UNIVERSIDAD DE GUAYAQUIL
FACULTAD DE CIENCIAS MÈDICAS
ESCUELA DE GRADUADOS
TÌTULO:
“EVALUACIÓN DE LA NEFROPATÍA LÚPICA ESTEROIDEO-RESISTENTE TRATADA CON
MICOFENOLATO DE MOFETIL. HOSPITAL DR. TEODORO MALDONADO CARBO. 2005-2010”
TESIS PREVIA A LA OBTENCIÓN DEL TITULO DE ESPECIALISTA EN NEFROLOGIA
AUTORA: DRA. IVONNE ASQUI CUEVA
TUTOR: DR. JAIME CASTILLO BRIONES
AŇO: 2011.
GUAYAQUIL-ECUADOR
AGRADECIMIENTOS
Ha sido un placer y un honor poder trabajar con el Dr. Jaime Castillo, cuya visión
inspiró inicialmente este trabajo. También debo mostrar mi agradecimiento al
Hospital Regional 2 Dr. Teodoro Maldonado Carbo ya que ha sido el sitio donde me
formé como medico durante cinco años. Deseo agradecer de una forma especial al Dr.
Sixto Buenaño por su entrega y afán de que cada día mejore la calidad de los
médicos especialistas de la Universidad de Guayaquil. Y en último lugar, aunque
no por ello en menor medida al equipo de salud del Servicio de Nefrología en especial
a las licenciadas de enfermería quienes día a día registran datos de pacientes en
archivos lo cual facilito en gran medida esta obra.
DEDICATORIA
A los profesores, colegas y pacientes quienes forman
el círculo de esta investigación
A mis padres y amigos por su apoyo incondicional para
concretar mis metas
RESUMEN
La nefropatía lúpica (NL) es una patología de difícil manejo terapéutico puesto que
generalmente, no siempre responde a los esquemas farmacológicos existentes hasta el
momento. En esta situación se ha recomendado como alternativa el uso de
micofenolato de mofetil (MMF) debido a que numerosos estudios reportan resultados
favorables, Sin embargo otros autores informan que no se pueden observar mejoras
significativas con este fármaco, por lo que su uso genera controversias. Con el objetivo
de evaluar si la evolución clínica de la nefropatía lúpica esteroideo-resistente o
refractaria tratada con MMF sufre cambios significativos, se realizó un estudio de tipo
descriptivo y correlacional, de diseño no experimental, longitudinal retrospectivo en el
que se incluyeron todos los expediente clínicos de pacientes diagnosticados con NL
esteroideo-resistente o refractaria que fueron atendidos en la consulta externa (n=47)
del Servicio de Nefrología del Hospital Regional 2 IESS “ Dr. Teodoro Maldonado
Carbo” en el período de tiempo comprendido entre enero del 2005 a octubre del 2010 y
a los cuales se les administró MMF. Se realizó una comparación de la respuesta clínica
a los diferentes regímenes terapéuticos empleados. Obteniéndose como resultado una
población de pacientes diagnosticados con NL en los años mencionados de 47. El Sexo
femenino predominó en una proporción de 4 a 1. El grupo de edad mas frecuente fue de
20 a 40 años, el 21% de los pacientes fueron esteroideo-resistentes ó refractarios y el
hallazgo histológico más frecuente en las biopsias renales fue la clase IV. El uso de
MMF en los pacientes refractarios provocó el aumento de remisiones completas y
parciales de la enfermedad. Concluyéndose que si hay modificación de la evolución
clínica de la NL esteroideo-resistente cuando se agrega al tratamiento el MMF,
superando esquemas tradicionales como la ciclofosfamida y prednisona Para el análisis
estadístico se utilizó estadística descriptiva para las variables demográficas y
fisiológicas renales; para evaluar las diferencias entre los valores basales y los valores
de 6 y 12 meses para la proteinuria, depuración de creatinina y creatinina sérica se
realizó la prueba de Krus Kall-Wallis, considerando significativos valores de P < 0.05.
Palabras Claves: Micofenolato de Mofetil. Tratamiento. Nefropatía Lúpica.
INDICE
CAPITULO I. INTRODUCCIÓN 1
CAPITULO II. OBJETIVO GENERALES Y ESPECIFICOS 3
1. OBJETIVO GENERAL 3
2. OBJETIVO ESPECIFICO 3
3. HIPOTESIS 3
4. OPERACIONALIZACIÓN DE LAS VARIABLES 4
CAPITULO III. MARCO TEORICO 5
1. LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO. 5
Introducción 5
Epidemiologia 5
Etiología 5
1. Factores genéticos 6
2. Factores hormonales 7
3. Factores ambientales 8
Patogenia 9
Manifestaciones clínicas 12
Indices de actividad 14
Indices de daño 14
Ayuda diagnóstica 16
2. NEFROPATIA LUPICA 13
Concepto 17
Etiopatogenia 17
Clasificación 18
Tratamiento de la Nefropatía Lúpica 26
1. Tratamiento de la Nefropatía Lúpica grave 26
2. Tipos de respuesta al tratamiento inmunosupresor 27
3. Etapas del tratamiento de la nefropatía lúpica grave 28
4. Tratamiento no convencional y uso de MMF 31
CAPITULO IV. MATERIALES Y METODOS 34
1. MATERIALES 34
a) Periodo de la investigación 34
b) Recursos utilizados 34
c) Universo y Muestra 35
2. METODOS 35
Tipo de investigación 35
Diseño de investigación 35
3. PACIENTES Y METODOLOGIA 35
a) Criterios de inclusión 35
b) Criterios de exclusión 36
c) Metodología de inmunosupresión 37
CAPITULO V. RESULTADOS 38
CAPITULO VI. DISCUSION 55
CAPITULO VII. CONCLUSIONES 60
CAPITULO VIII. RECOMENDACIONES 61
CAPITULO VIII. BIBLIOGRAFÍA 62
ANEXOS
1. Formulario de recolección de datos
2. Base de datos.
3. Índice de actividad de SLEDAI
4. Índice de actividad MEX- SLEDAI
1
1. INTRODUCCIÓN
La Nefropatía Lúpica es una enfermedad crónica de curso impredecible, con amplios
rangos de severidad, recurrentes remisiones espontáneas y recaídas, por lo que ha sido
difícil definir un esquema único de tratamiento. (56)
Desde 1950 la utilización de corticoides en los pacientes afectados por (NL) modificó
notablemente el pronóstico de la enfermedad pasando de ser una enfermedad de alta
morbi- mortalidad a una patología controlable (6). A pesar de esto un 20% de los
pacientes con esta patología no responden al tratamiento con esteroides (Nefropatía
resistente o “estereoideo-resistentes o NL refractaria”) (1).
En este grupo de pacientes se han recomendado varios esquemas de tratamiento
alternativo. El micofenolato de mofetil (MMF) ha sido una opción que se ha señalado
como efectivo en estos casos. (16)
Una revisión efectuada en 42 pacientes con nefritis lúpica proliferativa en la que se
utilizó este medicamento y que fue efectuado por Mao y colaboradores y publicado en
el New England de Medicina informó que su uso, no presenta ventajas significativas en
relación a los resultados terapéuticos obtenidos con otros medicamentos como
ciclofosfamida. (15)
En Ecuador, un trabajo efectuado en el año 2009 en el Hospital Regional 2 IESS “Dr.
Teodoro Maldonado Carbo” demostró que en 16 pacientes con proteinuria por síndrome
nefrótico la administración de Micofenolato se asoció a una reducción significativa
(0.01) de la albuminuria.
En el Servicio de Nefrología del Hospital Regional 2 “Dr. Teodoro Maldonado Carbo”
se registró el ingreso de pacientes por Glomerulopatías, encontrándose que en el año
2005 se ingresaron a 34 pacientes, en el año 2006 a 22 pacientes, en el año 2007 a 45
pacientes, en el año 2008 a 43 pacientes, en el año 2009 a 32 pacientes, en el año 2010 a
47 pacientes, representando un total de 223 pacientes desde el 2005 al 2010.
2
De la serie señalada 47 pacientes presentaron diagnóstico de NL, 115 pacientes (55
con proteinuria nefrótica, 50 con proteinuria no nefrótica y 10 con hematuria) con
diagnóstico de glomerulopatía primaria y 61 pacientes que representaron reingresos para
completar esquemas terapéuticos mensuales, descompensaciones ya sea por
glomerulopatía primaria o secundaria en la que la NL esta clasificada.
Anualmente como promedio se ingresan al Servicio de Nefrología por Glomerulopatías
aproximadamente 37 pacientes de los cuales correspondes a NL alrededor de 10
pacientes con una prevalencia anual del 27 %. Con una incidencia del de 7 casos
nuevos por año (21%). Este grupo de pacientes serían los beneficiarios directos del uso
de MFM y con mayor indicación quienes presenten NL refractaria con función renal
conservada, logrando detener y controlar la progresión del daño renal y evitando en un
futuro la necesidad de requerir tratamiento sustitutivo renal.
Por este motivo se presenta un estudio de tipo descriptivo y correlacional de diseño no
experimental, longitudinal retrospectivo que tiene como objetivo evaluar la evolución
clínica de la nefropatía lupica esteroideo-resistente o refractaria a inmunosupresores
convencionales tales como ciclofosfamida i.v, con la administración oral de
micofenolato de mofetil.
Encontrándose que el sexo femenino predomino en una proporción de 7 a 3 en el grupo
refractario, el grupo de edad más frecuente fue el de 20 a 40 años, los hallazgos
histopatológicos de mayor prevalencia fueron la clases IV y V. El uso de micofenolato
de mofetil provocó un aumento en las remisiones completas y parciales de la
enfermedad equivalente a un 80%. Concluyéndose que si hay cambios en la evolución
clínica de la NL refractaria cuando se agrega al tratamiento MMF al tratamiento
convencional.
Los resultados obtenidos servirán de referente para el diseño de protocolos que ayuden
al manejo oportuno y apropiado de la NL en pacientes con función renal preservada
antes de que progrese a estadios mas avanzados de lesión renal que requieran
tratamiento sustitutivo renal.
3
3
2. FORMULACION DE OBJETIVOS GENERALES Y
ESPECIFICOS
1. OBJETIVO GENERAL
Evaluar la modificación de la evolución clínica de la nefropatía lúpica esteroideo-
resistente o refractaria tratada con micofenolato de mofetil.
2. OBJETIVOS ESPECÍFICOS
Describir los diferentes esquemas terapéuticos en los pacientes con NL.
Detallar la respuesta clínica de la NL a los regímenes terapéuticos utilizados en
cada paciente sin el uso de MMF.
Determinar el número de pacientes refractarios o esteroideo-resistentes a los
tratamientos convencionales.
Establecer a corto plazo la evolución clínica de la NL esteroideo-resistentes
tratada con MMF.
Comparar las respuestas clínicas de los pacientes con NL refractaria antes y
después del uso de MMF.
Valorar a largo plazo los efectos nefroprotectores del MMF en los pacientes con
NL refractaria.
Identificar que tipos de NL son refractarios a los inmunosupresores habituales
como CYA, Azatioprina (AZA), glucocorticoides (CS).
Verificar como el Micofenolato de Mofetil preserva la función renal, y controla
los signos clínicos de la enfermedad.
4
3. HIPOTESIS
“La nefropatía lúpica esteroideo-resistente reporta mejoras significativas cuando se
utiliza Micofenolato de Mofetil para su tratamiento”.
4. OPERACIONALIZACIÒN DE LAS VARIABLES
Variables Dimensiones Indicadores Fuente
Dependiente *Remision completa
Proteinuria en
24 horas
*Evolución de la
nefropatía lúpica
*Remision parcial
*Mala respuesta
Independiente
*Tratamiento con
MMF
*Sì *Empleo del
principio activo
*Evoluciòn
clínica *No
Intervinientes
* Edad
*0-4 años
*5-9 años
*10-14 años
*15-19 años
*Años de vida *Anamnesis
*Sexo *Masculino
*Femenino
*Características
fenotípicas *Examen físico
*Tiempo de
enfermedad
*1-2 años
*3-4 años
*5-6 años
*7-8 años
*> 8 años
*Evolución de
la enfermedad *Examen físico
*Tratamiento
anterior con
inmunomodulador
*Sí
*No
*Empleo del
principio activo
*Evoluciòn
clínica.
Matriz para definición operacional de variables
5
3. MARCO TEÓRICO
1. LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO (LES)
INTRODUCCION
El Lupus eritematoso sistémico es un proceso patológico multisistémico, de carácter
inflamatorio, caracterizado por una alteración autoinmune, de etiología desconocida,
que afecta a múltiples órganos y tejidos, evoluciona en brotes, con remisiones y
recaídas, es incurable y puede producir en ocasiones, la muerte de los pacientes. (56)
EPIDEMIOLOGIA
La incidencia y la prevalencia del LES depende de la población analizada y de los
criterios diagnósticos elegidos para definir esta afección. Él LES afecta en una
medida mucho mayor a las mujeres, con una relación entre mujeres y varones de 8-
13:1. Esta preponderancia femenina es menos marcada en la edad infantil o después
de los 65, es excepcional el comienzo antes de los cinco años (57)
Se trata de un proceso más frecuente en pacientes jóvenes ya que más del 85 % tienen
menos de 55 años. La incidencia global del LES oscila entre 1.8 y 7,6 casos por
100.000 habitantes y la prevalencia se sitúa entre 4-250 casos por 100.000 habitantes.
(13). Con una prevalencia de 122/100.000 habitantes. Este incremento se debe tanto
a un mejor reconocimiento de los casos leves, como a la mayor supervivencia de los
pacientes en nuestros días (57)
ETIOLOGIA
Los factores etiológicos que se barajan son de índole genético, hormonal y ambiental.
La coincidencia en mayor o menor medida de estos tres factores propicia un trastorno
6
inmune, cuyo denominador común es la hiperactividad de los linfocitos B y la
formación de múltiples autoanticuerpos. Bien por depósito de IC o bien por daño
directo ejercido por estos anticuerpos, se producen las alteraciones que conducen a las
manifestaciones clínicas de la enfermedad.
1. Factores genéticos
a) Genética en los modelos experimentales de autoinmunidad.
Los ratones sufren una enfermedad similar al LES humano. Así se conoce un gen
acelerador de la autoinmunidad ligado al cromosoma Y, que determina que los
machos mueran precozmente a causa de nefritis, implicándose a los genes gen gld y
xid, lo que explicaría que la autoinmunidad parece el resultado de varios defectos
genéticos que actúan de una forma aditiva, unos como genes de susceptibilidad, otros
como genes de aceleración o severidad y otros como modificadores de la enfermedad.
(57).
Alternativamente un defecto en la célula hematopoyética pluripotencial de la medula
ósea permitiría explicar el desorden multigénico sin necesidad de recurrir a la
coincidencia de múltiples alteraciones genéticas independientes en un mismo
individuo (12)
Un avance en la genética de la autoinmunidad son los conocimientos del control
genético de la apoptosis (gen fas-promotor y bcl-2 antagonista); la expresión anormal
de estos genes (por ejemplo sobreexpresión de bcl-2 conduciría a apoptosis
defectuosa y a persistencia de clonus de linfocitos autorreactivos con la consiguiente
pérdida de la autololerancia y el desarrollo de enfermedad autoinmune (13)
b) Genética en el LES humano
Los factores genéticos han sido involucrados al haberse observado casos de LES
7
familiares. El LES se asocia a los antígenos HLA – DR2 sobre todo al DR3 y DR52,
los anticuerpos anti RO a HLA – DR3 y Dqw2 y los anti-DNA al HLA –DR2. Otros
alelos se asocian a ciertas manifestaciones de la enfermedad como es el caso de las
glomerulonefritis con HLA – DQ1, sin embargo el riesgo relativo conferido por cada
haplotipo HLA es bajo, por lo que deben existir otros genes localizados fuera del
sistema HLA, también operativos. (12)
Entre ellos los que controlan el procesamiento y presentación de antígenos, la
conformación del receptor de las células T y la del receptor Fc de la IgG (RFcg). En
el LES se ha descrito una asociación con un alelo polimórfico de RFcGIIb y
RFcgIIIa; en este último, el fenotipo de baja afinidad, 179-F/F, se ha relacionado con
nefritis lupica en 200 pacientes de diversa procedencia étnica. Estos genes se
localizan en la región 1q del cromosoma 1, que está siendo extensamente estudiado
por su homología con el locus murino de susceptibilidad al LES. (57) (trivilin R)
2. Factores hormonales
La alta incidencia femenina de la enfermedad, la menor frecuencia de aparición antes
de la menarquía o después de la menopausia y las agudizaciones en el puerperio o con
la administración de anticonceptivos orales, sugieren una influencia hormonal en el
LES. En modelo murino los estrógenos inducen diferente expresión de moléculas de
adhesión para los linfocitos, lo que quizás podría explicar las diferencias entre sexos.
(57) Rodr
Aunque en los humanos no se sabe de qué manera influyen las hormonas en la
inmunidad, es probable que intervengan en la inducción de tolerancia. En los ratones
NZW/NZB, la enfermedad se ve acelerada por altos niveles de prolactina, una
hormona que está siendo extensamente estudiada. (57)Rodriguexmm
8
3. Factores ambientales
a) La luz ultravioleta (LUV)
La LUV Es un desencadenante tanto de lesiones cutáneas como de agudizaciones
sistémicas en el LES humano y acelera la enfermedad en los ratones. Se ha sugerido
que la LUV puede afectar la estructura del ADN y aumentar la antigenicidad, se ha
demostrado que la LUV induce apoptosis en los queratinocitos dérmicos con la
consiguiente exposición de antígenos nucleares y citoplasmáticos en la superficie
celular.
b) Los Virus
En los modelos murinos, partículas retrovíricas parecen contribuir al proceso
autoinmune, al insertarse en cadenas de ADN genómico. En el LES se encuentran
altos títulos de anticuerpos frente a diversos antígenos víricos, incluyendo al menos
cuatro retrovirus. Así mismo existe alta prevalencia de infección por el virus de
Epstein Barr que tiene capacidad de activar a los linfocitos B. Sin embargo estos Ac
son la consecuencia de una activación inespecífica o el resultado de una infección
viral. (57)
c) Fármacos
Diversos fármacos que inhiben la metilación del ADN, como la hidralacina,
procainamida, y otras aminas aromáticas (entre las que se encuentran ciertos tintes de
cabello) inducen a la formación de ANA y en algunos casos de síntomas
inespecíficos que desaparecen al suprimir el medicamento.
Así también las terapias biológicas empleadas en la artritis reumatoide ( anti TNF
alfa), inducen la positivización de ANA y anti DNA. Es posible que la inhibición de
TNF module la apoptosis de manera diferente, facilitando el desarrollo de auto-
9
anticuerpos. (57) Rodr
PATOGENIA
1. Trastornos de la inmuno- regulación
a) Linfocitos B
Desde hace tiempo se conoce que un defecto en la regulación de la respuesta inmune,
atribuido a una alteración de los linfocitos B y T. Desencadenan una hiperactividad
espontánea produciendo un exceso de Ac, especialmente IgG, con una relación
directa entre el número de células en la sangre y la actividad lúpica. (27) 57 jutr
Recientemente, Balow y Colaboradores han demostrado que las células B están
implicadas en la enfermedad emergente y la progresión ya que no solo forman
anticuerpos, sino también que actúan como células presentadoras de antígenos e
iniciadores y reguladores de la producción de citocinas pro-inflamatorias. La
anormalidad más prominente de las células B es la hiperreactividad, mediada por
factores activadores de las células B y adicionalmente por interacciones aberrantes
entre células B y células T. (9) Buhaescu
Las razones que pueden explicar la hiperreactividad B son: a) aumento intrínseco de
linfocitos B; b) aumento de la función T cooperadora; c) deficiente función T
supresora o d) un trastorno en la síntesis y secreción de linfocinas. (57) Rofr
b) Linfocitos T
Por otro lado, los linfocitos T también están alterados, habiéndose encontrado una
reducción del recuentro de los mismos y una disminución de su respuesta frente a los
mitógenos, con incapacidad para producir señales supresoras. (56). Las alteraciones
son linfopenia T, anticuerpos antilinfocito T y depleción de la población supresora-
10
citotoxica(CD8+) y expansión de la cooperadora-inductora(CD4+) (57)
c) Citocinas
Se han encontrado una disminución de las citosinas producidas por los linfocitos T
para regular otros linfocitos T, incluyendo IL 2, TNF e interferón (INF) y un aumento
en las citosinas que promueven crecimiento, diferenciación y estimulación de
linfocitos B (IL-4,IL-5,IL-6,IL-10), lo que ayudaría a explicar la hiperactividad de los
linfocitos B. La IL-10 parece ser importante en la producción de anticuerpos anti
DNA. (57) (ROhggD
Adicionalmente, se ha demostrado que el factor de necrosis tumoral (TNF)- alfa, una
citocina pro-inflamatoria juega un rol importante en la inflamación vista en el LES. El
FNT-alfa estimula el crecimiento de las células B, activa los efectores pro-
inflamatorios y también puede causar daño directo a los tejidos. El FNT-alfa puede
ser inducido por complejos inmunes y anticuerpos contra DNA y es sobre-expresado
en el LES, incluyendo a la Nefritis Lúpica (NL) (9) Buhaescu
d) Mecanismo de lesión
Se trata de una enfermedad autoinmune caracterizada: 1.- Por la formación de
anticuerpos (Ac) contra múltiples antígenos (Ag) nucleares como el DNA nativo, el
DNA bicatenario, Sm nuclear; citoplasmáticos como los ribosomas y de membrana
celular y contra proteínas plasmáticas. 2.- Por la posterior formación de Complejos
Inmunes (CI)- Ac-Ag, los cuales constituyen el principal mecanismo de lesion,
actuando como mediadores de la inflamación a nivel tisular (56).
Se han encontrado Ac que reaccionan contra los leucocitos (linfocitos 66 %), los
hematíes y las plaquetas, originando síndromes clínicos como la trombopenia, y la
anemia autoinmune, los mismos que también han sido localizadas en el glomérulo,
11
estando en discusión si estos Ac van dirigidos específicamente contra componentes
normales o desnaturalizados del propio paciente, o contra alguna proteína extraña que
presenta una reacción cruzada con los componentes celulares propios del mismo. (25)
Estos anticuerpos ejercen su efecto patógeno, combinándose con sus Ag
correspondientes, para formar (CI) que no pudiendo ser eliminados por el sistema
retículo endotelial, se acumulan en la circulación, con su posterior depósito en las
paredes de distintos órganos y tejidos, dando lugar a una enfermedad autoinmune con
formación de autoanticuerpos y CI que son los responsables de las manifestaciones
clínicas de la enfermedad. (18) 57
Los CI, cuyo depósito es favorecido por mediadores vasoactivos,fruna vez
depositados en los tejidos, desencadenan una reacción inflamatoria localizada, con
activación del complemento, migración de neutróficos y liberación de sustancias
como las prostaglandinas. (7) 57
El mecanismo por el que los CI producen daño tisular incluye la activación del
complemento por medio de CI, principalmente a través de la vía clásica, pero también
mediante la vía alterna. Esta activación del complemento, inicia una serie de
reacciones que conducen a la liberación de histamina, al aumento de la actividad
quimiotáctica, a la adherencia de los complejos Ac-Ag-Complemento a las células y a
liberación de sustancias que estimulan la coagulación, alteran la permeabilidad
vascular y producen la muerte celular. (24). 57gdf
Afecta a numerosos órganos, entre los cuales se encuentran la piel, las articulaciones,
las serosas, el corazón, los pulmones, el sistema nervioso central y el riñón,
manifestándose con un abigarrado cuadro multisintomático, serológico e
inmunológico. (31) 5
12
MANIFESTACIONES CLINICAS
El diagnóstico del LES a menudo se establece en la clínica por la presencia de
determinadas características clínicas y de laboratorio, que se definieron en los
criterios modificados en 1997 de la American Rheumatism Association (ARA).
La aparición de 4 de estos 11 criterios a lo largo de la vida permite diagnosticar el
LES con una sensibilidad y especificidad del 96 %. Los criterios comprenden datos
clínicos y de laboratorio, como exantema macular, lupus discoide, enfermedad
dérmica, fotosensibilidad, úlceras orales y nasales, artritis no deformante, serositis
(incluídas la pleuritis y la pericarditis) y afectación del sistema nervioso central, con
convulsiones o psicosis. (40)
Los trastornos inmunológicos cursan con anemia, leucopenia, linfopenia o
trombocitopenia, los marcadores inmunológicos con resultados positivos de
anticuerpos anti-DNA, anticuerpos anti Sm, anticuerpos antifosfolipídicos (APL), a
anticuerpos antinucleares positivos (ANA). El último criterio es la afectación de la
función renal.
Algunos pacientes presentan lesiones lesiones glomerulares mesangiales antes de
cumplir 4 de los 11 criterios del ARA para LES, por ello este diagnóstico sigue
siendo clínico y los hallazgos histológicos sólo ayudan a confirmar el diagnóstico.
(13)
Las dudas existentes en su patogenia, la mejoría de los resultados obtenidos con la
utilización de los esteroides e inmunosupresores y la polémica, todavía no cerrada,
sobre cuál es la pauta de tratamiento más adecuada, hacen del LES y la NL un
proceso apasionante en la actualidad (56).
13
Fuente: Ortega F. 2011.Guias prácticas clínicas del LES.www.ssalud.gob.pe
14
Fuente: Ortega F. 2011. Guías prácticas clínicas de LESS.www.essalud.gob.pe
ÍNDICES DE ACTIVIDAD DE ENFERMEDAD
Existen varios índices para evaluar la actividad de la enfermedad: El SLEDAI
(Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index) Universidad de Toronto,
1992; el MEX-SLEDAI variante mexicana del SLEDAI para países en desarrollo,
que no considera algunas variables como el anti-DNA, complement sérico,
alteraciones visuales, cefalea lúpica, piuria, pero acentúa la proteinuria e incluye
creatinina > 5mg/dl
El BILAG (British Isles Lupus Assesment Group Scale del Reino Unido y otros; que
permiten evaluar la variación de una manifestación (aparición, incremento,
disminución o desaparición) y da recomendaciones terapéuticas; utilizado
principalmente en ensayos clínicos. (42)
ÍNDICE DE DAÑO
Se considera el daño como la lesión tisular irreversible, resultado de la actividad de la
enfermedad acumulada en el tiempo. Es medido por el índice de daño SLICC/ACR
(Systemic Lupus International Collaborating Clinics / American College of
Rheumatology) que considera el cambio irreversible en un órgano o sistema presente
por lo menos 6 meses previos a la evaluación, producto de la enfermedad o
tratamiento. (42, 47)
15
16
Fuente: Ortega F. 2011. Guías prácticas clínicas de LESS.www.essalud.gob.pe
AYUDA DIAGNÓSTICA
La evaluación inicial incluye las pruebas hematológicas de rutina, de función renal,
bioquímica sanguínea (incluyendo, aunque no limitado a hemograma, glucosa, úrea,
creatinina, transaminasas, fosfatasa alcalina, examen de orina); pruebas
inmunológicas (que incluya anticuerpos antinucleares) y pruebas para descartar otras
enfermedades reumáticas y no reumáticas, de acuerdo a la evaluación clínica. (35)
Con la sospecha de lupus, el especialista ampliará la evaluación correspondiente
utilizando pruebas de laboratorio especiales, imagenología, pruebas funcionales y
estudios anátomo-patológicos pertinentes. (42)
17
2. NEFROPATIA LUPICA
CONCEPTO
Definida como una proteinuria persistente por encima de 500 mg diarios (o 3 + en la
tira reactiva) o por la presencia de cilindros celulares (compuestos de eritrocitos o
hemoglobina o bien granulosos, tubulares o mixtos) (13)
La NL, descrita inicialmente a principios de este siglo, por Keith Osler, constituye
una complicación frecuente del LES pudiendo llegar a ser grave y mortal.(20) kj.
La relación del LES entre mujeres y hombres es de 8:1 respectivamente. Sin embargo
los varones afectados muestran la misma incidencia de NL que las mujeres. Aunque
en modelos animales murinos, los estrógenos aceleran la aparición de nefritis,
mientras que los andrógenos parecen retrasarlo o incluso prevenirla (57) R
La incidencia de la NL resulta más variable dependiendo de la población estudiada,
los criterios diagnósticos de dicha nefropatía y de si los trastornos se definen sólo por
biopsia renal o sólo por la clínica. Se estima que de un 25 a 50% de pacientes con
lupus no seleccionados tienen una NL en el momento del diagnóstico,(lesiones
mesangiales) mientras que un 60 % de los adultos con LES acaban sufriéndola
durante su evolución. (22) 13 j
ETIOPATOGENIA
Se desconoce en gran parte los mecanismos patogénicos que inducen la pérdida de la
tolerancia inmune con alteraciones de linfocitos T, hiperproducción de
autoanticuerpos por linfocitos B y el consiguiente deposito renal por complejos
inmunes que ocasionan inflamación, necrosis, apoptosis, fibrosis e insuficiencia renal
progresiva. (56,2)al
18
Así, los CI depositados en el riñón, son capaces de producir lesiones necróticas,
coagulación intravascular y alteraciones de la permeabilidad vascular. (46) 57 mar
La gran variedad de lesiones vistas en la NL ha sido atribuida al diferente tamaño
entre unos CI y a diferencias individuales en la respuesta inmune. (11) mart
Experimentalmente, datos patológicos han demostrado que el factor de necrosis
tumoral (TNF)- alfa, una citocina pro- inflamatoria producida por los linfocitos T, las
células detríticas y otras juegan un rol importante en la inflamación vista en el LES.
El FNT-alfa estimula el crecimiento de las células B, activa los efectores pro-
inflamatorios y también puede causar daño directo a los tejidos. El FNT-alfa puede
ser inducido por complejos inmunes y anticuerpos contra DNA y es sobre-expresado
en Nefritis Lúpica. (9) Buhaescu
En el LES se ha descrito una asociación con un alelo polimórfico de RFcGIIb y
RFcgIIIa; en este último, el fenotipo de baja afinidad, 179-F/F, se ha relacionado con
nefritis lupica en 200 pacientes de diversa procedencia étnica. Estos genes se
localizan en la región 1q del cromosoma 1, que está siendo extensamente estudiado
por su homología con el locus murino de susceptibilidad al LES. (57)(
CLASIFICACION
Estudios recientes han permitido definir con mayor claridad el espectro de las
alteraciones clínicas e histológicas renales en el LES. Los estudios también se han
centrado en la transcendencia de la epidemiología, la clínica y los factores
pronósticos en esta enfermedad, y se han podido definir con mayor precisión la
evolución de los patrones proliferativo difuso y membranoso de la nefropatía lúpica.
(13)
Los avances descritos en la comprensión de la histología, epidemiología y la clínica
19
de la NL han permitido desarrollar nuevos ensayos terapéuticos, aleatorios y
controlados, que en la actualidad están en marcha, para definir el tratamiento óptimo
de este proceso. (46)
La Histopatología de la NL resulta extremadamente pleomorfa. Esta variable
expresión de la enfermedad se pone de manifiesto al comparar los glomérulos
adyacentes en una misma biopsia o al cotejar biopsias de distintos pacientes. Además
las lesiones pueden transformarse de un patrón a otro de forma espontánea o por
efecto del tratamiento. (13)
Los primeros intentos de clasificar las biopsias de los pacientes con LES se vieron
dificultados por la expresión variable de la enfermedad, por su capacidad de
transformación y por la ausencia de una correlación clínico-patológica bien definida.
Las primeras clasificaciones dividían las lesiones glomerulares en leves y graves.(25)
La primera clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) fue
formulada por Pirani y Pollak in Buffalo, New York en 1974 y usada en
publicaciones en 1975 y 1978.
20
Fuente: Rosemberg H. 2006. Clasificación del lupus, Reumatología
Esta clasificación solo sumó lesiones glomerulares, no estableció diferencias entre
las clases III y la clase IV, la nefritis membranosa fue clasificada como clase V, las
lesiones vasculares y túbulo-intersticiales no fueron incluídas en esta clasificación.
(54)
La evidencia acumulada de datos clínicos y patogenéticos desde el año 1982 hasta
año 1995 hicieron modificar la clasificación original de 1974 de la OMS y eliminar
inconsistencias y ambigüedades, misma que fue publicada en el año de 1995. (48)
En 1982 esta clasificación empieza a modificarse por la ISKDC, la clase I aplica a
glomérulos normales, dividida en dos subclases. La clase II a glomerulonefritis
profilerativa mesangial. La clase III a glomerulonefritis focal y segmentaria con
lesiones necrozantes, y la clase IV a glomerulonefritis difusa. La clase V a
glomerulonefritis membranosa pero fue dividida basada en la presencia de hiper-
celularidad mesangial. La clase VI fue aplicada a glomerulo-nefritis esclerosante
21
aunque el porcentaje de glomérulos esclerosados no fue estipulado. (48)
Los conceptos de actividad y cronicidad fueron inicialmente descritos por Tirani,
Pollak y subsecuentemente detallados por Morel-Maroger. Austin y colaboradores
aplicaron scores semicuantitativos de actividad y cronicidad para sumar y graduar los
componentes morfológicos en una biopsia renal como una guía para tratamiento y
pronóstico. (54)
En 1995 hubo atención nuevamente sobre el significado de necrosis de la pared
capilar glomerular segmental, una lesión también característica de las injurias
glomerulares de las vasculitis sistémicas. (48)
Por ello, algunos investigadores consideraron la necrosis glomerular segmental para
ser el que defina el futuro de las lesiones clase III. Posteriormente Najafi y
colaboradores revelaron la peor sobrevida de la glomérulo-nefritis necrotisante
segmental difusa que involucre más del 50% de los glomérulos, por lo cual estos
investigadores consideran a una variedad de formas de la clase III comparables a
otras formas de la clase IV de la NL. (54)
22
Fuente: Rosemberg H. 2006. Clasificación del lupus, Reumatología
Se propuso una nueva revisión de la clasificación de la NL por la OMS, esta revisión
preserva la simplicidad de la clasificación original, incorpora detalles concernientes a
actividad y cronicidad y agrega un nuevo número de modificaciones en cuanto a las
diferencias de la clase III y IV. (54)
23
Fuente: Rosemberg H. 2006. Clasificación del lupus, Reumatología
Esta nueva clasificación fue estudiada por patólogos, nefrólogos y reumatólogos en el
año 2003 y publicada en el 2004, es en varios aspectos mejor que las anteriores pero
también adolece de algunos defectos, excluyendo como era obvio el glomérulo sano o
normal estaba incluido en las anteriores. (48)
Las clases I y II son aquellas con menor daño glomerular. La clase I, llamada también
mesangial mínima, tiene glomérulos normales en microscopia de luz (ML), depósitos
escasos mesangiales en inmunofluorescencia (IN) y depósitos densos mesangiales en
microscopia electrónica (ME). (48)
La clase II o proliferativa mesangial tiene además de lo de la clase I leve
hipercelularidad mesangial, en ML; la IN es mesangial; y escasos depósitos densos
subendoteliales en ME, ya que si éstos fuesen de mayor tamaño se podrían ver como
24
“asas de alambre”, lesión que permitiría catalogarla como clase III o IV. Por ello, y
simplificando se podrían reunir en un solo grupo las clases I y II. (48,26)
La clase III con lesiones Focales y Segmentarias endo y extracapilares evidentes en
ML y comprometen menos del 50% del área glomerular total de la biopsia renal. Se
distingue la lesión focal como aquella que compromete todo un glomérulo entero y la
lesión segmentaria como aquella que compromete una parte de un glomérulo. (48)
Pueden incluir asas de alambre, trombos hialinos, cuerpos hematoxilínicos,
microfocos de necrosis, áreas de degeneración fibrinoide y polimorfonucleares, como
así también adherencias glomérulo-capsulares celulares. (48)
La evolución de estas lesiones segmentarias permiten diferenciar una fase “activa”
(III A) con lesiones recientes y otra crónica “inactiva” (III C) o esclerosante focal o
bien ambas presentes en la misma biopsia ( III A – C ), lo que se expresa según el
índice o criterio de Austin3. (48)
Fuente: Rosemberg H. 2006. Clasificación del lupus, Reumatología
25
La clase IV Difusa en la cual se distinguen dos subgrupos, uno glomerulonefritis
segmentaria (IV S) cuando más del 50% de los glomérulos tienen lesiones
segmentarias, es decir, una parte del glomérulo (fácilmente visible con ML) tiene
proliferación celular mesangiocapilar con o sin polimorfonucleares, proliferación
celular glomerulocapsular (medias lunas o crecientes), “asas de alambre”, trombos
hialinos, cuerpos hematoxilínicos, etc., de esta manera la glomerulonefritis
segmentaria tiene comprometido más del 50% del área glomerular total de la biopsia
renal a la ML. (48)
La otra forma glomerulonefritis global (IV G), donde todo el glomérulo tiene
alteraciones como las descritas en la forma segmentaria, siempre mucho más
extensas, es decir, donde todo el glomérulo y todos los glomérulos tienen lesiones
fácilmente visibles con ML. Este mismo aspecto se observa en IN y en ME. Se debe
informar en ambas formas de la clase IV el índice de actividad y/o el de cronicidad,
para lo cual se sigue el criterio de Austin. (48)
La clase V o nefritis lúpica membranosa tiene depósitos inmunes glomerulares
subepiteliales que se observan en forma de gránulos en IN en por lo menos el 50% de
la superficie glomerular, frecuentemente asociados a depósitos densos en la matriz
mesangial; estos últimos pueden estar asociados a un número de células mesangiales
normales o, a veces, a un leve aumento de ellas. Sin embargo, cuando existe una
lesión de la clase III o IV deberá consignarse ésta en forma separada a la V, e indicar
si es activa, crónica o ambas simultáneamente con su respectivo índice de Austin.
(48)
La clase VI o variedad Esclerosante corresponde a un estado avanzado de nefritis
lúpica con por lo menos un 90% de glomeruloesclerosis global y representa un estado
avanzado de las clases III, IV o V. Se deberá realizar un análisis anátomo-clínico en
el que se pueda avalar que la destrucción glomerular fue debida a un compromiso
renal por complejos inmunes. (48)
26
La extensión y gravedad del compromiso tubulointersticial como el compromiso
vascular deberán indicarse siempre, usando para ello términos cuantitativos: leve,
moderado y acentuado. (48)
TRATAMIENTO DE LA NEFROPATIA LUPICA
La supervivencia de los pacientes con LES ha mejorado de manera notable en los
últimos 30 años. Así se ha pasado de una supervivencia de menos del 50% a los 5
años a 90% en igual período. Esta mejoría es debida a varios factores entre los que
cabe recalcar: la precocidad del diagnóstico, el manejo correcto de corticoides y la
aparición de los nuevos inmunosupresores y recientemente la incorporación de los
anticuerpos monoclonales (AMC) (8) esdAz: depende delesió clinimfm, pred, cyc, aa, C
Con respecto a los tratamientos de las diferentes clases de nefropatía en la literatura
se sugiere que la Clase II o mesangial no está indicado tratamiento, ya que este patrón
histológico conlleva un pronóstico excelente de supervivencia a los 5 años mayor del
90 % (59)
1. Tratamiento de la nefropatía lúpica grave
Se considera NL grave a las clases III, IV, V. Se establece que las bases del
tratamiento de la NL severa tienen como objetivo preservar la función renal, controlar
los síntomas clínicos de la enfermedad y disminuir las lesiones esclerosante y
atróficas. (59)
Otros autores concluyen que los objetivos del tratamiento son inducir y mantener
remisiones parciales y completas, evitar recaídas y reducir la evolución hacia la
insuficiencia renal crónica y la tasa de fallecimiento, al momento no hay
tratamiento curativo y ningún fármaco logra conseguir estos objetivos, por lo que el
27
tema no ha perdido vigencia.
El tratamiento de la NL se basa en el uso de inmunosupresores y tiene dos fases: a)
período de tratamiento intensivo para inducir la remisión, que no debe superar los 6
meses, y b) período de mantenimiento, más ligero, cuya duración suele durar años
La nefropatía Lúpica grave puede influir en la morbilidad y en la mortalidad en forma
directa e indirecta, por las complicaciones del tratamiento. Algunos estudios recientes
sobre tratamientos han confirmado la utilidad de distintos regímenes de
inmunosupresores para tratar la NL grave (13) 13r
NL grave es más frecuente en niños que en personas de edad avanzada, en enfermos
afroamericanos, no habiéndose determinado aún de forma fiable el papel de los
factores biológicos y genéticos frente a los socioeconómicos. (13)
2. Tipos de respuesta al tratamiento inmunosupresor
a) Remisión completa.- Cuando hay respuesta buena al tratamiento empleado
definida como la disminución de la proteinuria a menos de 0,5 g en orina de 24 h (23)
b) Remisión parcial.- Cuando hay respuesta regular al tratamiento inmunosupresor
definiéndose a la disminución de la proteinuria al menos un 50% del valor basal. (23)
c) NL Refractaria.- Actualmente no hay una definición ampliamente aceptada de
NL resistente o refractaria, sin embargo se considera que la persistencia de
hipocomplementemia y altos títulos de anti DNA, progresión de los índices de
cronicidad y actividad en estudios histopatológicos, persistencia de proteinuria en
rangos no nefróticos, deterioro de la función renal, son características de la
nefropatía lupica resistente o refractaria. (14)
Daza define el fallo al tratamiento con ciclofosfamida (CYC) como la no disminución
28
de la proteinuria en al menos un 50% de los valores iniciales, un aumento en la
creatinina sérica de 0,4 mg /dl, en relación con la basal, aumento en la PA diastólica o
sistólica de 10 mmHg en relación a la basal. (23) Daznbna
Aproximadamente un 15 % de los pacientes son resistentes o refractarios al
tratamiento de inducción con CYC y Corticosteroides (CS) y que el 30 al 50% de
los pacientes con nefritis lúpica desarrollarán Enfermedad Renal Definitiva (ERD).
(14)buha
3. Etapas del Tratamiento de la NL grave
En términos generales, el tratamiento de la NL tiene tres etapas.
1.- La primera Etapa del tratamiento se inició en los Estados Unidos en los años
ochenta, cuando los ensayos promovidos por investigadores de National Institute oh
Health demostraron la eficacia de la asociación de esteroides y CYC i.v. (0,5-1
g/m2) tanto en las fases de inducción como en la de mantenimiento (46)
Hasta el año 2005 la mayoría de los estudios concordaban que las bases de dicho
tratamiento de inducción eran la combinación de drogas citotóxicas y corticosteroides
(CS), siendo los glucocorticoides y la (CYC) los más sugeridos pues había suficiente
evidencia en estudios bien controlados (25)
Flanc et al, en el año 2004 realizaron un meta-análisis de estudios rabdomizados
controlados e incluyeron a 25 de 920 artículos y sus resultados demostraron que en la
mayoría se comparaba CYC y azatioprina (AZA) con plus de CS versus esteroides
solos. 4 revisiones con 228 pacientes reportaron que la CYC con plus de CS redujo el
riesgo de doblar la creatinina en el suero comparado con los CS solos, pero no hubo
impacto sobre la mortalidad. El riesgo de falla ovárica se incrementó
significativamente. (25)
29
En el mismo meta-análisis se encontró que en los años 1970 se conocía que la AZA
con plus de CS reducía el riesgo de mortalidad de toda causa comparada con CS sólo
esto incluyó a 78 pacientes. Ninguna terapia fue asociada con riesgo de infecciones
severas. Se recomendaba la dosis mínima efectiva y acortar la duración del
tratamiento para minimizar la toxicidad gonadal. La plasmaféresis en adición a estos
tratamientos no ofreció beneficios. (25).
Fuente: Flanc R. 2004.Tratment of diffuse proloferative lupus nefritis: A metalysis
30
Fuente: Flanc R. 2004.Tratment of diffuse proloferative lupus nefritis: A metalysis
El tratamiento sugerido de CYC y CS no lograron reducir la tasa de mortalidad, pese
a la disminución del riesgo de duplicar la creatinina basal. Aun así no habían otras
alternativas y se convirtió en el tratamiento estándar durante más de 20 años (46)
31
2.- La segunda etapa viene dada cuando los investigadores de Euro-Lupus,
confirmaron en un ensayo clínico controlado en 90 pacientes que la administración
de menos dosis de CYC i.v. durante menos tiempo (6 pulsos i.v. de 500 mg, con dosis
total acumulada de 3 g), seguida de AZA como tratamiento de mantenimiento,
conseguía similares resultados a la pauta americana con menos efectos secundarios,
en ambos esquemas alrededor de 16 a 20 % de los casos no responden y un 28 -46 %
presentan recaídas en los 5 años siguientes al diagnóstico (46)
Entre los efectos secundarios de la CYC están la predisposición a las infecciones y a
los tumores (sobre todo de vejiga), cistitis hemorrágica, leucemia, depresión medular
y, especialmente fallo ovárico precoz, se entiende que se hayan buscado otros
fármacos alternativos con menos efectos secundarios como el MMF (46)
3.- La tercera etapa se inicia en el año 2000, Chan et al, publicaron un ensayo clínico
controlado en 42 pacientes de Hong-Kong en el que comparaba la eficacia de MMF
(2 g/día durante 6 meses, seguidos de 1 g/día durante 6 meses) y esteroides frente a
CYC oral (2,5 mg/día) y CS durante 6 meses seguidos de AZA (1,5 mg/día): no
encontraron diferencias significativas en el porcentaje de pacientes con remisión
completa o parcial o recidivas al año, con una incidencia similar de efectos
secundarios. (50)
Dos años más tarde, dos grupos también chinos, comunicaron que la inducción con
MMF comparada con CYC se asociaba a una mayor disminución de la proteinuria,
mejoría del sedimento urinario y disminución de los parámetros de actividad
inmunológica, datos similares encontrados posteriormente por un grupo mexicano.
4. Tratamientos no convencionales y uso de Micofenolato de Mofetil
El MMF es un inhibidor reversible no competitivo de la inosina monofosfato
deshidrogenasa que regula la síntesis de purinas sustrato de la DN polimerasa para la
32
síntesis de DNA. Los linfocitos B requieren de una manera crítica de la acción de
esta enzima porque carecen de la vía de salvamento que tienen las otras células
eucarióticas (ipoxantina, guanina, fosforibosil, transferasa). Esto le confiere un efecto
selectivo, sobre linfocitos T y B, al MMF, a diferencia de la CYC que es un
citotòxico no selectivo. (26) NO SeHHGG
El MFM es un pro-fármaco y su metabolito activo es el ácido micofenólico (AMF).
Después de la administración oral, la absorción y conversión del pro-fármaco en la
primera hora es de aproximadamente el 50% y la concentración pico se alcanza
alrededor de una hora posterior a su ingestión. La unión del fármaco a las proteínas
séricas disminuye en condiciones de una función renal pobre, de hipoalbuminemia e
hiperbilirrubinemia. El AMF suprime la producción de citocinas inflamatorias, óxido
nítrico y la deshidrogenasa láctica (DHL) en los macrófagos. (14) DAzayyy
Otros efectos importantes del micofenolato mofetil son: disminución de la
glicosilación de moléculas de adhesión y la expresión de E-selectina y P-selectina por
células endoteliales, disminución de la hipercelularidad mesangial y de la proteinuria,
y disminución de la diferenciación de miofibroblastos glomerulares con disminución
de la fibrosis glomerular. (10)
Los estudios en modelos murinos de LES (NZB/ NZW F1 y MRL/LPR) muestran
reducción de la proteinuria, en los niveles de anti- DNA, en la rata de deterioro de la
función renal y un aumento en la sobrevida, al igual que disminución de los depósitos
glomerulares de IgG y complemento.(14)
La evidencia acumulada sobre el rol del MFM en la NL refractaria se deriva de
reportes de casos, de pequeñas series de centros aislados que han sugerido que el
MFM puede ser una opción real para la fase de inducción de pacientes con Nefritis
lupica proliferativa, liderando una remisión satisfactoria, aun en casos severos. Esta
droga ha sido muy atractivo para médicos y pacientes ya que parece ofrecer una alta
33
eficacia y menores eventos adversos, particularmente lesión ovárica vista con la
CYC. (9)
En promedio esas series muestran un efecto positivo de mofetil micofenolato para
nefritis lúpica refractaria con reducción o estabilización de la creatinina y proteinuria
y de los niveles de C3 y anti DNA. (3)
Daza y colaboradores realizaron un estudio de MFM en NL refractaria a CYC i.v., en
la que se incluyeron 11 pacientes con NL refractaria con el que se demostró que la
proteinuria basal disminuyó en el doceavo mes, la depuración de creatinina tuvo una
tendencia a la mejoría, sin embargo no hubo una diferencia estadística. Las demás
variables no demostraron diferencias significativas. Los pacientes que no
respondieron tuvieron índices de de cronicidad más altos que los pacientes con
respuesta buena o regular (23) Dazajk
El papel actual del MMF en el tratamiento de la nefropatía lúpica es el de introducirlo
en casos refractarios o utilizarlo como terapia de mantenimiento luego de la inducción
de remisión (11).
34
3.3 OTRAS ALTERNATIVAS EN EL TRATAMIENTO DE LA NEFROPATIA
LUPICA REFRACTARIA
3.1 RITUXIMAB
3.2 BELIMUMAB
3.3 ANTICUERPOS HUMANIZADOS.nnnnnnnnnnnnnnnnn
34
4. MATERIALES Y METODOS
1. MATERIALES
a) LUGAR DE LA INVESTIGACIÒN
Servicio de Nefrología. Hospital Regional 2 IESS “Dr. Teodoro Maldonado Carbo”
b) PERIODO
De enero de 2005 a octubre del 2010.
c) RECURSOS UTILIZADOS
Recursos Humanos
Autora - Tutor
Recursos físicos
Có
di
go
Rubro
Ca
nti
da
d
Co
sto
U
nit
ari
o
Co
sto
T
ota
l ($
)
01 Materiales y Suministros 01.1 Hojas A4 75 grs.(Xerox) 1000 $ 0,009 $ 9,00 01.2 CD-R (Imation) 3 $ 0,500 $ 1,50 01.3 Esferográficos (BIC) 4 $ 0,350 $ 1,40 01.4 Cartucho Tinta negra 1 $ 32,000 $ 32,00 01.5 Cartucho Tinta color 1 $ 38,000 $ 38,00 01.6 Computador portátil 1 $ 1324,000 $ 1324,00 Subtotal $ 1405,00 02 Operativos 02.1 Internet 10 $ 0,500 $ 5,00 02.2 Anillado 5 $ 2,000 $ 10,00 02.3 Encuadernado 3 $ 5,000 $ 15,00 02.4 Gastos varios 1 $ 50,000 $ 50,00 Subotal $ 80,00 03 Personal 03.1 Estadígrafo 1 $ 300,000 $ 300,00 Subtotal $ 300,00 04 Imprevistos 04.1 Imprevistos 10% $ 178.500 $ 178.500 Subtotal $ 178.500
Descripción del gasto al detalle
35
d) UNIVERSO Y MUESTRA
Universo:
Pacientes del Servicio de Nefrología del Hospital Regional 2 IESS “Dr. Teodoro
Maldonado Carbo” con diagnóstico de nefropatía lúpica.
Muestra
Se escogerán de manera no aleatoria, por conveniencia, todos los pacientes indicados
para el tratamiento (N =47).
2. METODOS
TIPO DE INVESTIGACIÓN
Descriptivo y correlacional
DISEÑO DE INVESTIGACIÓN
Experimental, longitudinal retrospectivo.
3. PACIENTES Y METODOLOGIA DEL TRATAMIENTO
INMUNOSUPRESOR
A) CRITERIOS DE INCLUSION
Pacientes con diagnóstico de LES acorde a los criterios de la Sociedad
Americana de Reumatología y nefritis secundaria, definida como proteinuria
persistente mayor a 0.5 g en una muestra de orina de 24 horas y la presencia de
cilindros hialinos en el examen general de orina.
Pacientes que hayan recibido terapia de inducción con CYC i.v. en bolos
mensuales asociado a prednisona oral y/o anticuerpos monoclonales, Interferon
36
beta, sin haber presentado remisión de la nefropatía; el fallo al tratamiento se
definió como la no disminución de la proteinuria en al menos un 50% de los
valores iniciales, un aumento en la creatinina sérica de 0,4 mg /dl en relación con
la basal, aumento en la PA diastólica o sistólica de 10 mmHg en relación a la
basal.
Pacientes con diagnóstico por biopsia renal de NL clase III, IV y V de la
clasificación de la OMS.
Quienes presenten depuración de creatinina no menor de 30 ml/min y/o quienes
presenten deterioro súbito de la función renal.
Los pacientes deberán tener al momento de recibir MMF exámenes completos de
laboratorio que incluyan pruebas inmunológicas, biometría, proteinuria y
depuración de creatinina.
B) CRITERIOS DE EXCLUSIÓN
Depuración de creatinina menor de 30 ml/min y/ o creatinina sérica mayor de 3
mg/dl, durante tres meses previos al uso de MMF. Dazhga
Infección clínicamente significativa.
Embarazo
Leucopenia por terapia inmunosupresora con recuento leucocitario menor de
3000 células por ml.
Severos trastornos gastrointestinales
Elevación persistente de niveles de enzimas hepáticas a más de 3 veces del rango
normal.
Negativa del paciente para recibir tratamiento inmunosupresor.
C. METODOLOGIA DEL TRATAMIENTO INMUNOSUPRESO
El presente estudio fue desarrollado durante las fases del tratamiento de inducción y de
mantenimiento de la NL, midiéndose cada 2 meses niveles de creatinina sérica, urea,
albúmina sérica, enzimas hepáticas, medida de proteínas en orina de 24 horas,
37
depuración de creatinina, anticuerpos antinucleares ANA y Anti DNA, Complemento
C3 y C4. Los eventos adversos en cuanto a la droga fueron tabulados.
En la mayoría de los pacientes se realizó biopsia renal al inicio de la terapia de
inducción. Cmkjujjjanto
Todos los pacientes recibieron terapia de inducción inmunosupresora previo al uso de
MMF tales como ciclofosfamida IV a dosis de 0,5 - 1 gramo por metro cuadrado de
superficie corporal con plus de CS, Interferon Beta y anticuerpos monoclonales
(Rituximab).
La dosis de MFM administrado fue de 1,5 a 2 g/día durante 12 meses, fraccionada en
dos tomas, una por la mañana y otra por la noche. Con dosis tituladas a minimizar
efectos gastrointestinales y a mantener contaje de leucocitos no menor de 2000 células
por milímetro cúbico; además, los pacientes continuaron con su dosis habitual de
mantenimiento con prednisona oral hasta 1 mg por kg por día. Los pacientes recibieron
información del tratamiento inmunosupresor y dieron su consentimiento verbal.
La PA se valoró cada 2 meses mediante esfingomanómetro de mercurio. La biometría
hemática, creatinina sérica, depuración de creatinina y albuminuria sérica, se evaluaron
cada 2 meses. Las fracciones de complemento se evaluaron cada 4 meses en el
laboratorio del Hospital.
Los resultados esperados en los pacientes van desde remisión completa de la
enfermedad, remisión parcial con disminución del número de recaídas o recidivas y
falta de respuesta.
Se definió “buena respuesta” al fármaco si la proteinuria disminuyó a menos de 0.5 g
en una muestra de orina de 24 horas obteniendo remisión completa; “Respuesta
Regular” si al menos hubo una disminución de un 50% de los valores iniciales de la
proteinuria con remisión parcial; “Respuesta Mala” si no hubo mejoría de la
proteinuria o ésta aumentó.
38
38
5. RESULTADOS
Se efectuó estadística descriptiva para las variables demográfica y fisiológicas renales;
para evaluar las diferencias entre los valores basales y los valores a los 6 y 12 meses
para la proteinuria, depuración de cratinina, creatinina sérica se realizó una prueba de
Krus Kall- Wallis, considerando significativos valores de p menor de 0.05
Gráfico 1. Distribución del total de pacientes con Glomerulopatías por año
Análisis e interpretación
Al Servicio de Nefrología ingresaron por glomerulopatías un total de 223 pacientes
desde el año 2005 al 2010, siendo este último el que más ingresos reportó. El promedio
anual de ingresos por glomerulopatías fue de de 37 pacientes por año.
15,259,87
20,1 19,214
21
100
0
50
100
150
200
250
2005 2006 2007 2008 2009 2010 TOTAL
# depacientes
37 pact/año
Cuadro 1. Total de pacientes ingresados de Glomerulopatías por año
Año # de
pacientes porcentaje
2005 34 15,25
2006 22 9,87
2007 45 20,18
2008 43 19,28
2009 32 14,35
2010 47 21,08
TOTAL 223 100
Fuente: Base de datos IAC
39
Cuadro 2. Total de pacientes con nefropatía lúpica por sexo
Gráfico 2. Distribución de mujeres y varones con NL
Análisis e interpretación
Los resultados obtenidos de la relación mujeres versus varones con diagnóstico de NL
en este estudio fue de 4 a 1 respectivamente
27.66%
72.34%
0.00%
10.00%
20.00%
30.00%
40.00%
50.00%
60.00%
70.00%
80.00%
HOMBRES MUJERES
13 34
porcentaje
SEXO # PACIENTES %
Hombres 13 27,66
Mujeres 34 72,34
Fuente: Base de datos IAC
40
Cuadro 3. Total de ingresos por enfermedades glomerulares
Gráfico 3. Distribución del total de pacientes en los 6 años según el tipo
de ingreso.
Análisis e interpretación
La nefropatía lúpica representó un total de 47 pacientes ingresados durante el período
comprendido entre el 2005 al 2010. Sin tomar en cuenta 12 reingresos por
complicaciones La prevalencia anual de la nefropatía lúpica es de aproximadamente 27
% equivalente a 10 pacientes, con una incidencia anual del 21 % que corresponden a 8
casos nuevos por año.
0
50
100
150
200
250
NL otros REINGRESOS total
Series1
Tipo de Ingreso Pacientes
NL 47
otros 115
REINGRESOS 61
total 223
Fuente: Base de datos IAC
47
41
Gráfico 4. Distribución de los pacientes con NL según el tipo de respuesta
clínica antes de administrar micofenolato.
Análisis e interpretación
Así mismo, del total de pacientes con NL el 21 % de pacientes fueron esteroideo
resistentes o refractarios a la terapia con inmunosupresores previo al uso de MMF. El
64 % del total de pacientes con NL presentaron remisión ya sea completa o parcial. Y el
15 % reportaron IRC- definitiva que requirió terapia de sustitución renal.
Remision completa
38%
Remision Parcial
26%
Refractaria con FR conservada
21%
IRC- Definitiva15%
Cuadro 4. Porcentaje de pacientes con NL por tipo de respuesta a la
terapia de inducción y mantenimiento antes del uso de MMF
Tipo de respuesta % de pacientes con NL
Remisión completa 38,30
Remisión Parcial 25,53
Refractaria con FR conservada 21,28
ERC- Definitiva 14,89
Total 100
Fuente: Base de datos IAC
42
Cuadro 5. Porcentaje de pacientes con IRC-D relacionado a la de terapia de
inmunosupresión administrada al inicio del estudio
Gráfico 5. Distribución del total de pacientes con nefritis lupica según el tipo de
inmunosupresor administrado
Análisis e interpretación
La IRC- Definitiva se presentó en el 15 % de los pacientes antes del uso de MMF, de
ellos un 42% recibieron Rituximab sólo o asociado a CYC y/o AZA El 57 % de los
pacientes recibieron tratamiento convencional de CYC y Prednisona.
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
Prednosona Rituximab Rituximab yAZA
CYC YPrednisona
Rituximab yCYC
pacientes IRC-D
Tipo de inmunosupresión %pacientes IRC-D
Prednisona 0
Rituximab 14,29
Rituximab y AZA 14,29
CYC Y Prednisona 57,14
Rituximab y CYC 14,29
TOTAL 100
Total con Rituximab 42,86%
Fuente: Base de datos IAC
43
Cuadro 6. Porcentaje en relación al tipo histológico en las biopsias renales (BR)
Gráfico 6. Distribución del total de pacientes en los diferentes tipos
histológicos de nefritis lupica.
Análisis e interpretación.
No existieron pacientes en la clase II, las clases IV y V presentaron mayor número de
pacientes, en 2 pacientes no se realizó biopsia renal o por falta de consentimiento del
paciente o por mala técnica.
020406080
100
Clase II Clase III Clase IV Clase V no serealizó
BR
Total
0 1 4 3 2 10
% 0 10 40 30 20 100
Axi
s Ti
tle
%
Tipo de nefropatía %
Clase II 0
Clase III 10
Clase IV 40
Clase V 30
no se realizó BR 20
Total 100
Fuente: Base de datos IAC
44
Cuadro 7. Porcentaje de pacientes y tipo de respuesta clínica relacionada con los
anos de presentar nefritis lupica
Gráfico 7. Distribución del tipo de respuesta nefropatía lúpica en porcentajes relacionado con los años de evolución de la enfermedad.
Análisis e interpretación
Entre la remisión completa, parcial y refractaria no hubo diferencias en relación al
tiempo de de padecer la nefropatía, no así en la IRC-D que si mostró relación
significativa con el tiempo de evolución de la enfermedad.
40% 40%
10% 10%
0%
5%
10%
15%
20%
25%
30%
35%
40%
45%
remision completa remision parcial refractario IRC-D
5 4 8 años 18 años
Promedio de tiempo
años años
Promedio del tiempo de
evolución con NL
Tipo de Respuesta clínica
% de pacientes
5 años remisión completa 40
4 años remisión parcial 40
8 años refractario 10
18 años IRC-D 10
Fuente: Base de datos IAC
45
Cuadro 8. Valores de tensión arterial sistólica y diastólica relacionadas al inicio y al
final del uso de micofenolato de mofetil.
Gráfico 8. Distribución de la presión arterial sistólica y diastólica al inicio y final
del tratamiento
Análisis e interpretación
La variable presión arterial no presento diferencias importantes al hacer la distribución
antes y después del tratamiento con micofenolato de mofetil, un discreto aumento se
encontró pero en la presión arterial diastólica al final del tratamiento.
al inicio al final
sistólica 118.50 119.50
diastólica 62.00 67.00
Si 100% 10%
No 0% 90%
0.00
20.00
40.00
60.00
80.00
100.00
120.00
140.00
Axi
s Ti
tle
TA TA inicial TA final
sistólica 118,50 119,50
diastólica 62,00 67,00
Fuente: Base de datos IAC
46
Cuadro 9. Porcentaje de pacientes tanto al inicio como al final del uso de
micofenolato de mofetil en relación a presencia o no de artralgias.
Gráfico 9. Distribución del porcentaje de artralgias al inicio y al final del
tratamiento.
Análisis e Interpretación.
El porcentaje de pacientes que presento artralgias al inicio del tratamiento se redujo a un
10 % al final del estudio.
al inicio al final
Si 100% 10%
No 0% 90%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
120%
Axi
s Ti
tle
Artralgias al inicio al final
Si 100% 10%
No 0% 90%
Fuente: Base de datos IAC
47
Gráfico 10. Distribución de los inmunosupresores en las diferentes repuestas
clínicas de la nefritis lúpica antes del uso de micofenolato mofetil
Análisis e Interpretación.
La ciclofosfamida se distribuyó mayoritariamente en el grupo de pacientes con remisión
completa, al igual que el grupo de remisión parcial. El rituximab sólo se colocó en el
grupo de IRC-D.
6.38%0 0 0
8.51% 19.15%
38.30%
25.53%0
2.13%
0
0
IRC-D NL-Refractaria Remision completa Remisión parcial
3 Rituximab 43 CYC 1 Interferon Beta
Cuadro 10. Porcentaje de pacientes según el tipo de respuesta clínica
relacionada al inmunosupresor utilizado antes del uso de
micofenolato de mofetil
# de pacientes al inicio
Tipo de inmunosupresor
IRC-D NL-
Refractaria Remisión completa
Remisión parcial
Total
3 Rituximab 100% 0 0 0 100%
43 CYC 9,30% 21% 41,86% 27,90% 100%
1 Interferon Beta 0 100% 0 0 100%
47
Fuente: Base de datos IAC
48
Cuadro 11. Porcentaje de pacientes según el tipo de respuesta: remisión parcial,
completa, refractaria y IRC-D relacionada al inmunosupresor utilizado
incluyendo micofenolato de mofetil
# de pacientes
al final
Tipo de inmunosupresor
IRC-D NL-
Refractaria Remision completa
Remisión parcial
Total
3 Rituximab 6,38% 0 0 0 6,38%
34 CYC 8,51% 0 38,30% 25,53% 72,34%
0 Interferon Beta
0 0 0 0 0,00%
10 MMF 2,13% 2,13% 8,15% 8,15% 21,28%
47
100%
Gráfico 11. Distribución del MMF en las diferentes barras de repuestas clínicas de la
nefropatía lúpica.
Análisis e interpretación.
El MMF en los pacientes con NL-refractaria provocó que la barra de pacientes
disminuyera considerablemente, así como también las barras de pacientes con remisión
completa y parcial el 20% se distribuyeron en IRC-D y NL refractaria.
6.38%0 0 0
8.51%
0
38.30%
25.53%0
0
0
0
2.13%
2.13%
8.15%
8.15%
IRC-D NL-Refractaria Remision completa Remisión parcial
Chart Title
3 Rituximab 34 CYC 0 Interferon Beta 10 MMF
Fuente: Base de datos IAC
49
Cuadro 12. Porcentaje de pacientes con NL por tipo de respuesta a la terapia de
inducción y mantenimiento después de administrar MMF
Gráfico 12. Distribución del porcentaje de pacientes con NL según su respuesta
clínica posterior a la administración de MFM.
Análisis e interpretación.
La disminución del porcentaje de pacientes con NL refractaria se debió a que en estos
pacientes se administró MMF obteniéndose una mejoría clínica importante como
remisión completa y parcial. Sin embargo el porcentaje de la IRC Definitiva si
aumento debido a que fueron pacientes refractarios en quienes ya se utilizó otras
terapias y el tiempo empleado en ellas pudo deteriorar la función renal
Remision completa,
46.57%
Remision Parcial, 33.95%
Refractaria con FR conservada,
2.14%
ERC- Definitiva, 17.34%
Tipo de respuesta % de pacientes con
NL
Remision completa 46,57%
Remision Parcial 33,95%
Refractaria con FR conservada 2,14%
ERC- Definitiva 17,34%
Total 100,00%
Fuente: Base de datos IAC
50
Cuadro 13. Características clínicas y demográficas de los pacientes con NL al inicio
del tratamiento
VARIABLES VALORES PROMEDIO
Edad (años) 28,7
Proteinuria (24h) 3,8
Creatinina (mg/dl) 1,22
TAS (mmHg) 118,5
TAD (mmHg) 62
MMF(mg/día) 1,6
PDN(mg/día) 37,5
DEP (ml/min) 91,6 (+/- 70)
Sexo femenino 70%
Sexo masculino 30%
Tiempo de NL 10 a (+/-8)
Artralgias al inicio 100%
Pacientes con Índices de Actividad
6
Pacientes con Índices de cronicidad
2
# de pacientes con NL al Diagnostico LES
8
Cuadro 14. Eventos secundarios durante tratamiento con MMF
EVENTOS ADVERSOS DURANTE 12 MESES
Diarreas 30% (mejoría disminuyendo dosis)
Nauseas 10 %
Leucopenia <3000 10%(a los 7 meses):Refractario
Alteración enzimas
hepáticas 0%
Infecciones 10% ( a los 7 meses)
Fuente: Base de datos IAC
51
Cuadro 15. Valores de los índices de actividad y cronicidad en la biopsia renal, tipo
de glomerulopatía y proteinuria en los pacientes en tratamiento con MMF
Edad Tipo de
nefropatía Índice
actividad Índice
cronicidad Proteinuria
basal Proteinuria
final
30 IV 5 2 4,7 0,8
39 III 3 2 2,4 0,2
23 V -III 9 1 4,6 0,3
14 IV 4 5 1,5 1,2
23 IV 3 2 6,8 2,2
44 III 1 5 3 4
42 N/R N/R N/R 3,8 1,2
25 N/R N/R N/R 1,2 0,4
23 V -IV 5 1 3,4 1,7
24 V -IV 3 2 6,6 15,1
Gráfico 15. Comportamiento de la proteinuria al inicio y al final en relación al tipo de
nefritis lúpica y su puntuación de actividad y cronicidad.
Análisis e interpretación.
La reducción importante de la proteinuria se refleja por la cercanía de ambas líneas
dibujadas, la que dependerá del porcentaje de reducción de la proteinuria y no de llegar
a valores óptimos. Los grados de actividad se relacionaron con mayor reducción de
proteinuria.
IV -acti
*
III -acti
V -act *
IV -cron
i
IV -acti
III -croni *
N/R N/RV -
act *V -act
Proteinuria final 0.8 0.2 0.3 1.2 2.2 4 1.2 0.4 1.7 15.1
Proteinuria basl 4.7 2.4 4.6 1.5 6.8 3 3.8 1.2 3.4 6.6
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Pro
tein
uri
a
Reducción de proteinuria
93% 66%
Fuente: Base de datos IAC
52
Cuadro 18. Valores a los 0,6 y 12 meses en relación con los valores de proteínas en
orina de 24 h, variables fisiológicas renales y presión arterial en pacientes
con nefritis lúpica y micofenolato de mofetil
Gráfico 18. Curvas de comportamiento de las diferentes variables a los 0, 6 y 12
meses de seguimiento con el uso de micofenolato de mofetil
Análisis e interpretación
Al observar el comportamiento de todas las variables se encuentra que la reducción de
la proteinuria se correlaciona con el incremento de albumina sérica, quienes son las que
han sufrido mayor modificación, representando así mejoría de la función renal.
3.8
91.6 1.22 118.5 622.31
2.13112.8 1.21 118 64 3.14
2.71 117.8 1.27 119.5 67 3.43
ProteinasUrinarias(g/24h)
Depuraciónde creatinina
(ml/min
CreatininaSérica
(mg/dl)
PAS (mmHg) PAD (mmHg) AlbuminaSerica
Evolución en 12 meses con MMF
0 meses 6 meses 12 meses
Variables 0 6 12 P
Proteínas Urinarias (g/24h) 3,8 2,13 2,71 0,04
Depuración de creatinina (ml/min 91,6 112,8 117,8 0,90
Creatinina Sérica (mg/dl) 1,22 1,21 1,27 0,99
PAS (mmHg) 118,5 118 119,5 0,35
PAD (mmHg) 62 64 67 0,39
Albumina Sérica 2,31 3,14 3,43 0,05
53
Cuadro 16. Valores de complemento sérico, al inicio y final del tratamiento con
MMF en relación al tipo de respuesta clínica.
al inicio al final
SEXO INICIALES C3 C4 C3 C4 respuesta clìnica
MUJER SMR 39 * 4.5 90 68 remision completa
MUJER HHM 65 8 96 24 remision completa
MUJER DCO 78 12 92 36 remision completa
MUJER CCC 76 10 98 15 remision pacial
VARON BPO 80 9 90 11 remision parcial
MUJER VVM 70 14 88 16 mala respuesta
MUJER VRR 76 10 90 20 remision parcial
MUJER CTC 39 * 5 96 29 remision completa
VARON AAG 75 14 90 14 remision parcial
VARON AAD 88 12 90 12 Refractario
Gráfico 16. Distribución del Complemento C3 al inicio y al final del tratamiento
Análisis e interpretación
Todos los pacientes presentan títulos normales de C3 y C4 a los 12 meses, por lo que no
serviría para hacer relaciones con los tipos de respuesta clínica, sin embargo la manera
como el complemento llego a normalizarse si llama la atención. Así los pacientes con
remisión completa presentaron títulos más bajos de complemento sérico,
especialmente C3 por lo que el porcentaje de aumento fue mayor en comparación con
los pacientes refractarios, falla renal y remisión parcial en quienes los títulos de
complemento no se encontraron muy bajos y el porcentaje de incremento fue menor.
remision
completa
remision
completa
remision
completa
remision pacial
remision
parcial
malarespue
sta
remision
parcial
remision
completa
final C3 90 96 92 98 90 88 90 96
inicio C3 39 65 78 76 80 70 76 39
0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%
100%
Axi
s Ti
tle Mayor %
reduccio
Fuente: Base de datos IAC
54
Cuadro 17. Resultados de ANA y DNA al inicio y al final del tratamiento en relación
con el tipo de respuesta clínica.
Análisis e interpretación.
Los valores de ANA y DNA se encuentran positivos al inicio en la mayoría de los
pacientes 70%, el 10 % presentaron títulos negativos a pesar de estar activos y en el
resto no se encontró resultados en los archivos. A los 12 meses de tratamiento solo en
el 30 % presentaron resultados y al final del estudio por lo que hacer relaciones entre
los pacientes con respuesta buena y mala al MMF.
PACIENTES
AL INICIO AL FINAL
TIPO DE RESPUESTA ANA DNA ANA DNA
SMR 1/320 1/320 (-) (-) Remision completa
HHM (+) (-) n/r ( - ,+) remision completa
DCO (+) (-) n/r (++) remision completa
CCC (+) (-) n/r n/r remision pacial
BPO (+) (+) n/r n/r remision parcial
VVM
n/r n/r mala respuesta
VRR (+) (+) n/r n/r remision parcial
CTC
n/r n/r remision completa
AAG (+) (+) n/r n/r remision parcial
AAD (-) (-) n/r n/r refractario
55
6. DISCUSIÓN
Estudios realizados de Pirani y Pollak, E.U, reportan que la gran mayoría de los
pacientes afectados por nefropatía lúpica (NL) (alrededor del 85%) pertenecen al sexo
femenino, lo cual coincide con los resultados obtenidos de la presente serie, de acuerdo
a esta investigación la edad promedio es de 20 a 50 años.
García y col. En el Hospital México encontraron en un período de tiempo de 10 años un
total de 65 pacientes con NL, con una relación de 5:1 entre mujeres y hombres
respectivamente. En este trabajo la relación mujer/hombre fue de 7:1 lo cual confirma el
predominio de esta enfermedad en mujeres.
Hejaili FF y colaboradores citan en aproximadamente el 50% de los casos de pacientes
biopsiados lesiones proliferativas (NL clase III o IV). En este estudio el tipo de NL en
general no fue posible establecerlo en su totalidad por carecer algunos de ellos de la
biopsia renal, sin embargo en los pacientes en NL resistente los resultados fueron
similares a lo reportado en la literatura mundial con predominio de la glomerulonefritis
focal difusa Clase IV.
En series descritas por Daza L. y colaboradores en México en la unidad de investigación
clínica se establece que el uso de la CYC I.V. permanece como el tratamiento de
elección para NL, con altas tasas de mejoría clínica, sin embargo hay pacientes en los
cuales hay fallo en este esquema terapéutico o presentan severos efectos adversos, por
lo que evaluar el uso de otras terapias alternas es justificable. Este hecho también es
observado en la presente revisión , siendo la nefritis lupica resistente o refractaria en un
21%.
Reportes realizados por Suría S. en el Hospital Universitario Insular de Gran Canaria
encontraron que los pacientes (n=28) que presentaron fracaso, intolerancia o recidivas
tras tratamiento con esteroides (CS) y CYC tenían tipo histológico clase III, IV y V de
la OMS lo que también se ve reflejado en este estudio con un total de 20, 30 y 40 %
respectivamente del total de pacientes refractarios y en el 20% no se pudo realizar
biopsia renal.
56
Investigaciones realizadas por Fauci AS, Chan TM, Falk RJ. concuerdan que el
tratamiento de la nefropatía proliferativa difusa (clase IV) debe ser mas agresivo y se
deben combinar CS más drogas citotóxicas, siendo la CYC y los glucocorticoides la
base del tratamiento de la NL severa. En este estudio los pacientes que se comportaron
como refractarios habían recibido como tratamiento de inducción CYC i.v. asociado a
glucocorticoides en un 90 % y el 10% recibieron interferon B i.m. como monoterapia el
cual no está dentro de los protocolos de inducción
En un análisis retrospectivo realizado por Berden JM. EU. se ha señalado que, en
general, el tratamiento con CS como monoterapia está indicada en la clase II y produce
resultados satisfactorios, así mismo Sloan y colaboradores encontraron que los pacientes
de clase V tratados con monoterapia mostraron excelente respuesta y supervivencia
renal. Del 100% de los pacientes con NL refractaria estudiados en la presente
investigación ninguno de ellos recibió tratamiento con CS como monoterapia y los
pacientes clase V si recibieron tratamiento combinado de CYC asociado a CS.
Bujaescu y Daza en el Hospital Universitario de Romania, señalaron a 11 pacientes con
NL refractaria a CYC i.v. de los cuales los pacientes con fallo del tratamiento que
llagaron a IRC-D tuvieron mayor tiempo de evolución y mayor índice de cronicidad.
Los resultados del presente estudio indican que los pacientes que llegaron a IRC-D
tuvieron iguales características y además habían recibido el 42% de ellos anticuerpos
monoclonales (rituximab) ya sea como monoterapia ó combinado con CYC y AZA.
Ultimas publicaciones del 2011 realizadas por Martínez R. y colaboradores para evaluar
la eficacia de Rituximab en pacientes con NF refractaria a inmunosupresores
encontraron 11 pacientes de 3 centros hospitalarios españoles. Se obtuvo remisión
completa en 8 pacientes y remisión parcial en 3 de los 11 pacientes concluyéndose que
rituximab es efectivo en paciente con NL refractaria a inmunosupresores
convencionales, por lo que debería ser considerado opción terapéutica de primera
elección en estos pacientes, aunque no hay estudios bien diseñados para esto.
57
En el 2009 el estudio LUNAR utilizo rituximab como terapia de inducción y no
mostró diferencias estadísticamente significativas frente al MMF en la NL, datos que no
pueden ser equiparables al de Martínez que sí presentó significancia estadística pero en
pacientes con NL refractaria al tratamiento convencional ya que en el ensayo LUNAR
se parte de pacientes activos sin tratamiento inmunosupresor previo. En el presente
trabajo los pacientes recibieron rituximab como tratamiento de inducción obteniéndose
en el 100% de los casos falla al tratamiento y evolución a la IRC-D.
En publicaciones recientes descritas por Caminal L, del Hospital Universitario central
de Asturias aclara que se dispone de estudios abiertos y numerosas series de pacientes
generalmente graves y refractarios en relación al Rituximab uno de ellos es el estudio
EXPLORER (sin enfermedad renal) (257 pacientes) en el que al mes de tratamiento la
mayoría de los pacientes habían respondido pero coincidiendo con las dosis altas de
esteroides, por lo que concluyo que no era eficaz en el LES activo sin enfermedad renal.
Mayer y colaboradores han indicado que el interferon beta ha sido utilizado en el
tratamiento de cáncer, virus hepatitis C, VIH, artritis reumatoide y LES, pero no existen
al momento experiencias con ensayos bien diseñados controlados y doble ciego que
sugieran su uso en pacientes refractarios a inmunosupresores. En este estudio 1 paciente
utilizó Interferon Beta en combinación a CYC siendo refractario al tratamiento inicial,
pero su comportamiento fue de remisión completa frente al uso de MMF.
Observaciones realizados por Contreras en la Universidad de Miami USA recomiendan
el uso de AZA ó micofenolato de mofetil (MMF) como terapia de mantenimiento en NL
proliferativa obteniendo menor tasa de recaídas y mejor sobrevida de la función renal
comparada con CYC cada 3 meses de mantenimiento. En esta serie al grupo de
pacientes con IRC-D la AZA se utilizó como terapia de inducción asociado a rituximab
y no como mantenimiento que es lo recomendado.
Daza y colaboradores reportan que la mayoría de los investigaciones que han evaluado
MMF en NL son estudios abiertos, no controlados, y faltan reportes con un número
mayor de pacientes, doble ciego y en etapas tempranas de la enfermedad para darle
valor a este fármaco como primera opción de tratamiento en la NL, también hay que
58
tener en cuenta que el coste de la terapia con MMF es mayor que el de la terapia
habitual con CYC.
El MMF ha mostrado beneficios clínicos en la gran mayoría de los trabajos que se han
reportado, con menos efectos colaterales que la terapia habitual con CYC i.v. mensual.
En esta casuística, no se encontraron efectos colaterales severos que pusieran en peligro
la vida del paciente.
Publicaciones por Hill G. EU. mencionan que la proteinuria sostenida induce daño
tubular por lo que una buena respuesta al tratamiento solo podría definirse como la
disminución de los valores de proteinuria a un rango menor de 0,5g. en una muestra de
orina de 24h. Por lo tanto en este en esta serie se tomó como rango de buena respuesta
este valor ó remisión completa, remisión parcial o regular a la disminución al menos un
50% de los valores iniciales y falla de respuesta al no descenso de la proteinuria con
desarrollo de IRC-D.
Durante el año de seguimiento de estos pacientes se encontró que un 80% tuvo una
respuesta buena ó regular con el uso del fármaco, con una disminución de la proteinuria
estadísticamente significativa a los 12 meses y una tendencia a mejorar la depuración de
creatinina, aunque esta última no fue estadísticamente significativa. Sin embargo habría
que mencionar que, a pesar de esta mejoría clínica y estadística de la proteinuria como
grupo solo en el 30% la proteinuria disminuyó a menos de 0,5g/l, un 50% presentó
respuesta regular y el 20% presentó falla del tratamiento.
En el mismo sentido los pacientes que presentaron falla del tratamiento, los índices de
cronicidad fueron más elevados, y en uno de ellos previamente se administró terapia de
inducción con rituximab asociado CYC, siendo el paciente que mayor proteinuria
progresiva presentó llegando hasta 15g/24h.
De acuerdo a los datos anteriores, valdrá la pena hacer algunas consideraciones con el
uso del MMF en la NL. La evolución prolongada de la enfermedad y el alto índice de
cronicidad en la biopsia renal, influyeron en la mala respuesta al tratamiento. Basándose
en lo anterior, la información de la biopsia renal para obtener los índices de actividad y
cronicidad continúan siendo primordial en el pronóstico de estos pacientes. En este
59
trabajo la buena respuesta se asoció a un tiempo de 5 años de evolución, mientras que la
refractariedad y el desarrollo de IRC-D se asoció con más de 8 años de evolución.
Las titulaciones de C3 y C4 se encontraron normales al final de todos los pacientes, por
lo tanto no se pudo relacionar con el tipo de respuesta clínica, sin embargo la mayoría
de los pacientes curso al inicio con valores bajos, especialmente C3 y lo que llama la
atención fue el porcentaje de recuperación del complemento. Así los pacientes con
remision completa presentaron un mayor porcentaje de recuperar de su complemento
en comparación con los pacientes de los grupos refractarios y falla renal y respuesta
parcial en quienes el porcentaje de recuperación del complemento fue bajo.
Los valores de ANA y DNA tanto al inicio como al final del tratamiento no se pudieron
utilizar para relacionarlos con el tipo de respuesta clínica, pues solo al inicio del
tratamiento se pudo encontrar en los archivos un 70 % de información, no obstante al
finalizar los 12 meses solo el 30% presentaron reportes en el expediente y de ellos se
encontró que estaban en el grupo de remisión completa, pero a pesar de ello persistían
títulos positivos de ANA y DNA.
60
7. CONCLUSIONES
De acuerdo al análisis de los resultados obtenidos se concluye que:
Micofenolato de Mofetil es un fármaco efectivo en pacientes con NL refractarios
a inmunosupresores convencionales, consiguiendo controlar la actividad clínica
y analítica de la enfermedad.
Micofenolato de Mofetil a dosis de 1,5-2 gramos por día son una buena
alternativa en pacientes con NL sin respuesta a CYC i.v. y con bajos índices de
cronicidad asociado a dosis prednisona 1 mg/kg día inicialmente y luego con
reducción paulatina (0,20 mg/Kg/dia)
La presencia de graves eventos adversos no fueron encontrados.
Los anticuerpos monoclonales (Rituximab) provocó falla de la respuesta al
tratamiento al ser utilizados como monoterapia de inducción.
La combinación de Rituximab y Azatioprina como terapia de inducción
provocó falla de la respuesta.
El tiempo de evolución de la NL y los altos índices de cronicidad predisponen a
fallo de la respuesta a los inmunosupresores convencionales y al MMF.
La reducción de la proteinuria en orina de 24h. fue el mayor indicador de
mejoría de la función renal en comparación con la presión arterial, albúmina
sérica y depuración de creatinina.
61
8. RECOMENDACIONES.
De acuerdo a las conclusiones realizadas se recomienda:
Incorporar al MMF asociado a prednisona, como opción terapéutica de
primera elección en los pacientes con NL refractarios o resistentes a
inmunosupresores convencionales.
Proponer el diseño de una guía de Práctica Clínica sobre LES y NL que tengan
como objetivo estandarizar la atención de los pacientes, permitiendo un
diagnóstico precoz, referencia oportuna a niveles de complejidad del centro
asistencial.
Sugerir como parte indispensable del tratamiento y pronóstico de la NL el
realizar estudios histopatológicos a todos los pacientes con diagnóstico clínico
de LES. Tanto al inicio de la nefritis lupica y con mayor indicación en casos
refractarios.
Incentivar el diseño de estudios controlados, doble ciego, rabdomizados que
permitan elegir entre los nuevos e innovadores medicamentos el de mayor
eficacia para la nefropatía lupica refractaria o resistente.
Socializar los presentes resultados con el equipo de Salud Institucional.
62
9. BIBLIOGRAFÍA
1. Allison, A. 2005. Mechanism of action of Mycophenolate mofetil in preventing and
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UNIVERSIDAD DE GUAYAQUIL
FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS
ESCUELA DE GRADUADOS
POSGRADO DE NEFROLOGIA
EVALUACIÓN DE LA NEFROPATÍA LÚPICA ESTEROIDEO-RESISTENTE
TRATADA CON MICOFENOLATO DE MOFETIL. HOSPITAL REGIONAL 2
IESS “DR. TEODORO MALDONADO CARBO”. 2005-2010
Anexo 1: Formulario de recolección de datos
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Elaborado por IAC
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CRITERIOS PARA LA CLASIFICACION DE LUPUS ERITEMATOSO
SISTÉMICO*
(Colegio Americano de Reumatología).
1. Rash Malar Eritema fijo, plano o elevado, sobre eminencias malares que respeta pliegues
nasolabiales. 2. Lupus Discoide Placas eritematosas elevadas, con escamas adherentes queratósica y tapones
foliculares; en las lesiones antiguas puede haber cicatriz atrófica. 3. Fotosensibilidad Rash cutáneo como reacción inusual a la luz solar, referido por el paciente u observado
por el médico.
4. Úlceras Orales Ulceración oral ó nasofaríngea, usualmente no dolorosa, observada por el médico. 5. Artritis No erosiva, que compromete dos o más articulaciones periféricas, caracterizada por
dolor a la presión, tumefacción o derrame. 6. Serositis: a) Pleuritis: historia convincente de dolor pleurítico o frote auscultado por un médico o
evidencia de derrame pleural; ó b) Pericarditis: Documentada por ECG o frote o evidencia de derrame pericárdico.
7. Alteración Renal a) Proteinuria persistente mayor de 0.5 g por día o mayor de 3+ si no se cuantifica, ó b)
Cilindros celulares de glóbulos rojos, de hemoglobina, granulares, tubulares o mixtos. 8. Alteraciones Neurológicas Convulsiones y/o psicosis en ausencia de alteraciones metabólicas
conocidas (uremia, cetoacidosis, desorden electrolítico) o drogas que la causen. 9. Alteraciones Hematológicas Anemia hemolítica con reticulocitosis ó leucopenia menor de 4000 por
mm3 en dos o más ocasiones; ó linfopenia menor de 1500 por mm3 ó trombocitopenia menor de 100,000 por mm3 en ausencia de drogas agresoras.
10. Alteraciones Inmunológicas ** Anti-DNA nativo en título anormal ó Anti-Sm anticuerpos
antifosfolípidos positivo basado en 1) Nivel sérico anormal de anticuerpos anticardiolipina IgG o IgM, 2) Prueba positiva para anticoagulante lúpico usando un método estándar, ó 3) Prueba serológica para sífilis falso positivo, por lo menos durante 6 meses y confirmada por TPI (inmovilización de Treponema pallidum) o absorción fluorescente de anticuerpos anti-treponémicos.
11. Anticuerpos Antinucleares Un título anormal por inmunofluorescencia u otro. Ensayo equivalente
en cualquier momento y la ausencia de drogas que estén asociadas al síndrome de lupus inducido por drogas.
* Esta clasificación se basa en 11 criterios. Debiendo estar presentes por lo menos 4 de los 11 criterios
propuestos, en forma seriada o simultánea durante cualquier intervalo de observación. ** El criterio N° 10 se modificó en 1997.
Fuente: Ortega F 2011, Guías prácticas Clínicas del LES. www.salud.gob.pe
ANEXO 3. INDICE DE ACTIVIDAD SLEDAI – 2K
8 Convulsiones De inicio reciente. Excluir causas metabólicas, infecciosas o
Secundarias a drogas
8 Psicosis Capacidad alterada para desarrollar actividades cotidianas deb disturbio severo en la percepción de la realidad. Incluye alucinaciones, incoherencia, pérdida marcada de asociaciones contenido pobre del pensamiento, notorio pensamiento ilógico, bizarro, desorganizado o conducta catatónica. Excluir uremia y causas secundarias a drogas.
8 Sindrome orgánico cerebral Función mental alterada con deterioro de la orientación, memootra función intelectual de inicio rápido y características clínicas fluctuantes, incapacidad para mantener la atención en el medio ambiente, más por lo menos dos de los siguientes: alteración e percepción, lenguaje incoherente, insomnio o somnolencia diuraumento o disminución de la actividad psicomotora. Excluir caumetabólicas, infecciosas y secundarias a drogas.
8 Transtorno visual Cambios retinianos por LES. Incluye cuerpos citoides, hemorra retinianas, exudados serosos o hemorragia coroidea o neuritis óptica. Excluir hipertensión, infección o causas secundarias a drogas
8 Transtorno de nervios craneano Inicio de neuropatía sensitiva o motora que involucra nervios craneanos. Incluye vértigo debido a Lupus
8 Cefalea por lupus Cefalea severa, persistente; puede ser tipo migraña, pero NO DEBE responder a analgésicos narcóticos.
8 Accidente cerebrovascular De inicio reciente: Excluir arteriosclerosis.
8 Vasculitis Ulceras, gangrena, nódulos digitales dolorosos, infarto periung hemorragias en astilla o biopsia o angiografía diagnóstica de vasculitis.
4 Artritis > o Más de dos articulaciones con dolor y signos de inflamación (sensibilidad, tumefacción o derrame).
4 Miositis Debilidad y dolor muscular proximal con CPK/aldolasa elevado cambios de EMG o biopsia que indican miositis
4 Cilindros urinarios Cilindros granulares O eritrocíticos
4 Hematuria Más de 5 G por campo. Excluir cálculos u otros
4 Proteinuria Mayor de 0,5 g/24h. de inicio reciente o incremento > de 0,5g/2
4 Piuria Más de 5 leucocitos por campo. Excluir infecciones.
2 Rash De inicio reciente o recurrencia de rash de tipo inflamatorio.
2 Alopecia De inicio reciente o recurrencia de pérdida de cabello anormal parche o difuso.
2 Úlcera de mucosas De inicio reciente o recurrencia de úlcera nasal u oral.
2 Pleuresía Dolor pleurítico con frote pleural o derrame o engrosamiento pleural.
2 Pericarditis Dolor pericárdico y por lo menos 1 de los siguientes: frote, derr o confirmación por EKG o ecocardiograma
2 Hipocomplementemia Disminución en CH50, C3, C4 por debajo de límite inferior normal del laboratorio.
2 Actividad del ADN Actividad > del 25% por prueba de Farr o por encima del rango normal de laboratorio
1 Fiebre > 38º C Excluir causa infecciosa
1 Trombocitopenia < 100,000/mm3. Excluir causas secundarias a drogas
1 Leucopenia < 3000/mm3. Excluir causas secundarias a drogas.
Fuente: Ortega F. 2011.Guias prácticas clínicas LES.www.ssalud.gob.pe
ANEXO 4. INDICE DE ACTIVIDAD MEX- SLEDAI
Calificación Descriptor Definición
(8) Trastorno neurológico
Psicosis Capacidad alterada para funcionar en una actividad cotidiana debido a trastorno grave en la percepción de la realidad; incluye alucinaciones, incoherencia, pérdida marcada de asociaciones, contenido pobre del pensamiento, notorio pensamiento ilógico, comportamiento bizarro, desorganizado, catatónico. Se debe excluir uremia, tóxicos y drogas que puedan inducir psicosis.
Evento Vascular Cerebral
Episodio Nuevo. Se excluye alteroesclerosis
Síndrome orgánico cerebral
De inicio reciente, excluyendo causas metabólicas, infecciones o secundaria a drogas
Síndrome orgánico cerebral
Función mental alterada con pérdida en la orientación, memoria o en otra función intelectual de inicio rápido con características clínicas fluctuantes, tales como alteración de la percepción, lenguaje incoherente, insomnio o somnolencia diurna, aumento o disminución de la actividad sicomotora. Deben excluirse causas metabólicas, infecciosas y secundarias o drogas.
Mononeuritis Déficit sensorial o motor de inicio reciente en uno más nervios craneales o periféricos
Mielitis Paraplejía de inicio reciente y/o alteración del control de esfínteres excluyendo otras causas
(6) Trastorno renal Cilindros granulosos o eritrocitarios, hematuria de más de 5 eritrocitos por campo. Excluir otras causas. Proteinuria de inicio reciente mayor de 0,5 g/L en una muestra al azar. Aumento de creatinina mayor de 5 mg/dL.
(4) Vasculitis Úlceras, gangrena, nódulos dolorosos en pulpejo de dedos, infarto periungueal, hemorragias en astillas. Biopsia o angiografía diagnóstica de vasculitis.
(3) Hemólisis / Trombopenia Hb < 12 g/dl y con reticulocitos corregidos > 3% < 100.000 plaquetas, no debida a drogas u otras causas
(2) Miositis Mialgias y debilidad muscular proximal asociadas con elevación de CPK.
(2) Artritis Más de dos articulaciones dolorosas con inflamación o derrame articular
(2) Afección cutánea Eritema malar, de inicio reciente o aumento en la recurrencia de eritema malar, úlceras mucosas de inicio reciente o recurrencia de úlceras orales o nasofaríngeas. Áreas difusas de alopecia, o caída fácil de cabello.
(2) Serositis - Pleuritis: Historia contundente de dolor pleurífico, frote pleural o derrame pleural al examen físico. - Pericarditis: Historia contundente o frote pericárdico audible. Peritonitis: Dolor abdominal difuso con rebote ligero (excluyendo causas intra abdominales.)
(1) Fiebre. fatiga - Más de 38º C después de la exclusión de proceso infeccioso - Fatiga inexplicable
(1) Leucope –nia. Linfopenia - Leucocitos < 4 000 x mm3, no secundario al uso de drogas - linfocitos < 1200 x mm3 no secundario al uso de drogas
Puntaje total de índice Mex-SLEDAI LES active > de
9: cuando el médico evalúa al paciente 7: cuando el médico evalúa la historia clínica
Fuente: Ortega F, 2011.Clinicas practica de LES. www.ssalud.gob.pe
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