Variabilidad GeneticaMutaciones
Dra. Mary Dominguez
Mutaciones
• Cambio en la secuencia de DNA
• Originan variabilidad genética
• Afecta:– Células somáticas– Células Germinales
Mutaciones Genicas
Deleciones e inserciones• Ganancia o perdida de
uno a mas pares de bases• Ganancia o perdida de un
AA en una proteína• Nocivas • Mutación de cambio del
marco de lectura– Deleciones o inserciones
no múltiplo de 3– Modificación de codones
sucesivos
DuplicacionesEnfermadad de Charcot-Marie-Tooth
•Enf. SNP atrofia progresiva distal extremidades•Duplicación 1.5 millones bases•Cromosoma 17•Gen PMP-22 • DesmielinizaciónPMP-22
Deleción Parálisis por presión hereditariaMutación puntual Sx. Dejerine-Sottas
Sensibilidad de Dosis
Mutacion en el Promotor
Region Codificadora
UTR UTR
Promotor
Codon de iniciacion
Codon determinacion
Mutaciones del Sitio de Ensamblaje
Region Codificadora
UTR UTR
Promotor
Codon de iniciacion
Codon de Terminacion
exon exon
• En uniones intron-exon• Altera las senales de
ensamblaje para la excision del intron
• En: GT del sitio dominante 5’ AG del sitio receptor 3’
“Sitios de ensamblaje ocultos”
• Secuencia DNA pueden producir copias de si mismas
• Inserción de copias en otras localizaciones cromosómicas
• Elementos móviles• Produce cambio del
marco de lectura
Inserción de transposones
Repeticiones expandidas• Repeticiones de codones consecutivas• Incremento de repeticiones enfermedades genéticas• GCAGCAGCA… (normal 20-30)
Enfermedad Secuencia repetida Localizacion de expansion
Huntington CAG Exon
Distrofia Miotonica CTG UTR 3’
Ataxia de Fridreich GAA Intron
Sindrome del Cromosoma X fragil
CGG UTR 5’
Mutación: Consecuencias moleculares
Causas de mutación
Enfermedad de Huntington (HD)• Desorden de poliglutamina
• Expansión inestable– CAG (Ac. Glutámico)– Repeticiones >40 (nl 26)– Gen Huntingtina
• A > # de repeticiones, aparición clínica mas temprana
• Neuropatología:– Degeneración corteza cerebral
Enfermedad de Huntington (HD)
• Herencia dominante• Dominancia intermedia• Edad variable de aparición• Anticipación
– Transmisión paterna
• Penetrancia dependiente edad (según repeticiones)
• Premutaciones– 29-35 CAG
Enfermedad de Huntington
Enfermedad de Huntington (HD)
• Fenotipo– Anormalidades motoras
• Corea• Distonía
– Cambios de personalidad– Perdida gradual del
conocimiento– Muerte
Distrofia Miotónica (DM)
• Expansión inestable– CTG (3’ UTR)– Repeticiones >50 (nl 5-30)– Gen DMPK
• Gralm. transmisión materna• Penetrancia incompleta• Anticipación• Permutación
– 38-54 CTG
• Herencia autosómica dominante
Distrofia Miotónica (DM)
• Fenotipo:– Atrofia musc. Faciales
• “Cara en cuchillo”
– Miotonia– Distrofia muscular– Hipogonadismo– Diabetes– Cataratas– Cambios EEG
Ataxia de Friedreich
• Expansión inestable– AAG (intrón)– Repeticiones >100 (nl 7-34)– Gen FRDA
• Frataxina– Proteína mitocondrial– Metabolismo del hierro
• Herencia autosómica recesiva
• Gralm. transmisión materna
Ataxia de Friedreich• Fenotipo
– Inicio infancia– Incoordinación mov.
extremidades– Dificultad habla– Hipo o arreflexia– Alteración vibración y
posición– Cardiomiopatía– Escoliosis– Deformidad pie
Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth
• Duplicación del gen PMP22– Proteína integral de
membrana– Compactación de mielina?– Dominancia negativa– Sobreexpresión
• Polineuropatía periférica desmielinizante
Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth
• Herencia autosómica dominante***
• Heterogeinicidad genética• Dependiente de dosis• Penetrancia completa
• ***variable
Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth
• Fenotipo– Debilidad y atrofia distal– Alteraciones sensoriales– Alteración marcha– Pie gota– Deformidades pie– Pérdida del equilibrio– Hipo o arreflexia
Ya casi…..
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