
Criterios de inclusioacuten todos los trasplantes renales consecutivos que se realizaron
en dicho periodo de tiempo
Criterios de exclusioacuten trasplantes con peacuterdida inmediata a la cirugiacutea por
complicaciones teacutecnicas
El estudio que comprende las distintas subpoblaciones linfocitarias datos
analiacuteticos inmunosupresioacuten recibida infecciones severas y tumores se realizoacute en los
trasplantes renales consecutivos realizados entre los antildeos 1994 y Mayo 1998 n253
pacientes entre los que no disponemos de la historia de 27 siendo el total de pacientes
analizados 226 (grupo T n107 y grupo no T n118) La muestra seleccionada
corresponde a dicho periacuteodo de tiempo y en eacutel se aplicaron los dos protocolos de
tratamiento inmunosupresor diferentes La incidencia de rechazo agudo enfermedad
CMV y supervivencia del injerto y paciente se estudioacute en la muestra de trasplantes
renales de los antildeos 90-99 Se analizoacute la supervivencia en una poblacioacuten mayor para
evitar el sesgo de los pacientes fallecidos perdidos entre los antildeos 94-98
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
63
La siguiente tabla 1 muestra el nuacutemero y el porcentaje de pacientes anual seguacuten el
tratamiento que recibieron induccioacuten o no con Timoglobulina Se pautoacute Micofenolato
en lugar de Azatioprina en los antildeos 97 98 y 99 en 167 pacientes En la muestra hay 15
pacientes que recibieron otros inmunosupresores
Timoglobulina No Timoglobulina Otros IS Total
1990 23(697) 10(303) 33
1991 37(100) 0 37
1992 40(100) 0 40
1993 41(100) 0 41
1994 42(100) 0 42
1995 55(764) 17(236) 72
1996 20(392) 27(529) 51
1997 0 75 (100) 75
1998 0 72(837) 13(151) 86
1999 1 90(968) 2 (22) 93
Tabla 1 Pacientes anuales de cada grupo
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
64
43- Aacutembito de estudio
En las historias recogidas de los trasplantes renales se analizoacute la medicacioacuten
inmunosupresora anualmente los niveles y las dosis de ciclosporina la dosis de
prednisona anual asiacute como la dosis de Timoglobulina (Institut Pasteur Merieux)
El estudio de las subpoblaciones linfocitarias se realizoacute en aquellos antildeos por
citometriacutea de flujo utilizando distintos anticuerpos monoclonales Para estudiar el
recuento absoluto de linfocitos CD4 CD8 DR y CD25 se calcularon los porcentajes de
linfocitos sobre el total de leucocitos y el porcentaje de cada subpoblacioacuten sobre el total
de linfocitos
Los episodios de rechazo agudo diagnosticados por anatomiacutea patoloacutegica se
trataron con bolos de 500 mg de metilprednisolona intravenosa al diacutea durante 3 diacuteas En
casos de resistencia al tratamiento se administraban anticuerpos monoclonales OKT-3
Los siguientes paraacutemetros analiacuteticos anuales se recogieron de las historias
cliacutenicas dosis y niveles de los agentes inmunosupresores leucocitos linfocitos totales y
porcentajes de cada subpoblacioacuten linfocitaria CD4 CD8 CD25 DR creatinina seacuterica y
proteinuria Se recogioacute la incidencia de rechazo agudo de tumores e infecciones
severas incluyendo neumoniacuteas infecciones bacterianas graves y enfermedad por
CMV Por uacuteltimo se analizoacute la supervivencia del injerto renal y del paciente las causas
de mortalidad clasificadas como seacuteptica cardiovascular y tumoral
44- Variables codificacioacuten y tabulacioacuten
Cualitativas
- Sociodemograacuteficas sexo causa de insuficiencia renal croacutenica (IRC) tipo de
enfermedad glomerular (ordinal)
- Relacionadas con el trasplante infeccioacuten CMV enfermedad CMV tipo de
enfermedad CMV (ordinal) fecha eacutexitus causa de muerte fecha de peacuterdida del injerto
renal evolucioacuten del trasplante (ordinal) Rechazos agudos y rechazos
corticorresistentes
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
65
Cuantitativas
-Analiacuteticas (anual) leucocitos linfocitos CD4 CD8 DR CD25 cociente
CD4CD8 dosis de ciclosporina niveles de ciclosporina dosis de Micofenolato mofetil
dosis de prednisona creatinina plasmaacutetica volumen de diuresis creatinina en orina y
proteiacutenas en orina
-Relacionadas con el trasplante fecha del trasplante edad donante edad receptor
tiempo de isquemia friacutea tipo de tratamiento (ordinal) tratamiento con OKT3 del
rechazo agudo dosis y diacuteas de tratamiento de Timoglobulina infecciones severas
tumores fecha del tumor tipo de tumor (ordinal)
La recogida de la informacioacuten se llevoacute a cabo a traveacutes de la historia cliacutenica los
episodios de infecciones severas se cuantificaron y se clasificaron siendo considerados
severos los que precisaron ingreso Los datos analiacuteticos presentes analiacutetica general
completa niveles de faacutermacos inmunosupresores estudio de inmunidad celular
serologiacutea viral CMV se encontraron ordenados por antildeo en hojas anexas a la historia
cliacutenica recogidas en el momento de la visita meacutedica
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
66
45- Anaacutelisis estadiacutestico
Las variables cualitativas se describieron con porcentajes y las variables
cuantitativas con una distribucioacuten normal con la media y la desviacioacuten estaacutendar Las
asimeacutetricas que no seguiacutean distribucioacuten normal con la mediana y sus percentiles o
rangos intercuartiacutelicos
En el anaacutelisis estadiacutestico para variables cualitativas se realizoacute la prueba Chi-
Cuadrado Para las variables cuantitativas con distribucioacuten parameacutetrica se utilizoacute la
prueba T de Student y para las cuantitativas con distribucioacuten no parameacutetrica con el test
de la mediana
La curva de supervivencia del paciente fue estratificada por grupo de tratamiento
fue utilizado el meacutetodo de Kaplan-Meier la comparacioacuten se hizo con log rank Se
consideroacute estadiacutesticamente significativa una plt005 Se utilizoacute el programa estadiacutestico
SPSS versioacuten 15 para el anaacutelisis de datos La influencia de varios factores de riesgo
combinados se estudioacute con el Modelo de Regresioacuten de Cox La descripcioacuten graacutefica de
las variables cuantitativas asimeacutetricas se realizoacute con diagramas de cajas Las
cualitativas simeacutetricas con barras de error
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
67
RESULTADOS
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
68
5- RESULTADOS
51- Caracteriacutesticas generales de los grupos
Los 2 grupos estudiados teniacutean las mismas caracteriacutesticas basales no existiendo
diferencias significativas en cuanto a la edad del receptor y del donante el tiempo de
isquemia friacutea postrasplante y el grado de compatibilidades HLA (A-B-DR match) entre
ambos grupos de tratamiento Tampoco hubo diferencias en el grado de sensibilizacioacuten
previa al trasplante (PRA)
En la tabla 1 se describen los siguientes datos demograacuteficos de la muestra total de
pacientes
Grupo T Grupo no T p Edad donante
(antildeos) 388plusmn165 41plusmn167 010
Edad
receptor(antildeos) 49plusmn132 48plusmn128 090
Tordm en diaacutelisis
(meses) 49plusmn28 46plusmn32 041
PRA maacuteximo 196plusmn275 17plusmn26 020
HLA match 25plusmn10 28 plusmn7 032
Tabla 1 Caracteriacutesticas basales de la poblacioacuten global
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
69
En la tabla 2 se describen las caracteriacutesticas basales de la poblacioacuten trasplantada de la
que se dispone del estudio de las subpoblaciones linfocitarias
Grupo T Grupo no T p Edad donante
(antildeos) 41plusmn16 42plusmn16 01
Edad
receptor(antildeos) 51plusmn13 49plusmn12 009
Sexo
(Hombremujer) 6447 9250 024
Tordm isquemia
Friacutea (horas) 188plusmn56 19plusmn46 020
HLA match 208plusmn104 195plusmn103 031
Tabla 2 Caracteriacutesticas basales en la poblacioacuten de estudio
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
70
Las causas de enfermedad renal croacutenica (ERC) entre los receptores estudiados
trasplantados entre el antildeo 94 y 98 se representan en la siguiente tabla 3
Etiologiacutea ERC Grupo T n() Grupo no T n() p GN 23(207) 43(307) ns
NTIC 23(207) 22(157) ns
NAE 17(153) 8(57) ns
PQ 18(162) 18(129) ns
DM- 1 5(45) 7(5) ns
DM- 2 2(18) 4(29) ns
Malformacioacuten 2(18) 4(28) ns
No filiada 18(162) 26(184) ns
Sd Alport 0 5(36) ns
Otras 3(27) 3(21) ns
Glomerulonefritis (GN) Nefritis tuacutebulo intersticial croacutenica (NTIC)
Nefroangioesclerosis (NAE) Poliquistosis renal (PQ) Diabetes Mellitus (DM)
Malformaciones y etiologiacutea no filiada
Tabla 3 Causas de ERC de los receptores de trasplante estudiados
En relacioacuten a la inmunosupresioacuten recibida no existiacutean diferencias entre los
niveles de ciclosporina (exceptuando el antildeo decimo) las dosis de micofenolato mofetilo
y de prednisona durante los 10 antildeos de seguimiento
Los niveles y las dosis de ciclosporina fueron recogidos de la historia cliacutenica
anualmente de cada revisioacuten se consideraron los niveles valle y se excluyeron de la
muestra aquellas determinaciones realizadas mediante concentracioacuten a las 2 horas
Los niveles valle del faacutermaco se representan en la siguiente tabla 4
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
71
No Timoglobulina Timoglobulina
Ciclosporin N mediaplusmnDE N mediaplusmnDE P csna antildeo 1 83 164plusmn44 37 198plusmn45 05
csna antildeo 2 95 144plusmn45 66 189plusmn58 006
csna antildeo 3 69 134plusmn49 85 174plusmn587 011
csna antildeo 4 84 135plusmn55 88 153plusmn56 021
csna antildeo 5 79 132plusmn83 83 141plusmn49 026
csna antildeo 6 71 118plusmn61 80 134plusmn60 059
csna antildeo 7 76 1268plusmn99 79 126plusmn64 053
csna antildeo 8 70 119plusmn110 70 134plusmn97 061
csna antildeo 9 63 95plusmn53 61 117plusmn72 006
csna antildeo 10 56 93plusmn35 58 128plusmn45 001
Tabla 4 Niveles de ciclosporina (ngml) a lo largo de 10 antildeos
Figura 1 Niveles de ciclosporina (ngml) en ambos grupos
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
72
La dosis de Esteroides fue disminuida progresivamente desde 10 mg al diacutea de
media al 6ordm mes 10 mg de media al 1ordm antildeo hasta 25 mg de media al 10ordm antildeo del
trasplante renal como se puede observar en la siguiente tabla 5
No Timoglobulina Timoglobulina
Prednisona N Mediana (RIC) N Mediana (RIC) p
pred 1mes 102 45(35-50) 94 40 (35-50) 045
pred 6mes 102 10(10-10) 86 10 (10-15) 001
pred 1 antildeo 101 10(10-10) 91 10 (10-10) 03
pred 2 antildeo 101 10(10-5) 89 10 (10-5) 013
pred 3 antildeo 101 10(10-5) 88 10 (0-10) 022
pred 4 antildeo 100 10(10-5) 86 85(0-10) 085
pred 5 antildeo 100 75(0-10) 86 10(10-5) 027
pred 6 antildeo 96 5(0-10) 84 5(0-10) 098
pred 7 antildeo 93 5(0-10) 85 5(0-10) 064
pred 8 antildeo 91 5(0-10) 79 5(0-75) 041
pred 9 antildeo 89 5(0-75) 76 125(0-10) 032
pred 10 antildeo 87 25(0-5) 71 0(0-10) 025
Tabla 5 Dosis de Prednisona (mg24h)
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
73
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
1 mes 6 mes 1 antildeo 2 antildeo 3 antildeo 4 antildeo 5 antildeo 6 antildeo 7 antildeo 8 antildeo 9 antildeo 10
Pre
dn
iso
na (
mg
)
no Timoglobulina
Timoglobulina
Figura 2 Dosis de Prednisona (mg diacutea)
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
74
52- Estudio de las subpoblaciones linfocitarias
La variable principal del estudio representaba el anaacutelisis de las subpoblaciones
linfocitarias Se recogieron los porcentajes de cada uno de los subtipos anualmente
hasta el 10ordm antildeo incluido Los subtipos de linfocitos estudiados fueron CD4 CD8 DR y
CD25 En la siguiente figura se representan los linfocitos totales anuales hasta el antildeo
10ordm en ambos grupos
Figura 3 Linfocitos totales en ambos grupos hasta el antildeo 10
0
2000
4000
6000
Linfocitos totales
antildeo 1
antildeo 2
antildeo 3
antildeo 4
antildeo 5
antildeo 6
antildeo 7
antildeo 8
antildeo 9
antildeo 10
Timoglobulina NO
Timoglobulina SI
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
75
a- Recuento absoluto linfocitario de CD4 lt300 ceacutelulas mm3
El recuento de linfocitos CD4lt300 ceacutelulasmm3 se observaba en un porcentaje
significativamente mayor de pacientes del grupo tratado con Timoglobulina
fundamentalmente en los primeros antildeos pero con mantenimiento en el tiempo
El porcentaje de pacientes con recuento de linfocitos CD4lt 300 ceacutelulas mm3 se
representan en la tabla 6 y figura 4 Destaca la persistencia a los 10 antildeos del trasplante
renal de linfocitos CD4lt 300 ceacutelulas mm3 en el 78 de los pacientes del grupo que
recibioacute Timoglobulina
No
Timoglob Timoglob p CD4 N N
antildeo 1 lt300 7 70 36 424 lt005
antildeo 2 lt300 2 21 18 247 lt005
antildeo 3 lt300 5 53 15 221 lt005
antildeo 4 lt300 5 51 17 227 lt005
antildeo 5 lt300 5 53 6 80 lt005
antildeo 6 lt300 5 54 5 63 ns
antildeo 7 lt300 4 43 9 113 lt005
antildeo 8 lt300 5 56 7 99 lt005
antildeo 9 lt300 2 23 6 83 lt005
antildeo 10 lt300 0 00 5 78 lt005
Tabla 6 Pacientes con Linfocitos CD4 lt 300 ceacutelulasmm3 hasta el 10ordm antildeo en
ambos grupos
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
76
Pacientes
Figura 4 Pacientes con linfocitos CD4 lt 300 ceacutelulasmm3 hasta el 10ordm antildeo en ambos grupos
88
10
11
6
8
2322
25
42
0
2
54
5555
2
7
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
1
85 | 100
2
73 | 96
3
68 | 94
4
75 | 99
5
76 | 96
6
79 | 93
7
80 | 93
8
71 | 91
9
72 | 88
10
63 | 85
evolucioacuten (antildeos)
timo no timo
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
77
El recuento absoluto de linfocitos CD4 se expresoacute en mediana (RIC) por no seguir
una distribucioacuten normal En la tabla 7 y figura 5 se observan valores inferiores en el
grupo con tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina siendo las diferencias
estadiacutesticamente significativas hasta el 8ordm antildeo
Timoglobulina No
Timoglobulina
Linfocitos CD4 N Mediana(RIC) N Mediana(RIC) p
CD4 antildeo1 85 377 (213-567) 100 790 (582-1068) 00001
CD4 antildeo 2 73 426 (307-612) 96 827 (497-1128) 0001
CD4 antildeo 3 68 425 (323-550) 95 821 (563-1087) 00001
CD4 antildeo 4 75 453 (318-745) 99 834 (606-1187) 0001
CD4 antildeo 5 76 524(385-792) 96 856 (590-1104) 0001
CD4 antildeo 6 79 586 (416-872) 93 838 (626-994) 00001
CD4 antildeo 7 80 654 (455-834) 93 818 (600-1033) 00001
CD4 antildeo 8 71 646(440-883) 91 801(585-994) 0007
CD4 antildeo 9 64 725(473-904) 88 773(576-993) 086
CD4 antildeo 10 63 611 (499-877) 85 766(568-1069) 008
Tabla 7 Linfocitos CD4 recuento absoluto (ceacutelulasmm3)
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
78
Figura 5 Linfocitos CD4 recuento absoluto (ceacutelulasmm3)
0
1000
2000
3000
4000
5000
CD4 celsmm
3
Timoglobulina NO
antildeo 1 antildeo 2 antildeo 3 antildeo 4 antildeo 5
antildeo 6 antildeo 7 antildeo 8 antildeo 9 antildeo 10
Timoglobulina SI
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
79
b- El cociente CD4 CD8
El cociente CD4 CD8 se mantuvo invertido en mayor proporcioacuten en el grupo T
principalmente en los primeros antildeos siendo el descenso estadiacutesticamente significativo
hasta el 6ordm antildeo incluido y permaneciendo en antildeos posteriores en niveles similares en
ambos grupos En la siguiente figura 6 se recogen los cocientes del 1ordm 3ordm y 6ordm mes y
anuales hasta el 10ordm antildeo en los 2 grupos de tratamiento
Figura 6 Diagrama de cajas cociente CD4CD8 en el grupo que no recibe
Timoglobulina (izquierda) y en el que siacute recibe (derecha) plt005
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
80
c- Linfocitos CD8
Los linfocitos CD8 se encontraban disminuidos en el grupo que recibioacute Timoglobulina
con diferencias estadiacutesticamente significativas hasta el 4ordm antildeo en los diferentes grupos
como se ve en la figura 7 y tabla 8
Timoglobulina No Timoglobulina Linfocitos
CD8 N Mediana(RIC) N Mediana(RIC) p
CD8 antildeo1 86 469 (319-736) 100 509 (360-750) 0003
CD8 antildeo 2 72 470 (319-736) 96 551 (374-760) 001
CD8 antildeo 3 69 436 (296-627) 95 537 (371-713) 004
CD8 antildeo 4 75 494 (266-670) 99 566 (356-796)) 005
CD8 antildeo 5 77 425 (297-631) 96 544(345-729) 01
CD8 antildeo 6 79 443 (324-638) 93 475 (327-664) 076
CD8 antildeo 7 80 463 (353-654) 70 492 (339-685) 005
CD8 antildeo 8 71 474(226-693) 90 487 (373-670) 057
CD8 antildeo 9 65 484 (311-653) 88 491 (344-670) 089
CD8 antildeo10 63 438 (239-617) 85 496 (358-621) 027
Tabla 8 Linfocitos CD 8 anuales en ambos grupos
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
81
Figura 7 Diagrama de cajas linfocitos CD8 ceacutelulasmm3 anuales en ambos
grupos
0
3000
2000
1000
4000
CD8 celsmm
3
Timoglobulina NO
Timoglobulina SI
antildeo 1
antildeo 2
antildeo 3
antildeo 4
antildeo 5
antildeo 6
antildeo 7
antildeo 8
antildeo 9
antildeo 10
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
82
c -Linfocitos con expresioacuten CD25
Los linfocitos con expresioacuten CD25 presentaron un ligero descenso los 3 primeros
antildeos en el grupo T no significativo desde el punto de vista estadiacutestico y un descenso
significativo en los antildeos 6 y 7 Los datos se representan en la siguiente tabla 9 y figura
8
Timoglobulina No Timoglobulina Linfocitos
CD25 N Mediana(RIC) N Mediana(RIC) p
CD25 antildeo 1 62 127 (79-256) 6 117 (78-251) 066
CD25 antildeo 2 24 194(113-300) 2 234 (52-415) 062
CD25 antildeo 3 29 147 (77-291) 29 125(55-326) 039
CD25 antildeo 4 10 159 (117-229) 58 114 (63-240) 008
CD25 antildeo 5 13 56 (41-127) 79 130 (69-240) 013
CD25 antildeo 6 50 68 (39-146) 83 119 (59-260) 005
CD25 antildeo 7 65 95 (57-160) 86 221(98-352) 0001
CD25 antildeo 8 65 129 (74-227) 87 213 (92-415) 008
CD25 antildeo 9 70 145 (89-320) 83 199(112-448) 008
CD25 antildeo 10 62 178 (95-285) 80 278(146-543) 02
Tabla 9 Linfocitos CD 25 ceacutelulasmm3 anuales en ambos grupos
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
83
Figura 8 Diagrama de cajas linfocitos CD 25 ceacutelulasmm3 anuales en ambos grupos
0
500
1000
1500
2000
CD25 celsmm
3
antildeo 1
antildeo 2
antildeo 3
antildeo 4
antildeo 5 antildeo
6 antildeo 7
antildeo 8
antildeo 9
antildeo 10
Timoglobulina NO
Timoglobulina SI
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
84
d- Linfocitos con marcador DR
Timoglobulina No Timoglobulina
N Mediana(RIC) N Mediana(RIC) p DR antildeo1 74 369 (210-567) 77 800(558-1085) 00001
DR antildeo 2 61 425(321-612) 74 827(506-1113) 0001
DR antildeo 3 55 426(303-549) 73 822(596-1123) 00001
DR antildeo 4 63 447(318-745) 77 816(616-1170) 0001
DR antildeo 5 64 524(376-816) 73 837(628-1180) 0001
DR antildeo 6 67 607(374-827) 70 866(668-1150) 00001
DR antildeo 7 69 628(406-793) 71 847(632-1034) 00001
DR antildeo 8 63 646(403-883) 68 816(597-1047) 0007
DR antildeo 9 64 725(454-901) 68 757(578-1038) 086
DR antildeo 10 56 604(493-850) 67 737(538-994) 008
Tabla 10 Evolucioacuten de linfocitos con marcador DR (ceacutelulas mm3)
El marcador DR se encontraba disminuido en el grupo T con respecto al grupo no T
durante todos los antildeos hasta el 8ordm antildeo con diferencias estadiacutesticamente significativas
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
85
53- Dosificacioacuten de Timoglobulina y recuento de linfocitos CD4lt300mm3
Tabla 11 Asociacioacuten dosis de Timoglobulina y linfocitos CD4lt 300 ceacutelulasmm3
Se estudioacute la posible asociacioacuten entre el descenso de linfocitos CD4 lt300mm3 y dosis
de Timoglobulina acumulada Se estratificoacute en 2 grupos dosis acumulada lt 5 mgkg y
dosis acumulada gt 5mgkg Entre los 2 grupos un mayor porcentaje del grupo con gt 5
mg kg presentaba recuentos de linfocitos CD4 lt300 ceacutelulasmm3 pero no se observaron
diferencias estadiacutesticamente significativas excepto en el primer antildeo
En la siguiente figura 10 se representa la correlacioacuten linfocitos CD4 al 1ordm mes y dosis
de Timoglobulina recibida
CD4lt300mm3 Dosis lt5mgkg
Dosis gt5 mgkg p n N
antildeo1 4 222 31 492 004
antildeo2 2 117 6 296 014
antildeo3 3 20 12 235 077
antildeo4 3 166 14 259 042
antildeo5 0 0 7 111 014
antildeo6 1 47 4 74 068
antildeo7 1 55 7 1207 043
antildeo8 1 58 6 12 047
antildeo9 1 625 4 77 084
antildeo10 1 667 4 87 080
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
86
Figura 10 Correlacioacuten linfocitos CD4 al 1ordm mes y dosis de Timoglobulina recibida
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
87
Cuando se estudioacute la regeneracioacuten de linfocitos CD 4 (calculada como el incremento de
los linfocitos CD4 al antildeo frente los CD4 a los 6 meses) no se observoacute una correlacioacuten
entre la dosis acumulada de Timoglobulina y la regeneracioacuten como se representa en el
siguiente graacutefico 11
p 0356
Figura 11 Graacutefico de dispersioacuten Asociacioacuten entre la dosis de Timoglobulina
recibida y linfocitos CD4 al 1ordm antildeo respecto a los 6 meses rho spearman = -011
p=0356
-1000
-500
0
500
cd4 a
1 a
ntildeo -
cd4 a
los 6
meses
0 5 10 15 20dosis timoglobulina por kg peso
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
88
54- Incidencia de infecciones severas
La incidencia de infecciones severas fue mayor en el grupo T 44(366) versus
26 (195 ) en el grupo no T siendo p 0003 como se puede ver en la figura 12
0
5
10
15
20
25
30
35
40
no si
timoglobulina
timoglobulina no
timoglobulina si
Figura 12 Incidencia de infecciones severas ()
Sin embargo no hubo diferencias en la tasa de infeccioacuten severa dependiendo de la dosis
de Timoglobulina Entre los pacientes que recibieron dosis acumulada de
Timoglobulina mayor de 5 mgdl un 405 presentaron infecciones severas frente a
un 38
P0003
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
89
55- Incidencia de enfermedad por CMV
Entre las infecciones oportunistas fue muy prevalente la enfermedad por
citomegalovirus (CMV) con diferencias estadiacutesticamente significativas Se observoacute una
incidencia de enfermedad por CMV en la muestra de trasplantes global de 60 (255)
del grupo T versus 21 (71 ) del grupo no T (p 00001) No habiacutea diferencias entre
grupos en el nuacutemero de receptores de mayor riesgo (seronegativos con donante
seropositivo) Sin embargo no se encontraron diferencias seguacuten la dosis recibida de
Timoglobulina un 27 en los que recibieron dosis mayores de 5 mgkg y un 174
con dosis inferiores sin diferencias estadiacutesticamente significativas Estudiamos la
asociacioacuten entre enfermedad CMV y linfocitos CD4 (ceacutelulasmm3) en el 1ordm y 3ordm mes
siendo los CD 4 inferiores en los que teniacutean enfermedad CMV estos datos se
representan en la tabla 12
CD4 1ordmmes
mediana (RIC) CD4 3ordmmes
mediana (RIC) p
no enferCMV 166(49-282) 249(106-433) 0001
si enferCMV 47(29-104) 130(85-228) 007
Tabla 12 Asociacioacuten entre enfermedad CMV y linfocitos CD4 (ceacutelulasmm3) en el
1ordm y 3ordm mes
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
90
56- Incidencia de caacutencer
Los tumores fueron recogidos de las historias cliacutenicas disponibles cuantificados y
subdivididos por tipo en los antildeos 94-98 Los maacutes frecuentes fueron los cutaacuteneos La
aparicioacuten de tumores de piel epidermoides y basocelulares fue mayor en el grupo que
recibioacute Timoglobulina 135 frente a 75 en el grupo no T con diferencias
estadiacutesticamente significativas (plt005) En los otros tipos de caacutencer no hubo
diferencias estadiacutesticamente significativas La incidencia de los distintos tumores se
representa en la figura 15
Figura 15 Incidencia de tumores seguacuten el grupo de tratamiento
0
2
4
6
8
10
12
14
16
No Timoglobulina 7 1 3 3 4 5 6 1 3
Timoglobulina 1350 2 1 2 5 2 1 0 4
Epider-
basocelrMama Melanoma Sangre Renal Muacuteltiples Pulmoacuten Paacutencreas Proacutestata
P043
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
91
57- Incidencia de rechazo agudo
La tasa de rechazo agudo en la muestra total de trasplantes renales fue menor de
forma significativa en el grupo que recibioacute Timoglobulina 63 (259) frente a 125
(415) el grupo no T (p 002) siendo p0001
Rechazo Agudo
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
no Timoglob Timoglob
125
41563
259
Figura 16 Incidencia de Rechazo agudo
p0001
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
92
59- Supervivencia del injerto renal a 10 antildeos
tiempo de seguimiento (meses)
250020001500100050000
Su
pe
rviv
en
cia
ac
um
ula
da
de
l in
jert
o
10
08
06
04
02
00
T-censurado
no T-censurado
T
no T
timoglobulina T
supervivencia del injerto
Figura 13 Supervivencia del injerto renal
El grupo que recibioacute tratamiento con Timoglobulina en la muestra global de pacientes
presentoacute inferior supervivencia al cabo de 10 antildeos (p0054)
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
93
Entre las causas de peacuterdida del injerto la nefropatiacutea croacutenica del injerto fue la maacutes
frecuente sin diferencias significativas entre grupos
No Timoglobulina Siacute Timoglobulina
NCI 33(429) 44(57)
RA 19(576) 14(424)
Compl Quir 10(50) 10(50)
Otras 14(52) 13(48)
No viable 4(40) 6(60)
Recidiva GN 3(375) 5(625)
GN de novo 0 2(100)
total 83(469) 94(53)
NCI (Nefropatiacutea croacutenica del injerto) RA (Rechazo agudo) complicaciones quiruacutergicas
otras recidiva de glomerulonefritis y glomerulonefritis de novo
Tabla 14 Causas de peacuterdida del injerto renal
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
94
tiempo de seguimiento (meses)
3000250020001500100050000
Su
perv
iven
cia
acu
mu
lad
a
10
08
06
04
02
00
si-censurado
no-censurado
si
no
enfermedadCMV
supervivencia del injerto
Figura 14 Supervivencia del injerto en funcioacuten de enfermedad CMV
La supervivencia del injerto fue inferior de forma significativa en los que presentaron
enfermedad por CMV (p 0003)
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
95
tiempo de seguimiento (meses)
3000250020001500100050000
Su
perv
iven
cia
acu
mu
lad
a
10
08
06
04
02
00
si-censurado
no-censurado
si
no
enfercmv
Funciones de supervivencia
Timoglobulina
Figura 15 Supervivencia del injerto en lo que recibieron Timoglobulina
Los pacientes que recibieron Timoglobulina presentaron menor supervivencia del
injerto imputable a la enfermedad por CMV (p0001)
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
96
tiempo de seguimiento (meses)
3000250020001500100050000
Su
pe
rviv
en
cia
ac
um
ula
da
10
08
06
04
02
00
si-censurado
no-censurado
si
no
enfercmv
Funciones de supervivencia
No Timoglobulina
Figura 16 Supervivencia del injerto en los que no recibieron Timoglobulina en
funcioacuten de la enfermedad CMV
Sin embargo los pacientes que no recibieron Timoglobulina no presentaron diferencias
significati0314)
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
97
510- Causas de mortalidad y supervivencia acumulada del paciente
Las causas de mortalidad en la poblacioacuten total trasplantada entre el 90-99 se describen
en la siguiente tabla 15 siendo p059
No
Timoglobulina Timoglobulina n n
Sepsis 14 203 23 271
Tumor 18 26 20 235
Cardiovascular 26 377 30 353
Otras 10 145 9 106
desconocida 1 14 3 35
Tabla 15 Causas de mortalidad
Entre el total de pacientes en los que se recogioacute la mortalidad 554 (n307 grupo no
T y n247 grupo T) fallecieron 154 (277) entre estos 69 del grupo no T y 85 del
grupo T sin diferencias estadiacutesticamente significativas en las causas tumorales
cardiovascular y otras El porcentaje de pacientes fallecidos por sepsis fue mayor
en el grupo T frente al grupo no T con diferencias significativas p0026
La supervivencia del paciente incluyendo todos los trasplantados incluidos en el
periodo 1990-1999 fue inferior en el grupo que recibioacute Timoglobulina con
diferencias estadiacutesticamente significativas p0007 como se observa en la figura
17
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
98
0
5
10
15
20
25
30
35
Causas de mortalidad
No timoglob
si Timoglob
tiempo de seguimiento (meses)
312288264240216192168144120967248240
Su
perv
iven
cia
acu
mu
lad
a p
acie
nte
10
08
06
04
02
00
T-censurado
no T-censurado
T
no T
timoglobulina T
Figura 17 Supervivencia del paciente
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
99
En el Modelo de Cox ajustado por edad y duracioacuten del trasplante renal los pacientes
que presentaban linfocitos CD4lt300 ceacutelulasmm3 teniacutean un (HR) de 635 (IC95 171-
236)
Variables HR (IC 95) p
CD4lt300mm3 si 635 (171-236) 0006
no 1
Edad lt 60antildeos 1
gt 60antildeos 516(125-212) 0023
Tabla 16 Modelo de Cox
La curva de supervivencia de Kaplan Meier muestra una menor supervivencia en los
pacientes que presentaron linfopenia persistente definida como linfocitos CD4lt300
ceacutelulasmm3 en maacutes de una determinacioacuten pasado el primer antildeo del trasplante Esta
curva se representa en la figura 18
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
100
Figura 18 Supervivencia a 10 antildeos de seguimiento en funcioacuten de CD4 lt300
ceacutelulas mm3
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
101
DISCUSION
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
102
6- DISCUSIOacuteN
Los anticuerpos policlonales estaacuten incluidos en la actualidad en el protocolo de
inmunosupresioacuten de los pacientes de alto riesgo inmunoloacutegico como retrasplantes e
hiperinmunizados y de aquellos con riesgo de retraso de la funcioacuten renal del injerto
como son los donantes con criterios expandidos asistolia y tiempo de isquemia friacutea
muy prolongado En algunos centros forman parte incluso de protocolos de
minimizacioacuten del tratamiento con anticalcineuriacutenicos y esteroides Tambieacuten son
utilizados en el tratamiento del rechazo agudo corticoresistente20
La utilizacioacuten de estos
anticuerpos ha ganado mayor protagonismo en los uacuteltimos 15 antildeos El tratamiento de
induccioacuten va dirigido a la deplecioacuten de ceacutelulas inmunes aloreactivas en el momento de
la presentacioacuten del antiacutegeno en el inmediato periodo perioperatorio Las ceacutelulas T CD4
estaacuten implicadas en la patogenia del dantildeo por isquemia- reperfusioacuten del injerto por lo
que los anticuerpos policlonales tienen un efecto favorable sobre dicha lesioacuten asiacute como
sobre el rechazo Su utilizacioacuten permite ademaacutes una introduccioacuten tardiacutea de los
anticalcineuriacutenicos En los antildeos 90 en EEUU la mayoriacutea de los trasplantes renales no
recibiacutean tratamiento de induccioacuten sin embargo desde el antildeo 2004 la terapia
antilinfocitaria se ha ido extendiendo A lo largo de los antildeos la terapia de induccioacuten ha
sufrido una transicioacuten desde el anticuerpo monoclonal Muromonab CD3 (OKT3) y la
globulina antilinfocitaria derivada de caballo (ATGAM) en los inicios a la derivada de
conejo (Timoglobulina) y los anticuerpos monoclonales antiIL-2 (Daclizumab y
Basiliximab) Los datos del registro de diaacutelisis y trasplante de Australia y Nueva
Zelanda (ANZDATA) mostraban un descenso en la prescripcioacuten de OKT3 y
anticuerpos policlonales con un incremento de los monoclonales anti CD25 de 95
hasta 57 a partir del antildeo 2000 La Figura 61 adjunta procede de los datos registrados
por la organ procurement and transplantation network united network for organ sharing
(OPNTSRTR)62
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
103
Figura 61 Inmunosupresores utilizados como tratamiento de induccioacuten en el
trasplante renal entre 1995-2004 Meier-kiersche 62
En Espantildea la tendencia en la prescripcioacuten de terapia de induccioacuten ha variado en los
uacuteltimos antildeos como muestra el siguiente grafico 62 y depende del centro72
Figura 62 Terapia de induccioacuten en Espantildea Rodrigo E72 (Anticuerpos
policlonales en blanco)
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
104
Con respecto a los esteroides desde el antildeo 1999 la tendencia ha sido a la
minimizacioacuten y su retirada precoz En protocolos sin tratamiento con esteroides como el
de Matas la mayoriacutea de los pacientes que recibieron un trasplante renal entre los antildeos
2000-2004 recibiacutean induccioacuten sobretodo con Timoglobulina73
Existen distintos preparados comerciales de globulinas antitimocitarias y
protocolos diferentes de administracioacuten siendo la Timoglobulina la maacutes frecuentemente
utilizada Varios estudios demuestran coacutemo la terapia adaptada a los niveles de
linfocitos es maacutes segura disminuye la dosis la incidencia de infeccioacuten y el coste35 39
El
grupo de Clark fue de los primeros en estudiar el recuento de linfocitos CD3 en los
pacientes trasplantados confirmando coacutemo con la monitorizacioacuten en estos pacientes se
evitaba la sobreinmunosupresioacuten39
Pedi y colaboradores evaluaron la eficacia y el coste
del tratamiento con Timoglobulina a dosis intermitentes 3 en total basaacutendose en el
recuento de linfocitos CD3 Con este protocolo consiguieron disminuir la dosis total
acumulada a 42 mgkg 40
En la literatura destacan varios estudios que asocian el tratamiento con
anticuerpos policlonales con una deplecioacuten linfocitaria mantenida estando dicha
linfopenia relacionada con mayor morbilidad infecciosa y afectacioacuten tumoral Las
consecuencias de unos niveles linfocitarios disminuidos de forma prolongada podriacutean
influir en la supervivencia del paciente por incremento de la morbilidad de tipo
fundamentalmente infecciosa y neoplasica En esta discusioacuten trataremos de analizar y
comparar nuestros resultados con los de distintos ensayos randomizados y otros estudios
en relacioacuten a deplecioacuten linfocitaria tasa de infecciones de rechazos agudos de
tumores y la supervivencia
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
105
Subpoblaciones linfocitarias postrasplante
Los datos de los que disponemos en la literatura cientiacutefica sobre los cambios en
las subpoblaciones linfocitarias se centran mayoritariamente en un periodo de
observacioacuten de 5 antildeos nuestro estudio recoge una muestra mayor de pacientes y con
maacutes seguimiento Entre los estudios publicados sobre el tema de la deplecioacuten
linfocitaria con el inicio de la terapia de induccioacuten en el trasplante renal Muumlller y
colaboradores realizaron un seguimiento durante 3-4 antildeos de 53 pacientes trasplantados
renales divididos en 3 grupos 1 terapia convencional con ciclosporina y prednisona
(n16) 2 induccioacuten con anticuerpos policlonales (n11) 3 induccioacuten con monoclonales
(n16) Encontraron un cociente CD4CD8 invertido de forma significativa en el grupo
que recibioacute ATG y una correlacioacuten negativa entre la dosis acumulada de ATG y la
regeneracioacuten de los linfocitos CD4 (calculado como la relacioacuten entre los linfocitos CD4
al antildeo y medio frente a los previos al trasplante) como se representa en la figura 63 74
Figura 63 Correlacioacuten dosis de ATG y regeneracioacuten de linfocitos CD4
Muumlller 74
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
106
En nuestros resultados hay una correlacioacuten entre los recuentos de linfocitos CD4
al 1ordm mes y la dosis recibida e igualmente los CD4 al 3ordm mes sin embargo no se observa
correlacioacuten entre la dosis de Timoglobulina recibida y la regeneracioacuten de linfocitos CD4
(calculada como diferencia entre los CD4 al 6ordm mes y al 1ordm antildeo)
Un estudio similar fue realizado por Oertel sobre alteraciones linfocitarias en 35
receptores de transplante hepaacutetico que recibieron tratamiento con ciclosporina
azatioprina y esteroides o induccioacuten con globulina antitimocitaria (ATG) El
seguimiento fue inferior en el tiempo objetivaacutendose en el plazo de 2 antildeos cocientes
CD4CD8 maacutes invertidos con diferencias significativas en el grupo que recibiacutea
globulina antitimocitaria (20 pacientes) frente al que se trataba con triple terapia (15
pacientes) asiacute como una caiacuteda de linfocitos T CD 25 y un incremento de los linfocitos T
CD8 en el grupo que recibioacute induccioacuten con ATG tambieacuten con diferencias
estadiacutesticamente significativas75
Nuestro grupo de pacientes presentoacute recuentos de linfocitos CD4 menores
durante 10 antildeos en el grupo que recibioacute Timoglobulina asiacute como un cociente
CD4CD8 invertido con diferencias estadiacutesticamente significativas durante los antildeos 1ordm
hasta el 6ordm antildeo Encontramos niveles menores de linfocitos con marcador DR en el
grupo que recibioacute Timoglobulina durante todos los antildeos hasta el 8ordm antildeo con diferencias
estadiacutesticamente significativas no existen otros estudios que los analicen
Esta asociacioacuten entre deplecioacuten linfocitaria y anticuerpos policlonales no parece
que pueda deberse a otros inmunosupresores puesto que los esteroides no son
responsables de la linfopenia duradera y no difieren las dosis recibidas entre los grupos
por otra parte los niveles y dosis de ciclosporina son similares en ambos grupos
(exceptuando el 10ordm antildeo en probable relacioacuten con la tendencia maacutes tardiacutea a la
minimizacioacuten de dosis de anticalcineuriacutenicos siendo el grupo que no recibioacute
Timoglobulina los trasplantados en antildeos posteriores) por otra parte otros autores en sus
estudios no encontraron afectacioacuten linfocitaria a largo plazo tras tratamientos con
inmunosupresores como prednisona azatioprina y ciclosporina a dosis similares 76
Destaca un estudio publicado por Ducloux y colaboradores recientemente en 302
trasplantes renales en los que encontraron relacioacuten entre linfopenia mantenida y el
tratamiento con globulinas antitimocitarias asiacute como una asociacioacuten entre linfopenia y
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
107
anticuerpos policlonales con mortalidad entre los 81 pacientes que presentaron
linfocitos T CD4lt300 ceacutelulasmm3 fallecieron 36 (12) durante el seguimiento a 5
antildeos La mortalidad era superior en los que teniacutean dicha linfopenia durante maacutes de 1
antildeo 24 frente a 76 con diferencias estadiacutesticamente significativas por otra parte
en el modelo de Cox ajustado por edad y duracioacuten del trasplante renal los que
presentaban CD4lt300 ceacutelulas mm3 teniacutean un (HR) de muerte de 46 (19-106)
77 Otro
estudio franceacutes de tipo retrospectivo de Esposito se disentildeoacute para comparar un reacutegimen
de globulina antitimociacutetica administrada durante 3 diacuteas en 66 pacientes con ajuste de la
dosis seguacuten cifras de linfocitos lt 50 ceacutelulas mm3 frente a otro reacutegimen de 8 diacuteas con
dosis de 1 mg kg en 93 pacientes observando una deplecioacuten de linfocitos durante los 3
primeros antildeos que no se comenzaban a reconstituir hasta el 5ordm antildeo del trasplante con
diferencias significativas78
RWeimer disentildeoacute un estudio prospectivo en 84 trasplantes renales para ver la
funcioacuten de los linfocitos CD4 Th colaboradores tras la induccioacuten en 44 pacientes con
globulina antimociacutetica de conejo (rATG) Observoacute un descenso de los linfocitos CD4
TH1 asociado a una disminucioacuten de la expresioacuten de CD28 y de la respuesta a IL2 sin
embargo la respuesta de los TH2 no se afectaba ni la secrecioacuten de IL6 e IL10 de las
ceacutelulas B y monocitos Este autor planteoacute que el descenso prolongado en los linfocitos
TH1 secundario al tratamiento con globulina antitimociacutetica era la posible explicacioacuten
del incremento de infecciones y enfermedad linfoproliferativa postrasplante (PTLD)
reflejo de un control inadecuado de los linfocitos T79
Auacuten hoy en diacutea se desconoce las razones por las que dicha deplecioacuten linfocitaria
persiste en algunos trasplantes renales El grupo de Monaco resaltoacute coacutemo la timectomiacutea
en ratones prolongaba la linfopenia pero esto no se ha comprobado en humanos80
Hay
que considerar que la regeneracioacuten de las ceacutelulas T despueacutes del tratamiento con
globulinas policlonales se produce por mecanismos dependientes e independientes del
Timo dado que eacuteste oacutergano linfaacutetico activo en la infancia queda atrofiado en el adulto
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
108
Infecciones y terapia de induccioacuten
Las infecciones son una consecuencia directa del efecto de los faacutermacos
inmunosupresores siendo difiacutecil discernir la contribucioacuten de cada uno por separado En
el postrasplante son frecuentes las infecciones oportunistas y las nosocomiales En
ocasiones son infecciones ya diseminadas en el momento de la presentacioacuten cliacutenica y
frecuentemente presentan muacuteltiples resistencias antimicrobianas Las viacutericas constituyen
la primera causa de morbimortalidad infecciosa los virus son potencialmente
oncogeacutenicos por otra parte hay que considerar que algunas infecciones como el CMV
actuacutean como cofactores de infecciones oportunistas81
Existen pocas publicaciones que estudien exclusivamente la asociacioacuten de
infecciones con anticuerpos policlonales y la mayoriacutea son estudios no randomizados y
de baja potencia estadiacutestica entre ellos estaacute el estudio comparativo retrospectivo de
Clesca disentildeado en funcioacuten de la dosis administrada de Timoglobulina en 61 pacientes
de alto riesgo inmunoloacutegico con seguimiento a 1 antildeo Compararon 30 trasplantes
renales a quienes administraron dosis inferior a 7 mgkg de peso frente a 31 pacientes
en los que la dosis fue superior a 7 mgkg y observaron un incremento de los episodios
infecciosos en el grupo que recibioacute mayor dosis 17plusmn02 versus 312plusmn 023 con
diferencias estadiacutesticamente significativas82
En nuestro estudio los pacientes del grupo que recibioacute tratamiento de induccioacuten
con Timoglobulina presentaron maacutes infecciones severas con ingreso hospitalario con
diferencias estadiacutesticamente significativas No se consideraron infecciones severas las
infecciones del tracto urinario no complicadas ni la respiratorias por otra parte un
405 de los pacientes entre los que figura que recibieron dosis superiores a 5mgkg
presentaron infecciones graves frente a un 38 de los que recibieron dosis menores de
5mgkg pero sin diferencias estadiacutesticamente significativas
La funcioacuten de los leucocitos fue estudiada de forma maacutes especiacutefica en un ensayo
prospectivo doble ciego para predecir el riesgo de infeccioacuten en 34 pacientes
trasplantados renales con afectacioacuten moderada-severa de la funcioacuten leucocitaria frente
a 36 pacientes con afectacioacuten leve El grupo con mayor grado de afectacioacuten leucocitaria
presentaba un score superior de infeccioacuten (24plusmn 28 versus 12plusmn 12 siendo p002)
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
109
debido a una incidencia superior de infecciones severas Esto quedaba confirmado en el
anaacutelisis multivariable con un RR 183 (IC 108-311) por cada unidad que aumentaba el
score de infeccioacuten siendo las diferencias estadiacutesticamente significativas83
La siguiente
tabla 61 muestra los resultados en cuanto a incidencia de infeccioacuten en los dos grupos de
estudio de Blazik
Tabla 61 Incidencia de infeccioacuten Blazik 83
En la poblacioacuten trasplantada hay que tener en cuenta muacuteltiples factores que
contribuyen a la aparicioacuten de infecciones tras la intervencioacuten quiruacutergica como la
comorbilidad del paciente (diabeacuteticos obesos) infeccioacuten tuberculosa latente o por
virus la cirugiacutea los procedimientos invasivos en el postoperatorio y la exposicioacuten a
patoacutegenos hospitalarios episodios de rechazo que precisen mayor inmunosupresioacuten
Ademaacutes hay que considerar otros posibles factores de riesgo en algunos casos como la
presencia de esplenectomiacutea la hipogammaglobulinemia y las dosis elevadas de
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
110
esteroides En nuestra muestra de pacientes no hay diferencias en cuanto a la presencia
de diabetes mellitus entre los receptores ni tampoco en las dosis de esteroides recibidos
El servicio de infecciosas del Hospital 12 de Octubre ha realizado un estudio
observacional prospectivo (ATLANTA) presentado en 2011 donde concluyeron que
los recuentos bajos de linfocitos CD3 y CD8 basales y al meacutes se asociaban con un
incremento del riesgo de infeccioacuten severa postrasplante sobretodo infeccioacuten por CMV
Estos resultados de Fernandez Ruiz se representan en la tabla 62 8485
Tabla 62 Infeccioacuten postrasplante de acuerdo con los niveles de linfocitos
CD3 basales Fernandez Ruiz y Aguado 84
En cuanto a la hipogammaglobulinemia pretrasplante datos preliminares de la
esta unidad de infecciosas presentados en una comunicacioacuten en el congreso de la SET
2012 resaltan la asociacioacuten con un aumento de infecciones Los resultados de la unidad
de infecciosas del Hospital 12 de Octubre se presentan en la tabla 63
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
111
Tabla 63 Paraacutemetros inmunes durante el 1ordm mes asociado a incidencia de
infeccioacuten bacteriana entre los meses 2ordm- 6ordm mes Fernandez Ruiz y Aguado 85
Tambieacuten se han descrito diferencias en la tasa de infecciones agudas en varios
ensayos cliacutenicos que compararon anticuerpos monoclonales frente a policlonales como
los de Lebranchu y Sollinger y en el estudio publicado por Brennan en el 2006 con 278
receptores de trasplante renal (14 hiperinmunizados y 90 primer trasplante) fue un
858 con policlonales (Timoglobulina) y un 752 con anticuerpos monoclonales
(Basiliximab) p 003 Esta diferencia pareciacutea ser atribuible a una mayor frecuencia de
infeccioacuten urinaria e infecciones virales no CMV65
De forma similar en el ensayo cliacutenico de C Noumlel y Abramowicz anticuerpos
policlonales frente a monoclonales los pacientes a los que se pautoacute Timoglobulina
presentaron cifras de leucocitos y linfocitos inferiores a lo largo del primer antildeo frente al
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
112
grupo que recibioacute Daclizumab En los primeros se detectaron maacutes infecciones
bacterianas por enfermo si bien un nuacutemero similar de pacientes de ambos grupos
tuvieron alguna infeccioacuten bacteriana durante el seguimiento66
El efecto de la Timoglobulina sobre el recuento de linfocitos T CD4 y las
infecciones fue estudiado prospectivamente en una muestra de 20 pacientes
trasplantados renales infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) 7
de los pacientes recibieron Timoglobulina frente a 9 pacientes que no El tratamiento de
mantenimiento estaba basado en Prednisona Micofenolato Mofetil y Ciclosporina
Objetivaron una adecuada resolucioacuten del rechazo agudo con la administracioacuten de
Timoglobulina pero un incremento posterior del riesgo de infecciones asociado a una
profunda y duradera deplecioacuten de ceacutelulas T CD4 Estos datos sobre la evolucioacuten del
recuento linfocitario CD4 en pacientes con infeccioacuten HIV a lo largo del tiempo se
representan en la siguiente figura adjunta 64 86
Figura 64 Thymoglobuline associated CD4 T cell deplecion and infection
risk in HIV Infected renal Transplant recipients Carter 86
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
113
La revisioacuten de Randhawa sobre la infeccioacuten por el poliomavirus BK en pacientes
con trasplante renal sentildealoacute un aumento de la incidencia de nefropatiacutea por BK en el
grupo que recibioacute Timoglobulina como se podriacutea presuponer por la mayor
inmunosupresioacuten87
El ensayo cliacutenico randomizado de Charpentier con una muestra de
555 pacientes trasplantados renales aleatorizados a recibir triple terapia sin induccioacuten
ATG + Tacrolimus y ATG + Ciclosporina (asociado a Azatioprina y corticoides) se
observoacute una menor incidencia de infecciones totales en el grupo con solo triple terapia
584 frente a 677 en el segundo y 75 en el tercer grupo con diferencias
estadiacutesticamente significativas70
En Marzo 2011 se aproboacute la utilizacioacuten de un nuevo preparado de globulina
antitimociacutetica (ATG monodosis 9 mgkg de peso) cuya utilizacioacuten podriacutea conllevar un
menor riesgo de complicaciones infecciosas 88
El publicado por R Samsel en el 2008
comparaba un reacutegimen de bolo uacutenico similar administrado antes de la anastomosis de
los vasos del injerto frente al tratamiento de triple terapia estaacutendar con un seguimiento
a 5 antildeos La incidencia de infecciones fue similar en ambos grupos 65 versus 675
en el grupo control con una supervivencia del injerto similar 70 frente a un 692
Los datos se presentan en la tabla 64 adjunta88
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
114
Tabla 64 Seguridad y eficacia de un bolo de ATG en pacientes con
trasplante renal R Samsel88
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
115
Enfermedad por CMV
El Citomegalovirus es un patoacutegeno muy frecuente en el postrasplante siendo el
periodo de maacuteximo riesgo los 6 primeros meses postrasplante con evidencia de
replicacioacuten viacuterica en 50-75 de los pacientes seguacuten series El riesgo es mayor en los
receptores seronegativos con donante seropositivo los pacientes que reciben
anticuerpos policlonales y en general los inmunosuprimidos en exceso44
Tambieacuten se ha
descrito mayor incidencia con determinados grupos HLA La exposicioacuten al virus
expresada en la analiacutetica por la presencia de IgG antiCMV positiva se da en dos
terceras partes de los donantes y receptores antes del trasplante La infeccioacuten se define
como la deteccioacuten del virus en alguacuten fluido corporal bien por meacutetodo seroloacutegico o
cultivo o deteccioacuten del genoma (PCR) La enfermedad implica tambieacuten la afectacioacuten
cliacutenica del paciente siendo en el trasplante renal un factor predictor de menor
supervivencia La forma maacutes frecuente de presentacioacuten es un siacutendrome pseudogripal
con fiebre con una posible elevacioacuten de las transaminasas y leucopenia La afectacioacuten
gastrointestinal es muy variada con lesiones eritematosas uacutelceras y pseudotumores
siendo este tipo de afectacioacuten de hasta un 39 en el trasplante de intestino La
neumoniacutea por CMV es muy grave produce un patroacuten tiacutepicamente intersticial en la
radiografiacutea de torax y requiere para el diagnostico el aislamiento del virus del lavado
broncoalveolar (LBA) Es de especial importancia el efecto inmunomodulador del virus
con un incremento de infecciones bacterianas tras la infeccioacuten por el CMV y tambieacuten un
aumento del riesgo de rechazo agudo postrasplante El diagnostico incluye serologiacutea y
procedimientos viroloacutegicos cultivo determinacioacuten de la antigenemia PCR cuantitativa
y meacutetodos histoloacutegicos El tratamiento se realiza con Ganciclovir IV ajustado a funcioacuten
renal durante 14 diacuteas excepto en los casos de afectacioacuten intestinal neuroloacutegica que se
prolonga a un miacutenimo de 21 diacuteas La profilaxis estaacute indicada en receptores
seronegativos con donante seropositivo receptores infectados por CMV y aquellos que
reciben globulinas antitimocitarias por el mayor riesgo Hoy en diacutea la profilaxis se
realiza con Vaganciclovir durante 100 diacuteas postrasplante con lo que se reduce el riesgo
de enfermedad por CMV durante el primer antildeo postrasplante aunque los estudios de
Humar concluyen que es mejor extenderla a 200 diacuteas89
El servicio de enfermedades
infecciosas del Dr Aguado del Hospital 12 de Octubre ha planteado recientemente la
profilaxis a los 14 diacuteas del postrasplante para que se provoque la respuesta celular
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
116
inicial a expensas de linfocitos CD8 Con esta pauta de inicio maacutes tarde han disminuido
la incidencia de la infeccioacuten CMV tardiacutea son datos auacuten no publicados Este virus se ha
relacionado con la aceleracioacuten de la aterosclerosis en el receptor en probable relacioacuten
con la lesioacuten endotelial que produce
La incidencia de enfermedad CMV en nuestro estudio fue mayor en los pacientes
con induccioacuten con Timoglobulina 60 (255) versus 21 (71) del grupo sin
Timoglobulina con diferencias estadiacutesticamente significativas al igual que en otros
estudios publicados sin embargo con respecto a la dosis recibida aunque se observaron
maacutes casos entre los pacientes del grupo T con dosis acumuladas mayores de 5 mgkg
las diferencias no fueron significativas
En el ensayo randomizado de Charpentier en 555 trasplantes renales con triple
terapia versus induccioacuten con anticuerpos policlonales tambieacuten se produjo una mayor
incidencia de infeccioacuten por CMV en los grupos que recibieron ATG frente al que
recibioacute triple terapia70
Un estudio prospectivo realizado en Francia con 309 trasplantes
renales y seguimiento a 12 meses tambieacuten encontroacute mayor tasa de infeccioacuten CMV en el
grupo con tratamiento de induccioacuten con globulina antitimocitaria 325 frente al grupo
con triple terapia convencional 19 siendo las diferencias significativas desde el punto
de vista estadiacutestico en ambos estudios90
Igualmente Cantarovitch publicoacute en el 2008
los resultados del seguimiento a 20 antildeos de 2 grupos de trasplantes renales n123
randomizados a recibir tratamiento con triple terapia frente a induccioacuten con anticuerpos
policlonales siendo la incidencia de infeccioacuten CMV del 10 en el primer grupo frente
a 18 en el segundo grupo aunque sin diferencias estadiacutesticamente significativas63
En
el ensayo randomizado franceacutes de Abou-Ayache Timoglobulina versus anticuerpo
monoclonal (Daclizumab) publicado en el 2008 se analizoacute las diferencias en la tasa de
infeccioacuten CMV encontrando un 51 en el grupo que recibioacute Timoglobulina frente a
39 del grupo con Daclizumab La siguiente tabla 65 adjunta representa los resultados
91 El impacto del CMV en el riesgo de rechazo perdida del injerto infecciones
oportunistas tumores enfermedad cardiovascular y mortalidad fue estudiado en otro
ensayo multicentrico randomizado con seguimiento a 3 antildeos la incidencia de rechazo
no era diferente entre grupos al cabo de 36 meses por otra parte la infeccioacuten
enfermedad CMV aumentaba el riesgo de otras infecciones aunque a largo plazo no
observaban diferencias en la aparicioacuten de otras complicaciones 92
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
117
Tabla 65 Incidencia de infeccioacutenSiacutendromeenfermedad CMV Abou-
Ayache R91
En el trasplante paacutencreas- rintildeoacuten Huurman describioacute una tasa de infeccioacuten CMV
superior maacutes precoz (28 diacuteas frente 127 diacuteas) y maacutes severa en el grupo con
Timoglobulina frente al de Daclizumab93
Igualmente en el ensayo randomizado de C
Noel anticuerpos policlonales n116 frente a monoclonales (Daclizumab) en una
muestra de 120 pacientes la incidencia de infecciones por Citomegalovirus fue de
186 frente al 105 respectivamente aunque sin diferencias estadiacutesticamente
significativas66
Todos los estudios comparativos triple terapia versus induccioacuten con anticuerpos
policlonales coinciden en una mayor incidencia de infeccioacuten por CMV en el grupo
tratado con dicha induccioacuten Castro en un seguimiento a 1 antildeo retrospectivo describioacute
una incidencia de infeccioacuten CMV de un 33 en el grupo con tratamiento de induccioacuten
frente a un 23 en el grupo que se trataba solo con triple terapia pero sin diferencias
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
118
estadiacutesticamente significativas64
Por otra parte Mourad estudioacute prospectivamente en
309 trasplantes renales las diferencias entre el tratamiento de induccioacuten versus no
induccioacuten la incidencia de infeccioacuten CMV fue 325 con tratamiento de induccioacuten
frente a 19 sin induccioacuten siendo p 000990
La incidencia de infeccioacuten CMV en el
ensayo randomizado canadiense tratamiento triple terapia frente a induccioacuten con
Timoglobulina fue del 10 frente a 18 respectivamente aunque no significativo
estadiacutesticamente pero hay que resaltar que en los antildeos 80 no existiacutea profilaxis para la
infeccioacuten por CMV y este estudio recoge datos de entonces63
En nuestros resultados al evaluar los linfocitos CD4 al primer y tercer mes el
recuento era inferior en los que padeciacutean enfermedad CMV frente a los que no Castro
resaltoacute que la monitorizacioacuten de las subpoblaciones linfocitarias junto con la
antigenemia permite detectar pacientes con alto riesgo de desarrollar enfermedad CMV
e iniciar a tiempo el tratamiento antiviral asiacute como disminuir la inmunosupresioacuten Los
linfocitos T CD4 en mediana y rango intercuartiacutelico asiacute como la enfermedad por CMV
se representan en la siguiente figura 65 94
Otros autores han comunicado resultados
similares95
96
Figura 65 Niveles de linfocitos CD4 ceacutelulasmm3 en sangre en pacientes con
trasplante renal con o sin enfermedad por CMV94
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
119
Aceleracioacuten de la aterosclerosis y linfopenia
Varios estudios han hecho referencia a esta posible asociacioacuten en pacientes que
han recibido anticuerpos policlonales La enfermedad cardiovascular es la causa maacutes
frecuente de muerte en el paciente trasplantado Los factores de riesgo cardiovascular
claacutesicos DM HTA obesidad tabaquismo dislipemia etc no explican la elevada
prevalencia de enfermedad cardiovascular en estos pacientes Los faacutermacos
inmunosupresores contribuyen a la aparicioacuten de HTA dislipidemia y alteracioacuten del
metabolismo de la glucosa por otra parte la diabetes postrasplante se presenta hasta en
un 30 empeorando el perfil metaboacutelico y vascular del paciente
Entre los muacuteltiples factores no tradicionales que contribuyen al riesgo
cardiovascular se ha sugerido que la linfopenia podriacutea ser uno de ellos Algunos
estudios realizados en roedores pudieron comprobar el efecto regulador de los linfocitos
T sobre la proliferacioacuten de las ceacutelulas del muacutesculo liso durante el proceso de reparacioacuten
del vaso por lo que los linfocitos podriacutean proteger contra la progresioacuten del proceso de
aterosclerosis
La posible participacioacuten del CMV en la progresioacuten de la aterosclerosis por dantildeo a
nivel endotelial del receptor y por tanto mayor riesgo cardiovascular como consecuencia
de dicha infeccioacuten es un tema en debate Los eventos cardiovasculares asiacute como la
mortalidad cardiovascular en el anaacutelisis realizado por Kasiske fueron maacutes frecuentes en
los pacientes que recibieron Timoglobulina97
Es caracteriacutestico de los pacientes con infeccioacuten por el virus de la
inmunodeficiencia humana (HIV) el mayor riesgo cardiovascular frente a la poblacioacuten
no infectada Otro grupo con elevado riesgo cardiovascular son los que padecen un
lupus eritematoso sisteacutemico (LES) son pacientes con mayor aterosclerosis que la
poblacioacuten de similar edad y sexo aunque en ellos es difiacutecil diferenciar entre la posible
contribucioacuten de la linfopenia y la atribuible a los tratamientos recibidos como los
corticoides Por otra parte en los pacientes sometidos al efecto de la bomba atoacutemica la
presencia de deplecioacuten linfocitaria tambieacuten se asociaba a una elevada incidencia de
patologiacutea cardiovascular frente a poblacioacuten de edad similar y riesgo
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
120
Ducloux estudioacute la relacioacuten entre la deplecioacuten de linfocitos CD4 y el mayor
riesgo cardiovascular en trasplantes renales encontrando una relacioacuten entre ambas
variables siendo el RR 1 cuando los linfocitos CD4 eran inferiores a 300mm3 El
riesgo relativo de padecer un evento cardiovascular se representa en la tabla 66
adjunta 98
En nuestro estudio la mortalidad cardiovascular no fue mayor en los pacientes
que recibieron Timoglobulina supuso un 353 de las muertes incluyendo las muertes
suacutebitas en el grupo T frente al 377 en el grupo no T desconocemos la prevalencia
de los factores de riesgo cardiovascular (HTA dislipemia etc) entre los grupos
Tabla 66 Riesgo relativo de evento cardiovascular (Modelo de Cox)
Ducloux 98
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
121
Tumores y terapia de induccioacuten
La prevalencia de tumores es diferente en los distintos estudios publicados de
diferentes programas de trasplante renal sin embargo todos coinciden en el incremento
de la incidencia claramente con la edad en la poblacioacuten que recibe un trasplante renal
Seguacuten el registro ANZDATA el riesgo relativo estandarizado para todas las neoplasias
es de 135 en diaacutelisis y 327 para los trasplantados Los tumores de piel y aparato
geacutenito-urinario tiacutepicamente son maacutes frecuentes en el postrasplante sin embargo no lo
son el de maacutema coacutelon pulmoacuten y proacutestata tiacutepicos de la poblacioacuten general99
Al analizar
las diferencias entre trasplantados y poblacioacuten general Kasiske observoacute como los
tumores de piel no melanociacuteticos el sarcoma de Kaposi y los linfomas no Hodgkin
tuvieron una incidencia 20 veces mayor que la poblacioacuten general y el caacutencer renal 15
veces mayor100
En la patogenia de los tumores postrasplante estaacute implicada la inmunosupresioacuten
por accioacuten directa del faacutermaco y por depresioacuten del sistema inmune mantenida que
favorece las infecciones oportunistas por virus potencialmente oncogeacutenicos y por
alteracioacuten de sus componentes como las ceacutelulas natural Killer que intervienen en la
vigilancia y destruccioacuten precoz de ceacutelulas neoplaacutesicas
La asociacioacuten entre deplecioacuten de linfocitos CD4 y la aparicioacuten de tumores
soacutelidos tumores cutaacuteneos y enfermedad linfoproliferativa postrasplante (PTLD) fue
observada por Ducloux en un estudio retrospectivo realizado en una poblacioacuten de 281
trasplantes renales seguidos durante 42 plusmn 9 meses presentaron caacutencer 22 (79)
pacientes siendo en estos el recuento de CD4 inferior ( 234plusmn126 ceacutelulasmm3 versus
543plusmn214 mm3) con diferencias estadiacutesticamente significativas y destacando en el
anaacutelisis de regresioacuten de Cox un descenso del riesgo de desarrollar tumor en aquellos
con un recuento elevado de linfocitos CD4101
La posible asociacioacuten entre la linfopenia y los tumores tambieacuten fue analizada por
Guichard en un primer estudio observoacute una asociacioacuten con incremento de la incidencia
de caacutencer de piel sin embargo en un segundo estudio posterior realizado en 433
trasplantes renales aunque objetivoacute un descenso importante de los linfocitos CD3 CD4
CD8 a lo largo de casi 10 antildeos no pudo demostrar que existiera una asociacioacuten
estadiacutesticamente significativa entre los tumores de tracto genitourinario y la linfopenia
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
122
persistente102
Un estudio similar retrospectivo lo llevoacute a cabo Glowacki en 966
trasplantes renales divididos en 2 grupos distintos de tratamiento ATG versus anti-
CD25 observoacute entre sus resultados un recuento de linfocitos (CD4lt300mm3) en un
698 de los pacientes tratados con Timoglobulina frente a un 12 del grupo tratado
con Basiliximab en el postrasplante inmediato siendo las diferencias estadiacutesticamente
significativas Esta deplecioacuten linfocitaria permaneciacutea a los 5 antildeos en un 122 y a los
10 antildeos en un 92 en los del grupo con ATG sin embargo el anaacutelisis multivariable de
regresioacuten lineal no evidencioacute correlacioacuten entre descenso de linfocitos T CD4 y los
tumores soacutelidos malignos postrasplante103
Thibaudin analizoacute en 250 trasplantes renales
sucesivos tratados con ATG el recuento linfocitario y la incidencia de tumores a 10
antildeos aquellos que padeciacutean alguacuten tumor presentaban menores recuentos de linfocitos
sin embargo el tratamiento con ATG no se asociaba directamente con la aparicioacuten de
cancer de tal forma que soacutelo pudo corroborar asociacioacuten entre los tumores postrasplante
con la edad y el tiempo de evolucioacuten104
En el antildeo 2006 Kauffman publicaba una
revisioacuten extensa sobre la incidencia del caacutencer en 3 distintas eacutepocas del tratamiento
inmunosupresor en 5 programas de transplante diferentes destacaba entre los datos del
organ procurement transplantation network united network for organ sharing
(OPTNUNOS) una reduccioacuten del riesgo de tumores de hasta un 55 mediante el
tratamiento con inhibidores m-tor El porcentaje de tumores de 5 centros se representa
en las tablas adjuntas 67 y 68105
Nosotros no obtuvimos diferencias significativas en la incidencia de tumores en
relacioacuten con la persistencia de linfopenia a partir del 1ordm antildeo
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
123
Tabla 67 Porcentaje de tumores de 5 centros y registros de 5 programas de
transplante 105
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
124
GU Geacutenito-urinario GI gastrointestinal
Tabla 68 Porcentaje de tumores soacutelidos de 5 centros y registros de 5
programas de trasplante OPTNUNOS 105
Varios estudios han buscado comparar los diferentes preparados de globulinas
antilinfocitarias que existen con el fiacuten de analizar si se producen diferencias en la
incidencia de tumores Hardinger realizoacute en el 2008 un ensayo randomizado en 48
trasplantes renales destacando un aumento de la incidencia de tumores entre los que
recibiacutean Timoglobulina al cabo de 5 antildeos frente al grupo que recibiacutea ATGAM pero
incluiacutea las recurrencias de tumores de novo no siendo significativo cuando no las
incorporaba al anaacutelisis106
Otro estudio similar llevado a cabo por Ducloux comparoacute
ATG en 129 pacientes con Timoglobulina en 65 pacientes siendo la incidencia de
tumores no cutaacuteneos de 39 con ATG y de 123 con Timoglobulina y el RR de
desarrollar un tumor de 216 (IC 1- 44) para la Timoglobulina107
Muacuteltiples estudios han hecho referencia a la asociacioacuten de las infecciones virales
con los tumores postrasplante Es bien conocida la asociacioacuten de virus Epstein Barr
(VEB) con la enfermedad linfoproliferativa postrasplante (PTLD) y con el caacutencer
nasofariacutengeo el sarcoma de Kaposi con el virus Herpes Humano (VHH) tipo 8 el virus
herpes papiloma (VHP) con el caacutencer de piel y tambieacuten se ha asociado al tumor
gastrointestinal108
El Papilomavirus humano se asocia al caacutencer de vulva vagina y pene
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
125
El grado de asociacioacuten de los virus con distintos tumores se representa en la tabla de
Vajdic 69 En nuestro estudio no disponemos de datos sobre estas infecciones y su
correlacioacuten con los tumores en este grupo de pacientes
Tabla 69 Grado de evidencia de la carcinogenicidad debida a virus 108
En la literatura se ha descrito un aumento de la incidencia de tumores asociado a
una inmunosupresioacuten intensa fundamentalmente en el caacutencer de piel Los tumores
benignos de piel son muy frecuentes seguacuten el registro australiano un 30 de incidencia
acumulada a los 5 antildeos del trasplante renal parece que la frecuencia de estos tumores
aumenta con el tiempo de duracioacuten de la inmunosupresioacuten Los tumores cutaacuteneos suelen
asociarse a verrugas lesiones premalignas y queratosis actiacutenica suelen estar en aacutereas de
exposicioacuten solar en ancianos frecuentemente se localizan en la cabeza Los malignos
son menos frecuentes
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
126
En nuestro estudio observamos un aumento de la incidencia de forma
significativa de carcinoma epidermoide y basocelulares cutaacuteneos en los pacientes que
recibieron induccioacuten con Timoglobulina 135 frente a 75 en el grupo no T por
otra parte en el grupo con dosis mayores de 5 mgkg la incidencia fue superior frente a
los que recibieron dosis menores de 5 mgkg aunque sin diferencias significativas
Otros tumores como el sarcoma de Kaposi se suele presentar en el postrasplante
precoz dentro de los primeros 12 meses las lesiones se suelen limitar a la piel en maacutes
del 75 de los casos noacutedulos rojo-violaacuteceos e infiltrados angiomatosos Es
predominante la afectacioacuten a nivel de las piernas y con menor frecuencia puede
provocar una afectacioacuten visceral que lleva asociado mucho peor pronoacutestico En nuestra
serie no se describe ninguacuten caso de sarcoma de Kaposi
Los trastornos linfoproliferativos postrasplante (PTLD) aparecen generalmente en
los primeros antildeos postrasplante Los anaacutelisis de registros de datos indican una
incidencia de 1-2 de los trasplantes renales siendo el riesgo 10- 20 veces mayor que
en la poblacioacuten general 109
Es caracteriacutestica la asociacioacuten en un 90 al VEB La forma
benigna es de tipo mononucleosis infecciosa y aparece en las primeras semanas de
iniciado el tratamiento antirrechazo la forma fulminante es difiacutecil de diferenciar de una
sepsis y provoca una afectacioacuten multiorgaacutenica Inicialmente la proliferacioacuten de
linfocitos B es policlonal posteriormente se trasforma en monoclonal La forma tardiacutea
aparece despueacutes del primer antildeo se suele presentar localizada con afectacioacuten del injerto
renal pulmonar y hepaacutetica Kasiske ha publicado en el 2011 un estudio epidemioloacutegico
comparativo entre diferentes registros destacando diferencias en incidencia y factores
asociados a un aumento de riesgo de PTLD como las edades extremas (menores de 18
antildeos y ancianos) la serologiacutea VEB del donante positiva y del receptor negativa la
seronegatividad del receptor para CMV en el momento del trasplante y tambieacuten el
tratamiento con terapias deplecionantes de linfocitos T En su anaacutelisis no logra
discernir el papel de los faacutermacos inmunosupresores como factor de riesgo de PTLD
solo resalta el papel de las terapias deplecionantes de linfocitos110
Kirk no observoacute
asociacioacuten entre el PTLD y un potente faacutermaco que depleciona linfocitos T como es el
Alentuzumab (anticuerpo monoclonal anti CD52)111
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
127
En nuestro estudio no presentaron maacutes PTLD los pacientes que recibieron
Timoglobulina Sin embargo una de las series maacutes extensas publicadas la de Opelz
encontroacute una mayor incidencia de linfomas en los que recibiacutean induccioacuten con
anticuerpos mono policlonales entre datos de 45140 trasplantes renales como se
puede observar en la siguiente figura 66 El tratamiento con globulinas antilinfocitarias
y OKT3 incrementaba el riesgo de linfoma sin embargo esto no se produciacutea con antiIL-
2 en el estudio de Opelz Por otra parte la utilizacioacuten de OKT3 o ATG en el tratamiento
del rechazo agudo incrementaba de forma significativa el riesgo de linfoma en los que
no habiacutean recibido tratamiento de induccioacuten112
Figura 66 Efecto de la induccioacuten con anticuerpos en la incidencia de linfoma
no Hodgkin en receptores de trasplante renal en 2 periodos A Periodo 1985-2001
B Periodo 1998-2001Opelz112
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
128
Entre los resultados de Opelz destacaba un RR de 7 en los 30779 pacientes sin
rechazo agudo frente a RR de 29 en 1399 pacientes tratados con ATG y RR 215 para
1298 tratados con OKT3 los resultados de Opelz se muestran en la siguiente figura
El anaacutelisis multivariable del Australia and New Zealand transplant registry
(ANZTR) indicaba un incremento de la incidencia de linfomas caacutencer de cervix vulva
y vagina en pacientes que recibieron tratamiento inmunosupresor con anticuerpos
monopoliclonales sin embargo no hay diferencias entre grupos en nuestro estudio113
Por otra parte los resultados del anaacutelisis multivariable del programa de trasplante del
norte de Italia de Pedotti entre los antildeos 1990-2000 entre 3520 receptores resaltoacute como
los anticuerpos policlonales constituiacutean un factor de riesgo independiente RR 16 (IC 1-
26) para el desarrollo de cualquier tumor 114
Ademaacutes un anaacutelisis multivariable de Cox
de Cherikh que recogiacutea 38519 trasplantes renales del periodo 1997 al 2000 registro del
organ procurement and transplantation network united network for organ sharing
(OPTN UNOS) encontraba una incidencia de PTLD en 081 de 4343 pacientes con
anticuerpos policlonales 085 en 2710 pacientes que recibieron anticuerpos
monoclonales frente a 05 en 23000 receptores que no recibieron tratamiento de
induccioacuten115
En los trasplantes hepaacuteticos se realizoacute un estudio similar con 122 pacientes la
incidencia de PTLD era de 83 en el grupo que recibiacutea terapia de induccioacuten frente a
un 21 Tambieacuten en el estudio de Bustami eran las diferencias significativas con una
muestra de 41658 trasplantes renales siendo el incremento del riesgo 178 veces mayor
de padecer un PTLD postrasplante en los que recibieron tratamiento de induccioacuten pero
hay que destacar que no aumentaba el riesgo de desarrollar tumores soacutelidos de novo La
incidencia de PTLD en funcioacuten de recibir terapia de induccioacuten se muestra en la figura
67116
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
129
Figura 67 Incidencia de PTLD con o sin terapia de induccioacuten Bustami116
Cuando se analizaba cada uno de los faacutermacos destacaba un RR 3 (IC 15-58) en
el grupo que recibiacutea Timoglobulina como se puede observar en la siguiente tabla 68
1Modelo adjustado por edad genero raza ethnia peso serologiacuteas Hepatitis C
Hepatitis B tiempo desde la 1ordf diaacutelisis antildeo del transplante y Diabetes Valor de
p lt034 para encontrar diferencias
Tabla 68 RR de desarrollar un PTLD seguacuten el tratamiento de induccioacuten Bustami 116
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
130
El registro de datos de la OPTNUNOS sobre 59560 receptores de trasplante
renal destacoacute un aumento significativo del riesgo de PTLD en el grupo tratado con
Timoglobulina p 0025 La incidencia diferiacutea seguacuten el tratamiento de induccioacuten 043
sin induccioacuten 038 con Basiliximab 067 con Timoglobulina y 037 con
Alentuzumab con diferencias significativas104
Por otra parte el meta-anaacutelisis de Marks
para analizar la incidencia de PTLD en pacientes que recibieron Timoglobulina en los
antildeos 1999-2009 con seguimiento a 5 antildeos (incluidos estudios con trasplante cardiaco)
mostroacute entre 2246 receptores de trasplante renal una incidencia de PTLD de 098
pero sin diferencias estadiacutesticamente significativas con la dosis de Timoglobulina
acumulada 117
En el ensayo randomizado de Cantarovich triple terapia en 63 pacientes frente a
induccioacuten con Timoglobulina en 60 pacientes con un seguimiento a 20 antildeos de los
pacientes trasplantados en los antildeos 1985 y 1986 la incidencia de tumores fue 22 en el
grupo con induccioacuten versus 117 pero no observaron diferencias significativas ni
tampoco en la incidencia de linfomas 3 versus 5 Quinlan realizoacute un estudio
retrospectivo con los datos del registro cientiacutefico de receptores de trasplante (SRTR) de
los antildeos 1997-2007 incluyendo 283890 pacientes Entre los que padeciacutean linfoma el
79 eran VEB positivo El riesgo aumentaba con el tiempo de trasplante y se observoacute
un riesgo relativo de PTLD de 213 (167-272) sin diferencias estadiacutesticamente
significativas118
Frenberg recogioacute una cohorte de 11081 trasplantes renales realizados
en los antildeos 1970-2008 entre los que se observaban 153 casos de linfoma no Hodgkin
(LNH) En aquellos que recibieron altas dosis de globulinas antitimocitarias el riesgo
relativo de tener un LNH fue alto de 88 (19-38) pero tampoco significativo desde el
punto de vista estadiacutestico119
Nosotros no obtuvimos diferencias significativas en la
incidencia de tumores en relacioacuten con la persistencia de linfopenia a partir del 1ordm antildeo ni
en el trastorno linfoproliferativo postrasplante
El resumen de los estudios que tratan los PTLD se describe en la tabla 69
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
131
Estudios PTLD
referencias RR (IC 95) p
Pedotti 114
16 (1-26) lt005
Cherikh
OPTNUNO115
129 (08-203) ns
Bustami 116
178 (153-581) lt005
Quinlan 118
213 (167-272) ns
Frenberg 119
88(19-38) ns
Tabla 69 Estudios que analizan RR (IC 95) de PTLD en trasplante renal
El carcinoma renal lo observamos en nuestro estudio en el 5 sin diferencias
entre ambos grupos este tumor puede ocurrir sobre rintildeones propios o sobre el injerto El
tumor de cervix suele pasar desapercibido por lo que es necesario hacer exaacutemenes
rudimentarios en trasplantadas Este tumor tiene buen pronoacutestico si se trata a tiempo En
nuestra serie no se describe ninguno El caacutencer de pulmoacuten fue mayor en el grupo que no
recibioacute Timoglobulina aunque desconocemos si existen diferencias entre los 2 grupos
en cuanto a los factores de riesgo como el tabaquismo
En el momento actual no hay evidencias de que alguacuten tratamiento especiacutefico
provoque alguacuten tipo de tumor maacutes bien parece que el mayor riesgo se debe a una
excesiva inmunosupresioacuten Sin embargo la inmunosupresioacuten por siacute sola no es suficiente
para explicar la elevada prevalencia de tumores en los trasplantados Hay que considerar
otros factores de riesgo como la geneacutetica toacutexicos como el tabaco las radiaciones
faacutermacos citostaacuteticos e infecciones croacutenicas viacutericas tambieacuten la diferente zona
geograacutefica El grupo franceacutes que maacutes ha estudiado la linfopenia analizoacute la funcioacuten
tiacutemica pretrasplante (midiendo Trec) para predecir el riesgo de caacutencer postrasplante
despueacutes de 8-10 antildeos de evolucioacuten en pacientes que recibieron ATG Los niveles de
Trec que determinaban la funcioacuten tiacutemica eran menores en pacientes que desarrollaban
caacutencer con diferencias significativas En el anaacutelisis multivariable los Trec pretrasplante
en su estudio constituiacutean el uacutenico factor predictivo de caacutencer120
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
132
Rechazo agudo y terapia de induccioacuten
El rechazo agudo (RA) es una causa frecuente de peacuterdida del injerto en el primer
antildeo pero ademaacutes es un factor predictor del desarrollo de nefropatiacutea croacutenica del
trasplante La tasa de rechazo agudo estaacute influenciada por la presencia de anticuerpos
anti- HLA Los pacientes pueden hiperinmunizarse a partir de transfusiones sanguiacuteneas
embarazos y rechazo de injertos renales previos Las guiacuteas KDIGO incluyen como
factores de riesgo de rechazo agudo un elevado mismatch la etnia afroamericana un
PRA mayor de 0 la presencia de anticuerpos donante especiacuteficos (ADE) y un tiempo
de isquemia friacutea superior a 24h44
Hoy en diacutea seguacuten la lista de espera de los pacientes
hiperinmunizados pueden suponer un 30-50 La hiperinmunizacioacuten puede tener como
consecuencia el aumento de la frecuencia de retraso en la funcioacuten del injerto rechazo
agudo humoral y rechazo croacutenico El manejo de estos pacientes es complicado e incluye
protocolos de plasmafeacuteresis e inmunoadsorcioacuten La terapia de induccioacuten parece
favorecer la evolucioacuten del injerto renal en la mayoriacutea de los estudios
Nuestros resultados en incidencia de rechazo agudo no difieren de los publicados
en otros estudios encontramos menor nuacutemero de rechazos en el grupo con
Timoglobulina con diferencias estadiacutesticamente significativas no habiacutea diferencias
entre grupos en cuanto a los factores de riesgo de RA como el mismatch el PRA o el
tiempo de isquemia friacutea
Los ensayos randomizados comparativos de anticuerpos policlonales frente a
monoclonales difieren en los resultados sobre incidencia de RA Algunos autores como
Sollinger Lebranchu Mourad Abud-Ayache y Ciancio no encontraron diferencias en
la incidencia de RA demostrado por bioacutepsia147-151
Sin embargo Brennan observoacute menor
tasa de RA en el grupo tratado con ATG frente a Basiliximab (16 frente a 26 )
aunque era un ensayo no doble ciego y no se redujo la incidencia de retraso en la
funcioacuten del injerto 404 frente a 44565
El estudio randomizado Timoglobulina
frente a Daclizumab de C Noel mostroacute una menor incidencia de rechazo con
Timoglobulina
(p0002) rechazos maacutes intensos con Daclizumab (aunque sin
diferencias significativas) y aparicioacuten del rechazo significativamente maacutes precoz con
Daclizumab (13 frente a 35 diacuteas p 0007)66
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
133
Figura 68 1ordm Graacutefico Probability of acute rejection 2ordm Probability of death
censored allograft survival 66
Entre los estudios que comparan globulinas antitimocitarias frente a triple terapia
el estudio randomizado canadiense tratamiento de induccioacuten con ATG versus triple
terapia mostroacute una incidencia de rechazo agudo menor en el grupo con induccioacuten de
forma significativa 28 versus 7563
Igualmente Charpentier estudioacute 555 pacientes
tratados con induccioacuten con ATG frente a triple terapia siendo la incidencia de RA
266 en el grupo ATG tacrolimus y esteroides frente a 37 en el grupo con
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
134
ciclosporina micofenolato y esteroides al cabo de 6 meses con diferencias
estadiacutesticamente significativas70
Un grupo de trasplante de Alicante estudioacute la evolucioacuten de 2 grupos triple terapia
e induccioacuten con Timoglobulina observando una incidencia de rechazo agudo a los 2
antildeos de 6 en el grupo con Timoglobulina frente a 30 con diferencias significativas
estadiacutesticamente aunque sin diferencias al cabo de 2 antildeos en cuanto a la incidencia de
infecciones oportunistas y de tumores121
Considerando distintos niveles de PRA el
RR de rechazo agudo entre los hiperinmunizados se reduciacutea 23 veces en los tratados
con Timoglobulina frente a los que no recibiacutean induccioacuten en el estudio retrospectivo de
Castro64
El meta-anaacutelisis chino de los ensayos cliacutenicos randomizados del antildeo 2009 con 891
pacientes en cuanto a la induccioacuten con anticuerpos policlonales observoacute mejor
resultado con globulinas antilinfocitarias frente a la no induccioacuten tanto para reducir la
incidencia de rechazo croacutenico (RR 070 95 IC 057-084) como de rechazo agudo a
los 6 meses (RR 068 95 IC 049-096) y a los 12 meses (RR 067 95 IC 050-
089)122
Nuestra tasa de rechazos agudo fue significativamente mayor en el grupo que no
recibioacute Timoglobulina 415 versus 259 Comparando con otros estudios es similar
en el grupo T a la descrita en el estudio de Cantarovich y similar a la del estudio
publicado por Castro En la tabla 610 siguiente se recogen algunos estudios que
analizan el rechazo agudo seguacuten el tipo de tratamiento inmunosupresor recibido con
diferencias significativas entre grupos
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
135
Timoglob BasilixDacliz No induccioacuten p
Brennan65
1565 2550 002
C Noel 66
15 272 0016
Mourad 90
1520 304 0002
Castro64
16 42 70 002
Cantarovitch63
28 75 00001
Franco121
600 30 0003
Charpentier 70
226 37 lt005
Tabla 610 Estudios que analizan la incidencia de rechazo agudo seguacuten el grupo
de tratamiento Timoglobulina versus Basilix Daclizumab y Timoglobulina versus
no induccioacuten
Supervivencia del injerto renal
Existen una serie de factores asociados con mayor riesgo de peacuterdida del injerto
renal entre los factores inmunoloacutegicos esta el rechazo agudo la escasa
compatilibilidad HLA la sensibilizacioacuten previa con anticuerpos antiHLA y el
incumplimiento terapeacuteutico y entre los no inmunoloacutegicos la lesioacuten por isquemia
reperfusioacuten la edad del donante la HTA la hiperlipidemia la diabetes proteinuria y
nefrotoxicidad croacutenica por anticalcineuriacutenicos y las infecciones
La supervivencia del injerto en la muestra global de pacientes a 10 antildeos de
seguimiento fue inferior en el grupo que recibioacute Timoglobulina a pesar de la menor
incidencia de rechazo agudo no hay diferencias entre factores de riesgo como baja
compatibilidad HLA ni sensibilizacioacuten previa con anticuerpos antiHLA Hay que
considerar que supervivencia del injerto a largo plazo estaacute condicionada por la aparicioacuten
de la nefropatiacutea croacutenica del injerto siendo la incidencia en la eacutepoca de la ciclosporina
elevada hasta un 60 en el estudio de Navikell123
En nuestro grupo de estudio al ser
los trasplantados que recibieron Timoglobulina de antildeos anteriores frente a los del grupo
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
136
que no recibioacute un nuacutemero menor de pacientes pasaron a tacrolimus Soacutelo un 36 se
convirtieron de ciclosporina a tacrolimus (grupo T) frente a un 12 de los pacientes del
grupo no T
En muchos pacientes se disminuyoacute el tratamiento inmunosupresor de
mantenimiento como consecuencia de las infecciones como el CMV conduciendo a
largo plazo a nefropatiacutea croacutenica del injerto Observamos que la aparicioacuten de enfermedad
por Citomegalovirus conllevaba menor supervivencia del injerto en el grupo con
Timoglobulina de forma significativa
En estudios comparativos frente a anticuerpos monoclonales como el de C Noel
del 2009 Timoglobulina frente a Daclizumab la funcioacuten renal al antildeo medida por
creatinina plasmaacutetica era similar con creatinina17 plusmn12 mgdl versus 15 plusmn06 mgdl 66
El estudio espantildeol de Rodrigo realizado en 4861 pacientes sobre tratamiento de
induccioacuten observoacute una mayor tasa de supervivencia del injerto en aquellos que la
recibiacutean frente a los que no 1409 antildeos IC (137-144) versus 1359 antildeos IC (1333-
1385) con diferencias significativas pero se trata de un estudio retrospectivo Un 14
de los pacientes que recibieron induccioacuten perdieron el injerto frente a un 156 que
no Esta diferencia en supervivencia del injerto no era similar en todos los grupos En el
grupo de edad menor de 55 antildeos la peacuterdida del injerto era de 15 frente a 176 en los
que no recibiacutean induccioacuten pero estas diferencias no se observaban en los de edad mayor
de 55 antildeos72
Por otra parte en el ensayo randomizado canadiense uniceacutentrico el
tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina frente a la no induccioacuten mejoraba la
supervivencia del injerto soacutelo durante el primer antildeo y no en los antildeos posteriores63
La supervivencia del injerto en pacientes hiperinmunizados no mejora seguacuten la
dosis de Timoglobulina Gluck y Turner comparando dos grupos que recibieron (dosis
mayor de 75mgkg o inferior) no encontraron relacioacuten independiente entre la dosis de
rATG y la supervivencia del injerto (hazard ratio 085 P=079 IC 95 026-27 para
grupo de dosis mayor frente al inferior) concluyendo que dosis inferiores a 7 mgkg son
igual de eficaces y producen menos efectos secundarios124
De entre estudios que analizan supervivencia de injerto en pacientes que reciben
anticuerpos policlonales o monoclonales destacan el ensayo randomizado de Beaudreuil
que comparaba globulina antitimociacutetica en 20 pacientes frente a antagonistas del
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
137
receptor IL-2 en otros 20 trasplantes no encontraron diferencias significativas en cuanto
a supervivencia del injerto a los 10 antildeos 45 versus 35125
Sin embargo el estudio
comparativo de Patel Basiliximab versus globulina antitimociacutetica derivada de conejo
(rATG) en obesos observoacute una mejor supervivencia del injerto al cabo de 47plusmn 10 meses
con rATG 636 frente a 903 asiacute como en no obesos 682 frente a 887 con
diferencias estadiacutesticamente significativas entre las variables secundarias no habiacutea
diferencias en la tasa de infecciones de la herida y viacutericas126
El meta-anaacutelisis de los
ensayos cliacutenicos randomizados de Szczech obtuvo una mejoriacutea de la supervivencia del
injerto tras la induccioacuten con anticuerpos policlonales aunque sin diferencias
significativas por baja representatividad estadiacutestica127
Supervivencia del paciente
Tras el trasplante renal se incrementa la mortalidad cardiovascular por asociacioacuten
de factores de riesgo pretrasplante y postrasplante La mortalidad infecciosa y de origen
tumoral tambieacuten aumenta contribuyendo a ello la inmunosupresioacuten acumulada Por otra
parte la disfuncioacuten del injerto renal postraplante es otro factor de riesgo de mortalidad
La curva de supervivencia de Kaplan-Meier de nuestro grupo de estudio mostroacute
diferencias significativas en cuanto a la supervivencia del paciente a lo largo de 10 antildeos
siendo menor en el grupo que recibioacute Timoglobulina
Los resultados de los estudios de supervivencia en el trasplante renal difieren
mucho en la literatura seguacuten las caracteriacutesticas del receptor y del donante seguacuten el paiacutes
y el tipo de trasplante
-Supervivencia seguacuten las caracteriacutesticas del receptor En general los ensayos que
incluyeron pacientes de bajo riesgo inmunoloacutegico no observaron diferencias en la
supervivencia del injerto renal ni del paciente tras la induccioacuten con anticuerpos
policlonales Asiacute en el estudio randomizado triple terapia convencional (grupo 1)
versus induccioacuten con Timoglobulina (grupo 2) la supervivencia del paciente era
respectivamente en el grupo 1 frente al grupo 2 83 versus 88 a los 10 antildeos 64
versus 54 a los 20 antildeos sin diferencias estadiacutesticamente significativas90
Por otra
parte el estudio de Kuo HT con una muestra entre los antildeos 2003-2008 de 44 mil
receptores de trasplante renal y seguimiento de 834 diacuteas entre los que recibiacutean
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
138
anticuerpos policlonales de induccioacuten aquellos con 0 mismatch teniacutean una menor
incidencia de rechazo agudo durante los 6 primeros meses pero sin diferencias en
cuanto a la supervivencia del injerto y del paciente a largo plazo al comparar con los
que no recibieron induccioacuten128
Sin embargo en los pacientes de alto riesgo
inmunoloacutegico es posible que la supervivencia sea mejor con globulinas
antitimocitarias dada la menor incidencia de rechazo agudo El estudio de Mai M
resaltoacute que los pacientes hiperinmunizados (HI) con anticuerpos donante especiacuteficos
identificados pueden ser trasplantados satisfactoriamente utilizando induccioacuten con
rATG e immunoglogulina intravenosa con funcioacuten renal y supervivencia del injerto
similar que los de bajo riesgo inmunoloacutegico129
Entre los estudios publicados de comparacioacuten con anticuerpos monoclonales
(grupo II) la supervivencia del paciente al primer antildeo de Noel era semejante en ambos
(grupo I 956 y grupo II 965)66
Igualmente el anaacutelisis multivariable de
Bunnapradist con 24 mil pacientes de la UNOS los que recibiacutean Timoglobulina estaban
maacutes hiperinmunizados retransplantados o con retraso de la funcioacuten del injerto pero el
tipo de agente de induccioacuten (Timoglobulina Zenapax y Simulet) no influyoacute en la
supervivencia del injerto HR para Timoglobulina 107 (096-119)130
Considerando la edad del receptor un estudio de Patel destacoacute que los pacientes
mayores de 60 antildeos con retraso de la funcioacuten renal del injerto y una dosis acumulada de
rATG mayor de 6 mgkg presentaron una supervivencia menor de 50 al cabo de 2
antildeos siendo la supervivencia al 3ordm antildeo inferior en los pacientes de mas de 60 antildeos (80
versus 95 p = 002)131
Dados los mayores riesgos derivados del uso de anticuerpos
policlonales en poblacioacuten anciana Laftavi y colaboradores compararon dos grupos
tratados con induccioacuten a dosis baja (dosis de rATG en ancianos 296plusmn129 versus dosis
en joacutevenes 32plusmn211 mgkg) mas triple terapia de anticalcineuriacutenico micofenolato y
prednisona con el fin de evaluar en ancianos (mayores de 65 antildeos) la seguridad de bajas
dosis de Timoglobulina observaron una supervivencia del paciente 866 y del injerto
976 a los 3 antildeos similar a los joacutevenes y sin diferencias en la tasa de infecciones 132
Las diferentes comorbilidades presentes en el receptor pueden contribuir a una menor
supervivencia recientemente un grupo espantildeol ha ensayado un nuevo score de riesgo de
mortalidad utilizando el modelo multivariable de regresioacuten de Cox y la comorbilidad
emergente pasado el primer antildeo despueacutes del trasplante (edad Diabetes Mellitus
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
139
proteinuria mayor de 1gramo en el 1ordm antildeo funcioacuten renal inmunosupresores y
anticuerpos positivos para el virus C) combina los factores de riesgo claacutesicos con los
proacutepios de trasplante y resulta uacutetil para identificar pacientes con alto riesgo de
mortalidad en los 3 primeros antildeos postrasplante133
-Supervivencia seguacuten el tipo de trasplante Varios trabajos realizados en diferentes
modalidades de trasplante tambieacuten han observado una supervivencia inferior con el
tratamiento de induccioacuten entre ellos el estudio retrospectivo de Higgins en trasplante
cardiaco de bajo riesgo inmunoloacutegico sobre todo debido a una mayor morbilidad
infecciosa y tumoral 134
Sin embargo el estudio de Hachem en el trasplante de pulmoacuten
obtuvo mejor supervivencia del injerto en aquellos que recibieron induccioacuten con
Timoglobulina frente a los que no aunque el disentildeo era retrospectivo 135
En relacioacuten al
trasplante hepaacutetico hay pocos estudios por la menor utilizacioacuten de Timoglobulina dada
la diferente respuesta inmunoloacutegica
- Supervivencia seguacuten el paiacutes trasplantador en Estados Unidos la supervivencia es
inferior a la espantildeola seguacuten resultados de anaacutelisis comparativos como el del grupo
espantildeol de Seroacuten el porcentaje de receptores con injerto funcionante a los 10 antildeos era
715 en Espantildea frente a 534 en EEUU (plt0001) con una muestra de 9609 de
EEUU y 3808 espantildeoles y la supervivencia del receptor 86 en Espantildea y 673 en
EEUU136
En cuanto a la etiologiacutea de mortalidad en el trasplante renal la principal causa es
fundamentalmente cardiovascular En nuestro estudio la mortalidad cardiovascular fue
la principal pero no fue mayor en los pacientes que recibieron Timoglobulina supuso
un 353 de las muertes incluyendo las muertes suacutebitas en el grupo T frente al 377
en el grupo no T desconocemos la prevalencia de los factores de riesgo cardiovascular
(HTA dislipemia etc) entre grupos Sin embargo en los uacuteltimos antildeos la incidencia de
muerte asociada a tumores ha aumentado En el registro australiano ANZTR de Chang
las muertes por caacutencer a los 10 antildeos eran elevadas un 26 entre los 420 tumores no
cutaacuteneos registrados en 6596 trasplantes renales 137
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
140
Igualmente en el anaacutelisis de Howard la mortalidad por tumores esta
incrementaacutendose en probable relacioacuten con receptores maacutes antildeosos y una
inmunosupresioacuten maacutes intensa Las causas seguacuten la eacutepoca se representan en la siguiente
tabla 611 138
Tabla 611 Causas de mortalidad en trasplantes renales 1970-1999
Howard138
Las causas de mortalidad en nuestro estudio fueron similares a las de Howard en
la deacutecada 90-99 La muerte debida a infeccioacuten fue superior en el grupo con
Timoglobulina Los fallecimientos por cancer no fueron diferentes entre los dos grupos
En relacioacuten a la dosificacioacuten de Timoglobulina en nuestro anaacutelisis se observoacute mayor
mortalidad entre los que se trataban con dosis mayores de 5 mgkg frente a los que
recibiacutean menos de 5 mgkg aunque sin diferencias estadiacutesticamente significativas
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
141
Resultados maacutes actuales del OPTNUNOS nos informan que a nivel de mortalidad
a 5- 10 antildeos postraplante los tumores son causa de muerte en el trasplante renal en un
145 siendo 187 en el hepaacutetico y 21 en el cardiaco139
En el registro de Canadaacute
con 760 trasplantes renales y una media de seguimiento de 13 antildeos la mortalidad era
del 54 fundamentalmente por tumores140
Kauffman comparoacute los inhibidores de m-
Tor frente a los anticalcineuriacutenicos demostrando una reduccioacuten del riesgo de tumores
del 60 con estos faacutermacos antiproliferativos141
Entre los estudios de mortalidad figura
el de Meier- Kierche que incluiacutea 73707 trasplantes renales seguidos en EEUU durante
8 antildeos en este estudio destacaba un aumento del riesgo de mortalidad asociado a
tratamiento de induccioacuten con anticuerpos poli y monoclonales frente a no induccioacuten El
riesgo de mortalidad de causa infecciosa era RR 132 de causa cardiovascular RR 127
y de causa tumoral RR 135 con diferencias estadiacutesticamente significativas Las
siguientes figuras 69 recogen estos datos142
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
142
Figuras 69 Asociacioacuten de la induccioacuten con anticuerpos con causas
especiacuteficas de mortalidad en el trasplante renal Meier-Kriesche H-U 142
Disponemos en la bibliografiacutea de un estudio que analizaba la mortalidad en
relacioacuten con la presencia de linfopenia Los autores observaron que los pacientes con
linfocitos CD4lt300 ceacutelulasmm3 teniacutean una supervivencia inferior a los 5 antildeos con
diferencias estadiacutesticamente significativas como se observa en a figura 61077
En el modelo de Cox ajustado por edad y duracioacuten del trasplante renal los
pacientes que presentaban CD4lt300 ceacutelulas mm3 teniacutean un Hazard ratio (HR) de 46
(19-106) (tabla 612) Hay que considerar como limitaciones que el estudio incluiacutea a
pacientes prevalentes En nuestro modelo de Cox tambieacuten es significativo el HR 635
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
143
(IC 95 171-236) Otros autores han obtenido similares resultados en cuanto a mayor
mortalidad asociada a Timoglobulina143
Tabla 612 Modelo de Cox Ducloux77
En este estudio idearon una forma de medir la funcioacuten tiacutemica determinando los
Trecs (Tcell receptor excisioacuten circles) o secuencias de cromosomas fragmentados para
producir DNA episomal Esto podriacutea ayudar a identificar pacientes pretrasplante con
alto riesgo para desarrollar deplecioacuten linfocitaria persistente en el tiempo pero en la
praacutectica es una teacutecnica compleja y no disponible
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
144
Figura 610 Supervivencia a 5 antildeos de seguimiento seguacuten CD4 lt300 mm3 77
Nuestra curva de supervivencia tambieacuten muestra diferencias en cuanto a la menor
supervivencia en los pacientes que presentaban linfocitos CD4lt300 ceacutelulasmm3 en maacutes
de una determinacioacuten pasado el primer antildeo del trasplante
Hurst y colaboradores analizaron una cohorte de 41 mil trasplantes renales para
establecer la asociacioacuten entre leucopenia neutropenia postrasplante y peor
supervivencia del paciente y del injerto Encontraron una incidencia de 145 de
neutropenia y leucopenia postrasplante El riesgo de peacuterdida del injerto era RR 159 (IC
95 143-176) y el riesgo de muerte 174 (IC95 159-190) con diferencias
estadiacutesticamente significativas144
Toussaint estudioacute las causas de muerte a los 5-18 antildeos postrasplante en una
muestra de 102 pacientes y encontroacute un 48 de mortalidad de causa vascular un 21
tumoral y 18 por sepsis145
Nuestra mortalidad a 10 antildeos era similar excepto en la
causa cardiovascular que representaba un 267 Touissant observoacute un 48 a 18 antildeos
el tiempo de evolucioacuten aumenta el riesgo cardiovascular elevando la mortalidad
Turner establecioacute 2 grupos con diferente dosificacioacuten de Timoglobulina el
primero con 33 pacientes que recibieron dosis menor de 75 mg kg y el segundo con
63 pacientes con una dosis mayor de 75 mgKg siendo similar en ambos la tasa de
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
145
reduccioacuten del rechazo agudo y la supervivencia del injerto Considerando estos uacuteltimos
estudios publicados probablemente la administracioacuten en monodosis sea mejor que el
reacutegimen habitual
En la unidad de infecciosas del Hospital 12 de Octubre se estaacute estudiando el
perfil inmunoloacutegico del paciente pretrasplante destacando entre sus resultados auacuten no
publicados una incidencia de 15- 20 de pacientes con niveles bajos de linfocitos
pretrasplante que por tanto seriacutean maacutes susceptibles de persistir linfopenicos tras el
tratamiento con globulinas policlonales Para Kho MM y colaboradores este descenso
en linfocitos T y B en los pacientes con insuficiencia renal croacutenica antes del trasplante
es estadiacutesticamente significativo con respecto a la poblacioacuten normal146
Las principales limitaciones de nuestro estudio son las propias del disentildeo de un
estudio de cohortes retrospectivo El estudio de las subpoblaciones linfocitarias
inmunosupresioacuten recibida incidencia de infecciones severas enfermedad CMV y
tumores se evaluoacute en la muestra de pacientes trasplantados en los antildeos 1994 y 1998 No
se pudieron recuperar algunas historias de pacientes fallecidos y esto puede representar
un sesgo en el estudio de mortalidad por lo que el estudio de supervivencia se ha
realizado en una poblacioacuten mayor tratada con los mismos protocolos que incluye
tambieacuten a estos pacientes
Es importante la monitorizacioacuten de las subpoblaciones de linfocitos para evitar
una sobreinmunosupresioacuten con el fin de prevenir las infecciones y tumores en los antildeos
posteriores y mejorar la calidad de vida del paciente trasplantado La determinacioacuten
basal pretrasplante de los paraacutemetros de inmunidad celular puede permitir la
oportunidad de hacer un mayor seguimiento individual y tratamientos preventivos en
aquellos pacientes de mayor riesgo de linfopenia y comorbilidad asociada Seriacutea
interesante establecer un score en funcioacuten de la edad comorbilidad y determinacioacuten de
las subpoblaciones linfocitarias pretrasplante para poder monitorizar maacutes
estrechamente al paciente con alto riesgo de deplecioacuten linfocitaria persistente en caso
de recibir induccioacuten con anticuerpos policlonales
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
146
Los principales ensayos cliacutenicos randomizados que comparan anticuerpos
policlonales frente a monoclonales se recogen a continuacioacuten en la tabla 614 y los que
comparan anticuerpos policlonales frente a triple terapia en la 615
Tabla 614 Estudios comparativos Anticuerpos policlonales frente a los
monoclonales (N nuacutemero de pacientes ECR ensayo cliacutenico randomizado TXR
trasplantes renales TIF tiempo de isquemia friacutea ATG globulina antitimocitaria RA
rechazo agudo demostrado por biopsia CsA ciclosporina FK tacrolimus Bas
basiliximab Dac daclizumab MMF Micofenolato mofetilo E esteroides C1H
Campath)
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
147
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Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
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Tabla 615 Estudios comparativos Anticuerpos policlonales frente a triple terapia convencional
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
149
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
150
CONCLUSIONES
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
151
7- CONCLUSIONES
1- El tratamiento con anticuerpos policlonales estaacute asociado de forma significativa
a una alteracioacuten de la inmunidad celular que se mantiene en el medio plazo La
deplecioacuten linfocitaria es principalmente a expensas de linfocitos CD4 que representan
la parte fundamental del sistema inmune
2- El uso de estos inmunosupresores se asocia a
21- un aumento de la incidencia de infecciones severas
22- incremento de enfermedad por CMV
23- aumento del riesgo de tumores cutaacuteneos
24- menor riesgo de rechazo agudo del injerto renal
25- peor supervivencia del injerto renal en parte atribuida a la enfermedad CMV
26- peor supervivencia del paciente
3- La dosis de Timoglobulina recibida se correlaciona con los linfocitos CD4
4- La supervivencia del paciente es inferior en los que tienen recuento de
linfocitos CD4lt300 ceacutelulasmm3 en maacutes de una determinacioacuten pasado el primer antildeo del
trasplante
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
152
ANEXO
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
153
7- ANEXO
CARACTERISTICAS BASALES DE LOS GRUPOS
Tabla 1 Caracteriacutesticas basales de los grupos
Grupo T Grupo no T p
Edad donante
(antildeos) 41+-16 42+-16 01
Edad
recept(antildeos) 51+-13 49+-12 009
Sexo
(Hombremujer) 6447 9250 024
tordm isq Friacutea
(horas) 188+-56 19+-46 02
HLA match 208+-104 195+-103 031
Tabla 2 Causas de Enfermedad Renal Croacutenica
Etiologiacutea ERC Grupo T n() Grupo no T p GN 23(207) 43(307) ns
NTIC 23(207) 22(157) ns
NAE 17(153) 8(57) ns
PQ 18(162) 18 (129) ns
DM- 1 5(45) 7(5) ns
DM- 2 2(18) 4(29) ns
Malformacioacuten 2(18) 4(28) ns
No filiada 18(162) 26(184) ns
Alport 0 5(36) ns
Otras 3(27) 3(21) ns
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
154
INMUNOSUPRESIOacuteN
Tabla 4 Niveles de Ciclosporina (valle)
No Timoglobulina Timoglobulina
Ciclosporina N mediana (RIC) N mediana (RIC) p csna antildeo 1 97 172 (140-216) 91 273 (225-325) 006
csna antildeo 2 97 140(116-180) 89 217(17-265) 003
csna antildeo 3 70 136(100-169) 87 177(130-217) 001
csna antildeo 4 87 125(11-160) 88 140(110-184) 008
csna antildeo 5 81 130(90-147) 87 140(112-175) 003
csna antildeo 6 74 108(80-147) 81 124(96-166) 001
csna antildeo 7 76 107(85-131) 81 123(90-151) 024
csna antildeo 8 71 96(80-124) 71 110(84-148) 024
csna antildeo 9 66 86(74-110) 67 115(82-152) 007
csna antildeo 10 59 95(65-115) 62 111(71-145) 017
Tabla 5 Dosis de Prednisona (mg)
No Timoglobulina Timoglobulina
Prednisona N mediana(RIC) N mediana (RIC) p pred 1 mes 102 45(35-50) 94 40 (35-50) 045
pred 6 mes 102 10(10-10) 86 10 (10-15) 001
pred 1 antildeo 101 10(10-10) 91 10 (10-10) 03
pred 2 antildeo 101 10(10-5) 89 10 (10-5) 013
pred 3 antildeo 101 10(10-5) 88 10 (0-10) 022
pred 4 antildeo 100 10(10-5) 86 85(0-10) 085
pred 5 antildeo 100 75(0-10) 86 10(10-5) 027
pred 6 antildeo 96 5(0-10) 84 5(0-10) 098
pred 7 antildeo 93 5(0-10) 85 5(0-10) 064
pred 8 antildeo 91 5(0-10) 79 5(0-75) 041
pred 9 antildeo 89 5(0-75) 76 125(0-10) 032
pred 10 antildeo 87 25(0-5) 71 0(0-10) 025
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
155
SUBPOBLACIONES LINFOCITARIAS
Tabla 6 Linfocitos totales en los 2 grupos
Timoglobulina No Timoglobulina
Linfocitos N Mediana(RIC) N Mediana(RIC) p antildeo1 91 1321 (945-1790) 101 1680(1302-2111) 00001
antildeo 2 90 1370(1040-1824) 100 1767(1446-2173) 0001
antildeo 3 88 1308(926-1647) 100 1806(1399-2268) 00001
antildeo 4 87 1417(1067-1734) 99 1908(1444-2373) 0001
antildeo 5 89 1396(970-1722) 100 1856(1378-2888) 0001
antildeo 6 86 1471(1140-1887) 97 1729(1377-2108) 00001
antildeo 7 85 1564(1241-1904) 94 1613(1295-2162) 00001
antildeo 8 78 1521(1204-2077) 92 1654(1257-1981) 0007
antildeo 9 76 1492(1184-2046) 90 1612(1249-1988) 086
antildeo 10 69 1403(1162-1856) 87 1742(1257-2052) 008
Tabla procesamiento de casos linfocitos anuales
Resumen del procesamiento de los casos
101 711 41 289 142 1000
89 802 22 198 111 1000
101 711 41 289 142 1000
88 793 23 207 111 1000
98 690 44 310 142 1000
87 784 24 216 111 1000
99 697 43 303 142 1000
88 793 23 207 111 1000
97 683 45 317 142 1000
86 775 25 225 111 1000
96 676 46 324 142 1000
85 766 26 234 111 1000
94 662 48 338 142 1000
84 757 27 243 111 1000
91 641 51 359 142 1000
78 703 33 297 111 1000
90 634 52 366 142 1000
75 676 36 324 111 1000
87 613 55 387 142 1000
69 622 42 378 111 1000
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linfotot_7a
linfotot_8a
linfotot_9a
linfotot_10a
N Porcentaje N Porcentaje N Porcentaje
Vaacutelidos Perdidos Total
Casos
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
156
Tabla 7 Linfocitos CD4lt 300 ceacutelulasmm3 anual seguacuten grupo de tratamiento
No Timoglobulina
Siacute Timoglobulina p
CD4 N N
antildeo 1 lt300 7 70 36 424 lt005
antildeo 2 lt300 2 21 18 247 lt005
antildeo 3 lt300 5 53 15 221 lt005
antildeo 4 lt300 5 51 17 227 lt005
antildeo 5 lt300 5 53 6 80 ns
antildeo 6 lt300 5 54 5 63 ns
antildeo 7 lt300 4 43 9 113 lt005
antildeo 8 lt300 5 56 7 99 lt005
antildeo 9 lt300 2 23 6 83 lt005
antildeo 10 lt300 0 00 5 78 lt005
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
157
Tabla 8 Linfocitos CD 4 ceacutels mm3 seguacuten tratamiento Timoglobulina No Timoglobulina
Linfocitos CD4 N Mediana(RIC) N Mediana(RIC) p
CD4 antildeo1 85 377 (213-567) 100 790 (582-1068) 00001
CD4 antildeo 2 73 426 (307-612) 96 827 (497-1128) 0001
CD4 antildeo 3 68 425 (323-550) 95 821 (563-1087) 00001
CD4 antildeo 4 75 453 (318-745) 99 834 (606-1187) 0001
CD4 antildeo 5 76 524(385-792) 96 856 (590-1104) 0001
CD4 antildeo 6 79 586 (416-872) 93 838 (626-994) 00001
CD4 antildeo 7 80 654 (455-834) 93 818 (600-1033) 00001
CD4 antildeo 8 71 646(440-883) 91 801(585-994) 0007
CD4 antildeo 9 64 725(473-904) 88 773(576-993) 086
CD4 antildeo 10 63 611 (499-877) 85 766(568-1069) 008
Tabla 9 Cociente CD4CD8 Mediana (RIC)
Timoglobulina No Timoglobulina
cociente CD4CD8 N mediana(RIC) N mediana(RIC) p
CD4CD8 antildeo1 76 07 (03-11) 76 16 (11-21) 00001
CD4CD8 antildeo2 62 08(05-14) 74 15 (103-23) 00001
CD4CD8 antildeo3 65 1 (07-16) 76 16 (11-22) 0005
CD4CD8 antildeo4 65 1 (07-16) 76 16 (11-21)) 0009
CD4CD8 antildeo5 67 13 (08-2) 72 17 (11-25) 01
CD4CD8 antildeo6 69 13 (09-19) 70 16 (12-24) 001
CD4CD8 antildeo7 71 13 (09- 2) 70 16(13-22) 005
CD4CD8 antildeo8 64 14 (1-2) 66 16 (11-22) 048
CD4CD8 antildeo9 65 13 (09-2) 68 16 (1- 24) 033
CD4CD8 antilde10 56 16 (1-21) 66 17 (13-22) 052
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
158
Tabla 11 Linfocitos CD8 ceacutels mm3 seguacuten grupo de tratamiento
Timoglobulina No Timoglobulina Linfocitos
CD8 N mediana(RIC) N mediana(RIC) P
CD8 antildeo1 86 469 (319-736) 100 509 (360-750) 0003
CD8 antildeo 2 72 470 (319-736) 96 551 (374-760) 001
CD8 antildeo 3 69 436 (296-627) 95 537 (371-713) 004
CD8 antildeo 4 75 494 (266-670) 99 566 (356-796)) 005
CD8 antildeo 5 77 425 (297-631) 96 544(345-729) 01
CD8 antildeo 6 79 443 (324-638) 93 475 (327-664) 076
CD8 antildeo 7 80 463 (353-654) 70 492 (339-685) 005
CD8 antildeo 8 71 474(226-693) 90 487 (373-670) 057
CD8 antildeo 9 65 484 (311-653) 88 491 (344-670) 089
CD8 antildeo10 63 438 (239-617) 85 496 (358-621) 027
Tabla 12 Evolucioacuten de linfocitos con marcador DR ceacutels mm3
Timoglobulina No Timoglobulina
N mediana(RIC) N mediana(RIC) p DR antildeo1 74 369 (210-567) 77 800(558-1085) 00001
DR antildeo 2 61 425(321-612) 74 827(506-1113) 0001
DR antildeo 3 55 426(303-549) 73 822(596-1123) 00001
DR antildeo 4 63 447(318-745) 77 816(616-1170) 0001
DR antildeo 5 64 524(376-816) 73 837(628-1180) 0001
DR antildeo 6 67 607(374-827) 70 866(668-1150) 0000
DR antildeo 7 69 628(406-793) 71 847(632-1034) 0000
DR antildeo 8 63 646(403-883) 68 816(597-1047) 0007
DR antildeo 9 64 725(454-901) 68 757(578-1038) 086
DR antildeo 10 56 604(493-850) 67 737(538-994) 008
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
159
Tabla 13 Evolucioacuten de Linfocitos CD 25 ceacutels mm3
Timoglobulina No Timoglobulina Linfocitos
CD25 N mediana(RIC) N mediana(RIC) p
CD25 antildeo 1 62 127 (79-256) 6 117 (78-251) 066
CD25 antildeo 2 24 194(113-300) 2 234 (52-415) 062
CD25 antildeo 3 29 147 (77-291) 29 125(55-326) 039
CD25 antildeo 4 10 159 (117-229) 58 114 (63-240) 008
CD25 antildeo 5 13 56 (41-127) 79 130 (69-240) 013
CD25 antildeo 6 50 68 (39-146) 83 119 (59-260) 005
CD25 antildeo 7 65 95 (57-160) 86 221(98-352) 00001
CD25 antildeo 8 65 129 (74-227) 87 213 (92-415) 008
CD25 antildeo 9 70 145 (89-320) 83 199(112-448) 008
CD25 antildeo 10 62 178 (95-285) 80 278(146-543) 02
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
160
Tabla 14 Dosificacioacuten de Timoglobulina y pacientes con linfocitos CD4lt300mm3
Tabla 15 Asociacioacuten de la dosis de Timoglobulina con las variables
Dosis lt5 mgkg Dosisgt5 mgkg p
infecciones severas 8(38) 28(405) 083
enfermedad CMV 4(174) 19(271) 037
CD4lt300mm3 Dosis lt5mgkg
Dosis gt5 mgkg p n n
antildeo1 4 222 31 492 004
antildeo2 2 117 6 296 014
antildeo3 3 20 12 235 077
antildeo4 3 166 14 259 042
antildeo5 0 0 7 111 014
antildeo6 1 47 4 74 068
antildeo7 1 55 7 1207 043
antildeo8 1 58 6 12 047
antildeo9 1 625 4 77 084
antildeo10 1 667 4 87 080
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
161
Tabla 17 Tipos Tumores seguacuten grupo de tratamiento
Tumor No Timoglobulina Timoglobulina (N=102) (N=103)
piel (7) (145)
maacutema (0) (19)
melanoma (3) (1)
linfoma (3) (2)
renal (4) (5)
muacuteltiples (5) (2)
pulmoacuten (6) (1)
paacutencreas (1) (0)
proacutestata (3) (4)
Tabla 18 Causas de peacuterdida del injerto
Causas No Timoglobulina Siacute Timoglobulina NCI 33(429) 44(57)
RA 19(576) 14(424)
Compl Quir 10(50) 10(50)
Otras 14(52) 13(48)
No viable 4(40) 6(60)
Recidiva GN 3(375) 5(625)
GN de novo 0 2(100)
total 83(469) 94(53)
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
162
Figura 19 Causa de mortalidad por grupo
No Timoglobulina Timoglobulina
n n p
Sepsis 15 23 27 329 ns
Tumor 18 277 18 219 ns
Cardiovascular 11 17 15 182 ns
Otras 7 107 10 121 ns
Muerte suacutebita 6 92 7 85 ns
desconocida 8 123 5 61 ns
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
163
BIBLIOGRAFIA
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
164
8-BIBLIOGRAFIA
1 Hancock WW Nephrology forum the past present and future of renal
xenotransplantation Kidney Int 199751(3) 932-44
2 Morrris PJ Transplantation A medical miracle of the XX century NEngl J Med
2004351(26) 2678-80
3 Merrill J Murray JE Harrison JH Succesful homotransplantations of the human
kidney between identical twins JAMA1956160277-282
4 Calne RY White DJ Thiru S Evans DB McMaster P Dunn DC Craddock GN
Pentlow BD Rolles K Cyclosporine A in patients receiving renal allografts from
cadaver donors Lancet 197821323-1327
5 Sommer BG Henry M Ferguson RM Secuencial antilymphocyte and cyclosporine
for renal transplantation Transplant proc 19874385-90
6 Starl TE The development of clinical renal transplantation Am J Kidney Dis
199016(69)548-63
7 Chew WB Antilymphocyte serum J Inmunol 1937271-8
8 Woodruff MF Anderson NA Effect of lymphocyte depletion by thoracic duct fistula
and administration of antilymphocyte serum on the survival of skin homografts in rats
Nature 1963200702
9 StazlTE Marchioro TL Porter KA Iwasaki Y Cerilli GJ The use of heterologus
antilymphoid agents in canine renal and liver transplantation and in human
homotransplantations Surg Gynecol Obstet 1967124301-18
10
Kreis H Mansouri R Descamps JM Dandavino R NGuyen AT Bach JF Crosnier
J Antilymphocyte globulin in cadaacutever kidney transplantaron a randomized trial based
on T- cell monitoring Kidney Int194381981
11
Hardy MA Nowygrod R Elberg A Appel G Use of ATG in treatment of steroid
resistant rejection Transplantation198029162-4
12
Pascual J Quereda C Steroid withdrawal in renal transplant patients on triple therapy
with a calcineurin inhibitor and micophenolate mofetil a meta-analysis of randomized
controlled trials Transplantation 781548-1556 2004
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
165
13
Pharmacology and side effects of cyclosporine and tacrolimus Uptodate
14
Brunet M Millan O Jimenez O Campistol JM Vidal E Rojo I et al New concepts
in cyclosporine pharmacokinetic and dynamic monitoring the impact of concomitant
immunosuppression on target C2 concentrations Transplant Proc 2004 36 (2 Suppl)
437S-441S
15
Guiacuteas SEN Seleccioacuten de receptor protocolos de inmunosupresioacutenwwwsenefroorg
16
Webster AC Woodroffe RC Taylor RS Chapman JR Craig JC Tacrolimus versus
Cyclosporin as primary immunossupression for kidney transplant recipients meta-
analysis and metaregression for randomized controlled trial data BMJ 331810-814
2005
17
Nanvinkell BJ Borrows RJ Fung CL OConnell PJ Allen RD Chapman JR
Natural history risk factors and impact of subclinical rejection in kidney
transplantation Transplantation78 1064-1068
18
Monreso et al Baseline immunossupression is associated with histological findings
in early protocol biopsies Transplantation 2005 80807-814
19
Nanvinkell BJ Chapman JR Bonovas G Gruenewald SM Oral ciclosporine but not
tacrolimus reduces renal transplant blood flow Transplantation 771457-14592004
20
Function and clinical applications of immunoglobulinsUptodate
21
Brennan DC Flavin K Lowell JA Howard TK et al A randomized dobble blinded
comparison of thymoglobulin versus ATGAM for induction of inmunossupresive
therapy in adult renal transplant recipients Transplantation 1999 671011-1018
22
Mahmud N Klipa D Antibody immunosuppressive therapy in solid organ transplant
MAbs 2010(2)148-156
23 A definition of irreversible coma Report of the Add Hoc committee of the Harvard
Medical school to examine the definition of brain death JAMA 1968 205337-340
24 Miranda B Matesanz R Evolucioacuten de las caracteriacutesticas de los donantes en Espantildea
Coordinacioacuten de trasplantes el modelo espantildeol Grupo Aula medica SA 199599-109
25 Barrientos A Trasplante renal procedente del donante en asistolia experiencia del
hospital Cliacutenico San Carlos de Madrid Nefrologiacutea 200121(4)101-103
26
Halloran PF Homik J Goes N Lui SL Urmson J Ramassar V Cockfield SM The
injury response a concept linking nonespecific injury acute rejection and long term
transplant outcomes Transplant Proc 19972979-81
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
166
27
Gonzaacutelez E Gutieacuterrez E Hernaacutendez Y Roselloacute G et al Anti CD 25 monoclonal
antibody sequencial immunossupresive induction therapy in renal transplants with high
risk of delayed graft function Transplant Proc 373736-72005
28
Sanchez fructuoso A Barrientos A Use of different immunossupresive strategies in
recipients of kidney from non Heart beating donors Transpl Int 18596-6032005
29
Cravedi P Codreanu I Satta A Turturro M et al Cyclosporine prolongs delayed
graft function in kidney transplantation are rabbit antihuman thymocite globulins the
answer Nephron Clin Pract 10165-712005
30
Mohty M Mechanisms of action of antithymocyte globulin T-cell depletion and
beyond Leukemia (2007) 21 1387-1394
31 Deeks ED Ketaing GM Rabbit antithymocyte (Thymoglobulin) A review of its use
in the prevention and treatment of acute renal allograft rejection Drugs
200969111483
32
Thymonewscom Caracteriacutesticas de produccioacuten de la Thymoglobulin (Genzyme
corp2006) Ankersmit HJ et al Am J Transplant 2033743
Monti P et al Int Inmunopharmacol 20033189
Zand MS et al Trasplantation 2005791507-15
33 Curso de trasplante renal on line wwwsetrasplanteorg
34
Naujokat C Berges C Fuchs D Sadeghi M Opelz G Daniel V Antithymocyte
globulins suppress dendritic cell function by multiple mechanismsTransplantation
200783485-497
35 Hardinger KL Rabbit antithymocyte globulin induction therapy in adult renal
transplantation Pharmacotherapy 2006 Dec26(12)1771-83 Review
36
Chappell D Beiras-Fernandez A Hammer C Thein E In vivo visualization of the
effect of polyclonal Antithymocyte globulins on the microcirculation after Ischemia
Reperfusion in a primate Model Transplantation 200681552-558
37
Kurata Y Kato M Kuzuya T Miwa Y Iwasaki K Haneda Met al Pretrasplant
farmacodinamic analysis of immunossupresive agents using CFSE based T cell
proliferation assay Clin Pharmacol Ther 2009 86285-289
38 Uslu A Nart A Coker I Koumlse S Two day induction with Timoglobulin in kidney
transplantation risks and benefits Transplantation proceedings 2004 3676-79
39
Clark K Monitoring antithymocyte globulin in renal transplantation Ann R Coll
Surg Engl 78536-540
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
167
40 Pedi VR Bryant M et al Safety efficacy and cost analysis of thymoglobulin
induction therapy with intermittent dosing based on CD3 lymphocyte counts in kidney
and ykidney pancreas transplant recipientsTrasplantation 2002 731514-8
41
Agha IA Rueda J Alvarez A Singer GG et al Short course induction
immunosupression with Thymoglobulin for renal transplant recipients Transplantation
2002 73473-475
42
Klem P Cooper JE Weiss AS Gralla J Owen P Chan L Wiseman AC Reduced
dose Rabbit Anti thymocyte globulin induction for prevention of Acute rejection in high
risk kidney transplant recipients Transplantation 2009 88 (7) 891-896
43 Boothpur R Hardinger KL Skelton RM Serum Sickness after treatment with rabbit
antithymocyte globulin in kidney transplant recipients with previous rabbit exposure
Am journal of kidney disease 2010 Jan55(1)141-3
44 KDIGO Clinical Practice Guidelines for the Care of Kidney Transplant Recipients
Am J Transplant 20099S3
45 Naim R Inmunologiacutea En Brooks G Batel J Morse S editores Microbiologiacutea
Meacutedica de Jawetz Melnick y Adelberg El Manual Moderno 6ordf edicioacuten Buenos Aires-
Argentina2002131-159
46 Regueiro J Lopeacutez C Gonzalez S Martiacutenez E La generacioacuten de la diversidad de los
linfocitos T y B En Inmunologiacutea Biologiacutea y Patologiacutea del Sistema Inmune Meacutedica
Panamericana 3ordf edicioacuten Madrid-Espantildea 200253-63
47
Jenifer E Smith- Garvin T cell activation Annu Rev Immunol 200927591-619
48
Transporte de antiacutegenos a los oacuterganos linfaacuteticos secundarios Curso on line de
trasplante de oacuterganoswwwsetrasplanteorg
49
Chandraker A Renal transplantation Section11 Transplantation Inmunobiology
chapter 632103-2118
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
168
50
Liu W Putnam AL Xu-Yu Z Szot GL Lee MR CD 127 expression inversely
correlates with Foxp3 and suppressive function of human CD 4 T reg cells J Exp Med
2006203(7)1701-1711
51
Louis S Braudeau C Giral M Dupont A Contrasting CD 25 hi CD 4T cellsfoxp3
patterns in chronic rejection and operational drug free tolerance Transplantation
200681 (3) 398-407
52
Boros P and Bromberg J Human foxp3 regulatory cells in transplantation Am J
Transplant 20099(8)1719-1724
53
LaCorcia G Swistak M Lawendowski C Duan S et al Policlonal rabbit
antithymocyte globulin exhibits consistent immunosuppressive capabilities beyond cell
depletion Trasplantation 200987966-974
54
Raewyn Broady Jie Yu et al ATG-induced expression of FOXP3 in human CD4+ T
cells in vitro is associated with T-cell activation and not the induction of FOXP3+ T
regulatory cell Blood 2009 Dec 3114(24)5003-6
55
DacuteAddio F Yuan X Habicht A Williams J et al A novel clinically relevant
approach to tip the balance toward regulation in stringent transplant model
Transplantation 20101590(3)260-9
56 Morelon E Lefranccedilois N Besson C Preacutevautel J Brunet M Touraine JL et al
Preferential increase in memory and regulatory subsets during T- lymphocyte immune
reconstitution after Thymoglobulin induction therapy with maintenance sirolimus vs
cyclosporine Transpl Immunol 2010 May23(1-2)53-8
57
Bluestone JA Liu W Yabu JM Laszik ZG Putnam A Belingheri M The effect of
coestimulatory and interleukin 2 receptor blokade on regulatory T cells in renal
transplantation Am J Trasplant 20088(10)2086-2096
58
Segundo DS Conversioacuten to steroid free rapamycin reduces percentages of CD4
CD25 high foxp3 T cells in renal transplant patients Am J Transplant 20077S508
59
Sewgobind VD Kho MM van der Laan LJ Hendrikx TK van Dam T et al The
effect of rabbit anti-thymocyte globulin induction therapy on regulatory T cells in
kidney transplant patients Nephrol Dial Transplant 2009 24(5)1635-1644
60 Pearl JP Parris J Hale DA Hoffmann SC Bernstein WB et al Inmunocompetent
cells with a memory like phenotype are the dominant cell type following antibody
mediated T-cell depletion American Journal of Transplantation 20055465-474
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
169
61Neujahr C Chen C Huang X Markmann JF Cobbold S et al Accelerated memory
cell homeostasis during T cell depletion and approaches to overcome it The Journal of
inmunology 2006 176 4632-4639
62
Meier-Kriesche H-U Li S Gruessner RWG et al Immunosuppression evolution in
practice and trends 1994ndash2004 Am J Transplant 200661111ndash1131
63 Cantarovich M Durrbach A Hiesse C et al 20-year follow-up results of a
randomized controlled trial comparing antilymphocyte globulin induction to no
induction in renal transplant patients Transplantation 2008 861732ndash1737
64
Castro MCR Araujo LMP Nahas WC et al Induction versus noninduction therapy
in kidney transplantation considering different PRA levels and different induction
therapies Transplant Proc 200436874ndash876
65
Brennan DC Daller JA Lake KD Cibrik D Del Castillo D et al Rabbit
antithymocyte globuline versus Basiliximab in renal transplantation N Engl J Med
2006 Nov 9355(19)1967-77
66 Noeumll C Abramowicz D Durand D Mourad G Lang P Kessler M et al Daclizumab
versus antithymocyte globulin in high-immunological-risk renal transplant recipients J
Am Soc Nephrol 2009 20(6)1385-92
67
Hardinger KL Schnitzler MA Miller B Lowell JA Shenoy S et al Five year
folllow up of thymoglobulin versus ATGAM induction in adult renal transplantation
Transplantation 78136-141
68 Carver M Selective action of rabbit antithymocyte globulin on OKT4 positive T cell
subset in rhesus monkeys Transplant Proc 198315627
69
Levey AS Schmid CH Lau J Antilymphocyte antibodies renal transplantation and
meta- analysis Ann Intern Med 1998128863-865
70
Charpentier B Rostaing L Berthoux F Lang P Civati G Touraine JL et al A three
arm study comparing immediate tacrolimus therapy with antithymocyte globulin
induction therapy followed by tacrolimus or cyclosporine A in adult renal transplant
recipients Transplantation 758442003
71
Szczech LA Berlin JA Feldman HI Antilymphocyte antybody induction therapy
study group The effect of antilymphocyte antybody induction therapy on renal allograft
survival a meta-analysis of individual patient level data Ann Intern Med
1998128817-826
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
170
72
Rodrigo E et al Heterogenity of induction therapy in Spain changing patterns
according to year center indications and results NDT plus 2010 3(2) 9-14
73
Matas AJ Kandaswamy R Humar A Payne WD Dunn DL Long term
inmunossupression without maintenance Prednisone after kidney transplantation Ann
Surg 2004240 510-516
74
Muumlller T Grebe SO Neumann MC Heymanns J et al Persistent long term changes
in lymphocyte subsets induced by polyclonal antibodies Transplantation 1997 64(10)
1432-1437
75 Oertel M Sack U Kohlhaw K Lehmann I et al Induction therapy including
antithymocyte globulin induces marked alterations in T lymphocytes subpopulations
after liver transplantation results of a long term study Traspl Int (2002)15463-471
76
Olausson M Is a persisntently low level of T helper cells a marker of rejection in
renal transplant recipients Transplant proc 199224300
77
Ducloux D Courivaud C et al Prolonged CD4 T cell lymphopenia increases
morbidity and mortality after renal transplantation J Am Nephrol 201021868-875
78 Esposito L Kamar N Tkaczuk J Abbal M et al Long term evolution of
lymphocytes subsets alter induction therapy base on continuous versus discontinuous
administration of anti thymocyte globulin in renal transplant patients Transplant proc
2005 37(2)785-7
79 Weimer R Suumlsal C Streller S Yildiz S Pelzl S Opelz G et al ATG induction
therapy long term effects on Th1 but not on Th2 responses Transplant Int 2005
Feb18(2)226-36
80
Monaco AP Wood ML Russell PS Adult thymectomy effects on recovery from
immunologic depression in mice Science 149432-4351965
81
Issa NC Infectious complications of antilymphocyte therapies in solid organ
trasplantation Clin Infec Dis 200948 72-86
82
Clesca P Dirlando M Park SI Garciacutea R Ferraz EThymoglobulin and rate of
infectious complications after transplantation Trasplantation proceedings 2007 39
463-464 83
Blazik M Hutchinson P Jose MD Polkinghorne KR et al Leukocyte phenotype and
function predicts infection risk in renal transplant recipients Nephrol Dial Transplant
(2005)202226-2230
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
171
84 Fernandez Ruiz M Monitoring of cell mediated inmune parameters identifies kidney
transplant recipients at high risk of severe infection Datos cedidos por la unidad de
infecciosas del hospital 12 de Octubre
85
Fernandez Ruiz M Baseline hipogamaglobulinemia and evolution of peripheral blood
lymphocyte subsets predict the risk of infection in renal transplant recipients Datos
cedidos por la unidad de infecciosas del hospital 12 de Octubre
86 Carter JT Melcher ML Carlson LL Roland ME Stock PG et al Thymoglobulin
associated CD4 T cell depletion and infection risk in HIV Infected renal Transplant
recipients American Journal of transplantation 20066753-760 87
Randhawa P Brennan DC BK virus infection in transplant recipients an overview
and uptodate Am J Transplant 200662000-2005
88 Samsel R Pliszczyński J Chmura A Korczak G Włodarczyk Z et al Safety and
efficacy of high dose ATG bolus administration on revascularization in kidney graft
patients long term results Ann Transplant200813 (1)32-39 89
Humar A Lebranchu Y Vincenti F Blumberg EA et al The efficacy and saffety of
200 days valganciclovir cytomegalovirus prophilaxis in high risk kidney transplant
recipients Am J Transplant 201010(5)1228-37
90 Mourad G Garrigue V Squifflet JP Besse T Berthoux F Alamartine E et al
Induction versus non induction in renal transplant recipients with Tacrolimus based
immunosuppression Transplantation 2001 Sep 27 72(6)1050-5
91 Abou-Ayache R Buumlchler M Le Pogamp P Westeel PF et al CMV infections after
two doses of Daclizumab versus thymoglobulin in renal transplant patients receiving
mycophenolate mofetil steroids and delayed cyclosporine A Nephrol Dial Transplant
(2008) 232024-2032 92
Abou-Ayache R Buumlchler M Le Pogamp P Westeel PF Le Meur Y The influence of
CMV infections on patient and renal graft outcome a 3 year multicenter observational
study ( Post ACTAZ study) Transplant Proc 2011Sep43(7)2630-5
93 Huurman VA Kalpoe JS van de Linde P Vaessen N et al Choice of antibody
immunotherapy influences cytomegalovirus viremia in simultaneous Pancreas- Kidney
transplant recipients Diabetes Care 29842-84 2006
94 Castro SM Sporleder H Schroumleder R Santos A Lymphocyte subpopulations during
cytomegalovirus disease in renal transplant recipients Braz J Med Biol Res 2003
Jun36(6)795-805
95 Essa S CD4(+) T cell levels are decreased during active CMV infection in kidney
transplant recipients FEMS Inmunol Med Microbiol 2002 sep 634(1) 17-32
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
172
96 Egli A Binet I Binggeli S Jaumlger C Dumoulin A et al Cytomegalovirus-specific T-
cell responses and viral replication in kidney transplant recipients J Trasp Med 2008
jun 9629
97 Kasiske BL Chakkera HA Roel J Explained and unexplained ischemic Heart disease
risk in renal transplantation J Am Soc Nephrol2000 Sep11(9)1735-1743 98
Ducloux D Challier B et al CD4 cell Lymphopenia and atherosclerosis in renal
transplant recipients J Am Soc Nephrol 200314 767-772
99
Sayegh MH Development of malignancy following solid organ transplantation Up to
date 2011 100
Kasiske BL Snyder JJ Gilbertson DT Wang C Cancer after kidney transplantation
in the United States Am J Transplant 2004 4905-13 101
Ducloux D Carron PL et al Lymphocyte subsets and assessment of cancer risk in
renal transplant recipients Transpl Int 200215393 102
Guichard G Rebibou JM Ducloux D Simula-Faivre D et al Lymphocyte subsets in
renal transplant recipients with the novo genitourinary malignancies Urol 803572008 103
Glowacki F Al Morabiti M Lionet A Labalette M Long term Kinetics of a T
lymphocytes subset in kidney transplant recipients relationship with posttrasplant
malignancies Trasplantation proceedings 41 3323-3325 2009 104
Thibaudin D Alamartine E et al Long term kinetic of T Lymphocyte subsets in
kidney transplant recipients influence of anti T cell antibodies and association with
postransplant malignancies Trasplantation 801514 2005
105
Kauffman M Cherikh WS McBride MA Cheng Y Hanto DW Postrasplant de novo
malignancies in renal transplant recipients past and present Transplant international
2006 19 (8)607-620
106 Hardinger KL Rhee S Buchanan P Koch M Miller B et al A prospective
randomized dobble blinded comparison of Thymoglobulin versus Atgam for induction
therapy 10 years results Trasplantation 200886(7)947-952
107 Ducloux D Kazory A Challier B Coutet J et al Long term toxicity of
antilymphocyte globuline induction may vary with the choice of antilymphocyte
induction Trasplantation 2004771029 108
Vajdic CM McDonald SP McCredie MR van Leeuwen MT et al Cancer incidence
before and after kidney transplantation JAMA 20062962823-2831
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
173
109
Caillard S Dharnidharka V Agodoa L Bohen E Abbott Postransplant
lymphoproliferative disorders after renal transplantation in the united States in era of
modern immunosuppression Trasplantation 2005801233-1243 110
Kasiske BL Kukla A Thomas D Wood Ives J Snyder JJ Lymphoproliferative
disorders after adult kidney transplant epidemiology and comparison of registry report
with claims based diagnosis Am J kidney Dis2011586971-980
111
Kirk AD Dissociation of depletional induction and postrasplant lymphoproliferative
disease in kidney transplants treated with Alentuzumab Am J Transplant 200372619-
1625
112
Opelz G Doumlhler B Lymphomas after solid organ transplantation a collaborative
transplant study report Am J Trasplant 2004422
113 Hibberd AD Trevillian PR Wlodarzcyk JH Gillies AH Cancer risk associated with
ATG OKT3 in renal transplantation Transplant proc 1999311271
114
Pedotti P Cardillo M Rossini G Arcuri V Boschiero L et al Incidence of cancer
after kidney transplant program Transplantation 2003761448
115 Cherikh W Kauffman HM McBride MA Maghirang J Swinnen LJ Hanto DW
Association of the type of induction immunosuppression with posttrasplant
lymphoproliferative disorder graft survival and patient survival after primary kidney
transplantation Transplantation 76 (9) 15 Nov 2003 1289-1293
116 Bustami Rt Ojo AO et al Immunossupression and the risk of posttransplant
malignancies among cadaveric first kidney traNsplant recipients Am J Transplant 487
2004 117
Marks WH Ilsley JN Dharnidharka VR Posttransplantation lymphoproliferative
disorder in kidney and heart transplant recipients receiving thymoglobulin a systematic
review Transplant Proc 2011 Jun 43(5)1395-404
118 Quinlan Landgren O Morton LM Engels EA Hodgkin lymphoma among US solid
organ transplant recipients Transplantation 2010 Nov 1590(9)1011-5 119
Frenberg P Edgren G Adami J Ingvar A Time trends in risk determinants of Non
Hodgkin Lymphoma in solid Organ transplant recipients Am J Transplant 2011Aug22
120 Ducloux D Carron PL et al Lymphocyte subsets and assessment of cancer risk in
renal transplant recipients Transpl Int 200215393 121
Franco A Cotilla E Roca S Evolucioacuten de receptores de trasplante renal de alto y
bajo riesgo inmunoloacutegico sometidos a diferente inmunosupresioacuten Nefrologiacutea
200929(6)557-561
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
174
122
Tian JH Wang X Yang KH Liu AP Luo XF Zhang J Induction with and without
antithymocyte globulin combined with cyclosporine tacrolimus-based
immunosuppression in renal transplantation a meta-analysis of randomized controlled
trials Transplant Proc 2009 Nov41(9)3671-6
123 Navikell B Borrows RJ Fung CL OConnell PJ et al The natural history of chronic
allograft nephropaty New Engl J Med 20033492326 124
Gurk-Turner C Airee R Philosophe B Kukuruga D Thymoglobulin dose
optimization for induction therapy in high risk kidney transplant recipients
Trasplantation2008May2785(10)1425-30
125 Beaudreil S Durrbach A Noury J Ducot B et al Long term results 10 years of a
prospective trial comparing low tacrolimus - monoclonal antibody and antithymocyte
globulin induction therapy in kidney transplantation Transpl Int 200619 814
126 Patel S Pankewycz O Kohli R Said M Obesity in renal transplantation The role of
induction therapy on long term outcomes Trasplant Proc 2011 Mar 43(2)469-71
127
Szczech LA Berlin JA Feldman HI Antilymphocyte antybody induction therapy
study group The effect of Antilymphocyte antybody induction therapy on renal
allograft survival a meta-analysis of individual patient level data Ann Intern Med
1998128817-826
128 Kuo HT Huang E Emami S Pham PT Effects of antibody induction on transplant
outcomes in human leukocyte antigen zero-mismatch deceased donor kidney recipients
Transplantation 2012 Mar 1593(5)493-502
129
Mai ML Ahsan N Wadei HM Genco PV Excellent renal allograft survival in
donor-specific antibody positive transplant patients-role of intravenous immunoglobulin
and rabbit antithymocyte globulin Trasplantation 20092787(2)227-32 130
Bunnapradist S Multivariate analysis of antibody induction therapy and their
associated outcomes in deceased donor transplants Transplant proc2005 Mar37(2)
889-91 131
Patel SJ Knight RJ Suki WN Abdellatif A Rabbit antithymocyte induction and
dosing in deceased donor renal transplant recipients over 60 years of age Clin
Trasplant 201125(3)250-6
132 Laftavi MR Patel S Soliman MR Alnimri M et al Low-dose thymoglobulin use in
elderly renal transplant recipients is safe and effective induction therapy Transplant
Proc 2011 Mar43(2)466-8
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
175
133
Hernandez Domingo Saacutenchez Fructuoso A Gonzaacutelez-Posada JM Arias M
Campistol JM Rufino M Morales JM Moreso F Peacuterez G Torres A Seroacuten D A novel
score for mortality in renal transplant recipients beyond the first postrasplant year
Trasplantation 200988(6)803-809 134
Higgins R To induce or not to induce J Heart Transplant 2005 24392-400
135
Hachem RR Edwards LB Yusen RD Chakinala MM The impact of survival after
lung transplantation Clin Trasplant 200822603-8 136
Ojo A Seroacuten D Diferencias entre EEUU y Espantildea en la evolucioacuten del injerto renal a
largo plazo Poster congreso de nefrologiacutea SEN2010 137
Chang SH Russ GR Chadban SJ et al Trends in adult post-kidney transplant
immunosuppressive use in Australia 1991ndash2005 Nephrology 200813171ndash176
138
Howard RJ Patton PR Reed AI Hemming AW Van der Werf WJ et al The
changing causes of graft loss and death after kidney
transplantationTransplantation2002731923
139 Gallo P Agozzino L Angelini A Arbustini E et al Causes of late failure after heart
transplantation a ten year survey J Heart lung transplant 1997161113 140
Tremblay F Fernandes M Habbab F Edwardes MD Malignancy after renal
transplantation incidence and role of type of inmunosupression Ann Surg Oncol
20029785
141 Kauffmann HM Cherikh WS Cheng Y Hanto DW Kahan BD Maintenance of
inmunosupresion with m-tor inhibitors is associated with a reduced incidence of de
novo malignancies Transplantation 200580883
142
Meier-Kriesche H-U Arndorfer JA Kaplan B Association of antibody induction
with short and long term cause specific mortality in renal transplant recipients J Am
Soc Nephrol 200213769-772
143 R Ireland Transplantation increased mortality risk in renal transplant recipients with
ATG-induced CD4+ T-cell lymphopenia Nat Rev Nephrol 2010 Jul6(7)386
144
Hurst FP Belur P Nee R Agodoa LY Patel P Poor outcomes associated with
neutropenia after kidney transplantation analysis of the United states renal data system
Transplantation 2011 Jul 1592(1)36-40
145 Toussaint C Kinnaert P Vereerstraeten P Late mortality and morbidity five to
eighteen years after kidney transplantation Transplantation 1988 45 554
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
176
146
Kho MM The effect low dose thymoglobuline on periferal T B and NK cells in
renal transplant Transplant immunol2012Mar5 147
Sollinger H Kaplan B Pescovitz MD Philosophe B Basiliximab versus
antithymocyte globuline for prevention of acute renal allograft rejection
Transplantation7219152001
148
Lebranchu Y Bridoux F Buumlchler M Le Meur Y et al Immunoprophilaxis with
Basiliximab compared with antithymocyte globuline in renal transplant patients
receiving MMF containing triple therapy Am J Transplant 2482002
149
Mourad G Rostaing L Legendre C Garrigue V Sequential protocols using
basiliximab versus antithymocyte globulins in renal transplant patients receiving
Mycophenolate mofetil and esteroids Trasplantation 75 5842004 150
Ayache R et al Two dose daclizumab induction treatment versus thymoglobulin in
renal transplant patients receiving mycophenolate mofetil based immunosuppression
Am J Transplant 5 (11)1872005
151
Ciancio G Burke GW Gaynor JJ Carreno MR A randomized trial of three renal
transplant induction antibodies early comparison of tacrolimus micophenolate mofetil
and steroids dosing and newer immune monitoring Transplantation 80457 2005
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
7
inmunosupresor recibieron irradiacioacuten a bajas dosis corticoides y 6- mercaptopurina
poco tiempo despueacutes las drogas inmunosupresoras acabaron sustituyendo
completamente a la irradiacioacuten total La azatioprina (derivado imidazoacutelico de la
mercaptopurina) fue el primer inmunosupresor utilizado a partir de 1960 combinado
con corticoides En este mismo antildeo Jean Dausset ganoacute el premio Nobel por descubrir el
complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) en el ratoacuten Con el conocimiento del
sistema HLA humano y los estudios de Terasaki se establecioacute en los antildeos siguientes la
compatibilidad de grupo sanguiacuteneo entre donante y receptor el estudio de los antiacutegenos
de histocompatibilidad del sistema HLA y la prueba cruzada para deteccioacuten de los
anticuerpos preformados en el receptor
En 1962 en Boston se llevoacute a cabo el primer trasplante renal utilizando soacutelo
faacutermacos inmunosupresores siendo ya efectivo a largo plazo En Espantildea fue Gil Vernet
en el Hospital Clinic de Barcelona el pionero en 1965 seguidos de Alfeacuterez y Hernando
Avendantildeo en la cliacutenica de la Concepcioacuten de Madrid
El periodo de inmunosupresioacuten convencional (azatioprina maacutes corticoides) desde
1962 a 1983 destacoacute por altas tasas de rechazo agudo precisando pulsos recurrentes de
esteroides En el antildeo 1970 tuvo lugar el descubrimiento del hongo Tolypocladium
Inflatum del que se sintetizariacutea la ciclosporina fue un hallazgo casual como tantos en
medicina investigando sobre nuevos antibioacuteticos4 El inicio del tratamiento con este
nuevo inmunosupresor fue lento no siendo publicada la primera serie hasta el antildeo 1978
A partir de 1982 entroacute a formar parte de algunos de los protocolos de inmunosupresioacuten
en el trasplante renal El tratamiento estaacutendar consistiacutea en doble terapia esteroides y
ciclosporina o en algunos casos combinada con azatioprina utilizada como un agente
coadyuvante denominada triple terapia El problema de la ciclosporina era su efecto
nefrotoacutexico agudo reversible y maacutes grave el efecto croacutenico que podriacutea contribuir al fallo
de los injertos La triple terapia permitiacutea disminuir la dosis de ciclosporina aumentando
la dosis de azatioprina en la fase de mantenimiento El grupo de Sommer publicoacute en el
antildeo 1983 la supervivencia mayor del injerto con el tratamiento secuencial globulina
antilinfocitaria los primeros 10 diacuteas y posterior introduccioacuten de la ciclosporina5 Los
faacutermacos maacutes utilizados en los antildeos 80 fueron la ciclosporina y los anticuerpos
monoclonales murinos (OKT3) A partir del antildeo 1995 se fueron introduciendo nuevos
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
8
inmunosupresores como el micofenolato mofetil y el tacrolimus y desde el antildeo 1998 se
fue extendiendo el uso de los monoclonales anti-IL-2 (basiliximab y daclizumab)
La primera descripcioacuten de las globulinas antilinfocitarias data de 1899 por
Metchnikoff quien estudiando la funcioacuten de los macroacutefagos en la digestioacuten de las
ceacutelulas preparoacute un suero antiratoacuten de Guinea que originoacute la aglutinacioacuten de los
leucocitos de ratoacuten y posteriormente otro suero derivado de conejos con el que se
reduciacutean los leucocitos circulantes en plasma del conejo6 Chew y Lawrence fueron los
primeros en ensayarlo in vivo observando como la inyeccioacuten del suero derivado de
conejo a ratoacuten de guinea provocaba un descenso de los linfocitos circulantes en dicho
ratoacuten7 En 1963 se sugirioacute que aquellos sueros eran potentes inmunosupresores y su
aplicacioacuten al trasplante iniciaacutendose muacuteltiples ensayos cliacutenicos en ratas y otros
animales8 Los problemas iniciales de toxicidad se subsanaron con la separacioacuten de la
fraccioacuten Ig G de las inmunoglobulinas A partir de la experiencia adquirida en el
trasplante renal en perros Starzl del grupo de Denver fue el primero en utilizar la
globulina antitimociacutetica derivada de caballo en el trasplante renal de humanos9 En
1985 se realizoacute el primer ensayo cliacutenico randomizado confirmando la menor tasa de
rechazos agudos con estas inmunoglobulinas Los resultados iniciales eran
contradictorios y difiacuteciles de reproducir porque cada lote de anticuerpos se produciacutea por
inmunizacioacuten de distintos animales con linfocitos de lugares anatoacutemicos diferentes10
Con la aparicioacuten de la ciclosporina inmunosupresor muy potente pero nefrotoacutexico se
comenzoacute el tratamiento con globulina antitimociacutetica durante los primeros diacuteas para
introducir posteriormente la ciclosporina obtenieacutendose mejor supervivencia del injerto
al antildeo Hardy fue el primero en utilizarla en el tratamiento del rechazo agudo resistente a
esteroides obteniendo buenos resultados11
En los antildeos 90 se fueron introduciendo otros muacuteltiples inmunosupresores con los
que la tasa de rechazos agudos ha disminuido progresivamente Sin embargo a pesar de
la mejoriacutea en los resultados del trasplante renal por menores rechazos a corto plazo la
nefropatiacutea croacutenica del injerto y la muerte con injerto funcionante de causa
cardiovascular tumoral e infecciosa limitan la supervivencia a largo plazo
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
9
Agentes inmunosupresores
El desarrollo de regiacutemenes inmunosupresores exitosos se ha basado en el
conocimiento de los mecanismos inmunes que llevan al rechazo del injerto Los
linfocitos T intervienen en los eventos inmunes tempranos que se desencadenan tras la
intervencioacuten Ademaacutes las ceacutelulas T regulan la actividad de la ceacutelula B conduciendo a una
combinacioacuten de acontecimientos celulares y humorales que llevan al rechazo agudo yo
croacutenico a lo largo del tiempo Los distintos faacutermacos inmunosupresores actuacutean a traveacutes
de diferentes viacuteas
1- Corticoides
Su accioacuten inmunosupresora estaacute relacionada con la supresioacuten de la inmunidad
celular mediada por linfocitos T al bloquear la siacutentesis de IL-2 y la activacioacuten celular
antiacutegeno dependiente Es un faacutermaco que atraviesa la membrana celular y se une a su
receptor en el citoplasma El complejo se une a la proteiacutena HSP90 que le sirve de
transporte e induce la disociacioacuten de NF-KB (factor de transcripcioacuten) de los lugares KB
de los genes diana y favorece su desplazamiento con la unioacuten a la subunidad p65 de
NF-KB se bloquea el efecto sobre los genes de citocinas inflamatorias Sobre las ceacutelulas
presentadoras de antiacutegeno (APC) actuacutean inhibiendo la siacutentesis de IL-1 e IL-6 lo cual
conduce al bloqueo de la diferenciacioacuten y proliferacioacuten de los linfocitos T En altas dosis
los efectos son casi inmediatos ya que su accioacuten no depende de la transcripcioacuten
genoacutemica sino que su accioacuten parece derivarse de la alteracioacuten de las propiedades
fisicoquiacutemicas de las membranas celulares Son bien conocidos sus numerosos efectos
adversos (hiperlipemia Diabetes obesidad osteoporosis miopatiacutea hipertensioacuten arterial
etc) lo que ha conducido a intentar eliminarlos progresivamente En pacientes de bajo
riesgo inmunoloacutegico existen estrategias que permiten la retirada de esteroides Sin
embargo un reciente meta-anaacutelisis de Pascual y colaboradores en pacientes en
tratamiento con triple terapia (tacrolimus micofenolato y esteroides) la eliminacioacuten de
los uacuteltimos conllevaba un aumento del riesgo de rechazo agudo 12
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
10
2- Inhibidores de la calcineurina
-Ciclosporina actuacutea como profaacutermaco y se activa al unirse a un receptor intracelular
llamado inmunofilina (ciclophilin) despueacutes se une a la calcineurina e inhibe su actividad
fosfatasa esto conduce a la inhibicioacuten de las sentildeales calcio dependientes que intervienen
en la activacioacuten del linfocito T Inhibe la defosforilacioacuten de factor de trascripcioacuten AT y
su traslocacioacuten al nuacutecleo para iniciar la transcripcioacuten de citocinas como la IL-2 bloquea
la traslocacioacuten de NF-KB al nuacutecleo como se representa en la figura 1 De esta forma
inhibe la proliferacioacuten del linfocito T al nivel de la fase de proliferacioacuten celular G0 a G1
Aumenta tambieacuten la expresioacuten del TGF-szlig que a su vez inhibe la proliferacioacuten de los
linfocitos T estimulados con IL-2
Figura 1 Mecanismo de accioacuten de Ciclosporina y Tacrolimus (Figura
de Expert Reviews in Molecular Medicine 2000 Cambridge
University Press)
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
11
Asimismo el TGF-szlig1 (factor de crecimiento fibroblaacutestico) la angiotensina II la
inhibicioacuten de la glicoproteiacutena-P e induccioacuten de apoptosis en las ceacutelulas epiteliales
tubulares renales parecen participar en la fibrosis del intersticio renal asociada al
tratamiento con ciclosporina 13
La formulacioacuten claacutesica presentaba poca solubilidad en agua y requeriacutea la presencia
de bilis para su absorcioacuten intestinal la forma actual en microemulsioacuten facilita la
dispersioacuten de las moleacuteculas lipofiacutelicas en el intestino mejorando la absorcioacuten
independientemente de la presencia de alimentos o bilis Los niveles en sangre maacuteximos
se obtienen a las 3 horas de la administracioacuten la distribucioacuten se produce raacutepido por los
tejidos vascularizados y se acumula en tejido adiposo la metabolizacioacuten tiene lugar en el
hiacutegado a traveacutes de citocromo p-450 IIIA con lo que los faacutermacos que se metabolizan a
dicho nivel pueden variar los niveles sanguiacuteneos Aunque inicialmente tambieacuten se ha
monitorizado la ciclosporina con una muestra pre-dosis se ha observado que monitorizar
la concentracioacuten dos horas tras la administracioacuten reduce la toxicidad del faacutermaco y el
riesgo de infradosificar a los pacientes Esta concentracioacuten muestra mejor correlacioacuten
con la actividad inhibidora de la calcineurina que el valor pre-dosis14
ya que es en este
momento cuando la inhibicioacuten de la actividad fosfatasa de la calcineurina es maacutexima
Las dosis empleadas variacutean seguacuten el tipo de trasplante y protocolo del centro en principio se
utilizan dosis 5-8 mgkgdiacutea oral repartidos en 2 tomas Los niveles de Ciclosporina en sangre
recomendados variacutean seguacuten el tiempo de evolucioacuten del trasplante una pauta orientativa
es entre 200 y 300 ngdl en los primeros 3 meses de 200-250 ngdl de los 3 a 6 meses y
de 100-200 ngdl hasta el 1ordm antildeo15
-Tacrolimus es un antibioacutetico macroacutelido que procede del hongo Streptomices
tsukabaensis Su mayor receptor intracelular o inmunofilina es la FKBP
Estructuralmente tiene dos dominios uno de unioacuten a su receptor y otro efector que
interactuacutea con la calcineurina Su forma de actuar es inhibiendo la calcineurina lo que
produce a su vez un bloqueo de la defosforilacioacuten de NF-AT y su traslocacioacuten al nuacutecleo
y el bloqueo del factor de trascripcioacuten jun Bloquea la traslocacioacuten al nuacutecleo de factor
nuclear NF-KB de las ceacutelulas T activadas Por otra parte inhibe factores de trascripcioacuten
que intervienen en la apoptosis del linfocito T activado Disminuye la actividad del
AMPc dependiente de la protein quinasa A y del AMPc sensible a proteiacutenas de la unioacuten
CRBE Tambieacuten se une a la proteiacutena de estreacutes HSP56 con el consiguiente aumento de la
afinidad de los receptores por los corticoides13
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
12
La absorcioacuten del faacutermaco se interfiere con los alimentos por lo que debe tomarse con el
estoacutemago vaciacuteo 1 hora antes de comer la concentracioacuten maacutexima se alcanza en 2 horas
La dosis inicial es de 01-02 mg7kg de peso los niveles sanguiacuteneos predosis deben ser
de 8- 12ngml en el periodo de inducioacuten y entre 4-8 en el de mantenimiento El sistema
citocromo P450 interviene en su metabolizacioacuten y se elimina por la bilis Por induccioacuten
o inhibicioacuten de las enzimas hepaacuteticas (P450) se producen importantes interacciones
farmacocineacuteticas que modifican el aclaramiento de estos faacutermacos Suponen
fluctuaciones de las concentraciones que pueden llevar a valores infraterapeacuteuticos
cuando se administran con faacutermacos capaces de inducir a las enzimas hepaacuteticas o a
valores toacutexicos cuando la medicacioacuten concomitante es capaz de inhibirlas13
En cuanto a
las diferencias frente a ciclosporina tacrolimus no interacciona con el receptor del factor
de crecimiento transformante β (TGF-β) de tipo 2 de accioacuten antiproliferativa e
inmunosupresora lo que le da mayor eficacia protectora frente al rechazo croacutenico del
injerto El meta-anaacutelisis de Webster obtiene como conclusiones en una muestra de 4102
pacientes procedentes de 30 ensayos la reduccioacuten de la peacuterdida del injerto significativa a
los 6 meses en los tratados con tacrolimus frente a los que recibieron ciclosporina
reduccioacuten que se mantuvo 3 antildeos Asiacute mismo encontraron una menor tasa de rechazo
agudo en los pacientes con tacrolimus despueacutes de un antildeo y con menos incidencia de
rechazo resistente a los esteroides (RR 049 IC del 95 037 a 064) aunque maacutes
Diabetes Mellitus insulinodependiente (RR 186 111 a 309) Los receptores tratados
con ciclosporina presentaron significativamente maacutes efectos secundarios esteacuteticos
(hipertricosis hiperplasia gingival) No se demostraron diferencias en la tasa de
infeccioacuten o de neoplasia maligna por lo que concluyeron que el tacrolimus es superior a
la ciclosporina para mejorar la supervivencia del trasplante y prevenir el rechazo
agudo16
Dos series grandes de pacientes de autores como Nanvikell y Moreso
demostraron menor incidencia de rechazo agudo subcliacutenico por biopsias de protocolo en
trasplantados renales tratados con tacrolimus frente a ciclosporina de lo que se asume la
mayor potencia inmunosupresora del tacrolimus1718
Ambos inhibidores de la
calcineurina son capaces de inducir nefrotoxicidad y cambios fibroacuteticos a largo plazo
aunque algunos estudios comparativos de tacrolimus frente a ciclosporina han observado
una mejor funcioacuten renal a largo plazo con tacrolimus Destaca otro estudio de Nankivell
en el que midiendo el flujo plasmaacutetico se vioacute una reduccioacuten de este durante el
tratamiento con la ciclosporina y no con el tacrolimus19
Es bien conocido el efecto
deleteacutereo principalmente a traveacutes de la vasoconstriccioacuten de la arteriola aferente aunque
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
13
se ha descrito tambieacuten un efecto vasoconstrictor sobre la arteriola eferente pudiendo
prolongar la necrosis tubular aguda en el postrasplante inmediato sobretodo en el caso de
los donantes suboacuteptimos (tiempo de isquemia friacuteo prolongado asistolia donantes con
fracaso renal agudo) por lo que es una buena medida retrasar la introduccioacuten de los
anticalcineuriacutenicos mediante el empleo de la terapia de induccioacuten
3- Antimetabolitos Azatioprina y Micofenolato
Inhiben la siacutentesis de purinas y asiacute inhiben la proliferacioacuten de linfocitos T sin
influir en la activacioacuten temprana de estas ceacutelulas
Azatioprina
Es un derivado imidazolico de la 6 mercaptopurina su uso ha disminuido con los
derivados del acido micofenoacutelico La dosis es de 15-2 mgkg al diacutea viacutea oral se
metaboliza en el hiacutegado y como efectos secundarios puede ocasionar anemia
neutropenia y trombopenia en pocos casos origina colestasis intrahepatica al poco de
iniciar el tratamiento
Micofenolato mofetilo
Es un derivado etil ester del acido micofenoacutelico El eacutester es hidrolizado liberaacutendose el
acido micofenolico que es el principio activo Es un inhibidor no competitivo y
reversible de la enzima inosiacuten monofosfato deshidrogenasa Su mecanismo de accioacuten
consiste en la inhibicioacuten de la siacutentesis de purinas interfiriendo en la replicacioacuten del
ADN Tiene actividad antilinfoproliferativa de linfocitos T y linfocitos B por lo que
inhibe tambieacuten la siacutentesis de anticuerpos Por otra parte bloquea la siacutentesis de VLA-4
disminuyendo la capacidad de fijacioacuten de los linfocitos al endotelio vascular
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
14
Tabla 1 Mecanismo de accioacuten del Micofenolato mofetilo
Hay varios estudios que demuestran menor incidencia de rechazo agudo con el
micofenolato mofetil en comparacioacuten con la azatioprina Para aumentar su
biodisponibilidad el micofenolato mofetil se administra en dos formas galeacutenicas
diferentes como eacutester micofenolato de mofetilo (MMF) o como sal soacutedica (MPS)
Ambos preparados liberan en el organismo aacutecido micofenoacutelico el principio activo que
sufre un efecto de primer paso a nivel hepaacutetico La dosis del micofenolato variacutea de 500-
100 mg cada 12 horas y se administra 1 hora antes de las comidas Se metaboliza a un
derivado glucuronizado su metabolito principal que es inactivo Los efectos
secundarios son de tipo gastrointestinal diarrea nauseas que mejoran disminuyendo la
dosis y alteraciones hematoloacutegicas leves
4-Anticuerpos monoclonales
Los primeros sintetizados eran de origen murino estos se obtienen inyectando un
entre antiacutegeno determinado a un animal al que se le extraen los linfocitos B y al cabo de
dos semanas se fusionan con linfocitos B de una liacutenea celular mielomatosa lo que
permite desarrollar de forma ilimitada una clona de ceacutelulas productoras de un anticuerpo
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
15
especiacutefico Las ceacutelulas obtenidas pueden crecer y formar anticuerpos en el medio de
cultivo Con esta teacutecnica se pueden obtener anticuerpos para cualquier antiacutegeno pero
dichos anticuerpos murinos son proteiacutenas extrantildeas contra las que se forman anticuerpos
que acortan su vida media bloquean su efecto y originan reacciones de
hipersensibilidad 20
Por este motivo se desarrollaron anticuerpos que combinaban
caracteriacutesticas de los murinos y de los humanos
Se han sintetizado anticuerpos con la estructura completa de una inmunoglobulina
humana a la que se le injerta la parte del anticuerpo del ratoacuten maacutes pequentildea necesaria
para reconocer la moleacutecula diana (CDR o regiones determinantes de complementariedad
del dominio de la regioacuten variable de la inmunoglobulina) Estos se denominan
anticuerpos humanizados y de ellos soacutelo es de origen murino el 10 La principal
ventaja frente a los policlonales es que no contiene anticuerpos antiplaquetarios ni
antieritrocitarios y su homogeneidad que evita posibles variaciones entre distintos lotes
Los efectos secundarios tras la primera dosis se deben a la liberacioacuten de citocinas y
consisten en fiebre escalofriacuteos voacutemitos cefalea y artromialgias Esto se previene
administrando corticoides antihistamiacutenicos y paracetamol
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
16
Figura 2 Coacutemo se generan los anticuerpos monoclonales David Talens
Biogenmol
Las principales ventajas de los anticuerpos monoclonales frente a los policlonalesnson
por una parte la pureza del producto puesto que no contienen anticuerpos antiplaqueta o
eritrocito y por otra su homogeneidad que evita posibles variaciones entre lotes15
Tipos de anticuerpos monoclonales
Anti-CD3 (OKT-3) Son de origen murino y van dirigidos frente a las moleacuteculas
CD 3 de los linfocitos T es una inmunoglobulina que se une a una subunidad del CD3
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
17
produciendo su desactivacioacuten y posterior endocitosis del receptor de los linfocitos T
inactivaacutendole Actuacutea bloqueando el reconocimiento antigeacutenico e inhibiendo la funcioacuten
de las ceacutelulas T
Anti-IL2 se dirigen contra la cadena α de IL-2 (receptor de IL-2) La moleacutecula
CD25 forma parte del receptor de la IL-2 en la pared de los linfocitos Este receptor se
expresa como respuesta a la propia IL-2 una vez que se ha desencadenado la respuesta
inmune encargaacutendose de la expansioacuten clonal de linfocitos T activados Actuacutean al unirse
a la subunidad CD25 bloqueando la unioacuten de la IL-2 a su receptor y por tanto
deteniendo la respuesta proliferativa de los linfocitos Varios estudios han objetivado
menor incidencia de infecciones oportunistas y linfomas en los que reciben anti IL- 2
frente a los que reciben OKT3 y anticuerpos policlonales Existen dos
-Basiliximab (Simulet) tiene alta afinidad por al cadena α de IL-2 y actuacutea frente al
linfocito T activado Se administra en dos dosis de 20 mg (dia 0 pre trasplante y diacutea 4) es
bien tolerado y eficaz para reducir la incidencia de rechazo agudo
- Daclizumab (Zenapax) es un anticuerpo humanizado de naturaleza IgG1 que se
une especiacuteficamente a la cadena de IL-2 y bloquea la unioacuten de IL-2 al receptor
antireceptor de interleukina-2 La administracioacuten de 1mgkg el diacutea 0 pretrasplante y
despueacutes cada 2 semanas hasta un total de 5 dosis
Anticuerpos monoclonales antimoleacuteculas de adhesioacuten las moleacuteculas de adhesioacuten
facilitan la unioacuten entre el linfocito T y la ceacutelula presentadora de antiacutegeno por otra parte
el linfocito T libera citocinas que favorecen la expresioacuten de moleacuteculas de adhesioacuten en las
ceacutelulas endoteliales del injerto El bloqueo de las moleacuteculas de adhesioacuten por anticuerpos
evita estos efectos
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
18
5- Anticuerpos policlonales
Entre los anticuerpos policlonales disponibles los obtenidos por sensibilizacioacuten de
conejo Timoglobulina y ATG (Fresenius) han demostrado mayor eficacia que los que
proceden del caballo ATGAM y Linfoglobulina en distintos estudios A partir del
estudio comparativo de Brennan entre Timoglobulina y ATGAM en el 1999 la
Timoglobulina ha sido el anticuerpo policlonal preferido21
Es la que ha demostrado en
diferentes ensayos cliacutenicos ser maacutes efectiva en la prevencioacuten y en el tratamiento del
rechazo agudo Sin embargo en los uacuteltimos antildeos se han publicado algunos estudios
atribuyendo al tratamiento con globulinas antilinfocitarias mayor incidencia de
infecciones severas tumores e incluso menor supervivencia del paciente El mecanismo
de accioacuten y consecuencias de su utilizacioacuten se desarrolla en el siguiente capiacutetulo 13
6- Inhibidores de m-Tor o antiproliferativos
Son faacutermacos que se comportan como antagonistas de la progresioacuten del ciclo de la
ceacutelula influyendo tanto en la proliferacioacuten tanto de linfocitos como de ceacutelulas
mesenquimales La rapamicina o Sirolimus y el everoacutelimus (Certican) son inhibidores
m-Tor macroacutelido similar al tacroacutelimus Tambieacuten se une a una inmunofilina
citoplasmaacutetica para ejercer su accioacuten En el ciclo celular la rapamicina bloquea el paso
de G1 a S La larga semivida de eliminacioacuten de estos faacutermacos permite una uacutenica
administracioacuten diaria en el caso de sirolimus incluso se ha planteado la necesidad de dar
una dosis de choque La diferencia fundamental entre ambos faacutermacos es su vida media
que permite para sirolimus una administracioacuten al diacutea y para everoacutelimus una toma cada
12 horas La monitorizacioacuten permite ajustar la dosis Se realiza mediante la
determinacioacuten de la concentracioacuten predosis en sangre total El rango terapeacuteutico de
sirolimus se situacutea en 4-12 ngmL si se administra de forma concomitante con
ciclosporina 12-20 ngmL si se utiliza en monoterapia 11
Pueden producir alteraciones
gastrointestinales en forma de diarrea y con menor frecuencia hepatotoxicidad
ototoxicidad pancreatitis o reacciones psicoacuteticas Son efectos dosis dependientes
observados sobre todo con las dosis maacutes altas Su eliminacioacuten depende del citocromo
P450 pudiendo verse implicados en diferentes interacciones con faacutermacos inhibidores o
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
19
inductores de esta isoenzima al igual que los inhibidores de la calcineurina Una de las
mayores ventajas de los inhibidores mTor es que se trata de faacutermacos no nefrotoacutexicos a
las dosis habituales Los efectos secundarios posibles son los trastornos de la
cicatrizacioacuten que se traducen en un mayor iacutendice de complicaciones quiruacutergicas como
linfocele problemas de herida quiruacutergica y fiacutestulas urinarias otros son la posible
aparicioacuten de cefalea artralgias hiperlipemia acneacute proteinuria y neumonitis
7- Nuevas moleacuteculas
Alentuzumab (Campath) es un anticuerpo monoclonal humanizado anti CD-52 El
CD 52 es el antiacutegeno de superficie maacutes prevalente en linfocitos aunque tambieacuten se
encuentra presente en monocitos y ceacutelulas NK En humanos produce una deplecioacuten
linfocitaria monocitaria y de NK en sangre perifeacuterica mantenida restauraacutendose sus
niveles al cabo de 1 antildeo de su administracioacuten
Belatacept es una proteiacutena de fusioacuten CTLA-4 Ig que bloquea la sentildeal de
coestimulacioacuten unieacutendose a los antiacutegenos CD 80 y CD 86 de las ceacutelulas presentadoras de
antiacutegeno y produce apoptosis de la ceacutelula T
Rituximab es un anticuerpo monoclonal dirigido frente a linfocitos CD20 positivos
Este anticuerpo tiene la capacidad de unirse al antiacutegeno CD20 con elevada especificidad
y elimina a los linfocitos B Su efecto se produce mediante un mecanismo de lisis celular
mediado por complemento asiacute como una citotoxicidad dependiente de anticuerpo
mediado por complemento y ceacutelulas efectoras del sistema inmune Su efecto tras una
sola dosis del faacutermaco es duradero y persiste durante largo tiempo entre 6 y 12 meses
Las ceacutelulas plasmaacuteticas no se ven afectadas por lo que no suele aparece
hipogamaglobulinemia Se utiliza como tratamiento profilaacutectico del rechazo hiperagudo
mediado por anticuerpos en pacientes hipersensibilizados asiacute como tratamiento del
rechazo agudo y croacutenico mediado por anticuerpos
Bortezomib es un agente anticeacutelulas plasmaacuteticas inhibe el proteaosoma 26S
interfiriendo en muacuteltiples cascadas de sentildealizacioacuten intracelular Actuacutea sobre las ceacutelulas
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
20
con muy alta siacutentesis de proteiacutena como las ceacutelulas plasmaacuteticas Se ha descrito tambieacuten
que inhibe el factor de transcripcioacuten NFκβ importante en la activacioacuten leucocitaria Se
utiliza en el rechazo agudo humoral porque disminuye los anticuerpos antiHLA
circulantes y la produccioacuten de eacutestos por parte de las ceacutelulas plasmaacuteticas
Eculizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado frente al C5a que inhibe la
formacioacuten del complejo de ataque a la membrana (MAC) La activacioacuten del
complemento es un componente fundamental del rechazo mediado por anticuerpos Se
utiliza para el tratamiento del rechazo agudo humoral de mal pronoacutestico del siacutendrome
hemoliacutetico ureacutemico y en su recidiva post trasplante
Inmunoglobulina policlonal intravenosa Se utiliza en el trasplante como tratamiento
desensibilizador coadyuvante en pacientes hipersensibilizados previamente al trasplante
y como tratamiento de rescate en pacientes con rechazo agudo humoral Produce una
modulacioacuten de la expresioacuten y funcioacuten de los receptores Fc (porcioacuten comuacuten de la
inmunoglobulina) interferencia en la activacioacuten del complemento y de la red de
citoquinas e induccioacuten de un efecto inhibitorio a nivel de la activacioacuten diferenciacioacuten y
mecanismo efector de los linfocitos T y B
La siguiente figura nuacutemero 3 recoge el mecanismo de accioacuten de los distintos
faacutermacos inmunosupresores22
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
21
Figura 3 Mecanismo de accioacuten de los distintos faacutermacos inmunosupresores 22
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
22
Hoy en diacutea no hay un consenso para establecer el tratamiento de induccioacuten
inmunosupresor en el trasplante renal pero si existen recomendaciones de estrategias
terapeacuteuticas en funcioacuten del perfil cliacutenico e inmunoloacutegico del paciente receptor y del
donante En Espantildea en los inicios del trasplante la primera fuente de donantes eran los
cadaacuteveres en parada cardiorrespiratoria y donantes vivos emparentados23
Con la
autorizacioacuten de la extraccioacuten de oacuterganos en pacientes fallecidos en situacioacuten de muerte
cerebral con la primera ley sobre donacioacuten del antildeo 1979 el donante cadaacutever ha sido la
principal fuente de oacuterganos durante muchos antildeos En los uacuteltimos antildeos como
consecuencia de la disminucioacuten de fallecimientos por TCE en accidentes de traacutefico el
donante a corazoacuten parado es una alternativa para incrementar el nuacutemero de trasplantes
renales24
El Hospital Cliacutenico San Carlos de Madrid cuenta con acreditacioacuten para la
extraccioacuten y trasplante de oacuterganos soacutelidos desde el antildeo 1971 Se realiza trasplante renal
con donantes en muerte encefaacutelica desde 1973 y con donante en asistolia o corazoacuten
parado desde 1985 siendo este uno de los programas maacutes activos del paiacutes25
Los protocolos de inmunosupresioacuten deben ser individualizados para decidir
pautar tratamiento de induccioacuten hay tener en cuenta el tipo de trasplante la
inmunosupresioacuten concomitante tiempo de isquemia friacutea y riesgo inmunoloacutegico del
receptor
-En receptores de alto riesgo inmunoloacutegico la pauta inmunosupresora maacutes
frecuente es triple terapia con un anticalcineuriacutenico micofenolato o inhibidor de m- Tor
y esteroides con induccioacuten con anticuerpos poli monoclonales
-En receptores de bajo riesgo inmunoloacutegico con donante estaacutendar se puede utilizar
triple terapia convencional esteroides anticalcineuriacutenico y micofenolato Pero si el
donante tiene criterios expandidos o donante en asistolia debe recibir induccioacuten con
anticuerpos poli monoclonales
En el postrasplante inmediato el riesgo de rechazo agudo del injerto es superior por
lo que la inmunosupresioacuten deberaacute ser maacutes intensa En los pacientes de alto riesgo
inmunoloacutegico hiperinmunizados (alta tasa de anticuerpos preformados antiHLA)
retrasplantes los trasplantes pediaacutetricos los receptores afroamericanos y los receptores
de trasplante doble paacutencreas-rintildeoacuten terapias cuaacutedruples utilizando induccioacuten con
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
23
globulinas antitimocitarias conlleva menor riesgo de rechazo agudo frente a los
anticuerpos anti-IL-2 Por otra parte en los trasplantes realizados con donantes
suboacuteptimos (edad avanzada tiempo de isquemia friacutea prolongado donante en asistolia y
con fracaso renal agudo previo) son maacutes susceptibles al dantildeo por isquemia reperfusioacuten y
este dantildeo tisular aumenta la antigenicidad del oacutergano incrementado la respuesta inmune
in situ 26
por tanto en dichos donantes es habitual la mayor tasa de necrosis tubular
aguda (NTA) con el retraso inicial en la recuperacioacuten de la funcioacuten renal del injerto
siendo este un factor predisponente para la aparicioacuten de rechazo agudo en algunos
estudios Esto ha conducido a la utilizacioacuten de protocolos de terapia de induccioacuten con
anticuerpos policlonales asiacute como a la introduccioacuten tardiacutea de los anticalcineuriacutenicos en
el postrasplante inmediato
Uno de los protocolos maacutes utilizados en nuestro paiacutes es con anticuerpos antiCD25
micofenolato mofetil prednisona y bajas dosis de tacrolimus27 28
Como alternativa en
lugar del anticuerpo antiCD25 la induccioacuten con Timoglobulina puede ofrecer ventajas
en cuanto a la lesioacuten de isquemia reperfusioacuten29
En el tratamiento de mantenimiento
dado el menor riesgo de rechazo el objetivo iraacute encaminado a evitar la nefropatiacutea
croacutenica del injerto y los efectos secundarios de la inmunosupresioacuten por lo que se busca
la supresioacuten de los esteroides y disminucioacuten de dosis de ACN e incluso conversioacuten a
inhibidores de m-Tor
Las distintas terapias inmunosupresoras pueden conllevar una diferente morbilidad
infecciosa y tumoral que podriacutea limitar la calidad de vida y afectar la supervivencia del
paciente En este estudio analizamos la evolucioacuten a 10 antildeos de 2 grupos de trasplantes
renales similares sometidos a diferente tratamiento inmunosupresor (induccioacuten con
anticuerpos policlonales seguido de triple terapia versus triple terapia convencional) con
la finalidad de estudiar la inmunidad celular y las diferencias a nivel de morbimortalidad
infecciosa y tumoral asiacute como la supervivencia a largo plazo
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
24
13- Anticuerpos policlonales siacutentesis mecanismo de accioacuten antiacutegenos diana y efectos secundarios
Los anticuerpos policlonales se obtienen de la inmunizacioacuten de timocitos humanos
en animales conejo caballo El resultado son distintos anticuerpos dirigidos frente a
muacuteltiples proteiacutenas de la superficie celular linfocitaria30
A partir del suero se consigue
un preparado rico en IgG la siguiente figura 4 muestra el mecanismo de produccioacuten Si
el inmunoacutegeno son linfoblastos se obtiene globulina antilinfociacutetica y si son timocitos
globulina antitimociacutetica Son preparados esteacuteriles pasteurizados y purificados para
evitar reacciones cruzadas frente a plaquetas hematiacutees y neutroacutefilos 31
Figura 4 Mecanismo de produccioacuten de la Timoglobulina32
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
25
La Timoglobulina contiene maacutes de 45 anticuerpos especiacuteficos dirigidos frente a
marcadores de la superficie celular linfocitaria o antiacutegenos se han descrito
-CD2 CD3 CD 152 (son especiacuteficos de la ceacutelula T)
-CD4 (se encuentra en monocitos ceacutelulas dendriacuteticas y macroacutefagos)
-CD25 (estaacuten en ceacutelulas B y monocitos)
-CD6 CD8 CD11 CD16 CD19 CD20 CD25 CD28 CD32 CD45 CD80
CD86 (se expresan predominantemente pero no exclusivamente en ceacutelulas T)
-HLA clase I se encuentra en todas las ceacutelulas nucleadas
-HLA clase II DR
El mecanismo de activacioacuten linfocitaria se describe en el capiacutetulo anterior Los antiacutegenos
diana se representan en la siguiente figura 5
Figura 5 Antiacutegenos diana de Timoglobulina32
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
26
Su forma de actuar es multifactorial 1 Produce una deplecioacuten de linfocitos T a
nivel perifeacuterico y sobre los oacuterganos linfoides secundarios como el bazo y los ganglios
linfaacuteticos
2 Produce la apoptosis e induccioacuten de citokinas proinflamatorias sobre las ceacutelulas
Natural Killer (NK) encargadas de lisar todo tipo de patoacutegenos y ceacutelulas tumorales e
involucradas en la regulacioacuten de la respuesta inmune mediada por ceacutelulas T y B 33
3 Los anticuerpos policlonales actuacutean tambieacuten sobre las ceacutelulas dendriacuteticas
(ceacutelulas presentadoras de antiacutegeno) importantes en la iniciacioacuten y el mantenimiento de la
respuesta inmune frente al injerto34
4 Pueden bloquear la accioacuten de moleacuteculas de adhesioacuten y coestimuladoras
impiden el reconocimiento antigeacutenico y la activacioacuten del linfocito T35
5 Inducen apoptosis y lisis dependiente de anticuerpos de varias ceacutelulas
inmunocompetentes La siguiente figura 6 muestra las diferentes ceacutelulas del Timo
Figura 6 Ceacutelulas presentes en el Timo Zand M Polyclonal Rabbit anti thymocyte
globuline triggers B-cell and plasma cell apoptosis by multiple pathways
Transplantation2005791507
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
27
Las ceacutelulas T CD4 estaacuten implicadas en la patogeacutenesis del dantildeo por isquemia-
reperfusioacuten del injerto (la isquemia conduce a activacioacuten del endotelio liberacioacuten de
citokinas y activacioacuten de linfocitos) por lo que a este nivel el tratamiento con
anticuerpos policlonales tienen un efecto favorable36
En cuanto a su accioacuten sobre ceacutelulas B In vitro no activa las ceacutelulas B El bajo
riesgo de linfomas de ceacutelulas B observado en los pacientes tratados con Timoglobulina
puede explicarse debido a dos mecanismos diferentes 1) ausencia de activacioacuten de
ceacutelulas B por la cual no se diferencian en ceacutelulas secretoras de anticuerpos 2) actividad
antiproliferativa hacia liacuteneas linfoblastoides y algunas ceacutelulas B linfomatosas
La globulina antitimociacutetica tiene una vida media de 2 a 3 diacuteas despueacutes de la
administracioacuten de dosis de 15 mg kgdiacutea En los trasplantados que han recibido durante
un periodo de 10-14 diacuteas esta dosis pueden permanecer en un 12 despueacutes de 90 diacuteas
con niveles en sangre de la forma activa La concentracioacuten plasmaacutetica in vivo depende
de la dosis aplicada variando desde 50 a 300 mcg ml 29
Las concentraciones necesarias
de Timoglobulina para la deplecioacuten linfocitaria gracias a la citotoxicidad mediada por
anticuerpos son bajas debido a la elevada afinidad de los anticuerpos por el receptor Fc
humano Sin embargo la deplecioacuten de ceacutelulas T en los noacutedulos linfaacuteticos precisa
mayores niveles en sangre de Timoglobulina
La utilizacioacuten de cultivos in vitro de ceacutelulas mononucleares de sangre perifeacuterica
en presencia de distintas concentraciones seriadas del agente inmunosupresor permite
conocer el grado de replicacioacuten celular Kurata y colaboradores estudiaron las curvas de
dosis respuesta de los efectos in vitro de distintos inmunosupresores sobre la
proliferacioacuten de ceacutelulas mononucleares de sangre periferica con el fin de comparar la
sensibilidad de las ceacutelulas T al faacutermaco en distintos sujetos sus resultados demostraron
como la terapia inmunosupresora a dosis fijas puede conllevar una excesiva
inmunosupresioacuten en algunos pacientes e insuficiente en otros37
Es por tanto importante
monitorizar niveles de linfocitos y plaquetas ya que existe una variabilidad individual
en cuanto al grado de deplecioacuten linfocitaria
En varios protocolos de induccioacuten se establece como rango terapeuacutetico cifras
absolutas de CD3 entre 50-100 mm3 o un 10-20 de las ceacutelulas T totales38
Clark fue
de los primeros en plantear la monitorizacioacuten de los linfocitos CD3 como meacutetodo para
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
28
evitar la sobreinmunosupresioacuten39
El protocolo de Pedi de administracioacuten de
Timoglobulina en dosis intermitentes basado en el recuento de linfocitos CD3 en sangre
periferica (soacutelo se administraba si los linfocitos CD3gt20ceacutelulasmm3) con ello lograba
una reduccioacuten de la dosis total acumulada y buenos resultados40
En cuanto a los
protocolos de administracioacuten las dosis y el tiempo durante el que se administra han
variado discretamente entre grupos Agha y colaboradores compararon en un ensayo
prospectivo no randomizado la administracioacuten de Timoglobulina en 40 pacientes durante
3 diacuteas (3 mgkg intraoperatorio y 15 mgkg diacuteas 1 y 2) frente a 1 semana a dosis 15
mgkg en 48 pacientes trasplantados con resultados similares en cuanto a la tasa de
rechazo agudo supervivencia del injerto y del paciente pero siendo menor la estancia
hospitalaria con el protocolo de 3 diacuteas41
Patrick confirmoacute estos resultados con una serie
retrospectiva de 83 pacientes que recibieron bajas dosis de Timoglobulina de 15 mgkg
durante 3 diacuteas frente a otro grupo que la recibioacute durante 4 diacuteas42
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
29
Interacciones
-Con otros inmunosupresores La administracioacuten combinada con otras sustancias
inmunosupresoras durante el proceso de trasplante intensifica el efecto inmunosupresor
Lo que puede aumentar el riesgo de desarrollar una infeccioacuten La combinacioacuten con
ciclosporina podriacutea originar un efecto inmunosupresor demasiado potente
- Con vacunas viacutericas vivas (por ejemplo frente a rubeola sarampioacuten paperas fiebre
amarilla BCG o poliomelitis) hay un riesgo de infeccioacuten
- Vacunas inactivadas (por ejemplo frente a rabia o peste) es posible que debido a la
inmunosupresioacuten no se observe una respuesta inmunoloacutegica Por lo tanto deberaacute
determinarse la titulacioacuten de anticuerpos 4-5 semanas despueacutes de la vacunacioacuten
Efectos secundarios
Los efectos adversos de primera infusioacuten de tipo aleacutergico son derivados del caraacutecter
heteroacutelogo de las globulinas antilinfocitarias que pueden inducir anticuerpos
neutralizantes que desencadenan reacciones anafilaacutecticas29
Estos efectos secundarios
son fiebre el mas frecuente escalofriacuteos cefalea dolor abdominal diarrea nauseas
disnea y trombopenia pueden aparecer en un 25 31
Debe monitorizarse el
recuento de plaquetas y suspender temporalmente el tratamiento si descienden por
debajo de 50000mm3 La reaccioacuten de estos anticuerpos con algunos antiacutegenos
linfocitarios puede conducir a la activacioacuten del linfocito y a la liberacioacuten de citocinas
Estas reacciones se pueden prevenir administrando faacutermacos antihistamiacutenicos y
antiteacutermicos por viacutea intravenosa previamente y con la infusioacuten intravenosa lenta en un
periodo de 4 horas del producto Se ha descrito una incidencia de enfermedad del suero
de 34 con cliacutenica de fiebre prurito rash asociado a artralgia poliartritis maacutes frecuente
en articulacioacuten temporomandibular mialgia y en ocasiones glomerulonefritis por
inmunocomplejos circulantes a los 7 a 15 diacuteas despueacutes del inicio del tratamiento como
reaccioacuten aleacutergica retardada despueacutes de la administracioacuten de Timoglobulina La alergia a
proteiacutenas del conejo contraindica su uso43
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
30
14- Indicaciones de utilizacioacuten
Las globulinas antilinfocitarias estaacuten indicadas en
- La terapia de induccioacuten que busca disminuir la incidencia de rechazo agudo y
prevenir o tratar el retraso en la funcioacuten del injerto (circunstancias que afectan
negativamente la supervivencia del injerto)
- El tratamiento de rechazos agudos tipo II y III corticoresistentes
Forma parte del esquema de inmunosupresioacuten de trasplantes de alto riesgo
inmunoacutelogico (elevada sensibilizacioacuten HLA frente al panel) asiacute como en algunos
centros en donantes con criterios expandidos y en asistolia44
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
31
15- Inmunidad celular Estudio de las subpoblaciones linfocitarias
La principal dificultad del trasplante deriva de la propiedad que tiene el organismo
de diferenciar lo extrantildeo de lo propio y en consecuencia actuar contra lo ajeno El
sistema inmune se compone de los oacuterganos linfoides primarios (meacutedula oacutesea y timo)
fundamentales para el desarrollo y maduracioacuten de los linfocitos y los secundarios (el
bazo y los ganglios linfaacuteticos) que continuacutean el proceso de maduracioacuten de los linfocitos
y el desarrollo de la inmunidad Los linfocitos se encuentran circulando
permanentemente hacia los ganglios linfaacuteticos o los tejidos En el ganglio linfaacutetico a
nivel de la corteza los linfocitos se asocian formando los foliacuteculos linfoides primarios y
secundarios Los primeros se componen de ceacutelulas en reposo que son linfocitos B
macroacutefagos y ceacutelulas dendriacuteticas y los secundarios presentan ceacutelulas que surgen de la
estimulacioacuten de una respuesta inmune local A nivel del bazo los linfocitos y los
antiacutegenos circulan lentamente de manera que se pueden identificar los complejos
antiacutegeno anticuerpo y las partiacuteculas infecciosas de la sangre
Entre las ceacutelulas inmunes con capacidad de recombinar piezas de su ADN para
producir receptores altamente especiacuteficos estaacuten los linfocitos T y B de esta manera
pueden diferenciarse a linfocitos de memoria con larga vida media que tienen la
capacidad de activarse en una respuesta secundaria maacutes raacutepido que en la primaria Las
funciones de proliferacioacuten y efectora de los linfocitos T se esquematizan en la siguiente
figura 733
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
32
Figura 7 Fase de activacioacuten y funcioacuten efectora de la respuesta inmune33
LINFOCITOS T
Constituyen el componente celular predominante del sistema inmune Proceden de
una liacutenea celular generada a partir de la ceacutelula madre de la meacutedula oacutesea de dicha liacutenea
progenitora de ceacutelulas linfoides se forman los linfocitos T y B Los linfocitos T emigran
al timo donde se produce la maduracioacuten adquieren su receptor y las moleacuteculas CD3 y
CD4CD8 es en el timo donde tiene lugar el proceso de seleccioacuten y este proceso es el
responsable de que ceacutelulas que expresan un receptor que reconoce antiacutegenos no proacutepios
asociados a moleacuteculas proacutepias del complejo mayor de histocompatibilidad sobrevivan y
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
33
que ceacutelulas potencialmente autoreactivas no maduren y se eliminen por apoptosis Por
tanto la autotolerancia se logra con la eliminacioacuten de ceacutelulas T (en realidad sus
precursores inmaduros timocitos) autorreactivas y permitiendo el desarrollo de las
especiacuteficas que reconocen peacuteptidos extrantildeos (no-propios) enclavados en el CMH
propio54
Los linfocitos T que salen al torrente circulatorio representan un 20-40 de su
componente celular Estos se dirigen a los ganglios linfaacuteticos donde las ceacutelulas
presentadoras de antiacutegeno les presentan los diferentes antiacutegenos Los linfocitos se
activan y proliferan y se diferencian para ejercer su funcioacuten efectora y una vez
combatido el antiacutegeno que desencadenoacute la respuesta inmune adquirida quedan las
ceacutelulas de memoria que actuaraacuten con mayor eficacia en un encuentro posterior con el
antiacutegeno Los linfocitos T no reconocen antiacutegenos solubles sino que reconocen
pequentildeos fragmentos de ellos asociados al complejo mayor de histocompatibilidad
(CMH) expresados en la membrana de las ceacutelulas presentadoras de antiacutegenos Seguacuten la
naturaleza del antiacutegeno reconocido se pueden activar las diferentes subpoblaciones de
linfocitos T CD4 los cuales inducen a los linfocitos B a producir anticuerpos y a los
macroacutefagos a destruir antiacutegenos fagocitados por eacutestos y a los linfocitos T CD8 que
destruyen ceacutelulas infectadas por virus e infiltran y dantildean al oacutergano injertado45
Los linfocitos T se clasifican en
a los linfocitos T colaboradores son la mayoriacutea CD4 y actuacutean en la maduracioacuten
y expansioacuten de otros linfocitos a traveacutes de la secrecioacuten de citocinas La generacioacuten de
TH1 o TH2 esta regulada por el equilibrio entre estos dos grupos de citocinas Los
linfocitos TH1 son los responsables de la produccioacuten de linfocitos T citotoacutexicos
(destructores de ceacutelulas extrantildeas o infecciones) de la hipersensibilidad retardada y del
rechazo al aloinjerto son los encargados de la respuesta celular citotoacutexica Los
linfocitos TH2 son los que activan los linfocitos B para la produccioacuten de anticuerpos
facilitando el rechazo humoral por aloanticuerpos Los linfocitos TH1 secretan IL-2 e
INF γ mientras que los linfocitos TH2 secretan otras citocinas como IL-4 IL-5 IL-13
Los dos tipos de respuesta se puede ver en la figura 846
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
34
Figura 8 Respuestas de linfocitos TH 1 y TH 2 Regueiro J46
b los linfocitos T citotoacutexicos CD8 estaacuten dirigidos a destruir virus y actuacutean
sobre el tejido injertado no proacutepio Son activados por las ceacutelulas presentadoras de
antiacutegeno a traveacutes de las moleacuteculas HLA de clase 1 el complejo HLA+ peacuteptido es
reconocido por el receptor TCR de los linfocitos T CD8 especiacuteficos
c los linfocitos T reguladores constituyen uno de los sistemas de autocontrol del
sistema inmune son mayoritariamente CD4 y con alta expresioacuten de CD25fox p3 y
controlan la proliferacioacuten de los linfocitos CD4 y CD8 Los T regs se activan en
presencia de IL-2 e INF γ y se localizan fundamentalmente en los ganglios linfaacuteticos y
el bazo
LINFOCITOS B son el 20 de los linfocitos Cuando esta activados y
diferenciados a ceacutelulas plasmaacuteticas sintetizan las inmunoglobulinas Son CD20
positivos y CD19 La activacioacuten requiere la colaboracioacuten de citocinas liberadas por los
CD4 TH2
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
35
Componentes moleculares del sistema inmune
La superfamilia de las inmunoglobulinas son moleacuteculas similar a las
inmunoglobulinas en estructura incluye los antiacutegenos HLA el receptor de los
linfocitos T Inmunoglobulinas CD3 CD4CD8 CD28 LFA-3 y un grupo de
moleacuteculas de adhesioacuten 47
- Antiacutegenos HLA El Complejo Mayor de histocompatibilidad (CMH) procede de
genes localizados en el brazo corto del cromosoma 6 Estos codifican proteiacutenas de
membrana conocidos como antiacutegenos leucocitarios humanos HLA que son los
encargados de identificar las ceacutelulas propias del organismo y diferenciarlas de las
extrantildeas Su polimorfismo ofrece la ventaja de ampliar la capacidad de la respuesta
inmune adquirida a mutaciones de patoacutegenos pero en el trasplante es la causa principal
del rechazo del injerto Se dividen en clase I y clase II seguacuten su funcioacuten Los de clase 1
se expresan en la mayoriacutea de las ceacutelulas y son codificados por 3 loci (A B C) presentan
a los linfocitos T peacuteptidos intracelulares procesados Los antiacutegenos de clase II son
codificados por 3 locus (DR DP DQ) y se localizan en las ceacutelulas encargadas de la
presentacioacuten de antiacutegeno linfocitos B macroacutefagos y ceacutelulas dendriacuteticas Presentan
peacuteptidos que proceden de antiacutegenos exoacutegenos La moleacutecula HLA de clase II se
representa en la siguiente figura La clase I se encarga de presentarle peacuteptidos a las
subpoblaciones de linfocitos T CD8 y la clase II se ha especializado en presentaacuterselos a
los CD4 52
En la figura siguiente nuacutemero 9 se muestra de forma esquemaacutetica la moleacutecula
HLA de clase II
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
36
Figura 9 Moleacutecula HLA de clase II
- Presentacioacuten de antiacutegenos a los linfocitos T CD4
Las ceacutelulas presentadoras de antiacutegeno (linfocitos B ceacutelulas dendriacuteticas y
macroacutefagos) presentan al linfocito T CD4 antiacutegenos procedentes del exterior Esto
comienza cuando la ceacutelula introduce el antiacutegeno por endocitosis hasta un
compartimento llamado endosoma tardiacuteo donde tiene lugar la fragmentacioacuten del
antiacutegeno por la accioacuten de diferentes enzimas Al mismo tiempo la ceacutelula presentadora de
antiacutegenos genera en el retiacuteculo endoplasmico la moleacutecula de clase II del CMH Despueacutes
es glicosilada en el aparato de Golgi y se traslada por el citoplasma al uacuteltimo endosoma
a continuacioacuten se expresan los fragmentos del antiacutegeno en la membrana de la ceacutelula La
secuencia maacutes detallada se esquematiza en la siguiente figura 1033
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
37
Figura 10 Presentacioacuten del antiacutegeno al linfocito T CD4 por moleacuteculas HLA
de clase II 33
Presentacioacuten del antiacutegeno al linfocito T CD8
La ceacutelula presentadora de antiacutegeno presenta al linfocito T antiacutegenos procedentes
de proteiacutenas sintetizadas por la proacutepia ceacutelula y son trasportadas a la superficie de la
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
38
ceacutelula por moleacuteculas de clase 1 Este complejo (antiacutegeno + moleacutecula de clase 1) es
trasportado por el aparato de Golgi hasta la superficie de la ceacutelula para presentar el
antiacutegeno a los linfocitos T CD8 Es mediante este proceso como se presentan peacuteptidos
procedentes de moleacuteculas sintetizadas dentro de la proacutepia ceacutelula
Complejo molecular del receptor de linfocitos T CD3
El receptor de los linfocitos T es un diacutemero formado por 2 cadenas (ά y β o
receptor 1 o cadenas γ y δ o receptor 2) unidas por puentes disulfuro Los linfocitos
expresan soacutelo una de estas 2 formas El receptor 1 o ά y β se expresa en el 95 de los
linfocitos T perifeacutericos Tiene como misioacuten captar los antiacutegenos presentados y por
medio de las moleacuteculas CD3 trasmitir al interior de la ceacutelula las sentildeales de activacioacuten
Este receptor estaacute representado en la figura siguiente 11
Figura 11 Complejo molecular del receptor del linfocito T45
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
39
Moleacuteculas accesorias
Se expresan en la superficie del linfocito T y aumentan la interaccioacuten entre su
receptor y el CMH de la ceacutelula presentadora de antiacutegeno
Moleacuteculas de adhesioacuten
Son proteiacutenas de la membrana celular que median la unioacuten entre ceacutelulas y con la
matriz extracelular Intervienen en la diferenciacioacuten celular y su organizacioacuten en tejidos
la activacioacuten de ceacutelulas inmunes en la emigracioacuten de los leucocitos y tambieacuten de las
ceacutelulas tumorales Se subdividen en 4 tipos selectinas (CD62 L o L-selectina E
selectina) integrinas (VLA VFA) cadherinas y moleacuteculas de la superfamilia de las
inmunoglobulinas (ICAM VCAM)
Componentes moleculares de la coestimulacioacuten
Son los que forman la viacutea B7 CD28CTLA-4 que a su vez esta formada por 2
ligandos en la ceacutelula presentadora de antiacutegeno B7-1 y B7-2 y dos receptores en el
linfocito T CD28 y CTLA-4 Estos receptores y ligandos se pueden observar en la
siguiente figura Las ceacutelulas T naive expresan una serie de moleacuteculas coestimuladoras
de forma constitutiva pero tras la activacioacuten el nuacutemero de dichas moleacuteculas aumenta
exponencialmente y promueven la supervivencia celular y la diferenciacioacuten en ceacutelulas T
efectoras En los uacuteltimos antildeos se han descubierto nuevas moleacuteculas coestimuladoras que
pueden transmitir sentildeales positivas y negativas ICOS (inducible coestimulatory
molecule) PD-1 (programmed death-1) BTLA (B and T lymphocyte atenuador) OX40
(CD134) TIM (T cell immunoglobuline and mucine domain)
Activacioacuten linfocitaria
Los linfocitos T reconocen mediante sus receptores de membrana las estructuras
especiacuteficas a traveacutes de interacciones moleculares apropiadas La activacioacuten de los
linfocitos T tiene lugar cuando el receptor de los linfocitos T (TRC) reconoce a un
peacuteptido trasportado por una moleacutecula HLA con participacioacuten tambieacuten de otras
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
40
numerosas moleacuteculas de la membrana de los linfocitos T La sinapsis inmunoloacutegica se
representa en la figura 12
Figura 12 Sinapsis inmunoloacutegica y moleacuteculas de membrana participantes 33
Cuando estaacuten activados producen citocinas o factores citotoacutexicos seguacuten se trate de
linfocitos Th o Tc Esto origina la estabilizacioacuten de la unioacuten el reconocimiento del
antiacutegeno y la activacioacuten del linfocito para montar una respuesta especiacutefica48
Las ceacutelulas
presentadoras de antiacutegeno entran en el ganglio linfatico y se dirigen a la regioacuten
paracortical a favor de un gradiente de quimosinas alliacute continuacutean su maduracioacuten
expresando mas moleacuteculas clase II y segregando citocinas CCL-19 y CCL-21 que atraen
a los linfocitos T naive que salen de las venulas de endotelio alto (VEA) si no
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
41
encuentran el antiacutegeno especiacutefico los linfocitos T naive salen por el vaso eferente hacia
la circulacioacuten como se representa en la siguiente figura 13
Figura 13 Estructura del ganglio linfaacutetico y migracioacuten de las CPA 33
Los procesos que se llevan a cabo en la activacioacuten del linfocito T son los
siguientes
1- Presentacioacuten del antiacutegeno al receptor del linfocito T por las ceacutelulas
presentadoras de antiacutegeno (CMH + peacuteptido se unen al receptor del
linfocito T)
2- Coestimulacioacuten por la ceacutelula presentadora de antiacutegeno Entre las
moleacuteculas de la membrana del linfocito T y sus ligandos en la ceacutelula
presentadora de antiacutegeno
3- Secrecioacuten de citocinas por ceacutelulas T activadas Sentildeales de trasduccioacuten y
activacioacuten del linfocito T 49
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
42
Las sentildeales de activacioacuten intracelular modifican liacutepidos intracelulares iniciando
una viacutea que finaliza con la activacioacuten y traslocacioacuten al nuacutecleo de factores de
transcripcioacuten que regulan la expresioacuten de genes Las proteiacutenas celulares se activan por
accioacuten de las quinasas y fofatasas La fosforilacioacuten tiene 2 funciones cambiar la
configuracioacuten de las proteiacutenas y activar funciones enzimaacuteticas que permiten que la sentildeal
se trasmita como una onda de activacioacuten de proteiacutenas Se reclutan otras nuevas proteiacutenas
diana con las que nuevos elementos de la sentildeal interactuacutean asiacute se permite la
participacioacuten de otros mensajeros intracelulares cuando son necesarios 49
El proceso de forma maacutes detallada sigue los siguientes pasos
1- Unioacuten del antiacutegeno al receptor del linfocito T son necesarias unas moleacuteculas
accesorias conocidas Se inicia con la defosforilacioacuten de las tirosin quinasas lck
(asociada a CD4) y Fyn (asociada a CD3) La activacioacuten de estas quinasas se produce
por la moleacutecula de membrana CD45 que esta asociada con el receptor CD3 y que por su
actividad fosfatasa puede eliminar grupos fosfato a las tirosiacuten quinasas y puede
fosforilar a lck y Fyn
2- Los linfocitos T poseen mecanismos por los cuales los estiacutemulos externos son
procesados y enviados al nuacutecleo a traveacutes de segundos mensajeros que son mediadores
bioquiacutemicos intracelulares aquiacute intervienen sentildeales procedentes del TCR CD3 como
de las moleacuteculas accesorias Son necesarios en la regulacioacuten de la actividad de estos
segundos mensajeros los ciclos de fosforilacioacuten y defosforilacioacuten a traveacutes de quinasas y
fosfatasas
3- Mediadores intracitoplasmicos de la activacioacuten celular En el momento en que
la citocina contacta con su receptor se activan las sentildeales de transduccioacuten al final de
esta viacutea se activan enzimas del nuacutecleo que son esenciales para la progresioacuten del ciclo
de la ceacutelula de la fase G1 a S en la siacutentesis de DNA Los factores de transcripcioacuten de
genes implicados en la respuesta inmune son el factor nuclear de la cadena K de ceacutelulas
B (NF κB) el factor activador de proteiacutena 1(AP-1) el factor nuclear de ceacutelulas T
(NFAT) Participan en la transcripcioacuten de la IL 2 y de genes de CMH moleacuteculas de
adhesioacuten protooncogenes c-myc y otros Las ceacutelulas T activadas sintetizan la subunidad
ά del receptor de IL-2 (CD25) lo que permite la formacioacuten de un receptor funcionante
que une IL-2 con elevada afinidad lo que activa las viacuteas de proliferacioacuten de la ceacutelula T
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
43
Otras viacuteas de activacioacuten son la viacutea mediada por calcio la mediada por proteiacuten cinasa C
y la mediada por AP-RAS Las viacuteas de activacioacuten se muestran en la figura 14
Figura 14 Sentildeales de activacioacuten de las ceacutelulas T33
Factor nuclear de la cadena K de ceacutelulas B (NF κB) factor activador de proteiacutena
1(AP-1) el factor nuclear de ceacutelulas T (NFAT)
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
44
La liberacioacuten masiva de citocinas proinflamatorias en el momento del
desclampaje del trasplante y la salida de material intracelular de las ceacutelulas muertas por
isquemia van a activar la inmunidad innata (respuesta antiacutegeno-no especiacutefica) que
induce la agrupacioacuten de ceacutelulas inflamatorias en el injerto El principal estiacutemulo que
activa el sistema inmunitario del receptor es el de las ceacutelulas dendriacuteticas del oacutergano
trasplantado (presentacioacuten directa) que presentan aloantiacutegenos del CMH a los linfocitos
T y las dendriacuteticas del receptor activadas (presentacioacuten indirecta) que emigran a los
oacuterganos linfoides secundarios doacutende presentan en la gruta de sus moleacuteculas HLA
aloantiacutegenos del CMH a los linfocitos T (respuesta inmune adaptativa antiacutegeno-
especiacutefica) A pesar de que existe una similitud entre el reconocimiento inmune de los
antiacutegenos convencionales y los antiacutegenos alogeacutenicos hay una diferencia que tiene
implicaciones importantes en el trasplante esta diferencia es la elevada frecuencia de
ceacutelulas T efectoras en la respuesta inmune alogeacutenica El injerto que expresa moleacuteculas
CMH de clase 1 y clase 2 que difieren de las del receptor puede estimular directamente
a las ceacutelulas T La duracioacuten de la respuesta de los linfocitos T y su magnitud depende
del nuacutemero y afinidad por el antiacutegeno33
Los linfocitos T CD8 siguen proliferando
incluso en ausencia del antiacutegeno pero los linfocitos CD4 precisan de la presencia del
antiacutegeno ademaacutes el tamantildeo clonal viene limitado por la tasa de muerte celular y la de
proliferacioacuten siendo la expansioacuten y la generacioacuten de memoria de las CD8 muy raacutepida y
mientras que las ceacutelulas T de memoria CD4 se expanden de forma maacutes lenta
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
45
Figura15 Respuestaaloinmune-celular33
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
46
Con la finalidad de estudiar la inmunidad celular se pueden realizar las
siguientes mediciones
-Recuento de CD4 Contar el nuacutemero de ceacutelulas T ndashcolaboradoras teacutecnicamente
llamadas linfocitos CD4+ es la herramienta maacutes importante para evaluar el estado
del sistema inmunoloacutegico en individuos inmunodeprimidos El recuento normal de
ceacutelulas CD4 oscila entre 500 y 1500 ceacutelulas por miliacutemetro cuacutebico de sangre Las
infecciones oportunistas tales como la neumoniacutea por Pneumocistis comienzan a
ocurrir una vez que el recuento de las ceacutelulas T-colaboradoras disminuye por debajo
de 300 Hay otras infecciones que tiacutepicamente ocurren cuando el recuento de CD4
estaacute entre 50 y 100 Por esta razoacuten una vez que el recuento de las ceacutelulas T
colaboradoras disminuye a ciertos niveles se inicia la toma de medicamentos como
medida profilaacutectica (preventiva) de ciertas enfermedades por ejemplo para el caso de
la profilaxis de la neumoniacutea por Pneumocistis esta se inicia cuando el recuento cae
por debajo de 200 ceacutelulasmm3
Porcentaje de CD4 En un adulto sano las ceacutelulas T colaboradoras representan entre
el 32 y el 68 del nuacutemero total de linfocitos El recuento absoluto de CD4 es un
caacutelculo que utiliza los resultados de otros 3 exaacutemenes (el porcentaje de CD4 el
porcentaje de linfocitos y el recuento de leucocitos)
-Recuento de CD8 porcentaje de CD8 Las ceacutelulas CD8 son tambieacuten llamadas
ceacutelulas T supresoras Un adulto sano generalmente tiene entre 150 y 1000 ceacutelulas
CD8 por miliacutemetro cuacutebico de sangre
Los anaacutelisis de laboratorio pueden incluir la proporcioacuten de las ceacutelulas T lo cual
representa el nuacutemero de ceacutelulas CD4 dividido por el nuacutemero de ceacutelulas CD8 Lo
normal es entre 1 y 2 lo que significa que hay 1 a 2 ceacutelulas CD4 por cada ceacutelula
CD8
-Recuento de CD3 El CD3 es el marcador de superficie caracteriacutestico de los
linfocitos T CD3 es un complejo de proteiacutenas de membranas que se asocia al
receptor de linfocitos T (TCR) y se encarga de transmitir la sentildeal al interior celular
Varios protocolos de induccioacuten establecen como rango terapeacuteutico cifras absolutas
de CD3 entre 50-100 mm3 o un 10-20 de las ceacutelulas T totales 8
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
47
-Recuento de linfocitos con marcador CD25 el CD25 forma parte del receptor para
IL-2 que se encuentra en los linfocitos T activados linfocitos B y ceacutelulas NK El
incremento de CD25 se asocia con presencia de rechazo agudo El recuento calculado
procede de aplicar el porcentaje de los CD25 sobre los linfocitos y los leucocitos
-Recuento de linfocitos con marcador DR el DR es uno de los antiacutegenos HLA clase
II su incremento se consideraba indicador de infeccioacuten Estos dos uacuteltimos
marcadores CD25 y DR se dejaron de determinar en laboratorio de inmunologiacutea en el
antildeo 2008
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
48
Induccioacuten de tolerancia posible con las inmunoglobulinas antilinfocitarias
El sistema inmune tiene numerosos sistemas de autocontrol y uno de ellos lo
forma los linfocitos T reguladores (Tregs) Estos linfocitos generalmente CD4+ y
frecuentemente con alta expresioacuten de CD25 io Foxp3 tienen la funcioacuten de controlar la
proliferacioacuten de otras poblaciones linfocitarias (tanto CD4+ como CD8+) y estaacuten
implicadas en el mantenimiento de la tolerancia perifeacuterica mediante la supresioacuten de la
activacioacuten y expansioacuten clonal de ceacutelulas autorreactivas Estos subtipos funcionan de
forma natural o se inducen en el contexto de una respuesta inmune El teacutermino de
ceacutelulas T supresoras o reguladoras viene de los estudios de Sakaguchi en ratones
timectomizados al nacer que desarrollaban una enfermedad autoinmune fatal Este
grupo demostroacute que estos ratones careciacutean de ceacutelulas T CD4+CD25 La generacioacuten de
Tregs en el timo es un evento tardiacuteo mediado por la interaccioacuten con las ceacutelulas
epiteliales de la meacutedula tiacutemica Estas ceacutelulas son conocidas como Tregs naturales
(nTregs) que difieren de sus homoacutelogas en la periferia Tregs inducibles (iTregs) in
vitro La transfeccioacuten de Foxp3 en ceacutelulas CD4+CD25
- las convierte en ceacutelulas con
capacidad supresora y la sobreexpresioacuten de Foxp3 en ratones transgeacutenicos confiere
capacidad supresora a ceacutelulas CD4+CD25
- y ceacutelulas T CD4
-CD8
+ Por lo tanto la
expresioacuten de Foxp3 modula la capacidad funcional de las Tregs31
Los Tregs se
encuentran sobretodo acantonados en el bazo y en los ganglios linfaacuteticos se activan en
presencia de elevadas concentraciones de IL-2 e IFN-γ libre Recientemente se ha
descrito que los Tregs pueden en presencia de determinadas citocinas secretadas por
macroacutefagos como IL-23 diferenciarse faacutecilmente a linfocitos conocidos como Th17 por
su capacidad de secretar IL-17 una citocina activadora de los polimorfonucleares Se
conoce la capacidad de las ceacutelulas T CD4 CD25 de inducir la expresioacuten de Foxp3
transitoriamente como una consecuencia normal de su activacioacuten pero solo cuando la
expresioacuten de Foxp3 es elevada se desarrollan Tregs funcionales Estas ceacutelulas en este
estado de activacioacuten inhiben la proliferacioacuten de ceacutelulas T CD4 CD25 autoacutelogas in
vitro50
Mecanismos de regulacioacuten de las ceacutelulas T foxp 3+ Varios mecanismos se han
establecido para explicar la funcioacuten supresora de los T regs sobre las ceacutelulas T naive o
las ceacutelulas efectoras entre estos la interaccioacuten entre sentildeales estimuladoras (IL-2 y CD
28) e inhibidoras sentildeales coestimuladoras (CTLA) estimulacioacuten de ceacutelulas dendriacuteticas
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
49
y la inhibicioacuten por TGF-B y IL-10 La mayoriacutea de las ceacutelulas activadas regulan a la baja
la expresioacuten foxp3 mientras que un pequentildeo porcentaje la mantiene y otro regula al
alta la expresioacuten foxp3 de forma transitoria permitiendo tras la estimulacioacuten antigeacutenica
la adquisicioacuten de especificidad frente a antiacutegenos proacutepios y extrantildeos
En el trasplante renal las ceacutelulas T foxp3 juegan un papel en la supresioacuten de las
ceacutelulas T efectoras activadas del donante y en la induccioacuten de tolerancia La
investigacioacuten de la expresioacuten de foxp3 en las ceacutelulas T CD4 CD25 ha revelado que el
rechazo croacutenico se asocia con un descenso del nuacutemero mientras que la aceptacioacuten o
tolerancia del injerto renal se asocia con niveles similares a voluntarios sanos estos
datos sugieren que el nuacutemero de ceacutelulas Treg puede contribuir a determinar el
pronostico a largo plazo del trasplante51
Sin embargo para establecer la correlacioacuten
entre la expresioacuten de foxp3 y la tolerancia al injerto se debe considerar otros factores de
confusioacuten como es la terapia inmunosupresora52
Con respecto a la Timoglobulina Gina
La Corcia tras el cultivo de ceacutelulas mononucleares de sangre periferica in vitro con 14
diferentes lotes de Timoglobulina objetivoacute que se incrementaban las ceacutelulas CD4 CD25
Fox p3 hasta una media de 177 +- 46 53
Sin embargo un ensayo cliacutenico reciente
llevado a cabo en la universidad de Columbia que investigoacute la cineacutetica y estabilidad de
rATG en la induccioacuten de la expresioacuten de Foxp3 y en el desarrollo de ceacutelulas T
supresoras mostroacute resultados diferentes La exposicioacuten de ceacutelulas mononucleares de
sangre periferica o ceacutelulas T convencionales a rATG resultaba en una induccioacuten de la
expresioacuten de CD25 y Foxp3 no permanente sino transitoria y ademaacutes las ceacutelulas T
tratadas con Timoglobulina no adquiriacutean capacidad supresora54
Un nuevo anticuerpo policlonal murino sintetizado de la misma forma que la
Timoglobulina se ha utilizado para estudiar la supervivencia del injerto y los
mecanismos implicados Este nuevo anticuerpo asociado con Sirolimus deplecionaba
linfocitos T pero preservaba las ceacutelulas T reguladoras CD25 con lo que se facilitaba la
conversioacuten de ceacutelulas T reguladoras y se limitaba la expansioacuten de ceacutelulas T de
memoria55
El grupo de Morelon sin embargo comparoacute 2 grupos Timoglobulina con
Sirolimus frente a Timoglobulina con Ciclosporina siendo mayor la recuperacioacuten de
ceacutelulas T de memoria en los que recibiacutean Sirolimus56
Bluestone describioacute como
pacientes tratados con Belatacept presentaban una acumulacioacuten de ceacutelulas T foxp3
superior en las muestras de biopsia del injerto en comparacioacuten con los pacientes
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
50
tratados con anticalcineuriacutenicos (ACN)57
Igualmente los tratados con Sirolimus
presentaban mayor porcentaje de ceacutelulas T foxp3 CD4 CD25 frente a los tratados con
anticalcineuriacutenicos58
Otros autores investigaron el posible efecto inductor de las ceacutelulas T para control
de la respuesta inmune alogeacutenica entre sus resultados la Timoglobulina no preservaba
la capacidad inmunoreguladora de las ceacutelulas T a nivel perifeacuterico pero tras su
regeneracioacuten si conservaba la actividad supresora de los linfocitos T 59
Varios estudios llevados a cabo por Pearl y colaboradores describieron el fenotipo
de las ceacutelulas T residuales tras un tratamiento con anticuerpos policlonales
encontrando un uacutenico fenotipo de ceacutelulas T de memoria efectoras resistentes al
tratamiento depleccionante Estas ceacutelulas proliferaban en el primer mes y eran el uacutenico
tipo que prevaleciacutea en el caso de rechazo In vitro eran resistentes a esteroides y
Sirolimus pero sensibles a anticalcineuriacutenicos60
En cuanto a la deplecioacuten linfocitaria en
regiacutemenes de baja dosis de Timoglobulina (3-5mgkg) un estudio publicado
recientemente resaltoacute una linfopenia prolongada al cabo de 12 meses a expensas de
linfocitos T CD3 totales CD4 nativos y de memoria CD4CD25Foxp3 ceacutelulas T
reguladoras y ceacutelulas B CD19+ La deplecioacuten selectiva era patente en las ceacutelulas T
nativas CD4 CD45 RA resultando en un ratio alterado CD4 de memoria nativos61
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
51
16- Resultados en el trasplante renal
Actualmente casi el 70 de los pacientes de trasplante renal en Estados Unidos
reciben tratamiento de induccioacuten con anticuerpos bien sea policlonales como globulina
antitimociacutetica (Timoglobulina) o monoclonales como los inhibidores del receptor de IL-
2 (basiliximab o daclizumab)62
1- Rechazo agudo
El rechazo agudo (RA) mediado por linfocitos T es el maacutes frecuente Los
linfocitos T activados infiltran el oacutergano trasplantado y lesionan ceacutelulas endoteliales y
epiteliales (en rintildeoacuten tuacutebulos) por dos mecanismos uno secretor de perforina y
gramzima B y otro no secretor mediante la activacioacuten del ligando de Fas dichos
mecanismos provocan la muerte de la ceacutelula diana por apoptosis Su fisiopatologiacutea es
compleja y requiere la participacioacuten de moleacuteculas de adhesioacuten quimiocinas antiacutegenos
procedentes del oacutergano trasplantado ceacutelulas que los procesen (ceacutelulas presentadoras de
antiacutegenos) y presenten a los linfocitos T un lugar adecuado para el encuentro de ambas
ceacutelulas los oacuterganos linfaacuteticos secundarios activacioacuten de los linfocitos T y su posterior
emigracioacuten al oacutergano trasplantado33
El RA
confirmado histoloacutegicamente por bioacutepsia
renal se ha estudiado reiteradamente varios ensayos cliacutenicos han destacado que la
Timoglobulina es superior que la triple terapia convencional y que los anticuerpos
monoclonales (basiliximab y daclizumab) en pacientes de alto riesgo inmunoloacutegico
para disminuir la incidencia de rechazo agudo Entre ellos el ensayo randomizado
canadiense induccioacuten con globulina antitimocitaria versus triple terapia observoacute una
incidencia de rechazo agudo menor en el grupo que recibioacute induccioacuten de forma
significativa 28 versus 75 con diferencias estadiacutesticamente definitivas 63
En el
estudio de Castro considerando distintos niveles de PRA el RR de rechazo agudo entre
los hiperinmunizados se reduciacutea 23 veces en los tratados con Timoglobulina frente a
los que no recibiacutean induccioacuten La tasa de RA era 16 en el grupo que recibiacutea
Timoglobulina 70 en el que no recibiacutea induccioacuten 42 el que recibiacutea Simulet y 47
el de OKT3 con diferencias estadiacutesticamente significativas64
Entre los ensayos
cliacutenicos randomizados que existen sobre globulinas antitimocitarias y anticuerpos
monoclonales la mayor parte comparan Timoglobulina frente a basiliximab En estos
estudios la mayoriacutea no encontraron diferencias significativas en la incidencia de RA
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
52
demostrado por biopsia Sin embargo la induccioacuten con un protocolo de Timoglobulina
durante 5 diacuteas comparada con basiliximab en el ensayo cliacutenico randomizado de
Brennan si logroacute reducir la incidencia y severidad del rechazo agudo 156 frente a
255 con diferencias estadiacutesticamente significativas aunque no redujo la incidencia
de retraso en la funcioacuten del injerto renal 404 frente a 445 respectivamente65
En el
2009 se publicaron resultados de un ensayo cliacutenico randomizado comparando
Timoglobulina frente a daclizumab mostrando tambieacuten una menor incidencia de
rechazo agudo con Timoglobulina sin que esto fuera traducido en una mayor
supervivencia del injerto y del paciente a largo plazo La tasa de RA corticorresistentes
fue mayor con daclizumab (149 frente al 27 p0002) ademaacutes los RA eran
significativamente maacutes precoces con daclizumab 13 frente a 35 diacuteas con diferencias
estadiacutesticamente significativas 66
En un meta-anaacutelisis realizado por Webster en el antildeo 2004 la tasa de rechazo
agudo (RA) en el grupo que recibioacute anticuerpos monoclonales frente a placebo se
redujo a los 6 meses (12 ensayos RR 066 CI 059-074) y al cabo de 1 antildeo (10
ensayos RR 067 CI 060-075) pero la mayoriacutea de los ensayos cliacutenicos analizados eran
de pequentildeo tamantildeo y muchos no incluiacutean pacientes de alto riesgo inmunoloacutegico
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
53
2- Complicaciones de la utilizacioacuten de anticuerpos policlonales
Una forma de estudiar el estado inmune es analizar las subpoblaciones
linfocitarias los datos de los que disponemos en la literatura cientiacutefica sobre ellas se
centran la mayoriacutea en un periodo de observacioacuten de 5 antildeos y existe controversia en
cuanto a si la induccioacuten con anticuerpos policlonales aumenta el riesgo de infecciones
tumores y la mortalidad del paciente Algunos de los autores han objetivado esta
deplecioacuten linfocitaria durante antildeos en pacientes que recibiacutean induccioacuten con globulinas
antitimocitarias6768
Ducloux y colaboradores recientemente han llevado a cabo
estudios en pacientes con trasplante renal y tratamiento de induccioacuten con anticuerpos
policlonales encontrando una asociacioacuten entre la deplecioacuten de linfocitos T CD4
prolongada en el tiempo y aparicioacuten de tumores soacutelidos incremento de infecciones
oportunistas mayor aterosclerosis e incluso una asociacioacuten con menor supervivencia
del paciente con diferencias estadiacutesticamente significativas 77
El tratamiento con anticuerpos policlonales se ha asociado a un aumento en el
riesgo de desarrollar enfermedades oportunistas siendo maacutes frecuente la enfermedad
por Citomegalovirus (CMV) y por virus Ebstein Barr (VEB)69
Varios estudios
comparativos entre anticuerpos policlonales y triple terapia han descrito una mayor tasa
de infecciones con los policlonales70
Es posible que esto sea secundario a una
inmunosupresioacuten maacutes potente y tambieacuten la consecuencia de una afectacioacuten de la
inmunidad celular mantenida Hoy en diacutea las complicaciones relacionadas con la
inmunosupresioacuten han traiacutedo como consecuencia que la investigacioacuten en la terapia
individualizada busque meacutetodos que determinen el estado inmune de cada paciente
dada la variabilidad que existe El anaacutelisis de la incidencia de infecciones oportunistas
seguacuten el reacutegimen inmunosupresor es complejo por la dificultad para diferenciar el
efecto de cada faacutermaco por separado Sin embargo en los estudios que abordan el tema
no hay dudas de la incidencia superior de infecciones en general y enfermedad por
Citomegalovirus tras el tratamiento de induccioacuten con anticuerpos policlonales tanto en
ensayos comparativos frente a triple terapia Cantarovitch Castro Franco Charpentier
Mourad 636470122133
como incluso frente a anticuerpos monoclonales como los ensayos
randomizados de Brennan Sollinger Lebranchu Abud -Ayache65151152154
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
54
En cuanto a la incidencia de neoplasias seguacuten el tratamiento inmunosupresor
destaca alguacuten estudio en el que los autores objetivaron una relacioacuten entre la linfopenia
secundaria a tratamiento con anticuerpos policlonales y los tumores En principio la
mayor parte de las publicaciones coinciden en que existe una asociacioacuten entre el caacutencer
postrasplante con la edad y el tiempo de evolucioacuten del trasplante Los tumores proacutepios
de la poblacioacuten general (maacutema coacutelon etc) no son maacutes frecuentes por el contrario los
que maacutes se han asociado al tratamiento con anticuerpos policlonales son los trastornos
linfoproliferativos postrasplante (PTLD) existiendo en algunas series como la de
Opelz112
diferencias estadiacutesticamente significativas entre distintos grupos de
tratamiento
La supervivencia del injerto renal y del paciente es variable seguacuten las
caracteriacutesticas del donante y receptor asiacute como las diferentes comorbilidades Hay
discrepancias entre los resultados de distintos estudios en pacientes tratados con
anticuerpos policlonales frente a triple terapia El meta-anaacutelisis de los ensayos cliacutenicos
randomizados de Szczech del antildeo 1998 obtuvo una mejoriacutea de la supervivencia del
injerto tras la induccioacuten con anticuerpos policlonales (aunque sin diferencias
significativas por baja representatividad estadiacutestica)71
Por otra parte entre los ensayos
cliacutenicos randomizados anticuerpos policlonales versus monoclonales la supervivencia
del injerto era similar en ambos grupos y tampoco encontraron diferencias en cuanto a
la supervivencia del paciente Desde los inicios del trasplante la principal etiologiacutea de la
mortalidad ha sido la cardiovascular pero en los uacuteltimos antildeos esta incrementaacutendose la
debida a neoplasias Por otra parte la posible asociacioacuten de mortalidad y linfopenia ha
sido soacutelo estudiada por Ducloux siendo menor la supervivencia en los pacientes que
presentaban linfocitos CD4 lt300 ceacutelulasmm377
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
55
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
56
HIPOTESIS
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
57
2- HIPOacuteTESIS
Los pacientes que reciben tratamiento inmunosupresor con anticuerpos
policlonales (Timoglobulina) pueden presentar una alteracioacuten de la inmunidad celular
persistente durante muchos antildeos despueacutes del trasplante renal
Una linfopenia mantenida a largo plazo puede dar lugar a una mayor
morbimortalidad infecciosa tumoral y cardiovascular A largo plazo esta morbilidad
aumentada podriacutea originar una menor supervivencia del paciente
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
58
OBJETIVOS
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
59
3- OBJETIVOS
Comparar un grupo de trasplantes renales que recibieron tratamiento de induccioacuten con
anticuerpos policlonales (Timoglobulina) frente a un grupo control que fue tratado sin
induccioacuten con el fin de estudiar los efectos de Timoglobulina sobre
1La inmunidad celular linfocitos CD4 CD8 cociente CD4 CD8 DR y CD25
2 La incidencia de infecciones severas
3 La incidencia de enfermedad por CMV
4 La incidencia de tumores
5 La incidencia de rechazos agudos
6 La asociacioacuten de dosificacioacuten de Timoglobulina y deplecioacuten linfocitaria
7 Las diferentes causas de mortalidad
8 La supervivencia del injerto renal
9 La supervivencia del paciente
10 La supervivencia del paciente en funcioacuten de la linfopenia
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
60
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
61
MATERIAL Y METODOS
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
62
4- MATERIAL Y METODOS
41- Disentildeo del estudio
Estudio de cohortes retrospectivo con un grupo control de comparacioacuten
42- Poblacioacuten de estudio
Se incluyeron en el estudio de supervivencia los pacientes trasplantados renales
realizados entre el antildeo 1990 y 1999 total 570 pacientes (perdidos 29) Se compararon
los pacientes que recibieron Timoglobulina (Institut Pasteur-Merieux) como tratamiento
de induccioacuten frente a un grupo control que no lo recibioacute Los grupos fueron
- Grupo T recibioacute tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina asociada a
Prednisona y Azatioprina o Micofenolato soacutedico e introduccioacuten de Ciclosporina al 4ordm-5ordm
diacutea n240 Pacientes trasplantados entre el antildeo 1991 y 1995
- Grupo no T pacientes tratados sin Timoglobulina n301 trasplantados del antildeo
1995 al 1999
Criterios de inclusioacuten todos los trasplantes renales consecutivos que se realizaron
en dicho periodo de tiempo
Criterios de exclusioacuten trasplantes con peacuterdida inmediata a la cirugiacutea por
complicaciones teacutecnicas
El estudio que comprende las distintas subpoblaciones linfocitarias datos
analiacuteticos inmunosupresioacuten recibida infecciones severas y tumores se realizoacute en los
trasplantes renales consecutivos realizados entre los antildeos 1994 y Mayo 1998 n253
pacientes entre los que no disponemos de la historia de 27 siendo el total de pacientes
analizados 226 (grupo T n107 y grupo no T n118) La muestra seleccionada
corresponde a dicho periacuteodo de tiempo y en eacutel se aplicaron los dos protocolos de
tratamiento inmunosupresor diferentes La incidencia de rechazo agudo enfermedad
CMV y supervivencia del injerto y paciente se estudioacute en la muestra de trasplantes
renales de los antildeos 90-99 Se analizoacute la supervivencia en una poblacioacuten mayor para
evitar el sesgo de los pacientes fallecidos perdidos entre los antildeos 94-98
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
63
La siguiente tabla 1 muestra el nuacutemero y el porcentaje de pacientes anual seguacuten el
tratamiento que recibieron induccioacuten o no con Timoglobulina Se pautoacute Micofenolato
en lugar de Azatioprina en los antildeos 97 98 y 99 en 167 pacientes En la muestra hay 15
pacientes que recibieron otros inmunosupresores
Timoglobulina No Timoglobulina Otros IS Total
1990 23(697) 10(303) 33
1991 37(100) 0 37
1992 40(100) 0 40
1993 41(100) 0 41
1994 42(100) 0 42
1995 55(764) 17(236) 72
1996 20(392) 27(529) 51
1997 0 75 (100) 75
1998 0 72(837) 13(151) 86
1999 1 90(968) 2 (22) 93
Tabla 1 Pacientes anuales de cada grupo
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
64
43- Aacutembito de estudio
En las historias recogidas de los trasplantes renales se analizoacute la medicacioacuten
inmunosupresora anualmente los niveles y las dosis de ciclosporina la dosis de
prednisona anual asiacute como la dosis de Timoglobulina (Institut Pasteur Merieux)
El estudio de las subpoblaciones linfocitarias se realizoacute en aquellos antildeos por
citometriacutea de flujo utilizando distintos anticuerpos monoclonales Para estudiar el
recuento absoluto de linfocitos CD4 CD8 DR y CD25 se calcularon los porcentajes de
linfocitos sobre el total de leucocitos y el porcentaje de cada subpoblacioacuten sobre el total
de linfocitos
Los episodios de rechazo agudo diagnosticados por anatomiacutea patoloacutegica se
trataron con bolos de 500 mg de metilprednisolona intravenosa al diacutea durante 3 diacuteas En
casos de resistencia al tratamiento se administraban anticuerpos monoclonales OKT-3
Los siguientes paraacutemetros analiacuteticos anuales se recogieron de las historias
cliacutenicas dosis y niveles de los agentes inmunosupresores leucocitos linfocitos totales y
porcentajes de cada subpoblacioacuten linfocitaria CD4 CD8 CD25 DR creatinina seacuterica y
proteinuria Se recogioacute la incidencia de rechazo agudo de tumores e infecciones
severas incluyendo neumoniacuteas infecciones bacterianas graves y enfermedad por
CMV Por uacuteltimo se analizoacute la supervivencia del injerto renal y del paciente las causas
de mortalidad clasificadas como seacuteptica cardiovascular y tumoral
44- Variables codificacioacuten y tabulacioacuten
Cualitativas
- Sociodemograacuteficas sexo causa de insuficiencia renal croacutenica (IRC) tipo de
enfermedad glomerular (ordinal)
- Relacionadas con el trasplante infeccioacuten CMV enfermedad CMV tipo de
enfermedad CMV (ordinal) fecha eacutexitus causa de muerte fecha de peacuterdida del injerto
renal evolucioacuten del trasplante (ordinal) Rechazos agudos y rechazos
corticorresistentes
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
65
Cuantitativas
-Analiacuteticas (anual) leucocitos linfocitos CD4 CD8 DR CD25 cociente
CD4CD8 dosis de ciclosporina niveles de ciclosporina dosis de Micofenolato mofetil
dosis de prednisona creatinina plasmaacutetica volumen de diuresis creatinina en orina y
proteiacutenas en orina
-Relacionadas con el trasplante fecha del trasplante edad donante edad receptor
tiempo de isquemia friacutea tipo de tratamiento (ordinal) tratamiento con OKT3 del
rechazo agudo dosis y diacuteas de tratamiento de Timoglobulina infecciones severas
tumores fecha del tumor tipo de tumor (ordinal)
La recogida de la informacioacuten se llevoacute a cabo a traveacutes de la historia cliacutenica los
episodios de infecciones severas se cuantificaron y se clasificaron siendo considerados
severos los que precisaron ingreso Los datos analiacuteticos presentes analiacutetica general
completa niveles de faacutermacos inmunosupresores estudio de inmunidad celular
serologiacutea viral CMV se encontraron ordenados por antildeo en hojas anexas a la historia
cliacutenica recogidas en el momento de la visita meacutedica
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
66
45- Anaacutelisis estadiacutestico
Las variables cualitativas se describieron con porcentajes y las variables
cuantitativas con una distribucioacuten normal con la media y la desviacioacuten estaacutendar Las
asimeacutetricas que no seguiacutean distribucioacuten normal con la mediana y sus percentiles o
rangos intercuartiacutelicos
En el anaacutelisis estadiacutestico para variables cualitativas se realizoacute la prueba Chi-
Cuadrado Para las variables cuantitativas con distribucioacuten parameacutetrica se utilizoacute la
prueba T de Student y para las cuantitativas con distribucioacuten no parameacutetrica con el test
de la mediana
La curva de supervivencia del paciente fue estratificada por grupo de tratamiento
fue utilizado el meacutetodo de Kaplan-Meier la comparacioacuten se hizo con log rank Se
consideroacute estadiacutesticamente significativa una plt005 Se utilizoacute el programa estadiacutestico
SPSS versioacuten 15 para el anaacutelisis de datos La influencia de varios factores de riesgo
combinados se estudioacute con el Modelo de Regresioacuten de Cox La descripcioacuten graacutefica de
las variables cuantitativas asimeacutetricas se realizoacute con diagramas de cajas Las
cualitativas simeacutetricas con barras de error
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
67
RESULTADOS
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
68
5- RESULTADOS
51- Caracteriacutesticas generales de los grupos
Los 2 grupos estudiados teniacutean las mismas caracteriacutesticas basales no existiendo
diferencias significativas en cuanto a la edad del receptor y del donante el tiempo de
isquemia friacutea postrasplante y el grado de compatibilidades HLA (A-B-DR match) entre
ambos grupos de tratamiento Tampoco hubo diferencias en el grado de sensibilizacioacuten
previa al trasplante (PRA)
En la tabla 1 se describen los siguientes datos demograacuteficos de la muestra total de
pacientes
Grupo T Grupo no T p Edad donante
(antildeos) 388plusmn165 41plusmn167 010
Edad
receptor(antildeos) 49plusmn132 48plusmn128 090
Tordm en diaacutelisis
(meses) 49plusmn28 46plusmn32 041
PRA maacuteximo 196plusmn275 17plusmn26 020
HLA match 25plusmn10 28 plusmn7 032
Tabla 1 Caracteriacutesticas basales de la poblacioacuten global
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
69
En la tabla 2 se describen las caracteriacutesticas basales de la poblacioacuten trasplantada de la
que se dispone del estudio de las subpoblaciones linfocitarias
Grupo T Grupo no T p Edad donante
(antildeos) 41plusmn16 42plusmn16 01
Edad
receptor(antildeos) 51plusmn13 49plusmn12 009
Sexo
(Hombremujer) 6447 9250 024
Tordm isquemia
Friacutea (horas) 188plusmn56 19plusmn46 020
HLA match 208plusmn104 195plusmn103 031
Tabla 2 Caracteriacutesticas basales en la poblacioacuten de estudio
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
70
Las causas de enfermedad renal croacutenica (ERC) entre los receptores estudiados
trasplantados entre el antildeo 94 y 98 se representan en la siguiente tabla 3
Etiologiacutea ERC Grupo T n() Grupo no T n() p GN 23(207) 43(307) ns
NTIC 23(207) 22(157) ns
NAE 17(153) 8(57) ns
PQ 18(162) 18(129) ns
DM- 1 5(45) 7(5) ns
DM- 2 2(18) 4(29) ns
Malformacioacuten 2(18) 4(28) ns
No filiada 18(162) 26(184) ns
Sd Alport 0 5(36) ns
Otras 3(27) 3(21) ns
Glomerulonefritis (GN) Nefritis tuacutebulo intersticial croacutenica (NTIC)
Nefroangioesclerosis (NAE) Poliquistosis renal (PQ) Diabetes Mellitus (DM)
Malformaciones y etiologiacutea no filiada
Tabla 3 Causas de ERC de los receptores de trasplante estudiados
En relacioacuten a la inmunosupresioacuten recibida no existiacutean diferencias entre los
niveles de ciclosporina (exceptuando el antildeo decimo) las dosis de micofenolato mofetilo
y de prednisona durante los 10 antildeos de seguimiento
Los niveles y las dosis de ciclosporina fueron recogidos de la historia cliacutenica
anualmente de cada revisioacuten se consideraron los niveles valle y se excluyeron de la
muestra aquellas determinaciones realizadas mediante concentracioacuten a las 2 horas
Los niveles valle del faacutermaco se representan en la siguiente tabla 4
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
71
No Timoglobulina Timoglobulina
Ciclosporin N mediaplusmnDE N mediaplusmnDE P csna antildeo 1 83 164plusmn44 37 198plusmn45 05
csna antildeo 2 95 144plusmn45 66 189plusmn58 006
csna antildeo 3 69 134plusmn49 85 174plusmn587 011
csna antildeo 4 84 135plusmn55 88 153plusmn56 021
csna antildeo 5 79 132plusmn83 83 141plusmn49 026
csna antildeo 6 71 118plusmn61 80 134plusmn60 059
csna antildeo 7 76 1268plusmn99 79 126plusmn64 053
csna antildeo 8 70 119plusmn110 70 134plusmn97 061
csna antildeo 9 63 95plusmn53 61 117plusmn72 006
csna antildeo 10 56 93plusmn35 58 128plusmn45 001
Tabla 4 Niveles de ciclosporina (ngml) a lo largo de 10 antildeos
Figura 1 Niveles de ciclosporina (ngml) en ambos grupos
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
72
La dosis de Esteroides fue disminuida progresivamente desde 10 mg al diacutea de
media al 6ordm mes 10 mg de media al 1ordm antildeo hasta 25 mg de media al 10ordm antildeo del
trasplante renal como se puede observar en la siguiente tabla 5
No Timoglobulina Timoglobulina
Prednisona N Mediana (RIC) N Mediana (RIC) p
pred 1mes 102 45(35-50) 94 40 (35-50) 045
pred 6mes 102 10(10-10) 86 10 (10-15) 001
pred 1 antildeo 101 10(10-10) 91 10 (10-10) 03
pred 2 antildeo 101 10(10-5) 89 10 (10-5) 013
pred 3 antildeo 101 10(10-5) 88 10 (0-10) 022
pred 4 antildeo 100 10(10-5) 86 85(0-10) 085
pred 5 antildeo 100 75(0-10) 86 10(10-5) 027
pred 6 antildeo 96 5(0-10) 84 5(0-10) 098
pred 7 antildeo 93 5(0-10) 85 5(0-10) 064
pred 8 antildeo 91 5(0-10) 79 5(0-75) 041
pred 9 antildeo 89 5(0-75) 76 125(0-10) 032
pred 10 antildeo 87 25(0-5) 71 0(0-10) 025
Tabla 5 Dosis de Prednisona (mg24h)
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
73
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
1 mes 6 mes 1 antildeo 2 antildeo 3 antildeo 4 antildeo 5 antildeo 6 antildeo 7 antildeo 8 antildeo 9 antildeo 10
Pre
dn
iso
na (
mg
)
no Timoglobulina
Timoglobulina
Figura 2 Dosis de Prednisona (mg diacutea)
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
74
52- Estudio de las subpoblaciones linfocitarias
La variable principal del estudio representaba el anaacutelisis de las subpoblaciones
linfocitarias Se recogieron los porcentajes de cada uno de los subtipos anualmente
hasta el 10ordm antildeo incluido Los subtipos de linfocitos estudiados fueron CD4 CD8 DR y
CD25 En la siguiente figura se representan los linfocitos totales anuales hasta el antildeo
10ordm en ambos grupos
Figura 3 Linfocitos totales en ambos grupos hasta el antildeo 10
0
2000
4000
6000
Linfocitos totales
antildeo 1
antildeo 2
antildeo 3
antildeo 4
antildeo 5
antildeo 6
antildeo 7
antildeo 8
antildeo 9
antildeo 10
Timoglobulina NO
Timoglobulina SI
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
75
a- Recuento absoluto linfocitario de CD4 lt300 ceacutelulas mm3
El recuento de linfocitos CD4lt300 ceacutelulasmm3 se observaba en un porcentaje
significativamente mayor de pacientes del grupo tratado con Timoglobulina
fundamentalmente en los primeros antildeos pero con mantenimiento en el tiempo
El porcentaje de pacientes con recuento de linfocitos CD4lt 300 ceacutelulas mm3 se
representan en la tabla 6 y figura 4 Destaca la persistencia a los 10 antildeos del trasplante
renal de linfocitos CD4lt 300 ceacutelulas mm3 en el 78 de los pacientes del grupo que
recibioacute Timoglobulina
No
Timoglob Timoglob p CD4 N N
antildeo 1 lt300 7 70 36 424 lt005
antildeo 2 lt300 2 21 18 247 lt005
antildeo 3 lt300 5 53 15 221 lt005
antildeo 4 lt300 5 51 17 227 lt005
antildeo 5 lt300 5 53 6 80 lt005
antildeo 6 lt300 5 54 5 63 ns
antildeo 7 lt300 4 43 9 113 lt005
antildeo 8 lt300 5 56 7 99 lt005
antildeo 9 lt300 2 23 6 83 lt005
antildeo 10 lt300 0 00 5 78 lt005
Tabla 6 Pacientes con Linfocitos CD4 lt 300 ceacutelulasmm3 hasta el 10ordm antildeo en
ambos grupos
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
76
Pacientes
Figura 4 Pacientes con linfocitos CD4 lt 300 ceacutelulasmm3 hasta el 10ordm antildeo en ambos grupos
88
10
11
6
8
2322
25
42
0
2
54
5555
2
7
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
1
85 | 100
2
73 | 96
3
68 | 94
4
75 | 99
5
76 | 96
6
79 | 93
7
80 | 93
8
71 | 91
9
72 | 88
10
63 | 85
evolucioacuten (antildeos)
timo no timo
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
77
El recuento absoluto de linfocitos CD4 se expresoacute en mediana (RIC) por no seguir
una distribucioacuten normal En la tabla 7 y figura 5 se observan valores inferiores en el
grupo con tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina siendo las diferencias
estadiacutesticamente significativas hasta el 8ordm antildeo
Timoglobulina No
Timoglobulina
Linfocitos CD4 N Mediana(RIC) N Mediana(RIC) p
CD4 antildeo1 85 377 (213-567) 100 790 (582-1068) 00001
CD4 antildeo 2 73 426 (307-612) 96 827 (497-1128) 0001
CD4 antildeo 3 68 425 (323-550) 95 821 (563-1087) 00001
CD4 antildeo 4 75 453 (318-745) 99 834 (606-1187) 0001
CD4 antildeo 5 76 524(385-792) 96 856 (590-1104) 0001
CD4 antildeo 6 79 586 (416-872) 93 838 (626-994) 00001
CD4 antildeo 7 80 654 (455-834) 93 818 (600-1033) 00001
CD4 antildeo 8 71 646(440-883) 91 801(585-994) 0007
CD4 antildeo 9 64 725(473-904) 88 773(576-993) 086
CD4 antildeo 10 63 611 (499-877) 85 766(568-1069) 008
Tabla 7 Linfocitos CD4 recuento absoluto (ceacutelulasmm3)
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
78
Figura 5 Linfocitos CD4 recuento absoluto (ceacutelulasmm3)
0
1000
2000
3000
4000
5000
CD4 celsmm
3
Timoglobulina NO
antildeo 1 antildeo 2 antildeo 3 antildeo 4 antildeo 5
antildeo 6 antildeo 7 antildeo 8 antildeo 9 antildeo 10
Timoglobulina SI
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
79
b- El cociente CD4 CD8
El cociente CD4 CD8 se mantuvo invertido en mayor proporcioacuten en el grupo T
principalmente en los primeros antildeos siendo el descenso estadiacutesticamente significativo
hasta el 6ordm antildeo incluido y permaneciendo en antildeos posteriores en niveles similares en
ambos grupos En la siguiente figura 6 se recogen los cocientes del 1ordm 3ordm y 6ordm mes y
anuales hasta el 10ordm antildeo en los 2 grupos de tratamiento
Figura 6 Diagrama de cajas cociente CD4CD8 en el grupo que no recibe
Timoglobulina (izquierda) y en el que siacute recibe (derecha) plt005
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
80
c- Linfocitos CD8
Los linfocitos CD8 se encontraban disminuidos en el grupo que recibioacute Timoglobulina
con diferencias estadiacutesticamente significativas hasta el 4ordm antildeo en los diferentes grupos
como se ve en la figura 7 y tabla 8
Timoglobulina No Timoglobulina Linfocitos
CD8 N Mediana(RIC) N Mediana(RIC) p
CD8 antildeo1 86 469 (319-736) 100 509 (360-750) 0003
CD8 antildeo 2 72 470 (319-736) 96 551 (374-760) 001
CD8 antildeo 3 69 436 (296-627) 95 537 (371-713) 004
CD8 antildeo 4 75 494 (266-670) 99 566 (356-796)) 005
CD8 antildeo 5 77 425 (297-631) 96 544(345-729) 01
CD8 antildeo 6 79 443 (324-638) 93 475 (327-664) 076
CD8 antildeo 7 80 463 (353-654) 70 492 (339-685) 005
CD8 antildeo 8 71 474(226-693) 90 487 (373-670) 057
CD8 antildeo 9 65 484 (311-653) 88 491 (344-670) 089
CD8 antildeo10 63 438 (239-617) 85 496 (358-621) 027
Tabla 8 Linfocitos CD 8 anuales en ambos grupos
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
81
Figura 7 Diagrama de cajas linfocitos CD8 ceacutelulasmm3 anuales en ambos
grupos
0
3000
2000
1000
4000
CD8 celsmm
3
Timoglobulina NO
Timoglobulina SI
antildeo 1
antildeo 2
antildeo 3
antildeo 4
antildeo 5
antildeo 6
antildeo 7
antildeo 8
antildeo 9
antildeo 10
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
82
c -Linfocitos con expresioacuten CD25
Los linfocitos con expresioacuten CD25 presentaron un ligero descenso los 3 primeros
antildeos en el grupo T no significativo desde el punto de vista estadiacutestico y un descenso
significativo en los antildeos 6 y 7 Los datos se representan en la siguiente tabla 9 y figura
8
Timoglobulina No Timoglobulina Linfocitos
CD25 N Mediana(RIC) N Mediana(RIC) p
CD25 antildeo 1 62 127 (79-256) 6 117 (78-251) 066
CD25 antildeo 2 24 194(113-300) 2 234 (52-415) 062
CD25 antildeo 3 29 147 (77-291) 29 125(55-326) 039
CD25 antildeo 4 10 159 (117-229) 58 114 (63-240) 008
CD25 antildeo 5 13 56 (41-127) 79 130 (69-240) 013
CD25 antildeo 6 50 68 (39-146) 83 119 (59-260) 005
CD25 antildeo 7 65 95 (57-160) 86 221(98-352) 0001
CD25 antildeo 8 65 129 (74-227) 87 213 (92-415) 008
CD25 antildeo 9 70 145 (89-320) 83 199(112-448) 008
CD25 antildeo 10 62 178 (95-285) 80 278(146-543) 02
Tabla 9 Linfocitos CD 25 ceacutelulasmm3 anuales en ambos grupos
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
83
Figura 8 Diagrama de cajas linfocitos CD 25 ceacutelulasmm3 anuales en ambos grupos
0
500
1000
1500
2000
CD25 celsmm
3
antildeo 1
antildeo 2
antildeo 3
antildeo 4
antildeo 5 antildeo
6 antildeo 7
antildeo 8
antildeo 9
antildeo 10
Timoglobulina NO
Timoglobulina SI
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
84
d- Linfocitos con marcador DR
Timoglobulina No Timoglobulina
N Mediana(RIC) N Mediana(RIC) p DR antildeo1 74 369 (210-567) 77 800(558-1085) 00001
DR antildeo 2 61 425(321-612) 74 827(506-1113) 0001
DR antildeo 3 55 426(303-549) 73 822(596-1123) 00001
DR antildeo 4 63 447(318-745) 77 816(616-1170) 0001
DR antildeo 5 64 524(376-816) 73 837(628-1180) 0001
DR antildeo 6 67 607(374-827) 70 866(668-1150) 00001
DR antildeo 7 69 628(406-793) 71 847(632-1034) 00001
DR antildeo 8 63 646(403-883) 68 816(597-1047) 0007
DR antildeo 9 64 725(454-901) 68 757(578-1038) 086
DR antildeo 10 56 604(493-850) 67 737(538-994) 008
Tabla 10 Evolucioacuten de linfocitos con marcador DR (ceacutelulas mm3)
El marcador DR se encontraba disminuido en el grupo T con respecto al grupo no T
durante todos los antildeos hasta el 8ordm antildeo con diferencias estadiacutesticamente significativas
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
85
53- Dosificacioacuten de Timoglobulina y recuento de linfocitos CD4lt300mm3
Tabla 11 Asociacioacuten dosis de Timoglobulina y linfocitos CD4lt 300 ceacutelulasmm3
Se estudioacute la posible asociacioacuten entre el descenso de linfocitos CD4 lt300mm3 y dosis
de Timoglobulina acumulada Se estratificoacute en 2 grupos dosis acumulada lt 5 mgkg y
dosis acumulada gt 5mgkg Entre los 2 grupos un mayor porcentaje del grupo con gt 5
mg kg presentaba recuentos de linfocitos CD4 lt300 ceacutelulasmm3 pero no se observaron
diferencias estadiacutesticamente significativas excepto en el primer antildeo
En la siguiente figura 10 se representa la correlacioacuten linfocitos CD4 al 1ordm mes y dosis
de Timoglobulina recibida
CD4lt300mm3 Dosis lt5mgkg
Dosis gt5 mgkg p n N
antildeo1 4 222 31 492 004
antildeo2 2 117 6 296 014
antildeo3 3 20 12 235 077
antildeo4 3 166 14 259 042
antildeo5 0 0 7 111 014
antildeo6 1 47 4 74 068
antildeo7 1 55 7 1207 043
antildeo8 1 58 6 12 047
antildeo9 1 625 4 77 084
antildeo10 1 667 4 87 080
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
86
Figura 10 Correlacioacuten linfocitos CD4 al 1ordm mes y dosis de Timoglobulina recibida
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
87
Cuando se estudioacute la regeneracioacuten de linfocitos CD 4 (calculada como el incremento de
los linfocitos CD4 al antildeo frente los CD4 a los 6 meses) no se observoacute una correlacioacuten
entre la dosis acumulada de Timoglobulina y la regeneracioacuten como se representa en el
siguiente graacutefico 11
p 0356
Figura 11 Graacutefico de dispersioacuten Asociacioacuten entre la dosis de Timoglobulina
recibida y linfocitos CD4 al 1ordm antildeo respecto a los 6 meses rho spearman = -011
p=0356
-1000
-500
0
500
cd4 a
1 a
ntildeo -
cd4 a
los 6
meses
0 5 10 15 20dosis timoglobulina por kg peso
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
88
54- Incidencia de infecciones severas
La incidencia de infecciones severas fue mayor en el grupo T 44(366) versus
26 (195 ) en el grupo no T siendo p 0003 como se puede ver en la figura 12
0
5
10
15
20
25
30
35
40
no si
timoglobulina
timoglobulina no
timoglobulina si
Figura 12 Incidencia de infecciones severas ()
Sin embargo no hubo diferencias en la tasa de infeccioacuten severa dependiendo de la dosis
de Timoglobulina Entre los pacientes que recibieron dosis acumulada de
Timoglobulina mayor de 5 mgdl un 405 presentaron infecciones severas frente a
un 38
P0003
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
89
55- Incidencia de enfermedad por CMV
Entre las infecciones oportunistas fue muy prevalente la enfermedad por
citomegalovirus (CMV) con diferencias estadiacutesticamente significativas Se observoacute una
incidencia de enfermedad por CMV en la muestra de trasplantes global de 60 (255)
del grupo T versus 21 (71 ) del grupo no T (p 00001) No habiacutea diferencias entre
grupos en el nuacutemero de receptores de mayor riesgo (seronegativos con donante
seropositivo) Sin embargo no se encontraron diferencias seguacuten la dosis recibida de
Timoglobulina un 27 en los que recibieron dosis mayores de 5 mgkg y un 174
con dosis inferiores sin diferencias estadiacutesticamente significativas Estudiamos la
asociacioacuten entre enfermedad CMV y linfocitos CD4 (ceacutelulasmm3) en el 1ordm y 3ordm mes
siendo los CD 4 inferiores en los que teniacutean enfermedad CMV estos datos se
representan en la tabla 12
CD4 1ordmmes
mediana (RIC) CD4 3ordmmes
mediana (RIC) p
no enferCMV 166(49-282) 249(106-433) 0001
si enferCMV 47(29-104) 130(85-228) 007
Tabla 12 Asociacioacuten entre enfermedad CMV y linfocitos CD4 (ceacutelulasmm3) en el
1ordm y 3ordm mes
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
90
56- Incidencia de caacutencer
Los tumores fueron recogidos de las historias cliacutenicas disponibles cuantificados y
subdivididos por tipo en los antildeos 94-98 Los maacutes frecuentes fueron los cutaacuteneos La
aparicioacuten de tumores de piel epidermoides y basocelulares fue mayor en el grupo que
recibioacute Timoglobulina 135 frente a 75 en el grupo no T con diferencias
estadiacutesticamente significativas (plt005) En los otros tipos de caacutencer no hubo
diferencias estadiacutesticamente significativas La incidencia de los distintos tumores se
representa en la figura 15
Figura 15 Incidencia de tumores seguacuten el grupo de tratamiento
0
2
4
6
8
10
12
14
16
No Timoglobulina 7 1 3 3 4 5 6 1 3
Timoglobulina 1350 2 1 2 5 2 1 0 4
Epider-
basocelrMama Melanoma Sangre Renal Muacuteltiples Pulmoacuten Paacutencreas Proacutestata
P043
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
91
57- Incidencia de rechazo agudo
La tasa de rechazo agudo en la muestra total de trasplantes renales fue menor de
forma significativa en el grupo que recibioacute Timoglobulina 63 (259) frente a 125
(415) el grupo no T (p 002) siendo p0001
Rechazo Agudo
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
no Timoglob Timoglob
125
41563
259
Figura 16 Incidencia de Rechazo agudo
p0001
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
92
59- Supervivencia del injerto renal a 10 antildeos
tiempo de seguimiento (meses)
250020001500100050000
Su
pe
rviv
en
cia
ac
um
ula
da
de
l in
jert
o
10
08
06
04
02
00
T-censurado
no T-censurado
T
no T
timoglobulina T
supervivencia del injerto
Figura 13 Supervivencia del injerto renal
El grupo que recibioacute tratamiento con Timoglobulina en la muestra global de pacientes
presentoacute inferior supervivencia al cabo de 10 antildeos (p0054)
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
93
Entre las causas de peacuterdida del injerto la nefropatiacutea croacutenica del injerto fue la maacutes
frecuente sin diferencias significativas entre grupos
No Timoglobulina Siacute Timoglobulina
NCI 33(429) 44(57)
RA 19(576) 14(424)
Compl Quir 10(50) 10(50)
Otras 14(52) 13(48)
No viable 4(40) 6(60)
Recidiva GN 3(375) 5(625)
GN de novo 0 2(100)
total 83(469) 94(53)
NCI (Nefropatiacutea croacutenica del injerto) RA (Rechazo agudo) complicaciones quiruacutergicas
otras recidiva de glomerulonefritis y glomerulonefritis de novo
Tabla 14 Causas de peacuterdida del injerto renal
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
94
tiempo de seguimiento (meses)
3000250020001500100050000
Su
perv
iven
cia
acu
mu
lad
a
10
08
06
04
02
00
si-censurado
no-censurado
si
no
enfermedadCMV
supervivencia del injerto
Figura 14 Supervivencia del injerto en funcioacuten de enfermedad CMV
La supervivencia del injerto fue inferior de forma significativa en los que presentaron
enfermedad por CMV (p 0003)
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
95
tiempo de seguimiento (meses)
3000250020001500100050000
Su
perv
iven
cia
acu
mu
lad
a
10
08
06
04
02
00
si-censurado
no-censurado
si
no
enfercmv
Funciones de supervivencia
Timoglobulina
Figura 15 Supervivencia del injerto en lo que recibieron Timoglobulina
Los pacientes que recibieron Timoglobulina presentaron menor supervivencia del
injerto imputable a la enfermedad por CMV (p0001)
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
96
tiempo de seguimiento (meses)
3000250020001500100050000
Su
pe
rviv
en
cia
ac
um
ula
da
10
08
06
04
02
00
si-censurado
no-censurado
si
no
enfercmv
Funciones de supervivencia
No Timoglobulina
Figura 16 Supervivencia del injerto en los que no recibieron Timoglobulina en
funcioacuten de la enfermedad CMV
Sin embargo los pacientes que no recibieron Timoglobulina no presentaron diferencias
significati0314)
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
97
510- Causas de mortalidad y supervivencia acumulada del paciente
Las causas de mortalidad en la poblacioacuten total trasplantada entre el 90-99 se describen
en la siguiente tabla 15 siendo p059
No
Timoglobulina Timoglobulina n n
Sepsis 14 203 23 271
Tumor 18 26 20 235
Cardiovascular 26 377 30 353
Otras 10 145 9 106
desconocida 1 14 3 35
Tabla 15 Causas de mortalidad
Entre el total de pacientes en los que se recogioacute la mortalidad 554 (n307 grupo no
T y n247 grupo T) fallecieron 154 (277) entre estos 69 del grupo no T y 85 del
grupo T sin diferencias estadiacutesticamente significativas en las causas tumorales
cardiovascular y otras El porcentaje de pacientes fallecidos por sepsis fue mayor
en el grupo T frente al grupo no T con diferencias significativas p0026
La supervivencia del paciente incluyendo todos los trasplantados incluidos en el
periodo 1990-1999 fue inferior en el grupo que recibioacute Timoglobulina con
diferencias estadiacutesticamente significativas p0007 como se observa en la figura
17
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
98
0
5
10
15
20
25
30
35
Causas de mortalidad
No timoglob
si Timoglob
tiempo de seguimiento (meses)
312288264240216192168144120967248240
Su
perv
iven
cia
acu
mu
lad
a p
acie
nte
10
08
06
04
02
00
T-censurado
no T-censurado
T
no T
timoglobulina T
Figura 17 Supervivencia del paciente
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
99
En el Modelo de Cox ajustado por edad y duracioacuten del trasplante renal los pacientes
que presentaban linfocitos CD4lt300 ceacutelulasmm3 teniacutean un (HR) de 635 (IC95 171-
236)
Variables HR (IC 95) p
CD4lt300mm3 si 635 (171-236) 0006
no 1
Edad lt 60antildeos 1
gt 60antildeos 516(125-212) 0023
Tabla 16 Modelo de Cox
La curva de supervivencia de Kaplan Meier muestra una menor supervivencia en los
pacientes que presentaron linfopenia persistente definida como linfocitos CD4lt300
ceacutelulasmm3 en maacutes de una determinacioacuten pasado el primer antildeo del trasplante Esta
curva se representa en la figura 18
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
100
Figura 18 Supervivencia a 10 antildeos de seguimiento en funcioacuten de CD4 lt300
ceacutelulas mm3
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
101
DISCUSION
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
102
6- DISCUSIOacuteN
Los anticuerpos policlonales estaacuten incluidos en la actualidad en el protocolo de
inmunosupresioacuten de los pacientes de alto riesgo inmunoloacutegico como retrasplantes e
hiperinmunizados y de aquellos con riesgo de retraso de la funcioacuten renal del injerto
como son los donantes con criterios expandidos asistolia y tiempo de isquemia friacutea
muy prolongado En algunos centros forman parte incluso de protocolos de
minimizacioacuten del tratamiento con anticalcineuriacutenicos y esteroides Tambieacuten son
utilizados en el tratamiento del rechazo agudo corticoresistente20
La utilizacioacuten de estos
anticuerpos ha ganado mayor protagonismo en los uacuteltimos 15 antildeos El tratamiento de
induccioacuten va dirigido a la deplecioacuten de ceacutelulas inmunes aloreactivas en el momento de
la presentacioacuten del antiacutegeno en el inmediato periodo perioperatorio Las ceacutelulas T CD4
estaacuten implicadas en la patogenia del dantildeo por isquemia- reperfusioacuten del injerto por lo
que los anticuerpos policlonales tienen un efecto favorable sobre dicha lesioacuten asiacute como
sobre el rechazo Su utilizacioacuten permite ademaacutes una introduccioacuten tardiacutea de los
anticalcineuriacutenicos En los antildeos 90 en EEUU la mayoriacutea de los trasplantes renales no
recibiacutean tratamiento de induccioacuten sin embargo desde el antildeo 2004 la terapia
antilinfocitaria se ha ido extendiendo A lo largo de los antildeos la terapia de induccioacuten ha
sufrido una transicioacuten desde el anticuerpo monoclonal Muromonab CD3 (OKT3) y la
globulina antilinfocitaria derivada de caballo (ATGAM) en los inicios a la derivada de
conejo (Timoglobulina) y los anticuerpos monoclonales antiIL-2 (Daclizumab y
Basiliximab) Los datos del registro de diaacutelisis y trasplante de Australia y Nueva
Zelanda (ANZDATA) mostraban un descenso en la prescripcioacuten de OKT3 y
anticuerpos policlonales con un incremento de los monoclonales anti CD25 de 95
hasta 57 a partir del antildeo 2000 La Figura 61 adjunta procede de los datos registrados
por la organ procurement and transplantation network united network for organ sharing
(OPNTSRTR)62
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
103
Figura 61 Inmunosupresores utilizados como tratamiento de induccioacuten en el
trasplante renal entre 1995-2004 Meier-kiersche 62
En Espantildea la tendencia en la prescripcioacuten de terapia de induccioacuten ha variado en los
uacuteltimos antildeos como muestra el siguiente grafico 62 y depende del centro72
Figura 62 Terapia de induccioacuten en Espantildea Rodrigo E72 (Anticuerpos
policlonales en blanco)
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
104
Con respecto a los esteroides desde el antildeo 1999 la tendencia ha sido a la
minimizacioacuten y su retirada precoz En protocolos sin tratamiento con esteroides como el
de Matas la mayoriacutea de los pacientes que recibieron un trasplante renal entre los antildeos
2000-2004 recibiacutean induccioacuten sobretodo con Timoglobulina73
Existen distintos preparados comerciales de globulinas antitimocitarias y
protocolos diferentes de administracioacuten siendo la Timoglobulina la maacutes frecuentemente
utilizada Varios estudios demuestran coacutemo la terapia adaptada a los niveles de
linfocitos es maacutes segura disminuye la dosis la incidencia de infeccioacuten y el coste35 39
El
grupo de Clark fue de los primeros en estudiar el recuento de linfocitos CD3 en los
pacientes trasplantados confirmando coacutemo con la monitorizacioacuten en estos pacientes se
evitaba la sobreinmunosupresioacuten39
Pedi y colaboradores evaluaron la eficacia y el coste
del tratamiento con Timoglobulina a dosis intermitentes 3 en total basaacutendose en el
recuento de linfocitos CD3 Con este protocolo consiguieron disminuir la dosis total
acumulada a 42 mgkg 40
En la literatura destacan varios estudios que asocian el tratamiento con
anticuerpos policlonales con una deplecioacuten linfocitaria mantenida estando dicha
linfopenia relacionada con mayor morbilidad infecciosa y afectacioacuten tumoral Las
consecuencias de unos niveles linfocitarios disminuidos de forma prolongada podriacutean
influir en la supervivencia del paciente por incremento de la morbilidad de tipo
fundamentalmente infecciosa y neoplasica En esta discusioacuten trataremos de analizar y
comparar nuestros resultados con los de distintos ensayos randomizados y otros estudios
en relacioacuten a deplecioacuten linfocitaria tasa de infecciones de rechazos agudos de
tumores y la supervivencia
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
105
Subpoblaciones linfocitarias postrasplante
Los datos de los que disponemos en la literatura cientiacutefica sobre los cambios en
las subpoblaciones linfocitarias se centran mayoritariamente en un periodo de
observacioacuten de 5 antildeos nuestro estudio recoge una muestra mayor de pacientes y con
maacutes seguimiento Entre los estudios publicados sobre el tema de la deplecioacuten
linfocitaria con el inicio de la terapia de induccioacuten en el trasplante renal Muumlller y
colaboradores realizaron un seguimiento durante 3-4 antildeos de 53 pacientes trasplantados
renales divididos en 3 grupos 1 terapia convencional con ciclosporina y prednisona
(n16) 2 induccioacuten con anticuerpos policlonales (n11) 3 induccioacuten con monoclonales
(n16) Encontraron un cociente CD4CD8 invertido de forma significativa en el grupo
que recibioacute ATG y una correlacioacuten negativa entre la dosis acumulada de ATG y la
regeneracioacuten de los linfocitos CD4 (calculado como la relacioacuten entre los linfocitos CD4
al antildeo y medio frente a los previos al trasplante) como se representa en la figura 63 74
Figura 63 Correlacioacuten dosis de ATG y regeneracioacuten de linfocitos CD4
Muumlller 74
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
106
En nuestros resultados hay una correlacioacuten entre los recuentos de linfocitos CD4
al 1ordm mes y la dosis recibida e igualmente los CD4 al 3ordm mes sin embargo no se observa
correlacioacuten entre la dosis de Timoglobulina recibida y la regeneracioacuten de linfocitos CD4
(calculada como diferencia entre los CD4 al 6ordm mes y al 1ordm antildeo)
Un estudio similar fue realizado por Oertel sobre alteraciones linfocitarias en 35
receptores de transplante hepaacutetico que recibieron tratamiento con ciclosporina
azatioprina y esteroides o induccioacuten con globulina antitimocitaria (ATG) El
seguimiento fue inferior en el tiempo objetivaacutendose en el plazo de 2 antildeos cocientes
CD4CD8 maacutes invertidos con diferencias significativas en el grupo que recibiacutea
globulina antitimocitaria (20 pacientes) frente al que se trataba con triple terapia (15
pacientes) asiacute como una caiacuteda de linfocitos T CD 25 y un incremento de los linfocitos T
CD8 en el grupo que recibioacute induccioacuten con ATG tambieacuten con diferencias
estadiacutesticamente significativas75
Nuestro grupo de pacientes presentoacute recuentos de linfocitos CD4 menores
durante 10 antildeos en el grupo que recibioacute Timoglobulina asiacute como un cociente
CD4CD8 invertido con diferencias estadiacutesticamente significativas durante los antildeos 1ordm
hasta el 6ordm antildeo Encontramos niveles menores de linfocitos con marcador DR en el
grupo que recibioacute Timoglobulina durante todos los antildeos hasta el 8ordm antildeo con diferencias
estadiacutesticamente significativas no existen otros estudios que los analicen
Esta asociacioacuten entre deplecioacuten linfocitaria y anticuerpos policlonales no parece
que pueda deberse a otros inmunosupresores puesto que los esteroides no son
responsables de la linfopenia duradera y no difieren las dosis recibidas entre los grupos
por otra parte los niveles y dosis de ciclosporina son similares en ambos grupos
(exceptuando el 10ordm antildeo en probable relacioacuten con la tendencia maacutes tardiacutea a la
minimizacioacuten de dosis de anticalcineuriacutenicos siendo el grupo que no recibioacute
Timoglobulina los trasplantados en antildeos posteriores) por otra parte otros autores en sus
estudios no encontraron afectacioacuten linfocitaria a largo plazo tras tratamientos con
inmunosupresores como prednisona azatioprina y ciclosporina a dosis similares 76
Destaca un estudio publicado por Ducloux y colaboradores recientemente en 302
trasplantes renales en los que encontraron relacioacuten entre linfopenia mantenida y el
tratamiento con globulinas antitimocitarias asiacute como una asociacioacuten entre linfopenia y
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
107
anticuerpos policlonales con mortalidad entre los 81 pacientes que presentaron
linfocitos T CD4lt300 ceacutelulasmm3 fallecieron 36 (12) durante el seguimiento a 5
antildeos La mortalidad era superior en los que teniacutean dicha linfopenia durante maacutes de 1
antildeo 24 frente a 76 con diferencias estadiacutesticamente significativas por otra parte
en el modelo de Cox ajustado por edad y duracioacuten del trasplante renal los que
presentaban CD4lt300 ceacutelulas mm3 teniacutean un (HR) de muerte de 46 (19-106)
77 Otro
estudio franceacutes de tipo retrospectivo de Esposito se disentildeoacute para comparar un reacutegimen
de globulina antitimociacutetica administrada durante 3 diacuteas en 66 pacientes con ajuste de la
dosis seguacuten cifras de linfocitos lt 50 ceacutelulas mm3 frente a otro reacutegimen de 8 diacuteas con
dosis de 1 mg kg en 93 pacientes observando una deplecioacuten de linfocitos durante los 3
primeros antildeos que no se comenzaban a reconstituir hasta el 5ordm antildeo del trasplante con
diferencias significativas78
RWeimer disentildeoacute un estudio prospectivo en 84 trasplantes renales para ver la
funcioacuten de los linfocitos CD4 Th colaboradores tras la induccioacuten en 44 pacientes con
globulina antimociacutetica de conejo (rATG) Observoacute un descenso de los linfocitos CD4
TH1 asociado a una disminucioacuten de la expresioacuten de CD28 y de la respuesta a IL2 sin
embargo la respuesta de los TH2 no se afectaba ni la secrecioacuten de IL6 e IL10 de las
ceacutelulas B y monocitos Este autor planteoacute que el descenso prolongado en los linfocitos
TH1 secundario al tratamiento con globulina antitimociacutetica era la posible explicacioacuten
del incremento de infecciones y enfermedad linfoproliferativa postrasplante (PTLD)
reflejo de un control inadecuado de los linfocitos T79
Auacuten hoy en diacutea se desconoce las razones por las que dicha deplecioacuten linfocitaria
persiste en algunos trasplantes renales El grupo de Monaco resaltoacute coacutemo la timectomiacutea
en ratones prolongaba la linfopenia pero esto no se ha comprobado en humanos80
Hay
que considerar que la regeneracioacuten de las ceacutelulas T despueacutes del tratamiento con
globulinas policlonales se produce por mecanismos dependientes e independientes del
Timo dado que eacuteste oacutergano linfaacutetico activo en la infancia queda atrofiado en el adulto
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
108
Infecciones y terapia de induccioacuten
Las infecciones son una consecuencia directa del efecto de los faacutermacos
inmunosupresores siendo difiacutecil discernir la contribucioacuten de cada uno por separado En
el postrasplante son frecuentes las infecciones oportunistas y las nosocomiales En
ocasiones son infecciones ya diseminadas en el momento de la presentacioacuten cliacutenica y
frecuentemente presentan muacuteltiples resistencias antimicrobianas Las viacutericas constituyen
la primera causa de morbimortalidad infecciosa los virus son potencialmente
oncogeacutenicos por otra parte hay que considerar que algunas infecciones como el CMV
actuacutean como cofactores de infecciones oportunistas81
Existen pocas publicaciones que estudien exclusivamente la asociacioacuten de
infecciones con anticuerpos policlonales y la mayoriacutea son estudios no randomizados y
de baja potencia estadiacutestica entre ellos estaacute el estudio comparativo retrospectivo de
Clesca disentildeado en funcioacuten de la dosis administrada de Timoglobulina en 61 pacientes
de alto riesgo inmunoloacutegico con seguimiento a 1 antildeo Compararon 30 trasplantes
renales a quienes administraron dosis inferior a 7 mgkg de peso frente a 31 pacientes
en los que la dosis fue superior a 7 mgkg y observaron un incremento de los episodios
infecciosos en el grupo que recibioacute mayor dosis 17plusmn02 versus 312plusmn 023 con
diferencias estadiacutesticamente significativas82
En nuestro estudio los pacientes del grupo que recibioacute tratamiento de induccioacuten
con Timoglobulina presentaron maacutes infecciones severas con ingreso hospitalario con
diferencias estadiacutesticamente significativas No se consideraron infecciones severas las
infecciones del tracto urinario no complicadas ni la respiratorias por otra parte un
405 de los pacientes entre los que figura que recibieron dosis superiores a 5mgkg
presentaron infecciones graves frente a un 38 de los que recibieron dosis menores de
5mgkg pero sin diferencias estadiacutesticamente significativas
La funcioacuten de los leucocitos fue estudiada de forma maacutes especiacutefica en un ensayo
prospectivo doble ciego para predecir el riesgo de infeccioacuten en 34 pacientes
trasplantados renales con afectacioacuten moderada-severa de la funcioacuten leucocitaria frente
a 36 pacientes con afectacioacuten leve El grupo con mayor grado de afectacioacuten leucocitaria
presentaba un score superior de infeccioacuten (24plusmn 28 versus 12plusmn 12 siendo p002)
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
109
debido a una incidencia superior de infecciones severas Esto quedaba confirmado en el
anaacutelisis multivariable con un RR 183 (IC 108-311) por cada unidad que aumentaba el
score de infeccioacuten siendo las diferencias estadiacutesticamente significativas83
La siguiente
tabla 61 muestra los resultados en cuanto a incidencia de infeccioacuten en los dos grupos de
estudio de Blazik
Tabla 61 Incidencia de infeccioacuten Blazik 83
En la poblacioacuten trasplantada hay que tener en cuenta muacuteltiples factores que
contribuyen a la aparicioacuten de infecciones tras la intervencioacuten quiruacutergica como la
comorbilidad del paciente (diabeacuteticos obesos) infeccioacuten tuberculosa latente o por
virus la cirugiacutea los procedimientos invasivos en el postoperatorio y la exposicioacuten a
patoacutegenos hospitalarios episodios de rechazo que precisen mayor inmunosupresioacuten
Ademaacutes hay que considerar otros posibles factores de riesgo en algunos casos como la
presencia de esplenectomiacutea la hipogammaglobulinemia y las dosis elevadas de
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
110
esteroides En nuestra muestra de pacientes no hay diferencias en cuanto a la presencia
de diabetes mellitus entre los receptores ni tampoco en las dosis de esteroides recibidos
El servicio de infecciosas del Hospital 12 de Octubre ha realizado un estudio
observacional prospectivo (ATLANTA) presentado en 2011 donde concluyeron que
los recuentos bajos de linfocitos CD3 y CD8 basales y al meacutes se asociaban con un
incremento del riesgo de infeccioacuten severa postrasplante sobretodo infeccioacuten por CMV
Estos resultados de Fernandez Ruiz se representan en la tabla 62 8485
Tabla 62 Infeccioacuten postrasplante de acuerdo con los niveles de linfocitos
CD3 basales Fernandez Ruiz y Aguado 84
En cuanto a la hipogammaglobulinemia pretrasplante datos preliminares de la
esta unidad de infecciosas presentados en una comunicacioacuten en el congreso de la SET
2012 resaltan la asociacioacuten con un aumento de infecciones Los resultados de la unidad
de infecciosas del Hospital 12 de Octubre se presentan en la tabla 63
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
111
Tabla 63 Paraacutemetros inmunes durante el 1ordm mes asociado a incidencia de
infeccioacuten bacteriana entre los meses 2ordm- 6ordm mes Fernandez Ruiz y Aguado 85
Tambieacuten se han descrito diferencias en la tasa de infecciones agudas en varios
ensayos cliacutenicos que compararon anticuerpos monoclonales frente a policlonales como
los de Lebranchu y Sollinger y en el estudio publicado por Brennan en el 2006 con 278
receptores de trasplante renal (14 hiperinmunizados y 90 primer trasplante) fue un
858 con policlonales (Timoglobulina) y un 752 con anticuerpos monoclonales
(Basiliximab) p 003 Esta diferencia pareciacutea ser atribuible a una mayor frecuencia de
infeccioacuten urinaria e infecciones virales no CMV65
De forma similar en el ensayo cliacutenico de C Noumlel y Abramowicz anticuerpos
policlonales frente a monoclonales los pacientes a los que se pautoacute Timoglobulina
presentaron cifras de leucocitos y linfocitos inferiores a lo largo del primer antildeo frente al
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
112
grupo que recibioacute Daclizumab En los primeros se detectaron maacutes infecciones
bacterianas por enfermo si bien un nuacutemero similar de pacientes de ambos grupos
tuvieron alguna infeccioacuten bacteriana durante el seguimiento66
El efecto de la Timoglobulina sobre el recuento de linfocitos T CD4 y las
infecciones fue estudiado prospectivamente en una muestra de 20 pacientes
trasplantados renales infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) 7
de los pacientes recibieron Timoglobulina frente a 9 pacientes que no El tratamiento de
mantenimiento estaba basado en Prednisona Micofenolato Mofetil y Ciclosporina
Objetivaron una adecuada resolucioacuten del rechazo agudo con la administracioacuten de
Timoglobulina pero un incremento posterior del riesgo de infecciones asociado a una
profunda y duradera deplecioacuten de ceacutelulas T CD4 Estos datos sobre la evolucioacuten del
recuento linfocitario CD4 en pacientes con infeccioacuten HIV a lo largo del tiempo se
representan en la siguiente figura adjunta 64 86
Figura 64 Thymoglobuline associated CD4 T cell deplecion and infection
risk in HIV Infected renal Transplant recipients Carter 86
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
113
La revisioacuten de Randhawa sobre la infeccioacuten por el poliomavirus BK en pacientes
con trasplante renal sentildealoacute un aumento de la incidencia de nefropatiacutea por BK en el
grupo que recibioacute Timoglobulina como se podriacutea presuponer por la mayor
inmunosupresioacuten87
El ensayo cliacutenico randomizado de Charpentier con una muestra de
555 pacientes trasplantados renales aleatorizados a recibir triple terapia sin induccioacuten
ATG + Tacrolimus y ATG + Ciclosporina (asociado a Azatioprina y corticoides) se
observoacute una menor incidencia de infecciones totales en el grupo con solo triple terapia
584 frente a 677 en el segundo y 75 en el tercer grupo con diferencias
estadiacutesticamente significativas70
En Marzo 2011 se aproboacute la utilizacioacuten de un nuevo preparado de globulina
antitimociacutetica (ATG monodosis 9 mgkg de peso) cuya utilizacioacuten podriacutea conllevar un
menor riesgo de complicaciones infecciosas 88
El publicado por R Samsel en el 2008
comparaba un reacutegimen de bolo uacutenico similar administrado antes de la anastomosis de
los vasos del injerto frente al tratamiento de triple terapia estaacutendar con un seguimiento
a 5 antildeos La incidencia de infecciones fue similar en ambos grupos 65 versus 675
en el grupo control con una supervivencia del injerto similar 70 frente a un 692
Los datos se presentan en la tabla 64 adjunta88
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
114
Tabla 64 Seguridad y eficacia de un bolo de ATG en pacientes con
trasplante renal R Samsel88
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
115
Enfermedad por CMV
El Citomegalovirus es un patoacutegeno muy frecuente en el postrasplante siendo el
periodo de maacuteximo riesgo los 6 primeros meses postrasplante con evidencia de
replicacioacuten viacuterica en 50-75 de los pacientes seguacuten series El riesgo es mayor en los
receptores seronegativos con donante seropositivo los pacientes que reciben
anticuerpos policlonales y en general los inmunosuprimidos en exceso44
Tambieacuten se ha
descrito mayor incidencia con determinados grupos HLA La exposicioacuten al virus
expresada en la analiacutetica por la presencia de IgG antiCMV positiva se da en dos
terceras partes de los donantes y receptores antes del trasplante La infeccioacuten se define
como la deteccioacuten del virus en alguacuten fluido corporal bien por meacutetodo seroloacutegico o
cultivo o deteccioacuten del genoma (PCR) La enfermedad implica tambieacuten la afectacioacuten
cliacutenica del paciente siendo en el trasplante renal un factor predictor de menor
supervivencia La forma maacutes frecuente de presentacioacuten es un siacutendrome pseudogripal
con fiebre con una posible elevacioacuten de las transaminasas y leucopenia La afectacioacuten
gastrointestinal es muy variada con lesiones eritematosas uacutelceras y pseudotumores
siendo este tipo de afectacioacuten de hasta un 39 en el trasplante de intestino La
neumoniacutea por CMV es muy grave produce un patroacuten tiacutepicamente intersticial en la
radiografiacutea de torax y requiere para el diagnostico el aislamiento del virus del lavado
broncoalveolar (LBA) Es de especial importancia el efecto inmunomodulador del virus
con un incremento de infecciones bacterianas tras la infeccioacuten por el CMV y tambieacuten un
aumento del riesgo de rechazo agudo postrasplante El diagnostico incluye serologiacutea y
procedimientos viroloacutegicos cultivo determinacioacuten de la antigenemia PCR cuantitativa
y meacutetodos histoloacutegicos El tratamiento se realiza con Ganciclovir IV ajustado a funcioacuten
renal durante 14 diacuteas excepto en los casos de afectacioacuten intestinal neuroloacutegica que se
prolonga a un miacutenimo de 21 diacuteas La profilaxis estaacute indicada en receptores
seronegativos con donante seropositivo receptores infectados por CMV y aquellos que
reciben globulinas antitimocitarias por el mayor riesgo Hoy en diacutea la profilaxis se
realiza con Vaganciclovir durante 100 diacuteas postrasplante con lo que se reduce el riesgo
de enfermedad por CMV durante el primer antildeo postrasplante aunque los estudios de
Humar concluyen que es mejor extenderla a 200 diacuteas89
El servicio de enfermedades
infecciosas del Dr Aguado del Hospital 12 de Octubre ha planteado recientemente la
profilaxis a los 14 diacuteas del postrasplante para que se provoque la respuesta celular
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
116
inicial a expensas de linfocitos CD8 Con esta pauta de inicio maacutes tarde han disminuido
la incidencia de la infeccioacuten CMV tardiacutea son datos auacuten no publicados Este virus se ha
relacionado con la aceleracioacuten de la aterosclerosis en el receptor en probable relacioacuten
con la lesioacuten endotelial que produce
La incidencia de enfermedad CMV en nuestro estudio fue mayor en los pacientes
con induccioacuten con Timoglobulina 60 (255) versus 21 (71) del grupo sin
Timoglobulina con diferencias estadiacutesticamente significativas al igual que en otros
estudios publicados sin embargo con respecto a la dosis recibida aunque se observaron
maacutes casos entre los pacientes del grupo T con dosis acumuladas mayores de 5 mgkg
las diferencias no fueron significativas
En el ensayo randomizado de Charpentier en 555 trasplantes renales con triple
terapia versus induccioacuten con anticuerpos policlonales tambieacuten se produjo una mayor
incidencia de infeccioacuten por CMV en los grupos que recibieron ATG frente al que
recibioacute triple terapia70
Un estudio prospectivo realizado en Francia con 309 trasplantes
renales y seguimiento a 12 meses tambieacuten encontroacute mayor tasa de infeccioacuten CMV en el
grupo con tratamiento de induccioacuten con globulina antitimocitaria 325 frente al grupo
con triple terapia convencional 19 siendo las diferencias significativas desde el punto
de vista estadiacutestico en ambos estudios90
Igualmente Cantarovitch publicoacute en el 2008
los resultados del seguimiento a 20 antildeos de 2 grupos de trasplantes renales n123
randomizados a recibir tratamiento con triple terapia frente a induccioacuten con anticuerpos
policlonales siendo la incidencia de infeccioacuten CMV del 10 en el primer grupo frente
a 18 en el segundo grupo aunque sin diferencias estadiacutesticamente significativas63
En
el ensayo randomizado franceacutes de Abou-Ayache Timoglobulina versus anticuerpo
monoclonal (Daclizumab) publicado en el 2008 se analizoacute las diferencias en la tasa de
infeccioacuten CMV encontrando un 51 en el grupo que recibioacute Timoglobulina frente a
39 del grupo con Daclizumab La siguiente tabla 65 adjunta representa los resultados
91 El impacto del CMV en el riesgo de rechazo perdida del injerto infecciones
oportunistas tumores enfermedad cardiovascular y mortalidad fue estudiado en otro
ensayo multicentrico randomizado con seguimiento a 3 antildeos la incidencia de rechazo
no era diferente entre grupos al cabo de 36 meses por otra parte la infeccioacuten
enfermedad CMV aumentaba el riesgo de otras infecciones aunque a largo plazo no
observaban diferencias en la aparicioacuten de otras complicaciones 92
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
117
Tabla 65 Incidencia de infeccioacutenSiacutendromeenfermedad CMV Abou-
Ayache R91
En el trasplante paacutencreas- rintildeoacuten Huurman describioacute una tasa de infeccioacuten CMV
superior maacutes precoz (28 diacuteas frente 127 diacuteas) y maacutes severa en el grupo con
Timoglobulina frente al de Daclizumab93
Igualmente en el ensayo randomizado de C
Noel anticuerpos policlonales n116 frente a monoclonales (Daclizumab) en una
muestra de 120 pacientes la incidencia de infecciones por Citomegalovirus fue de
186 frente al 105 respectivamente aunque sin diferencias estadiacutesticamente
significativas66
Todos los estudios comparativos triple terapia versus induccioacuten con anticuerpos
policlonales coinciden en una mayor incidencia de infeccioacuten por CMV en el grupo
tratado con dicha induccioacuten Castro en un seguimiento a 1 antildeo retrospectivo describioacute
una incidencia de infeccioacuten CMV de un 33 en el grupo con tratamiento de induccioacuten
frente a un 23 en el grupo que se trataba solo con triple terapia pero sin diferencias
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
118
estadiacutesticamente significativas64
Por otra parte Mourad estudioacute prospectivamente en
309 trasplantes renales las diferencias entre el tratamiento de induccioacuten versus no
induccioacuten la incidencia de infeccioacuten CMV fue 325 con tratamiento de induccioacuten
frente a 19 sin induccioacuten siendo p 000990
La incidencia de infeccioacuten CMV en el
ensayo randomizado canadiense tratamiento triple terapia frente a induccioacuten con
Timoglobulina fue del 10 frente a 18 respectivamente aunque no significativo
estadiacutesticamente pero hay que resaltar que en los antildeos 80 no existiacutea profilaxis para la
infeccioacuten por CMV y este estudio recoge datos de entonces63
En nuestros resultados al evaluar los linfocitos CD4 al primer y tercer mes el
recuento era inferior en los que padeciacutean enfermedad CMV frente a los que no Castro
resaltoacute que la monitorizacioacuten de las subpoblaciones linfocitarias junto con la
antigenemia permite detectar pacientes con alto riesgo de desarrollar enfermedad CMV
e iniciar a tiempo el tratamiento antiviral asiacute como disminuir la inmunosupresioacuten Los
linfocitos T CD4 en mediana y rango intercuartiacutelico asiacute como la enfermedad por CMV
se representan en la siguiente figura 65 94
Otros autores han comunicado resultados
similares95
96
Figura 65 Niveles de linfocitos CD4 ceacutelulasmm3 en sangre en pacientes con
trasplante renal con o sin enfermedad por CMV94
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
119
Aceleracioacuten de la aterosclerosis y linfopenia
Varios estudios han hecho referencia a esta posible asociacioacuten en pacientes que
han recibido anticuerpos policlonales La enfermedad cardiovascular es la causa maacutes
frecuente de muerte en el paciente trasplantado Los factores de riesgo cardiovascular
claacutesicos DM HTA obesidad tabaquismo dislipemia etc no explican la elevada
prevalencia de enfermedad cardiovascular en estos pacientes Los faacutermacos
inmunosupresores contribuyen a la aparicioacuten de HTA dislipidemia y alteracioacuten del
metabolismo de la glucosa por otra parte la diabetes postrasplante se presenta hasta en
un 30 empeorando el perfil metaboacutelico y vascular del paciente
Entre los muacuteltiples factores no tradicionales que contribuyen al riesgo
cardiovascular se ha sugerido que la linfopenia podriacutea ser uno de ellos Algunos
estudios realizados en roedores pudieron comprobar el efecto regulador de los linfocitos
T sobre la proliferacioacuten de las ceacutelulas del muacutesculo liso durante el proceso de reparacioacuten
del vaso por lo que los linfocitos podriacutean proteger contra la progresioacuten del proceso de
aterosclerosis
La posible participacioacuten del CMV en la progresioacuten de la aterosclerosis por dantildeo a
nivel endotelial del receptor y por tanto mayor riesgo cardiovascular como consecuencia
de dicha infeccioacuten es un tema en debate Los eventos cardiovasculares asiacute como la
mortalidad cardiovascular en el anaacutelisis realizado por Kasiske fueron maacutes frecuentes en
los pacientes que recibieron Timoglobulina97
Es caracteriacutestico de los pacientes con infeccioacuten por el virus de la
inmunodeficiencia humana (HIV) el mayor riesgo cardiovascular frente a la poblacioacuten
no infectada Otro grupo con elevado riesgo cardiovascular son los que padecen un
lupus eritematoso sisteacutemico (LES) son pacientes con mayor aterosclerosis que la
poblacioacuten de similar edad y sexo aunque en ellos es difiacutecil diferenciar entre la posible
contribucioacuten de la linfopenia y la atribuible a los tratamientos recibidos como los
corticoides Por otra parte en los pacientes sometidos al efecto de la bomba atoacutemica la
presencia de deplecioacuten linfocitaria tambieacuten se asociaba a una elevada incidencia de
patologiacutea cardiovascular frente a poblacioacuten de edad similar y riesgo
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
120
Ducloux estudioacute la relacioacuten entre la deplecioacuten de linfocitos CD4 y el mayor
riesgo cardiovascular en trasplantes renales encontrando una relacioacuten entre ambas
variables siendo el RR 1 cuando los linfocitos CD4 eran inferiores a 300mm3 El
riesgo relativo de padecer un evento cardiovascular se representa en la tabla 66
adjunta 98
En nuestro estudio la mortalidad cardiovascular no fue mayor en los pacientes
que recibieron Timoglobulina supuso un 353 de las muertes incluyendo las muertes
suacutebitas en el grupo T frente al 377 en el grupo no T desconocemos la prevalencia
de los factores de riesgo cardiovascular (HTA dislipemia etc) entre los grupos
Tabla 66 Riesgo relativo de evento cardiovascular (Modelo de Cox)
Ducloux 98
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
121
Tumores y terapia de induccioacuten
La prevalencia de tumores es diferente en los distintos estudios publicados de
diferentes programas de trasplante renal sin embargo todos coinciden en el incremento
de la incidencia claramente con la edad en la poblacioacuten que recibe un trasplante renal
Seguacuten el registro ANZDATA el riesgo relativo estandarizado para todas las neoplasias
es de 135 en diaacutelisis y 327 para los trasplantados Los tumores de piel y aparato
geacutenito-urinario tiacutepicamente son maacutes frecuentes en el postrasplante sin embargo no lo
son el de maacutema coacutelon pulmoacuten y proacutestata tiacutepicos de la poblacioacuten general99
Al analizar
las diferencias entre trasplantados y poblacioacuten general Kasiske observoacute como los
tumores de piel no melanociacuteticos el sarcoma de Kaposi y los linfomas no Hodgkin
tuvieron una incidencia 20 veces mayor que la poblacioacuten general y el caacutencer renal 15
veces mayor100
En la patogenia de los tumores postrasplante estaacute implicada la inmunosupresioacuten
por accioacuten directa del faacutermaco y por depresioacuten del sistema inmune mantenida que
favorece las infecciones oportunistas por virus potencialmente oncogeacutenicos y por
alteracioacuten de sus componentes como las ceacutelulas natural Killer que intervienen en la
vigilancia y destruccioacuten precoz de ceacutelulas neoplaacutesicas
La asociacioacuten entre deplecioacuten de linfocitos CD4 y la aparicioacuten de tumores
soacutelidos tumores cutaacuteneos y enfermedad linfoproliferativa postrasplante (PTLD) fue
observada por Ducloux en un estudio retrospectivo realizado en una poblacioacuten de 281
trasplantes renales seguidos durante 42 plusmn 9 meses presentaron caacutencer 22 (79)
pacientes siendo en estos el recuento de CD4 inferior ( 234plusmn126 ceacutelulasmm3 versus
543plusmn214 mm3) con diferencias estadiacutesticamente significativas y destacando en el
anaacutelisis de regresioacuten de Cox un descenso del riesgo de desarrollar tumor en aquellos
con un recuento elevado de linfocitos CD4101
La posible asociacioacuten entre la linfopenia y los tumores tambieacuten fue analizada por
Guichard en un primer estudio observoacute una asociacioacuten con incremento de la incidencia
de caacutencer de piel sin embargo en un segundo estudio posterior realizado en 433
trasplantes renales aunque objetivoacute un descenso importante de los linfocitos CD3 CD4
CD8 a lo largo de casi 10 antildeos no pudo demostrar que existiera una asociacioacuten
estadiacutesticamente significativa entre los tumores de tracto genitourinario y la linfopenia
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
122
persistente102
Un estudio similar retrospectivo lo llevoacute a cabo Glowacki en 966
trasplantes renales divididos en 2 grupos distintos de tratamiento ATG versus anti-
CD25 observoacute entre sus resultados un recuento de linfocitos (CD4lt300mm3) en un
698 de los pacientes tratados con Timoglobulina frente a un 12 del grupo tratado
con Basiliximab en el postrasplante inmediato siendo las diferencias estadiacutesticamente
significativas Esta deplecioacuten linfocitaria permaneciacutea a los 5 antildeos en un 122 y a los
10 antildeos en un 92 en los del grupo con ATG sin embargo el anaacutelisis multivariable de
regresioacuten lineal no evidencioacute correlacioacuten entre descenso de linfocitos T CD4 y los
tumores soacutelidos malignos postrasplante103
Thibaudin analizoacute en 250 trasplantes renales
sucesivos tratados con ATG el recuento linfocitario y la incidencia de tumores a 10
antildeos aquellos que padeciacutean alguacuten tumor presentaban menores recuentos de linfocitos
sin embargo el tratamiento con ATG no se asociaba directamente con la aparicioacuten de
cancer de tal forma que soacutelo pudo corroborar asociacioacuten entre los tumores postrasplante
con la edad y el tiempo de evolucioacuten104
En el antildeo 2006 Kauffman publicaba una
revisioacuten extensa sobre la incidencia del caacutencer en 3 distintas eacutepocas del tratamiento
inmunosupresor en 5 programas de transplante diferentes destacaba entre los datos del
organ procurement transplantation network united network for organ sharing
(OPTNUNOS) una reduccioacuten del riesgo de tumores de hasta un 55 mediante el
tratamiento con inhibidores m-tor El porcentaje de tumores de 5 centros se representa
en las tablas adjuntas 67 y 68105
Nosotros no obtuvimos diferencias significativas en la incidencia de tumores en
relacioacuten con la persistencia de linfopenia a partir del 1ordm antildeo
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
123
Tabla 67 Porcentaje de tumores de 5 centros y registros de 5 programas de
transplante 105
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
124
GU Geacutenito-urinario GI gastrointestinal
Tabla 68 Porcentaje de tumores soacutelidos de 5 centros y registros de 5
programas de trasplante OPTNUNOS 105
Varios estudios han buscado comparar los diferentes preparados de globulinas
antilinfocitarias que existen con el fiacuten de analizar si se producen diferencias en la
incidencia de tumores Hardinger realizoacute en el 2008 un ensayo randomizado en 48
trasplantes renales destacando un aumento de la incidencia de tumores entre los que
recibiacutean Timoglobulina al cabo de 5 antildeos frente al grupo que recibiacutea ATGAM pero
incluiacutea las recurrencias de tumores de novo no siendo significativo cuando no las
incorporaba al anaacutelisis106
Otro estudio similar llevado a cabo por Ducloux comparoacute
ATG en 129 pacientes con Timoglobulina en 65 pacientes siendo la incidencia de
tumores no cutaacuteneos de 39 con ATG y de 123 con Timoglobulina y el RR de
desarrollar un tumor de 216 (IC 1- 44) para la Timoglobulina107
Muacuteltiples estudios han hecho referencia a la asociacioacuten de las infecciones virales
con los tumores postrasplante Es bien conocida la asociacioacuten de virus Epstein Barr
(VEB) con la enfermedad linfoproliferativa postrasplante (PTLD) y con el caacutencer
nasofariacutengeo el sarcoma de Kaposi con el virus Herpes Humano (VHH) tipo 8 el virus
herpes papiloma (VHP) con el caacutencer de piel y tambieacuten se ha asociado al tumor
gastrointestinal108
El Papilomavirus humano se asocia al caacutencer de vulva vagina y pene
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
125
El grado de asociacioacuten de los virus con distintos tumores se representa en la tabla de
Vajdic 69 En nuestro estudio no disponemos de datos sobre estas infecciones y su
correlacioacuten con los tumores en este grupo de pacientes
Tabla 69 Grado de evidencia de la carcinogenicidad debida a virus 108
En la literatura se ha descrito un aumento de la incidencia de tumores asociado a
una inmunosupresioacuten intensa fundamentalmente en el caacutencer de piel Los tumores
benignos de piel son muy frecuentes seguacuten el registro australiano un 30 de incidencia
acumulada a los 5 antildeos del trasplante renal parece que la frecuencia de estos tumores
aumenta con el tiempo de duracioacuten de la inmunosupresioacuten Los tumores cutaacuteneos suelen
asociarse a verrugas lesiones premalignas y queratosis actiacutenica suelen estar en aacutereas de
exposicioacuten solar en ancianos frecuentemente se localizan en la cabeza Los malignos
son menos frecuentes
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
126
En nuestro estudio observamos un aumento de la incidencia de forma
significativa de carcinoma epidermoide y basocelulares cutaacuteneos en los pacientes que
recibieron induccioacuten con Timoglobulina 135 frente a 75 en el grupo no T por
otra parte en el grupo con dosis mayores de 5 mgkg la incidencia fue superior frente a
los que recibieron dosis menores de 5 mgkg aunque sin diferencias significativas
Otros tumores como el sarcoma de Kaposi se suele presentar en el postrasplante
precoz dentro de los primeros 12 meses las lesiones se suelen limitar a la piel en maacutes
del 75 de los casos noacutedulos rojo-violaacuteceos e infiltrados angiomatosos Es
predominante la afectacioacuten a nivel de las piernas y con menor frecuencia puede
provocar una afectacioacuten visceral que lleva asociado mucho peor pronoacutestico En nuestra
serie no se describe ninguacuten caso de sarcoma de Kaposi
Los trastornos linfoproliferativos postrasplante (PTLD) aparecen generalmente en
los primeros antildeos postrasplante Los anaacutelisis de registros de datos indican una
incidencia de 1-2 de los trasplantes renales siendo el riesgo 10- 20 veces mayor que
en la poblacioacuten general 109
Es caracteriacutestica la asociacioacuten en un 90 al VEB La forma
benigna es de tipo mononucleosis infecciosa y aparece en las primeras semanas de
iniciado el tratamiento antirrechazo la forma fulminante es difiacutecil de diferenciar de una
sepsis y provoca una afectacioacuten multiorgaacutenica Inicialmente la proliferacioacuten de
linfocitos B es policlonal posteriormente se trasforma en monoclonal La forma tardiacutea
aparece despueacutes del primer antildeo se suele presentar localizada con afectacioacuten del injerto
renal pulmonar y hepaacutetica Kasiske ha publicado en el 2011 un estudio epidemioloacutegico
comparativo entre diferentes registros destacando diferencias en incidencia y factores
asociados a un aumento de riesgo de PTLD como las edades extremas (menores de 18
antildeos y ancianos) la serologiacutea VEB del donante positiva y del receptor negativa la
seronegatividad del receptor para CMV en el momento del trasplante y tambieacuten el
tratamiento con terapias deplecionantes de linfocitos T En su anaacutelisis no logra
discernir el papel de los faacutermacos inmunosupresores como factor de riesgo de PTLD
solo resalta el papel de las terapias deplecionantes de linfocitos110
Kirk no observoacute
asociacioacuten entre el PTLD y un potente faacutermaco que depleciona linfocitos T como es el
Alentuzumab (anticuerpo monoclonal anti CD52)111
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
127
En nuestro estudio no presentaron maacutes PTLD los pacientes que recibieron
Timoglobulina Sin embargo una de las series maacutes extensas publicadas la de Opelz
encontroacute una mayor incidencia de linfomas en los que recibiacutean induccioacuten con
anticuerpos mono policlonales entre datos de 45140 trasplantes renales como se
puede observar en la siguiente figura 66 El tratamiento con globulinas antilinfocitarias
y OKT3 incrementaba el riesgo de linfoma sin embargo esto no se produciacutea con antiIL-
2 en el estudio de Opelz Por otra parte la utilizacioacuten de OKT3 o ATG en el tratamiento
del rechazo agudo incrementaba de forma significativa el riesgo de linfoma en los que
no habiacutean recibido tratamiento de induccioacuten112
Figura 66 Efecto de la induccioacuten con anticuerpos en la incidencia de linfoma
no Hodgkin en receptores de trasplante renal en 2 periodos A Periodo 1985-2001
B Periodo 1998-2001Opelz112
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
128
Entre los resultados de Opelz destacaba un RR de 7 en los 30779 pacientes sin
rechazo agudo frente a RR de 29 en 1399 pacientes tratados con ATG y RR 215 para
1298 tratados con OKT3 los resultados de Opelz se muestran en la siguiente figura
El anaacutelisis multivariable del Australia and New Zealand transplant registry
(ANZTR) indicaba un incremento de la incidencia de linfomas caacutencer de cervix vulva
y vagina en pacientes que recibieron tratamiento inmunosupresor con anticuerpos
monopoliclonales sin embargo no hay diferencias entre grupos en nuestro estudio113
Por otra parte los resultados del anaacutelisis multivariable del programa de trasplante del
norte de Italia de Pedotti entre los antildeos 1990-2000 entre 3520 receptores resaltoacute como
los anticuerpos policlonales constituiacutean un factor de riesgo independiente RR 16 (IC 1-
26) para el desarrollo de cualquier tumor 114
Ademaacutes un anaacutelisis multivariable de Cox
de Cherikh que recogiacutea 38519 trasplantes renales del periodo 1997 al 2000 registro del
organ procurement and transplantation network united network for organ sharing
(OPTN UNOS) encontraba una incidencia de PTLD en 081 de 4343 pacientes con
anticuerpos policlonales 085 en 2710 pacientes que recibieron anticuerpos
monoclonales frente a 05 en 23000 receptores que no recibieron tratamiento de
induccioacuten115
En los trasplantes hepaacuteticos se realizoacute un estudio similar con 122 pacientes la
incidencia de PTLD era de 83 en el grupo que recibiacutea terapia de induccioacuten frente a
un 21 Tambieacuten en el estudio de Bustami eran las diferencias significativas con una
muestra de 41658 trasplantes renales siendo el incremento del riesgo 178 veces mayor
de padecer un PTLD postrasplante en los que recibieron tratamiento de induccioacuten pero
hay que destacar que no aumentaba el riesgo de desarrollar tumores soacutelidos de novo La
incidencia de PTLD en funcioacuten de recibir terapia de induccioacuten se muestra en la figura
67116
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
129
Figura 67 Incidencia de PTLD con o sin terapia de induccioacuten Bustami116
Cuando se analizaba cada uno de los faacutermacos destacaba un RR 3 (IC 15-58) en
el grupo que recibiacutea Timoglobulina como se puede observar en la siguiente tabla 68
1Modelo adjustado por edad genero raza ethnia peso serologiacuteas Hepatitis C
Hepatitis B tiempo desde la 1ordf diaacutelisis antildeo del transplante y Diabetes Valor de
p lt034 para encontrar diferencias
Tabla 68 RR de desarrollar un PTLD seguacuten el tratamiento de induccioacuten Bustami 116
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
130
El registro de datos de la OPTNUNOS sobre 59560 receptores de trasplante
renal destacoacute un aumento significativo del riesgo de PTLD en el grupo tratado con
Timoglobulina p 0025 La incidencia diferiacutea seguacuten el tratamiento de induccioacuten 043
sin induccioacuten 038 con Basiliximab 067 con Timoglobulina y 037 con
Alentuzumab con diferencias significativas104
Por otra parte el meta-anaacutelisis de Marks
para analizar la incidencia de PTLD en pacientes que recibieron Timoglobulina en los
antildeos 1999-2009 con seguimiento a 5 antildeos (incluidos estudios con trasplante cardiaco)
mostroacute entre 2246 receptores de trasplante renal una incidencia de PTLD de 098
pero sin diferencias estadiacutesticamente significativas con la dosis de Timoglobulina
acumulada 117
En el ensayo randomizado de Cantarovich triple terapia en 63 pacientes frente a
induccioacuten con Timoglobulina en 60 pacientes con un seguimiento a 20 antildeos de los
pacientes trasplantados en los antildeos 1985 y 1986 la incidencia de tumores fue 22 en el
grupo con induccioacuten versus 117 pero no observaron diferencias significativas ni
tampoco en la incidencia de linfomas 3 versus 5 Quinlan realizoacute un estudio
retrospectivo con los datos del registro cientiacutefico de receptores de trasplante (SRTR) de
los antildeos 1997-2007 incluyendo 283890 pacientes Entre los que padeciacutean linfoma el
79 eran VEB positivo El riesgo aumentaba con el tiempo de trasplante y se observoacute
un riesgo relativo de PTLD de 213 (167-272) sin diferencias estadiacutesticamente
significativas118
Frenberg recogioacute una cohorte de 11081 trasplantes renales realizados
en los antildeos 1970-2008 entre los que se observaban 153 casos de linfoma no Hodgkin
(LNH) En aquellos que recibieron altas dosis de globulinas antitimocitarias el riesgo
relativo de tener un LNH fue alto de 88 (19-38) pero tampoco significativo desde el
punto de vista estadiacutestico119
Nosotros no obtuvimos diferencias significativas en la
incidencia de tumores en relacioacuten con la persistencia de linfopenia a partir del 1ordm antildeo ni
en el trastorno linfoproliferativo postrasplante
El resumen de los estudios que tratan los PTLD se describe en la tabla 69
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
131
Estudios PTLD
referencias RR (IC 95) p
Pedotti 114
16 (1-26) lt005
Cherikh
OPTNUNO115
129 (08-203) ns
Bustami 116
178 (153-581) lt005
Quinlan 118
213 (167-272) ns
Frenberg 119
88(19-38) ns
Tabla 69 Estudios que analizan RR (IC 95) de PTLD en trasplante renal
El carcinoma renal lo observamos en nuestro estudio en el 5 sin diferencias
entre ambos grupos este tumor puede ocurrir sobre rintildeones propios o sobre el injerto El
tumor de cervix suele pasar desapercibido por lo que es necesario hacer exaacutemenes
rudimentarios en trasplantadas Este tumor tiene buen pronoacutestico si se trata a tiempo En
nuestra serie no se describe ninguno El caacutencer de pulmoacuten fue mayor en el grupo que no
recibioacute Timoglobulina aunque desconocemos si existen diferencias entre los 2 grupos
en cuanto a los factores de riesgo como el tabaquismo
En el momento actual no hay evidencias de que alguacuten tratamiento especiacutefico
provoque alguacuten tipo de tumor maacutes bien parece que el mayor riesgo se debe a una
excesiva inmunosupresioacuten Sin embargo la inmunosupresioacuten por siacute sola no es suficiente
para explicar la elevada prevalencia de tumores en los trasplantados Hay que considerar
otros factores de riesgo como la geneacutetica toacutexicos como el tabaco las radiaciones
faacutermacos citostaacuteticos e infecciones croacutenicas viacutericas tambieacuten la diferente zona
geograacutefica El grupo franceacutes que maacutes ha estudiado la linfopenia analizoacute la funcioacuten
tiacutemica pretrasplante (midiendo Trec) para predecir el riesgo de caacutencer postrasplante
despueacutes de 8-10 antildeos de evolucioacuten en pacientes que recibieron ATG Los niveles de
Trec que determinaban la funcioacuten tiacutemica eran menores en pacientes que desarrollaban
caacutencer con diferencias significativas En el anaacutelisis multivariable los Trec pretrasplante
en su estudio constituiacutean el uacutenico factor predictivo de caacutencer120
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
132
Rechazo agudo y terapia de induccioacuten
El rechazo agudo (RA) es una causa frecuente de peacuterdida del injerto en el primer
antildeo pero ademaacutes es un factor predictor del desarrollo de nefropatiacutea croacutenica del
trasplante La tasa de rechazo agudo estaacute influenciada por la presencia de anticuerpos
anti- HLA Los pacientes pueden hiperinmunizarse a partir de transfusiones sanguiacuteneas
embarazos y rechazo de injertos renales previos Las guiacuteas KDIGO incluyen como
factores de riesgo de rechazo agudo un elevado mismatch la etnia afroamericana un
PRA mayor de 0 la presencia de anticuerpos donante especiacuteficos (ADE) y un tiempo
de isquemia friacutea superior a 24h44
Hoy en diacutea seguacuten la lista de espera de los pacientes
hiperinmunizados pueden suponer un 30-50 La hiperinmunizacioacuten puede tener como
consecuencia el aumento de la frecuencia de retraso en la funcioacuten del injerto rechazo
agudo humoral y rechazo croacutenico El manejo de estos pacientes es complicado e incluye
protocolos de plasmafeacuteresis e inmunoadsorcioacuten La terapia de induccioacuten parece
favorecer la evolucioacuten del injerto renal en la mayoriacutea de los estudios
Nuestros resultados en incidencia de rechazo agudo no difieren de los publicados
en otros estudios encontramos menor nuacutemero de rechazos en el grupo con
Timoglobulina con diferencias estadiacutesticamente significativas no habiacutea diferencias
entre grupos en cuanto a los factores de riesgo de RA como el mismatch el PRA o el
tiempo de isquemia friacutea
Los ensayos randomizados comparativos de anticuerpos policlonales frente a
monoclonales difieren en los resultados sobre incidencia de RA Algunos autores como
Sollinger Lebranchu Mourad Abud-Ayache y Ciancio no encontraron diferencias en
la incidencia de RA demostrado por bioacutepsia147-151
Sin embargo Brennan observoacute menor
tasa de RA en el grupo tratado con ATG frente a Basiliximab (16 frente a 26 )
aunque era un ensayo no doble ciego y no se redujo la incidencia de retraso en la
funcioacuten del injerto 404 frente a 44565
El estudio randomizado Timoglobulina
frente a Daclizumab de C Noel mostroacute una menor incidencia de rechazo con
Timoglobulina
(p0002) rechazos maacutes intensos con Daclizumab (aunque sin
diferencias significativas) y aparicioacuten del rechazo significativamente maacutes precoz con
Daclizumab (13 frente a 35 diacuteas p 0007)66
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
133
Figura 68 1ordm Graacutefico Probability of acute rejection 2ordm Probability of death
censored allograft survival 66
Entre los estudios que comparan globulinas antitimocitarias frente a triple terapia
el estudio randomizado canadiense tratamiento de induccioacuten con ATG versus triple
terapia mostroacute una incidencia de rechazo agudo menor en el grupo con induccioacuten de
forma significativa 28 versus 7563
Igualmente Charpentier estudioacute 555 pacientes
tratados con induccioacuten con ATG frente a triple terapia siendo la incidencia de RA
266 en el grupo ATG tacrolimus y esteroides frente a 37 en el grupo con
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
134
ciclosporina micofenolato y esteroides al cabo de 6 meses con diferencias
estadiacutesticamente significativas70
Un grupo de trasplante de Alicante estudioacute la evolucioacuten de 2 grupos triple terapia
e induccioacuten con Timoglobulina observando una incidencia de rechazo agudo a los 2
antildeos de 6 en el grupo con Timoglobulina frente a 30 con diferencias significativas
estadiacutesticamente aunque sin diferencias al cabo de 2 antildeos en cuanto a la incidencia de
infecciones oportunistas y de tumores121
Considerando distintos niveles de PRA el
RR de rechazo agudo entre los hiperinmunizados se reduciacutea 23 veces en los tratados
con Timoglobulina frente a los que no recibiacutean induccioacuten en el estudio retrospectivo de
Castro64
El meta-anaacutelisis chino de los ensayos cliacutenicos randomizados del antildeo 2009 con 891
pacientes en cuanto a la induccioacuten con anticuerpos policlonales observoacute mejor
resultado con globulinas antilinfocitarias frente a la no induccioacuten tanto para reducir la
incidencia de rechazo croacutenico (RR 070 95 IC 057-084) como de rechazo agudo a
los 6 meses (RR 068 95 IC 049-096) y a los 12 meses (RR 067 95 IC 050-
089)122
Nuestra tasa de rechazos agudo fue significativamente mayor en el grupo que no
recibioacute Timoglobulina 415 versus 259 Comparando con otros estudios es similar
en el grupo T a la descrita en el estudio de Cantarovich y similar a la del estudio
publicado por Castro En la tabla 610 siguiente se recogen algunos estudios que
analizan el rechazo agudo seguacuten el tipo de tratamiento inmunosupresor recibido con
diferencias significativas entre grupos
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
135
Timoglob BasilixDacliz No induccioacuten p
Brennan65
1565 2550 002
C Noel 66
15 272 0016
Mourad 90
1520 304 0002
Castro64
16 42 70 002
Cantarovitch63
28 75 00001
Franco121
600 30 0003
Charpentier 70
226 37 lt005
Tabla 610 Estudios que analizan la incidencia de rechazo agudo seguacuten el grupo
de tratamiento Timoglobulina versus Basilix Daclizumab y Timoglobulina versus
no induccioacuten
Supervivencia del injerto renal
Existen una serie de factores asociados con mayor riesgo de peacuterdida del injerto
renal entre los factores inmunoloacutegicos esta el rechazo agudo la escasa
compatilibilidad HLA la sensibilizacioacuten previa con anticuerpos antiHLA y el
incumplimiento terapeacuteutico y entre los no inmunoloacutegicos la lesioacuten por isquemia
reperfusioacuten la edad del donante la HTA la hiperlipidemia la diabetes proteinuria y
nefrotoxicidad croacutenica por anticalcineuriacutenicos y las infecciones
La supervivencia del injerto en la muestra global de pacientes a 10 antildeos de
seguimiento fue inferior en el grupo que recibioacute Timoglobulina a pesar de la menor
incidencia de rechazo agudo no hay diferencias entre factores de riesgo como baja
compatibilidad HLA ni sensibilizacioacuten previa con anticuerpos antiHLA Hay que
considerar que supervivencia del injerto a largo plazo estaacute condicionada por la aparicioacuten
de la nefropatiacutea croacutenica del injerto siendo la incidencia en la eacutepoca de la ciclosporina
elevada hasta un 60 en el estudio de Navikell123
En nuestro grupo de estudio al ser
los trasplantados que recibieron Timoglobulina de antildeos anteriores frente a los del grupo
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
136
que no recibioacute un nuacutemero menor de pacientes pasaron a tacrolimus Soacutelo un 36 se
convirtieron de ciclosporina a tacrolimus (grupo T) frente a un 12 de los pacientes del
grupo no T
En muchos pacientes se disminuyoacute el tratamiento inmunosupresor de
mantenimiento como consecuencia de las infecciones como el CMV conduciendo a
largo plazo a nefropatiacutea croacutenica del injerto Observamos que la aparicioacuten de enfermedad
por Citomegalovirus conllevaba menor supervivencia del injerto en el grupo con
Timoglobulina de forma significativa
En estudios comparativos frente a anticuerpos monoclonales como el de C Noel
del 2009 Timoglobulina frente a Daclizumab la funcioacuten renal al antildeo medida por
creatinina plasmaacutetica era similar con creatinina17 plusmn12 mgdl versus 15 plusmn06 mgdl 66
El estudio espantildeol de Rodrigo realizado en 4861 pacientes sobre tratamiento de
induccioacuten observoacute una mayor tasa de supervivencia del injerto en aquellos que la
recibiacutean frente a los que no 1409 antildeos IC (137-144) versus 1359 antildeos IC (1333-
1385) con diferencias significativas pero se trata de un estudio retrospectivo Un 14
de los pacientes que recibieron induccioacuten perdieron el injerto frente a un 156 que
no Esta diferencia en supervivencia del injerto no era similar en todos los grupos En el
grupo de edad menor de 55 antildeos la peacuterdida del injerto era de 15 frente a 176 en los
que no recibiacutean induccioacuten pero estas diferencias no se observaban en los de edad mayor
de 55 antildeos72
Por otra parte en el ensayo randomizado canadiense uniceacutentrico el
tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina frente a la no induccioacuten mejoraba la
supervivencia del injerto soacutelo durante el primer antildeo y no en los antildeos posteriores63
La supervivencia del injerto en pacientes hiperinmunizados no mejora seguacuten la
dosis de Timoglobulina Gluck y Turner comparando dos grupos que recibieron (dosis
mayor de 75mgkg o inferior) no encontraron relacioacuten independiente entre la dosis de
rATG y la supervivencia del injerto (hazard ratio 085 P=079 IC 95 026-27 para
grupo de dosis mayor frente al inferior) concluyendo que dosis inferiores a 7 mgkg son
igual de eficaces y producen menos efectos secundarios124
De entre estudios que analizan supervivencia de injerto en pacientes que reciben
anticuerpos policlonales o monoclonales destacan el ensayo randomizado de Beaudreuil
que comparaba globulina antitimociacutetica en 20 pacientes frente a antagonistas del
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
137
receptor IL-2 en otros 20 trasplantes no encontraron diferencias significativas en cuanto
a supervivencia del injerto a los 10 antildeos 45 versus 35125
Sin embargo el estudio
comparativo de Patel Basiliximab versus globulina antitimociacutetica derivada de conejo
(rATG) en obesos observoacute una mejor supervivencia del injerto al cabo de 47plusmn 10 meses
con rATG 636 frente a 903 asiacute como en no obesos 682 frente a 887 con
diferencias estadiacutesticamente significativas entre las variables secundarias no habiacutea
diferencias en la tasa de infecciones de la herida y viacutericas126
El meta-anaacutelisis de los
ensayos cliacutenicos randomizados de Szczech obtuvo una mejoriacutea de la supervivencia del
injerto tras la induccioacuten con anticuerpos policlonales aunque sin diferencias
significativas por baja representatividad estadiacutestica127
Supervivencia del paciente
Tras el trasplante renal se incrementa la mortalidad cardiovascular por asociacioacuten
de factores de riesgo pretrasplante y postrasplante La mortalidad infecciosa y de origen
tumoral tambieacuten aumenta contribuyendo a ello la inmunosupresioacuten acumulada Por otra
parte la disfuncioacuten del injerto renal postraplante es otro factor de riesgo de mortalidad
La curva de supervivencia de Kaplan-Meier de nuestro grupo de estudio mostroacute
diferencias significativas en cuanto a la supervivencia del paciente a lo largo de 10 antildeos
siendo menor en el grupo que recibioacute Timoglobulina
Los resultados de los estudios de supervivencia en el trasplante renal difieren
mucho en la literatura seguacuten las caracteriacutesticas del receptor y del donante seguacuten el paiacutes
y el tipo de trasplante
-Supervivencia seguacuten las caracteriacutesticas del receptor En general los ensayos que
incluyeron pacientes de bajo riesgo inmunoloacutegico no observaron diferencias en la
supervivencia del injerto renal ni del paciente tras la induccioacuten con anticuerpos
policlonales Asiacute en el estudio randomizado triple terapia convencional (grupo 1)
versus induccioacuten con Timoglobulina (grupo 2) la supervivencia del paciente era
respectivamente en el grupo 1 frente al grupo 2 83 versus 88 a los 10 antildeos 64
versus 54 a los 20 antildeos sin diferencias estadiacutesticamente significativas90
Por otra
parte el estudio de Kuo HT con una muestra entre los antildeos 2003-2008 de 44 mil
receptores de trasplante renal y seguimiento de 834 diacuteas entre los que recibiacutean
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
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anticuerpos policlonales de induccioacuten aquellos con 0 mismatch teniacutean una menor
incidencia de rechazo agudo durante los 6 primeros meses pero sin diferencias en
cuanto a la supervivencia del injerto y del paciente a largo plazo al comparar con los
que no recibieron induccioacuten128
Sin embargo en los pacientes de alto riesgo
inmunoloacutegico es posible que la supervivencia sea mejor con globulinas
antitimocitarias dada la menor incidencia de rechazo agudo El estudio de Mai M
resaltoacute que los pacientes hiperinmunizados (HI) con anticuerpos donante especiacuteficos
identificados pueden ser trasplantados satisfactoriamente utilizando induccioacuten con
rATG e immunoglogulina intravenosa con funcioacuten renal y supervivencia del injerto
similar que los de bajo riesgo inmunoloacutegico129
Entre los estudios publicados de comparacioacuten con anticuerpos monoclonales
(grupo II) la supervivencia del paciente al primer antildeo de Noel era semejante en ambos
(grupo I 956 y grupo II 965)66
Igualmente el anaacutelisis multivariable de
Bunnapradist con 24 mil pacientes de la UNOS los que recibiacutean Timoglobulina estaban
maacutes hiperinmunizados retransplantados o con retraso de la funcioacuten del injerto pero el
tipo de agente de induccioacuten (Timoglobulina Zenapax y Simulet) no influyoacute en la
supervivencia del injerto HR para Timoglobulina 107 (096-119)130
Considerando la edad del receptor un estudio de Patel destacoacute que los pacientes
mayores de 60 antildeos con retraso de la funcioacuten renal del injerto y una dosis acumulada de
rATG mayor de 6 mgkg presentaron una supervivencia menor de 50 al cabo de 2
antildeos siendo la supervivencia al 3ordm antildeo inferior en los pacientes de mas de 60 antildeos (80
versus 95 p = 002)131
Dados los mayores riesgos derivados del uso de anticuerpos
policlonales en poblacioacuten anciana Laftavi y colaboradores compararon dos grupos
tratados con induccioacuten a dosis baja (dosis de rATG en ancianos 296plusmn129 versus dosis
en joacutevenes 32plusmn211 mgkg) mas triple terapia de anticalcineuriacutenico micofenolato y
prednisona con el fin de evaluar en ancianos (mayores de 65 antildeos) la seguridad de bajas
dosis de Timoglobulina observaron una supervivencia del paciente 866 y del injerto
976 a los 3 antildeos similar a los joacutevenes y sin diferencias en la tasa de infecciones 132
Las diferentes comorbilidades presentes en el receptor pueden contribuir a una menor
supervivencia recientemente un grupo espantildeol ha ensayado un nuevo score de riesgo de
mortalidad utilizando el modelo multivariable de regresioacuten de Cox y la comorbilidad
emergente pasado el primer antildeo despueacutes del trasplante (edad Diabetes Mellitus
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
139
proteinuria mayor de 1gramo en el 1ordm antildeo funcioacuten renal inmunosupresores y
anticuerpos positivos para el virus C) combina los factores de riesgo claacutesicos con los
proacutepios de trasplante y resulta uacutetil para identificar pacientes con alto riesgo de
mortalidad en los 3 primeros antildeos postrasplante133
-Supervivencia seguacuten el tipo de trasplante Varios trabajos realizados en diferentes
modalidades de trasplante tambieacuten han observado una supervivencia inferior con el
tratamiento de induccioacuten entre ellos el estudio retrospectivo de Higgins en trasplante
cardiaco de bajo riesgo inmunoloacutegico sobre todo debido a una mayor morbilidad
infecciosa y tumoral 134
Sin embargo el estudio de Hachem en el trasplante de pulmoacuten
obtuvo mejor supervivencia del injerto en aquellos que recibieron induccioacuten con
Timoglobulina frente a los que no aunque el disentildeo era retrospectivo 135
En relacioacuten al
trasplante hepaacutetico hay pocos estudios por la menor utilizacioacuten de Timoglobulina dada
la diferente respuesta inmunoloacutegica
- Supervivencia seguacuten el paiacutes trasplantador en Estados Unidos la supervivencia es
inferior a la espantildeola seguacuten resultados de anaacutelisis comparativos como el del grupo
espantildeol de Seroacuten el porcentaje de receptores con injerto funcionante a los 10 antildeos era
715 en Espantildea frente a 534 en EEUU (plt0001) con una muestra de 9609 de
EEUU y 3808 espantildeoles y la supervivencia del receptor 86 en Espantildea y 673 en
EEUU136
En cuanto a la etiologiacutea de mortalidad en el trasplante renal la principal causa es
fundamentalmente cardiovascular En nuestro estudio la mortalidad cardiovascular fue
la principal pero no fue mayor en los pacientes que recibieron Timoglobulina supuso
un 353 de las muertes incluyendo las muertes suacutebitas en el grupo T frente al 377
en el grupo no T desconocemos la prevalencia de los factores de riesgo cardiovascular
(HTA dislipemia etc) entre grupos Sin embargo en los uacuteltimos antildeos la incidencia de
muerte asociada a tumores ha aumentado En el registro australiano ANZTR de Chang
las muertes por caacutencer a los 10 antildeos eran elevadas un 26 entre los 420 tumores no
cutaacuteneos registrados en 6596 trasplantes renales 137
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
140
Igualmente en el anaacutelisis de Howard la mortalidad por tumores esta
incrementaacutendose en probable relacioacuten con receptores maacutes antildeosos y una
inmunosupresioacuten maacutes intensa Las causas seguacuten la eacutepoca se representan en la siguiente
tabla 611 138
Tabla 611 Causas de mortalidad en trasplantes renales 1970-1999
Howard138
Las causas de mortalidad en nuestro estudio fueron similares a las de Howard en
la deacutecada 90-99 La muerte debida a infeccioacuten fue superior en el grupo con
Timoglobulina Los fallecimientos por cancer no fueron diferentes entre los dos grupos
En relacioacuten a la dosificacioacuten de Timoglobulina en nuestro anaacutelisis se observoacute mayor
mortalidad entre los que se trataban con dosis mayores de 5 mgkg frente a los que
recibiacutean menos de 5 mgkg aunque sin diferencias estadiacutesticamente significativas
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
141
Resultados maacutes actuales del OPTNUNOS nos informan que a nivel de mortalidad
a 5- 10 antildeos postraplante los tumores son causa de muerte en el trasplante renal en un
145 siendo 187 en el hepaacutetico y 21 en el cardiaco139
En el registro de Canadaacute
con 760 trasplantes renales y una media de seguimiento de 13 antildeos la mortalidad era
del 54 fundamentalmente por tumores140
Kauffman comparoacute los inhibidores de m-
Tor frente a los anticalcineuriacutenicos demostrando una reduccioacuten del riesgo de tumores
del 60 con estos faacutermacos antiproliferativos141
Entre los estudios de mortalidad figura
el de Meier- Kierche que incluiacutea 73707 trasplantes renales seguidos en EEUU durante
8 antildeos en este estudio destacaba un aumento del riesgo de mortalidad asociado a
tratamiento de induccioacuten con anticuerpos poli y monoclonales frente a no induccioacuten El
riesgo de mortalidad de causa infecciosa era RR 132 de causa cardiovascular RR 127
y de causa tumoral RR 135 con diferencias estadiacutesticamente significativas Las
siguientes figuras 69 recogen estos datos142
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
142
Figuras 69 Asociacioacuten de la induccioacuten con anticuerpos con causas
especiacuteficas de mortalidad en el trasplante renal Meier-Kriesche H-U 142
Disponemos en la bibliografiacutea de un estudio que analizaba la mortalidad en
relacioacuten con la presencia de linfopenia Los autores observaron que los pacientes con
linfocitos CD4lt300 ceacutelulasmm3 teniacutean una supervivencia inferior a los 5 antildeos con
diferencias estadiacutesticamente significativas como se observa en a figura 61077
En el modelo de Cox ajustado por edad y duracioacuten del trasplante renal los
pacientes que presentaban CD4lt300 ceacutelulas mm3 teniacutean un Hazard ratio (HR) de 46
(19-106) (tabla 612) Hay que considerar como limitaciones que el estudio incluiacutea a
pacientes prevalentes En nuestro modelo de Cox tambieacuten es significativo el HR 635
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
143
(IC 95 171-236) Otros autores han obtenido similares resultados en cuanto a mayor
mortalidad asociada a Timoglobulina143
Tabla 612 Modelo de Cox Ducloux77
En este estudio idearon una forma de medir la funcioacuten tiacutemica determinando los
Trecs (Tcell receptor excisioacuten circles) o secuencias de cromosomas fragmentados para
producir DNA episomal Esto podriacutea ayudar a identificar pacientes pretrasplante con
alto riesgo para desarrollar deplecioacuten linfocitaria persistente en el tiempo pero en la
praacutectica es una teacutecnica compleja y no disponible
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
144
Figura 610 Supervivencia a 5 antildeos de seguimiento seguacuten CD4 lt300 mm3 77
Nuestra curva de supervivencia tambieacuten muestra diferencias en cuanto a la menor
supervivencia en los pacientes que presentaban linfocitos CD4lt300 ceacutelulasmm3 en maacutes
de una determinacioacuten pasado el primer antildeo del trasplante
Hurst y colaboradores analizaron una cohorte de 41 mil trasplantes renales para
establecer la asociacioacuten entre leucopenia neutropenia postrasplante y peor
supervivencia del paciente y del injerto Encontraron una incidencia de 145 de
neutropenia y leucopenia postrasplante El riesgo de peacuterdida del injerto era RR 159 (IC
95 143-176) y el riesgo de muerte 174 (IC95 159-190) con diferencias
estadiacutesticamente significativas144
Toussaint estudioacute las causas de muerte a los 5-18 antildeos postrasplante en una
muestra de 102 pacientes y encontroacute un 48 de mortalidad de causa vascular un 21
tumoral y 18 por sepsis145
Nuestra mortalidad a 10 antildeos era similar excepto en la
causa cardiovascular que representaba un 267 Touissant observoacute un 48 a 18 antildeos
el tiempo de evolucioacuten aumenta el riesgo cardiovascular elevando la mortalidad
Turner establecioacute 2 grupos con diferente dosificacioacuten de Timoglobulina el
primero con 33 pacientes que recibieron dosis menor de 75 mg kg y el segundo con
63 pacientes con una dosis mayor de 75 mgKg siendo similar en ambos la tasa de
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
145
reduccioacuten del rechazo agudo y la supervivencia del injerto Considerando estos uacuteltimos
estudios publicados probablemente la administracioacuten en monodosis sea mejor que el
reacutegimen habitual
En la unidad de infecciosas del Hospital 12 de Octubre se estaacute estudiando el
perfil inmunoloacutegico del paciente pretrasplante destacando entre sus resultados auacuten no
publicados una incidencia de 15- 20 de pacientes con niveles bajos de linfocitos
pretrasplante que por tanto seriacutean maacutes susceptibles de persistir linfopenicos tras el
tratamiento con globulinas policlonales Para Kho MM y colaboradores este descenso
en linfocitos T y B en los pacientes con insuficiencia renal croacutenica antes del trasplante
es estadiacutesticamente significativo con respecto a la poblacioacuten normal146
Las principales limitaciones de nuestro estudio son las propias del disentildeo de un
estudio de cohortes retrospectivo El estudio de las subpoblaciones linfocitarias
inmunosupresioacuten recibida incidencia de infecciones severas enfermedad CMV y
tumores se evaluoacute en la muestra de pacientes trasplantados en los antildeos 1994 y 1998 No
se pudieron recuperar algunas historias de pacientes fallecidos y esto puede representar
un sesgo en el estudio de mortalidad por lo que el estudio de supervivencia se ha
realizado en una poblacioacuten mayor tratada con los mismos protocolos que incluye
tambieacuten a estos pacientes
Es importante la monitorizacioacuten de las subpoblaciones de linfocitos para evitar
una sobreinmunosupresioacuten con el fin de prevenir las infecciones y tumores en los antildeos
posteriores y mejorar la calidad de vida del paciente trasplantado La determinacioacuten
basal pretrasplante de los paraacutemetros de inmunidad celular puede permitir la
oportunidad de hacer un mayor seguimiento individual y tratamientos preventivos en
aquellos pacientes de mayor riesgo de linfopenia y comorbilidad asociada Seriacutea
interesante establecer un score en funcioacuten de la edad comorbilidad y determinacioacuten de
las subpoblaciones linfocitarias pretrasplante para poder monitorizar maacutes
estrechamente al paciente con alto riesgo de deplecioacuten linfocitaria persistente en caso
de recibir induccioacuten con anticuerpos policlonales
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
146
Los principales ensayos cliacutenicos randomizados que comparan anticuerpos
policlonales frente a monoclonales se recogen a continuacioacuten en la tabla 614 y los que
comparan anticuerpos policlonales frente a triple terapia en la 615
Tabla 614 Estudios comparativos Anticuerpos policlonales frente a los
monoclonales (N nuacutemero de pacientes ECR ensayo cliacutenico randomizado TXR
trasplantes renales TIF tiempo de isquemia friacutea ATG globulina antitimocitaria RA
rechazo agudo demostrado por biopsia CsA ciclosporina FK tacrolimus Bas
basiliximab Dac daclizumab MMF Micofenolato mofetilo E esteroides C1H
Campath)
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
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Res
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do
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ordm
Tabla 615 Estudios comparativos Anticuerpos policlonales frente a triple terapia convencional
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
149
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
150
CONCLUSIONES
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
151
7- CONCLUSIONES
1- El tratamiento con anticuerpos policlonales estaacute asociado de forma significativa
a una alteracioacuten de la inmunidad celular que se mantiene en el medio plazo La
deplecioacuten linfocitaria es principalmente a expensas de linfocitos CD4 que representan
la parte fundamental del sistema inmune
2- El uso de estos inmunosupresores se asocia a
21- un aumento de la incidencia de infecciones severas
22- incremento de enfermedad por CMV
23- aumento del riesgo de tumores cutaacuteneos
24- menor riesgo de rechazo agudo del injerto renal
25- peor supervivencia del injerto renal en parte atribuida a la enfermedad CMV
26- peor supervivencia del paciente
3- La dosis de Timoglobulina recibida se correlaciona con los linfocitos CD4
4- La supervivencia del paciente es inferior en los que tienen recuento de
linfocitos CD4lt300 ceacutelulasmm3 en maacutes de una determinacioacuten pasado el primer antildeo del
trasplante
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
152
ANEXO
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
153
7- ANEXO
CARACTERISTICAS BASALES DE LOS GRUPOS
Tabla 1 Caracteriacutesticas basales de los grupos
Grupo T Grupo no T p
Edad donante
(antildeos) 41+-16 42+-16 01
Edad
recept(antildeos) 51+-13 49+-12 009
Sexo
(Hombremujer) 6447 9250 024
tordm isq Friacutea
(horas) 188+-56 19+-46 02
HLA match 208+-104 195+-103 031
Tabla 2 Causas de Enfermedad Renal Croacutenica
Etiologiacutea ERC Grupo T n() Grupo no T p GN 23(207) 43(307) ns
NTIC 23(207) 22(157) ns
NAE 17(153) 8(57) ns
PQ 18(162) 18 (129) ns
DM- 1 5(45) 7(5) ns
DM- 2 2(18) 4(29) ns
Malformacioacuten 2(18) 4(28) ns
No filiada 18(162) 26(184) ns
Alport 0 5(36) ns
Otras 3(27) 3(21) ns
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
154
INMUNOSUPRESIOacuteN
Tabla 4 Niveles de Ciclosporina (valle)
No Timoglobulina Timoglobulina
Ciclosporina N mediana (RIC) N mediana (RIC) p csna antildeo 1 97 172 (140-216) 91 273 (225-325) 006
csna antildeo 2 97 140(116-180) 89 217(17-265) 003
csna antildeo 3 70 136(100-169) 87 177(130-217) 001
csna antildeo 4 87 125(11-160) 88 140(110-184) 008
csna antildeo 5 81 130(90-147) 87 140(112-175) 003
csna antildeo 6 74 108(80-147) 81 124(96-166) 001
csna antildeo 7 76 107(85-131) 81 123(90-151) 024
csna antildeo 8 71 96(80-124) 71 110(84-148) 024
csna antildeo 9 66 86(74-110) 67 115(82-152) 007
csna antildeo 10 59 95(65-115) 62 111(71-145) 017
Tabla 5 Dosis de Prednisona (mg)
No Timoglobulina Timoglobulina
Prednisona N mediana(RIC) N mediana (RIC) p pred 1 mes 102 45(35-50) 94 40 (35-50) 045
pred 6 mes 102 10(10-10) 86 10 (10-15) 001
pred 1 antildeo 101 10(10-10) 91 10 (10-10) 03
pred 2 antildeo 101 10(10-5) 89 10 (10-5) 013
pred 3 antildeo 101 10(10-5) 88 10 (0-10) 022
pred 4 antildeo 100 10(10-5) 86 85(0-10) 085
pred 5 antildeo 100 75(0-10) 86 10(10-5) 027
pred 6 antildeo 96 5(0-10) 84 5(0-10) 098
pred 7 antildeo 93 5(0-10) 85 5(0-10) 064
pred 8 antildeo 91 5(0-10) 79 5(0-75) 041
pred 9 antildeo 89 5(0-75) 76 125(0-10) 032
pred 10 antildeo 87 25(0-5) 71 0(0-10) 025
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
155
SUBPOBLACIONES LINFOCITARIAS
Tabla 6 Linfocitos totales en los 2 grupos
Timoglobulina No Timoglobulina
Linfocitos N Mediana(RIC) N Mediana(RIC) p antildeo1 91 1321 (945-1790) 101 1680(1302-2111) 00001
antildeo 2 90 1370(1040-1824) 100 1767(1446-2173) 0001
antildeo 3 88 1308(926-1647) 100 1806(1399-2268) 00001
antildeo 4 87 1417(1067-1734) 99 1908(1444-2373) 0001
antildeo 5 89 1396(970-1722) 100 1856(1378-2888) 0001
antildeo 6 86 1471(1140-1887) 97 1729(1377-2108) 00001
antildeo 7 85 1564(1241-1904) 94 1613(1295-2162) 00001
antildeo 8 78 1521(1204-2077) 92 1654(1257-1981) 0007
antildeo 9 76 1492(1184-2046) 90 1612(1249-1988) 086
antildeo 10 69 1403(1162-1856) 87 1742(1257-2052) 008
Tabla procesamiento de casos linfocitos anuales
Resumen del procesamiento de los casos
101 711 41 289 142 1000
89 802 22 198 111 1000
101 711 41 289 142 1000
88 793 23 207 111 1000
98 690 44 310 142 1000
87 784 24 216 111 1000
99 697 43 303 142 1000
88 793 23 207 111 1000
97 683 45 317 142 1000
86 775 25 225 111 1000
96 676 46 324 142 1000
85 766 26 234 111 1000
94 662 48 338 142 1000
84 757 27 243 111 1000
91 641 51 359 142 1000
78 703 33 297 111 1000
90 634 52 366 142 1000
75 676 36 324 111 1000
87 613 55 387 142 1000
69 622 42 378 111 1000
timono
si
no
si
no
si
no
si
no
si
no
si
no
si
no
si
no
si
no
si
linfotot_1a
linfotot_2a
linfotot_3a
linfotot_4a
linfotot_5a
linfotot_6a
linfotot_7a
linfotot_8a
linfotot_9a
linfotot_10a
N Porcentaje N Porcentaje N Porcentaje
Vaacutelidos Perdidos Total
Casos
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
156
Tabla 7 Linfocitos CD4lt 300 ceacutelulasmm3 anual seguacuten grupo de tratamiento
No Timoglobulina
Siacute Timoglobulina p
CD4 N N
antildeo 1 lt300 7 70 36 424 lt005
antildeo 2 lt300 2 21 18 247 lt005
antildeo 3 lt300 5 53 15 221 lt005
antildeo 4 lt300 5 51 17 227 lt005
antildeo 5 lt300 5 53 6 80 ns
antildeo 6 lt300 5 54 5 63 ns
antildeo 7 lt300 4 43 9 113 lt005
antildeo 8 lt300 5 56 7 99 lt005
antildeo 9 lt300 2 23 6 83 lt005
antildeo 10 lt300 0 00 5 78 lt005
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
157
Tabla 8 Linfocitos CD 4 ceacutels mm3 seguacuten tratamiento Timoglobulina No Timoglobulina
Linfocitos CD4 N Mediana(RIC) N Mediana(RIC) p
CD4 antildeo1 85 377 (213-567) 100 790 (582-1068) 00001
CD4 antildeo 2 73 426 (307-612) 96 827 (497-1128) 0001
CD4 antildeo 3 68 425 (323-550) 95 821 (563-1087) 00001
CD4 antildeo 4 75 453 (318-745) 99 834 (606-1187) 0001
CD4 antildeo 5 76 524(385-792) 96 856 (590-1104) 0001
CD4 antildeo 6 79 586 (416-872) 93 838 (626-994) 00001
CD4 antildeo 7 80 654 (455-834) 93 818 (600-1033) 00001
CD4 antildeo 8 71 646(440-883) 91 801(585-994) 0007
CD4 antildeo 9 64 725(473-904) 88 773(576-993) 086
CD4 antildeo 10 63 611 (499-877) 85 766(568-1069) 008
Tabla 9 Cociente CD4CD8 Mediana (RIC)
Timoglobulina No Timoglobulina
cociente CD4CD8 N mediana(RIC) N mediana(RIC) p
CD4CD8 antildeo1 76 07 (03-11) 76 16 (11-21) 00001
CD4CD8 antildeo2 62 08(05-14) 74 15 (103-23) 00001
CD4CD8 antildeo3 65 1 (07-16) 76 16 (11-22) 0005
CD4CD8 antildeo4 65 1 (07-16) 76 16 (11-21)) 0009
CD4CD8 antildeo5 67 13 (08-2) 72 17 (11-25) 01
CD4CD8 antildeo6 69 13 (09-19) 70 16 (12-24) 001
CD4CD8 antildeo7 71 13 (09- 2) 70 16(13-22) 005
CD4CD8 antildeo8 64 14 (1-2) 66 16 (11-22) 048
CD4CD8 antildeo9 65 13 (09-2) 68 16 (1- 24) 033
CD4CD8 antilde10 56 16 (1-21) 66 17 (13-22) 052
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
158
Tabla 11 Linfocitos CD8 ceacutels mm3 seguacuten grupo de tratamiento
Timoglobulina No Timoglobulina Linfocitos
CD8 N mediana(RIC) N mediana(RIC) P
CD8 antildeo1 86 469 (319-736) 100 509 (360-750) 0003
CD8 antildeo 2 72 470 (319-736) 96 551 (374-760) 001
CD8 antildeo 3 69 436 (296-627) 95 537 (371-713) 004
CD8 antildeo 4 75 494 (266-670) 99 566 (356-796)) 005
CD8 antildeo 5 77 425 (297-631) 96 544(345-729) 01
CD8 antildeo 6 79 443 (324-638) 93 475 (327-664) 076
CD8 antildeo 7 80 463 (353-654) 70 492 (339-685) 005
CD8 antildeo 8 71 474(226-693) 90 487 (373-670) 057
CD8 antildeo 9 65 484 (311-653) 88 491 (344-670) 089
CD8 antildeo10 63 438 (239-617) 85 496 (358-621) 027
Tabla 12 Evolucioacuten de linfocitos con marcador DR ceacutels mm3
Timoglobulina No Timoglobulina
N mediana(RIC) N mediana(RIC) p DR antildeo1 74 369 (210-567) 77 800(558-1085) 00001
DR antildeo 2 61 425(321-612) 74 827(506-1113) 0001
DR antildeo 3 55 426(303-549) 73 822(596-1123) 00001
DR antildeo 4 63 447(318-745) 77 816(616-1170) 0001
DR antildeo 5 64 524(376-816) 73 837(628-1180) 0001
DR antildeo 6 67 607(374-827) 70 866(668-1150) 0000
DR antildeo 7 69 628(406-793) 71 847(632-1034) 0000
DR antildeo 8 63 646(403-883) 68 816(597-1047) 0007
DR antildeo 9 64 725(454-901) 68 757(578-1038) 086
DR antildeo 10 56 604(493-850) 67 737(538-994) 008
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
159
Tabla 13 Evolucioacuten de Linfocitos CD 25 ceacutels mm3
Timoglobulina No Timoglobulina Linfocitos
CD25 N mediana(RIC) N mediana(RIC) p
CD25 antildeo 1 62 127 (79-256) 6 117 (78-251) 066
CD25 antildeo 2 24 194(113-300) 2 234 (52-415) 062
CD25 antildeo 3 29 147 (77-291) 29 125(55-326) 039
CD25 antildeo 4 10 159 (117-229) 58 114 (63-240) 008
CD25 antildeo 5 13 56 (41-127) 79 130 (69-240) 013
CD25 antildeo 6 50 68 (39-146) 83 119 (59-260) 005
CD25 antildeo 7 65 95 (57-160) 86 221(98-352) 00001
CD25 antildeo 8 65 129 (74-227) 87 213 (92-415) 008
CD25 antildeo 9 70 145 (89-320) 83 199(112-448) 008
CD25 antildeo 10 62 178 (95-285) 80 278(146-543) 02
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
160
Tabla 14 Dosificacioacuten de Timoglobulina y pacientes con linfocitos CD4lt300mm3
Tabla 15 Asociacioacuten de la dosis de Timoglobulina con las variables
Dosis lt5 mgkg Dosisgt5 mgkg p
infecciones severas 8(38) 28(405) 083
enfermedad CMV 4(174) 19(271) 037
CD4lt300mm3 Dosis lt5mgkg
Dosis gt5 mgkg p n n
antildeo1 4 222 31 492 004
antildeo2 2 117 6 296 014
antildeo3 3 20 12 235 077
antildeo4 3 166 14 259 042
antildeo5 0 0 7 111 014
antildeo6 1 47 4 74 068
antildeo7 1 55 7 1207 043
antildeo8 1 58 6 12 047
antildeo9 1 625 4 77 084
antildeo10 1 667 4 87 080
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
161
Tabla 17 Tipos Tumores seguacuten grupo de tratamiento
Tumor No Timoglobulina Timoglobulina (N=102) (N=103)
piel (7) (145)
maacutema (0) (19)
melanoma (3) (1)
linfoma (3) (2)
renal (4) (5)
muacuteltiples (5) (2)
pulmoacuten (6) (1)
paacutencreas (1) (0)
proacutestata (3) (4)
Tabla 18 Causas de peacuterdida del injerto
Causas No Timoglobulina Siacute Timoglobulina NCI 33(429) 44(57)
RA 19(576) 14(424)
Compl Quir 10(50) 10(50)
Otras 14(52) 13(48)
No viable 4(40) 6(60)
Recidiva GN 3(375) 5(625)
GN de novo 0 2(100)
total 83(469) 94(53)
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162
Figura 19 Causa de mortalidad por grupo
No Timoglobulina Timoglobulina
n n p
Sepsis 15 23 27 329 ns
Tumor 18 277 18 219 ns
Cardiovascular 11 17 15 182 ns
Otras 7 107 10 121 ns
Muerte suacutebita 6 92 7 85 ns
desconocida 8 123 5 61 ns
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163
BIBLIOGRAFIA
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
164
8-BIBLIOGRAFIA
1 Hancock WW Nephrology forum the past present and future of renal
xenotransplantation Kidney Int 199751(3) 932-44
2 Morrris PJ Transplantation A medical miracle of the XX century NEngl J Med
2004351(26) 2678-80
3 Merrill J Murray JE Harrison JH Succesful homotransplantations of the human
kidney between identical twins JAMA1956160277-282
4 Calne RY White DJ Thiru S Evans DB McMaster P Dunn DC Craddock GN
Pentlow BD Rolles K Cyclosporine A in patients receiving renal allografts from
cadaver donors Lancet 197821323-1327
5 Sommer BG Henry M Ferguson RM Secuencial antilymphocyte and cyclosporine
for renal transplantation Transplant proc 19874385-90
6 Starl TE The development of clinical renal transplantation Am J Kidney Dis
199016(69)548-63
7 Chew WB Antilymphocyte serum J Inmunol 1937271-8
8 Woodruff MF Anderson NA Effect of lymphocyte depletion by thoracic duct fistula
and administration of antilymphocyte serum on the survival of skin homografts in rats
Nature 1963200702
9 StazlTE Marchioro TL Porter KA Iwasaki Y Cerilli GJ The use of heterologus
antilymphoid agents in canine renal and liver transplantation and in human
homotransplantations Surg Gynecol Obstet 1967124301-18
10
Kreis H Mansouri R Descamps JM Dandavino R NGuyen AT Bach JF Crosnier
J Antilymphocyte globulin in cadaacutever kidney transplantaron a randomized trial based
on T- cell monitoring Kidney Int194381981
11
Hardy MA Nowygrod R Elberg A Appel G Use of ATG in treatment of steroid
resistant rejection Transplantation198029162-4
12
Pascual J Quereda C Steroid withdrawal in renal transplant patients on triple therapy
with a calcineurin inhibitor and micophenolate mofetil a meta-analysis of randomized
controlled trials Transplantation 781548-1556 2004
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
165
13
Pharmacology and side effects of cyclosporine and tacrolimus Uptodate
14
Brunet M Millan O Jimenez O Campistol JM Vidal E Rojo I et al New concepts
in cyclosporine pharmacokinetic and dynamic monitoring the impact of concomitant
immunosuppression on target C2 concentrations Transplant Proc 2004 36 (2 Suppl)
437S-441S
15
Guiacuteas SEN Seleccioacuten de receptor protocolos de inmunosupresioacutenwwwsenefroorg
16
Webster AC Woodroffe RC Taylor RS Chapman JR Craig JC Tacrolimus versus
Cyclosporin as primary immunossupression for kidney transplant recipients meta-
analysis and metaregression for randomized controlled trial data BMJ 331810-814
2005
17
Nanvinkell BJ Borrows RJ Fung CL OConnell PJ Allen RD Chapman JR
Natural history risk factors and impact of subclinical rejection in kidney
transplantation Transplantation78 1064-1068
18
Monreso et al Baseline immunossupression is associated with histological findings
in early protocol biopsies Transplantation 2005 80807-814
19
Nanvinkell BJ Chapman JR Bonovas G Gruenewald SM Oral ciclosporine but not
tacrolimus reduces renal transplant blood flow Transplantation 771457-14592004
20
Function and clinical applications of immunoglobulinsUptodate
21
Brennan DC Flavin K Lowell JA Howard TK et al A randomized dobble blinded
comparison of thymoglobulin versus ATGAM for induction of inmunossupresive
therapy in adult renal transplant recipients Transplantation 1999 671011-1018
22
Mahmud N Klipa D Antibody immunosuppressive therapy in solid organ transplant
MAbs 2010(2)148-156
23 A definition of irreversible coma Report of the Add Hoc committee of the Harvard
Medical school to examine the definition of brain death JAMA 1968 205337-340
24 Miranda B Matesanz R Evolucioacuten de las caracteriacutesticas de los donantes en Espantildea
Coordinacioacuten de trasplantes el modelo espantildeol Grupo Aula medica SA 199599-109
25 Barrientos A Trasplante renal procedente del donante en asistolia experiencia del
hospital Cliacutenico San Carlos de Madrid Nefrologiacutea 200121(4)101-103
26
Halloran PF Homik J Goes N Lui SL Urmson J Ramassar V Cockfield SM The
injury response a concept linking nonespecific injury acute rejection and long term
transplant outcomes Transplant Proc 19972979-81
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
166
27
Gonzaacutelez E Gutieacuterrez E Hernaacutendez Y Roselloacute G et al Anti CD 25 monoclonal
antibody sequencial immunossupresive induction therapy in renal transplants with high
risk of delayed graft function Transplant Proc 373736-72005
28
Sanchez fructuoso A Barrientos A Use of different immunossupresive strategies in
recipients of kidney from non Heart beating donors Transpl Int 18596-6032005
29
Cravedi P Codreanu I Satta A Turturro M et al Cyclosporine prolongs delayed
graft function in kidney transplantation are rabbit antihuman thymocite globulins the
answer Nephron Clin Pract 10165-712005
30
Mohty M Mechanisms of action of antithymocyte globulin T-cell depletion and
beyond Leukemia (2007) 21 1387-1394
31 Deeks ED Ketaing GM Rabbit antithymocyte (Thymoglobulin) A review of its use
in the prevention and treatment of acute renal allograft rejection Drugs
200969111483
32
Thymonewscom Caracteriacutesticas de produccioacuten de la Thymoglobulin (Genzyme
corp2006) Ankersmit HJ et al Am J Transplant 2033743
Monti P et al Int Inmunopharmacol 20033189
Zand MS et al Trasplantation 2005791507-15
33 Curso de trasplante renal on line wwwsetrasplanteorg
34
Naujokat C Berges C Fuchs D Sadeghi M Opelz G Daniel V Antithymocyte
globulins suppress dendritic cell function by multiple mechanismsTransplantation
200783485-497
35 Hardinger KL Rabbit antithymocyte globulin induction therapy in adult renal
transplantation Pharmacotherapy 2006 Dec26(12)1771-83 Review
36
Chappell D Beiras-Fernandez A Hammer C Thein E In vivo visualization of the
effect of polyclonal Antithymocyte globulins on the microcirculation after Ischemia
Reperfusion in a primate Model Transplantation 200681552-558
37
Kurata Y Kato M Kuzuya T Miwa Y Iwasaki K Haneda Met al Pretrasplant
farmacodinamic analysis of immunossupresive agents using CFSE based T cell
proliferation assay Clin Pharmacol Ther 2009 86285-289
38 Uslu A Nart A Coker I Koumlse S Two day induction with Timoglobulin in kidney
transplantation risks and benefits Transplantation proceedings 2004 3676-79
39
Clark K Monitoring antithymocyte globulin in renal transplantation Ann R Coll
Surg Engl 78536-540
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
167
40 Pedi VR Bryant M et al Safety efficacy and cost analysis of thymoglobulin
induction therapy with intermittent dosing based on CD3 lymphocyte counts in kidney
and ykidney pancreas transplant recipientsTrasplantation 2002 731514-8
41
Agha IA Rueda J Alvarez A Singer GG et al Short course induction
immunosupression with Thymoglobulin for renal transplant recipients Transplantation
2002 73473-475
42
Klem P Cooper JE Weiss AS Gralla J Owen P Chan L Wiseman AC Reduced
dose Rabbit Anti thymocyte globulin induction for prevention of Acute rejection in high
risk kidney transplant recipients Transplantation 2009 88 (7) 891-896
43 Boothpur R Hardinger KL Skelton RM Serum Sickness after treatment with rabbit
antithymocyte globulin in kidney transplant recipients with previous rabbit exposure
Am journal of kidney disease 2010 Jan55(1)141-3
44 KDIGO Clinical Practice Guidelines for the Care of Kidney Transplant Recipients
Am J Transplant 20099S3
45 Naim R Inmunologiacutea En Brooks G Batel J Morse S editores Microbiologiacutea
Meacutedica de Jawetz Melnick y Adelberg El Manual Moderno 6ordf edicioacuten Buenos Aires-
Argentina2002131-159
46 Regueiro J Lopeacutez C Gonzalez S Martiacutenez E La generacioacuten de la diversidad de los
linfocitos T y B En Inmunologiacutea Biologiacutea y Patologiacutea del Sistema Inmune Meacutedica
Panamericana 3ordf edicioacuten Madrid-Espantildea 200253-63
47
Jenifer E Smith- Garvin T cell activation Annu Rev Immunol 200927591-619
48
Transporte de antiacutegenos a los oacuterganos linfaacuteticos secundarios Curso on line de
trasplante de oacuterganoswwwsetrasplanteorg
49
Chandraker A Renal transplantation Section11 Transplantation Inmunobiology
chapter 632103-2118
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
168
50
Liu W Putnam AL Xu-Yu Z Szot GL Lee MR CD 127 expression inversely
correlates with Foxp3 and suppressive function of human CD 4 T reg cells J Exp Med
2006203(7)1701-1711
51
Louis S Braudeau C Giral M Dupont A Contrasting CD 25 hi CD 4T cellsfoxp3
patterns in chronic rejection and operational drug free tolerance Transplantation
200681 (3) 398-407
52
Boros P and Bromberg J Human foxp3 regulatory cells in transplantation Am J
Transplant 20099(8)1719-1724
53
LaCorcia G Swistak M Lawendowski C Duan S et al Policlonal rabbit
antithymocyte globulin exhibits consistent immunosuppressive capabilities beyond cell
depletion Trasplantation 200987966-974
54
Raewyn Broady Jie Yu et al ATG-induced expression of FOXP3 in human CD4+ T
cells in vitro is associated with T-cell activation and not the induction of FOXP3+ T
regulatory cell Blood 2009 Dec 3114(24)5003-6
55
DacuteAddio F Yuan X Habicht A Williams J et al A novel clinically relevant
approach to tip the balance toward regulation in stringent transplant model
Transplantation 20101590(3)260-9
56 Morelon E Lefranccedilois N Besson C Preacutevautel J Brunet M Touraine JL et al
Preferential increase in memory and regulatory subsets during T- lymphocyte immune
reconstitution after Thymoglobulin induction therapy with maintenance sirolimus vs
cyclosporine Transpl Immunol 2010 May23(1-2)53-8
57
Bluestone JA Liu W Yabu JM Laszik ZG Putnam A Belingheri M The effect of
coestimulatory and interleukin 2 receptor blokade on regulatory T cells in renal
transplantation Am J Trasplant 20088(10)2086-2096
58
Segundo DS Conversioacuten to steroid free rapamycin reduces percentages of CD4
CD25 high foxp3 T cells in renal transplant patients Am J Transplant 20077S508
59
Sewgobind VD Kho MM van der Laan LJ Hendrikx TK van Dam T et al The
effect of rabbit anti-thymocyte globulin induction therapy on regulatory T cells in
kidney transplant patients Nephrol Dial Transplant 2009 24(5)1635-1644
60 Pearl JP Parris J Hale DA Hoffmann SC Bernstein WB et al Inmunocompetent
cells with a memory like phenotype are the dominant cell type following antibody
mediated T-cell depletion American Journal of Transplantation 20055465-474
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
169
61Neujahr C Chen C Huang X Markmann JF Cobbold S et al Accelerated memory
cell homeostasis during T cell depletion and approaches to overcome it The Journal of
inmunology 2006 176 4632-4639
62
Meier-Kriesche H-U Li S Gruessner RWG et al Immunosuppression evolution in
practice and trends 1994ndash2004 Am J Transplant 200661111ndash1131
63 Cantarovich M Durrbach A Hiesse C et al 20-year follow-up results of a
randomized controlled trial comparing antilymphocyte globulin induction to no
induction in renal transplant patients Transplantation 2008 861732ndash1737
64
Castro MCR Araujo LMP Nahas WC et al Induction versus noninduction therapy
in kidney transplantation considering different PRA levels and different induction
therapies Transplant Proc 200436874ndash876
65
Brennan DC Daller JA Lake KD Cibrik D Del Castillo D et al Rabbit
antithymocyte globuline versus Basiliximab in renal transplantation N Engl J Med
2006 Nov 9355(19)1967-77
66 Noeumll C Abramowicz D Durand D Mourad G Lang P Kessler M et al Daclizumab
versus antithymocyte globulin in high-immunological-risk renal transplant recipients J
Am Soc Nephrol 2009 20(6)1385-92
67
Hardinger KL Schnitzler MA Miller B Lowell JA Shenoy S et al Five year
folllow up of thymoglobulin versus ATGAM induction in adult renal transplantation
Transplantation 78136-141
68 Carver M Selective action of rabbit antithymocyte globulin on OKT4 positive T cell
subset in rhesus monkeys Transplant Proc 198315627
69
Levey AS Schmid CH Lau J Antilymphocyte antibodies renal transplantation and
meta- analysis Ann Intern Med 1998128863-865
70
Charpentier B Rostaing L Berthoux F Lang P Civati G Touraine JL et al A three
arm study comparing immediate tacrolimus therapy with antithymocyte globulin
induction therapy followed by tacrolimus or cyclosporine A in adult renal transplant
recipients Transplantation 758442003
71
Szczech LA Berlin JA Feldman HI Antilymphocyte antybody induction therapy
study group The effect of antilymphocyte antybody induction therapy on renal allograft
survival a meta-analysis of individual patient level data Ann Intern Med
1998128817-826
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
170
72
Rodrigo E et al Heterogenity of induction therapy in Spain changing patterns
according to year center indications and results NDT plus 2010 3(2) 9-14
73
Matas AJ Kandaswamy R Humar A Payne WD Dunn DL Long term
inmunossupression without maintenance Prednisone after kidney transplantation Ann
Surg 2004240 510-516
74
Muumlller T Grebe SO Neumann MC Heymanns J et al Persistent long term changes
in lymphocyte subsets induced by polyclonal antibodies Transplantation 1997 64(10)
1432-1437
75 Oertel M Sack U Kohlhaw K Lehmann I et al Induction therapy including
antithymocyte globulin induces marked alterations in T lymphocytes subpopulations
after liver transplantation results of a long term study Traspl Int (2002)15463-471
76
Olausson M Is a persisntently low level of T helper cells a marker of rejection in
renal transplant recipients Transplant proc 199224300
77
Ducloux D Courivaud C et al Prolonged CD4 T cell lymphopenia increases
morbidity and mortality after renal transplantation J Am Nephrol 201021868-875
78 Esposito L Kamar N Tkaczuk J Abbal M et al Long term evolution of
lymphocytes subsets alter induction therapy base on continuous versus discontinuous
administration of anti thymocyte globulin in renal transplant patients Transplant proc
2005 37(2)785-7
79 Weimer R Suumlsal C Streller S Yildiz S Pelzl S Opelz G et al ATG induction
therapy long term effects on Th1 but not on Th2 responses Transplant Int 2005
Feb18(2)226-36
80
Monaco AP Wood ML Russell PS Adult thymectomy effects on recovery from
immunologic depression in mice Science 149432-4351965
81
Issa NC Infectious complications of antilymphocyte therapies in solid organ
trasplantation Clin Infec Dis 200948 72-86
82
Clesca P Dirlando M Park SI Garciacutea R Ferraz EThymoglobulin and rate of
infectious complications after transplantation Trasplantation proceedings 2007 39
463-464 83
Blazik M Hutchinson P Jose MD Polkinghorne KR et al Leukocyte phenotype and
function predicts infection risk in renal transplant recipients Nephrol Dial Transplant
(2005)202226-2230
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
171
84 Fernandez Ruiz M Monitoring of cell mediated inmune parameters identifies kidney
transplant recipients at high risk of severe infection Datos cedidos por la unidad de
infecciosas del hospital 12 de Octubre
85
Fernandez Ruiz M Baseline hipogamaglobulinemia and evolution of peripheral blood
lymphocyte subsets predict the risk of infection in renal transplant recipients Datos
cedidos por la unidad de infecciosas del hospital 12 de Octubre
86 Carter JT Melcher ML Carlson LL Roland ME Stock PG et al Thymoglobulin
associated CD4 T cell depletion and infection risk in HIV Infected renal Transplant
recipients American Journal of transplantation 20066753-760 87
Randhawa P Brennan DC BK virus infection in transplant recipients an overview
and uptodate Am J Transplant 200662000-2005
88 Samsel R Pliszczyński J Chmura A Korczak G Włodarczyk Z et al Safety and
efficacy of high dose ATG bolus administration on revascularization in kidney graft
patients long term results Ann Transplant200813 (1)32-39 89
Humar A Lebranchu Y Vincenti F Blumberg EA et al The efficacy and saffety of
200 days valganciclovir cytomegalovirus prophilaxis in high risk kidney transplant
recipients Am J Transplant 201010(5)1228-37
90 Mourad G Garrigue V Squifflet JP Besse T Berthoux F Alamartine E et al
Induction versus non induction in renal transplant recipients with Tacrolimus based
immunosuppression Transplantation 2001 Sep 27 72(6)1050-5
91 Abou-Ayache R Buumlchler M Le Pogamp P Westeel PF et al CMV infections after
two doses of Daclizumab versus thymoglobulin in renal transplant patients receiving
mycophenolate mofetil steroids and delayed cyclosporine A Nephrol Dial Transplant
(2008) 232024-2032 92
Abou-Ayache R Buumlchler M Le Pogamp P Westeel PF Le Meur Y The influence of
CMV infections on patient and renal graft outcome a 3 year multicenter observational
study ( Post ACTAZ study) Transplant Proc 2011Sep43(7)2630-5
93 Huurman VA Kalpoe JS van de Linde P Vaessen N et al Choice of antibody
immunotherapy influences cytomegalovirus viremia in simultaneous Pancreas- Kidney
transplant recipients Diabetes Care 29842-84 2006
94 Castro SM Sporleder H Schroumleder R Santos A Lymphocyte subpopulations during
cytomegalovirus disease in renal transplant recipients Braz J Med Biol Res 2003
Jun36(6)795-805
95 Essa S CD4(+) T cell levels are decreased during active CMV infection in kidney
transplant recipients FEMS Inmunol Med Microbiol 2002 sep 634(1) 17-32
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
172
96 Egli A Binet I Binggeli S Jaumlger C Dumoulin A et al Cytomegalovirus-specific T-
cell responses and viral replication in kidney transplant recipients J Trasp Med 2008
jun 9629
97 Kasiske BL Chakkera HA Roel J Explained and unexplained ischemic Heart disease
risk in renal transplantation J Am Soc Nephrol2000 Sep11(9)1735-1743 98
Ducloux D Challier B et al CD4 cell Lymphopenia and atherosclerosis in renal
transplant recipients J Am Soc Nephrol 200314 767-772
99
Sayegh MH Development of malignancy following solid organ transplantation Up to
date 2011 100
Kasiske BL Snyder JJ Gilbertson DT Wang C Cancer after kidney transplantation
in the United States Am J Transplant 2004 4905-13 101
Ducloux D Carron PL et al Lymphocyte subsets and assessment of cancer risk in
renal transplant recipients Transpl Int 200215393 102
Guichard G Rebibou JM Ducloux D Simula-Faivre D et al Lymphocyte subsets in
renal transplant recipients with the novo genitourinary malignancies Urol 803572008 103
Glowacki F Al Morabiti M Lionet A Labalette M Long term Kinetics of a T
lymphocytes subset in kidney transplant recipients relationship with posttrasplant
malignancies Trasplantation proceedings 41 3323-3325 2009 104
Thibaudin D Alamartine E et al Long term kinetic of T Lymphocyte subsets in
kidney transplant recipients influence of anti T cell antibodies and association with
postransplant malignancies Trasplantation 801514 2005
105
Kauffman M Cherikh WS McBride MA Cheng Y Hanto DW Postrasplant de novo
malignancies in renal transplant recipients past and present Transplant international
2006 19 (8)607-620
106 Hardinger KL Rhee S Buchanan P Koch M Miller B et al A prospective
randomized dobble blinded comparison of Thymoglobulin versus Atgam for induction
therapy 10 years results Trasplantation 200886(7)947-952
107 Ducloux D Kazory A Challier B Coutet J et al Long term toxicity of
antilymphocyte globuline induction may vary with the choice of antilymphocyte
induction Trasplantation 2004771029 108
Vajdic CM McDonald SP McCredie MR van Leeuwen MT et al Cancer incidence
before and after kidney transplantation JAMA 20062962823-2831
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
173
109
Caillard S Dharnidharka V Agodoa L Bohen E Abbott Postransplant
lymphoproliferative disorders after renal transplantation in the united States in era of
modern immunosuppression Trasplantation 2005801233-1243 110
Kasiske BL Kukla A Thomas D Wood Ives J Snyder JJ Lymphoproliferative
disorders after adult kidney transplant epidemiology and comparison of registry report
with claims based diagnosis Am J kidney Dis2011586971-980
111
Kirk AD Dissociation of depletional induction and postrasplant lymphoproliferative
disease in kidney transplants treated with Alentuzumab Am J Transplant 200372619-
1625
112
Opelz G Doumlhler B Lymphomas after solid organ transplantation a collaborative
transplant study report Am J Trasplant 2004422
113 Hibberd AD Trevillian PR Wlodarzcyk JH Gillies AH Cancer risk associated with
ATG OKT3 in renal transplantation Transplant proc 1999311271
114
Pedotti P Cardillo M Rossini G Arcuri V Boschiero L et al Incidence of cancer
after kidney transplant program Transplantation 2003761448
115 Cherikh W Kauffman HM McBride MA Maghirang J Swinnen LJ Hanto DW
Association of the type of induction immunosuppression with posttrasplant
lymphoproliferative disorder graft survival and patient survival after primary kidney
transplantation Transplantation 76 (9) 15 Nov 2003 1289-1293
116 Bustami Rt Ojo AO et al Immunossupression and the risk of posttransplant
malignancies among cadaveric first kidney traNsplant recipients Am J Transplant 487
2004 117
Marks WH Ilsley JN Dharnidharka VR Posttransplantation lymphoproliferative
disorder in kidney and heart transplant recipients receiving thymoglobulin a systematic
review Transplant Proc 2011 Jun 43(5)1395-404
118 Quinlan Landgren O Morton LM Engels EA Hodgkin lymphoma among US solid
organ transplant recipients Transplantation 2010 Nov 1590(9)1011-5 119
Frenberg P Edgren G Adami J Ingvar A Time trends in risk determinants of Non
Hodgkin Lymphoma in solid Organ transplant recipients Am J Transplant 2011Aug22
120 Ducloux D Carron PL et al Lymphocyte subsets and assessment of cancer risk in
renal transplant recipients Transpl Int 200215393 121
Franco A Cotilla E Roca S Evolucioacuten de receptores de trasplante renal de alto y
bajo riesgo inmunoloacutegico sometidos a diferente inmunosupresioacuten Nefrologiacutea
200929(6)557-561
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
174
122
Tian JH Wang X Yang KH Liu AP Luo XF Zhang J Induction with and without
antithymocyte globulin combined with cyclosporine tacrolimus-based
immunosuppression in renal transplantation a meta-analysis of randomized controlled
trials Transplant Proc 2009 Nov41(9)3671-6
123 Navikell B Borrows RJ Fung CL OConnell PJ et al The natural history of chronic
allograft nephropaty New Engl J Med 20033492326 124
Gurk-Turner C Airee R Philosophe B Kukuruga D Thymoglobulin dose
optimization for induction therapy in high risk kidney transplant recipients
Trasplantation2008May2785(10)1425-30
125 Beaudreil S Durrbach A Noury J Ducot B et al Long term results 10 years of a
prospective trial comparing low tacrolimus - monoclonal antibody and antithymocyte
globulin induction therapy in kidney transplantation Transpl Int 200619 814
126 Patel S Pankewycz O Kohli R Said M Obesity in renal transplantation The role of
induction therapy on long term outcomes Trasplant Proc 2011 Mar 43(2)469-71
127
Szczech LA Berlin JA Feldman HI Antilymphocyte antybody induction therapy
study group The effect of Antilymphocyte antybody induction therapy on renal
allograft survival a meta-analysis of individual patient level data Ann Intern Med
1998128817-826
128 Kuo HT Huang E Emami S Pham PT Effects of antibody induction on transplant
outcomes in human leukocyte antigen zero-mismatch deceased donor kidney recipients
Transplantation 2012 Mar 1593(5)493-502
129
Mai ML Ahsan N Wadei HM Genco PV Excellent renal allograft survival in
donor-specific antibody positive transplant patients-role of intravenous immunoglobulin
and rabbit antithymocyte globulin Trasplantation 20092787(2)227-32 130
Bunnapradist S Multivariate analysis of antibody induction therapy and their
associated outcomes in deceased donor transplants Transplant proc2005 Mar37(2)
889-91 131
Patel SJ Knight RJ Suki WN Abdellatif A Rabbit antithymocyte induction and
dosing in deceased donor renal transplant recipients over 60 years of age Clin
Trasplant 201125(3)250-6
132 Laftavi MR Patel S Soliman MR Alnimri M et al Low-dose thymoglobulin use in
elderly renal transplant recipients is safe and effective induction therapy Transplant
Proc 2011 Mar43(2)466-8
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
175
133
Hernandez Domingo Saacutenchez Fructuoso A Gonzaacutelez-Posada JM Arias M
Campistol JM Rufino M Morales JM Moreso F Peacuterez G Torres A Seroacuten D A novel
score for mortality in renal transplant recipients beyond the first postrasplant year
Trasplantation 200988(6)803-809 134
Higgins R To induce or not to induce J Heart Transplant 2005 24392-400
135
Hachem RR Edwards LB Yusen RD Chakinala MM The impact of survival after
lung transplantation Clin Trasplant 200822603-8 136
Ojo A Seroacuten D Diferencias entre EEUU y Espantildea en la evolucioacuten del injerto renal a
largo plazo Poster congreso de nefrologiacutea SEN2010 137
Chang SH Russ GR Chadban SJ et al Trends in adult post-kidney transplant
immunosuppressive use in Australia 1991ndash2005 Nephrology 200813171ndash176
138
Howard RJ Patton PR Reed AI Hemming AW Van der Werf WJ et al The
changing causes of graft loss and death after kidney
transplantationTransplantation2002731923
139 Gallo P Agozzino L Angelini A Arbustini E et al Causes of late failure after heart
transplantation a ten year survey J Heart lung transplant 1997161113 140
Tremblay F Fernandes M Habbab F Edwardes MD Malignancy after renal
transplantation incidence and role of type of inmunosupression Ann Surg Oncol
20029785
141 Kauffmann HM Cherikh WS Cheng Y Hanto DW Kahan BD Maintenance of
inmunosupresion with m-tor inhibitors is associated with a reduced incidence of de
novo malignancies Transplantation 200580883
142
Meier-Kriesche H-U Arndorfer JA Kaplan B Association of antibody induction
with short and long term cause specific mortality in renal transplant recipients J Am
Soc Nephrol 200213769-772
143 R Ireland Transplantation increased mortality risk in renal transplant recipients with
ATG-induced CD4+ T-cell lymphopenia Nat Rev Nephrol 2010 Jul6(7)386
144
Hurst FP Belur P Nee R Agodoa LY Patel P Poor outcomes associated with
neutropenia after kidney transplantation analysis of the United states renal data system
Transplantation 2011 Jul 1592(1)36-40
145 Toussaint C Kinnaert P Vereerstraeten P Late mortality and morbidity five to
eighteen years after kidney transplantation Transplantation 1988 45 554
Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos
176
146
Kho MM The effect low dose thymoglobuline on periferal T B and NK cells in
renal transplant Transplant immunol2012Mar5 147
Sollinger H Kaplan B Pescovitz MD Philosophe B Basiliximab versus
antithymocyte globuline for prevention of acute renal allograft rejection
Transplantation7219152001
148
Lebranchu Y Bridoux F Buumlchler M Le Meur Y et al Immunoprophilaxis with
Basiliximab compared with antithymocyte globuline in renal transplant patients
receiving MMF containing triple therapy Am J Transplant 2482002
149
Mourad G Rostaing L Legendre C Garrigue V Sequential protocols using
basiliximab versus antithymocyte globulins in renal transplant patients receiving
Mycophenolate mofetil and esteroids Trasplantation 75 5842004 150
Ayache R et al Two dose daclizumab induction treatment versus thymoglobulin in
renal transplant patients receiving mycophenolate mofetil based immunosuppression
Am J Transplant 5 (11)1872005
151
Ciancio G Burke GW Gaynor JJ Carreno MR A randomized trial of three renal
transplant induction antibodies early comparison of tacrolimus micophenolate mofetil
and steroids dosing and newer immune monitoring Transplantation 80457 2005
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