Post on 02-Apr-2016
description
Historia, Desarrollo y Evolución de la TOXICOLOGÍA
• Caza
• Exterminio de plagas
• Fines euforizantes
• Fines terapéuticos
• Homicidas y suicidas
Observación y experiencia
Papiro de Ebers. Siglo XVII A.C. Teofrasto (discípulo de Aristóteles): descripción
de plantas venenosas. (371-287 A.C.). Mitrídates, Rey de Ponto (132 – 36 A.C.),
tomaba mezclas de antídotos. (theriaka) Dioscórides (40 D.C.): agrupó venenos y
antídotos según su origen vegetal, animal y mineral.
Siglo XV: intención de aproximación científica.
Philippus Aureolus Theophrastus Bombastus von Hohenheim (Paracelso)
1491-1541. “ Todas las sustancias son venenosas; no hay ninguna que no sea tóxica. La correcta dosis diferencia al veneno del remedio” .
Bernardo Ramazzini (1700): Padre de la
Toxicología del trabajo.
Orfila. 1787 – 1853. Padre de la Toxicología
Claude Bernard (1813 – 1878). Método
experimental
Zangger (1924): ... “los médicos tan sólo
diagnostican la cuarta parte de las
intoxicaciones”.
Fornier 1968 y Ministerio de Educación Nacional
Francés, reconocen la necesidad de una
enseñanza de Toxicología en Medicina.
EU 1952. Centro de lucha contra las
intoxicaciones.
Etimología: toxikon, griego significa “veneno”, logos “tratado” Ciencia de los venenos.
OTRAS DEFINICIONES. Ciencia que se ocupa de las intoxicaciones y de las sustancias que las provocan.
Ciencia centrada en el estudio, descripción y comprensión de las interrelaciones entre las sustancias químicas y los organismos, así como los efectos sobre los seres vivos.
TOXICOLOGIA
TOXICOLOGIACiencia
los
Origen y propiedades
Actividad tóxica y características de las intoxicaciones
Relaciones entre estructura química y actividad tóxica
Aspectos cualitativos de la actividad tóxica: exposición al
tóxico, biotransformación del tóxico, consecuencias prácticas
En resumen:
La toxicologia es parte de la ciencia que se ocupa del
estudio de las sustancias tóxicas desde distintos puntos
de vista:
Aspectos cuantitativos de la actividad tóxica: Relación
dosis-respuesta, efectos agudos y crónicos, etc.
Terapia antitóxica
Protección general frente a toda clase de intoxicaciones
Algunos factores condicionantesdel avance de la Toxicología
Incremento en el número y variedad de sustancias químicas
Cantidad excesiva de algunos productos
Mayor importancia de otros tipos de cuadros de intoxicación (crónica)
Incremento de la población expuesta
Otros
Sustancias Químicas. Panorama General
Se conocen más de 8 millones deproductos químicos
100,000 son de uso común(farmacéuticos, plaguicidas, etc.)
1,000 nuevos productos entran al mercado cada año
Se generan entre 300 y 400 millones de toneladas de desechos peligrosos por año
100,000 Sustancias primarias
4,000 Relativamente bien investigadas toxicologicamente
2,000 Sospecha de ser carcinógenos
59 Confirmación carcinogénica en humanos
1,600 Evaluación teratogénica y fetotóxica
800 Teratógenos en animales
50 Teratógenos en humanos
1,200 Frecuentemente asociadas con accidentes
Sustancias Químicas. Panorama General
Toxicidad aguda de algunas sustancias representativas
SUSTANCIA QUÍMICA DL50 (mg/Kg) Alcohol etílico 10,000 Cloruro de sodio 4,000 Sulfato ferroso 1,500 Sulfato de morfina 900 Sal sódica del fenobarbital 150 Picrotoxina 5 Sulfato de estricnina 2 Nicotina 1 d-tubocurarina 0.5 Hemicolinium-3 0.2 Tetrodotoxina 0.10 Dioxina (TCDD) 0.001 Toxina botulínica 0.00001.
TOXICOLOGÍA
Química Biología
Bioquímica
Química analítica
Química clínica
Sociología
Farmacología
Subdisciplinas de la toxicología
Toxicología ambiental Toxicología ocupacional (industrial) Toxicología reglamentaria Toxicología de los alimentos Toxicología clínica, Toxicología descriptiva Toxicología forense Toxicología analítica Toxicología mecanicista
Toxicología ambiental Estudia las sustancias químicas
que contaminan los alimentos, el agua, el suelo o la atmósfera.
Aborda sustancias tóxicas que ingresan a masas de agua como lagos, arroyos, ríos y océanos.Dato: Los problemas más comunes incluyen bacterias y virus llevados
por el agua, efluentes termales de plantas generatrices de electricidad, desperdicios radiactivos, aguas residuales, y contaminación industrial.
Toxicología ocupacional (industrial)
Protege a los trabajadores de las sustancias
tóxicas y hace su ambiente de trabajo más
seguro.
Dato: Las enfermedades ocupacionales causadas por sustancias químicas industriales explican aproximadamente 50,000 a 70,000 muertes y 350,000 nuevos casos cada año en los EE.UU.
Toxicología reglamentaria
Recopila y evalúa
información toxicológica
existente, para establecer
normas basadas en
concentraciones para
exposición “segura”.
Toxicología de los alimentos
Comprende la entrega de una fuente segura y comestible de alimentos al consumidor.
Un segundo ámbito de interés es el de las alergias a los alimentos.
Toxicología clínica
Analiza enfermedades y males relacionados con la exposición a sustancias químicas tóxicas a corto y a largo plazo.
Toxicología descriptiva Recopila información toxicológica
mediante la experimentación con animales.
Estos tipos de experimentos se utilizan para establecer la dosis química que podría causar enfermedad y muerte.
Toxicología forense Ayuda al establecimiento de relaciones causa-
efecto entre la exposición a un medicamento o a una sustancia química y los efectos tóxicos o mortales que pueda causar esa exposición.
Toxicología analítica Identifica la sustancia tóxica a través del
análisis de los líquidos corporales, el contenido
estomacal, los excrementos, la piel o envases
dudosos.
Toxicología mecanicista
Realiza observaciones sobre la manera en que las sustancias tóxicas producen sus efectos.
TOXICO:
Tiene sus raíces tanto en latín
como en griego y significa flecha.
Sustancia química de origen
endógeno que bajo ciertas
condiciones puede producir algún
efecto nocivo sobre un ser vivo,
alterando los equilibrios vitales.
Veneno
(Del lat. venēnum). Sustancia que,
incorporada a un ser vivo en pequeñas
cantidades, es capaz de producir graves
alteraciones funcionales, e incluso la
muerte
Toda sustancia química que incorporada al organismo vivo
a determinada concentración produce en virtud de su
estructura química y a través de mecanismos fisicoquímicos y
bioquímicos alteraciones de la fisicoquímica celular, que
pueden ser transitorios o permanentes, siempre incompatibles
con la salud y en algunos casos con la vida.
Xenobiótico: Cualquier sustancia externa que se incorpora al organismo
Criterios para clasificar
a los XENOBIÓTICOS
Inorgánicos y Orgánicos.
Animal, vegetal, bacteriano y mineral
Fijos
Volátiles
MetalesCompuestos orgánicos
GaseososArrastrables por vapor
Medio ambiente
En el lugar de trabajo (Laborales)
En los alimentos
AireAguaSuelo
r
Sólido
Líquido
Gaseoso
NEUROTÓXICO CARDIOTÓXICO HEPATOTÓXICO NEFROTÓXICO
Acción local o por contacto: 1. Ejercen instantáneamente su efecto sobre
piel, mucosas, árbol respiratorio etc.
2. Destruyen la arquitectura celular.
Ejs.: ácidos, alcalis, óxidos nítricos y sulfúricos, disolventes orgánicos como éter, cloroformo, CCl4.
Sistémica:1. El producto penetra al organismo y se
desplaza hasta el/los sitios de acción.
2. Toxicocinética. Experimenta la molécula transformaciones metabólicas.
Medicamentos.
Productos cosméticos / higiene personal.
Sustancias de abuso.
Alimentos y/o bebidas.
Ponzoña de animales o plantas tóxicas.
Productos de uso doméstico o general.
Contaminante ambiental
Plaguicidas.
Escala Hodge y Sterner Rutas administración
Oral LD50 Inhalación LC50 Dermal LD50
Clasificación de toxicidad Una sola dosis para ratas
Exposición de ratas por 4 horas
Una única aplicación a la piel de conejos
Probable dosis letal para el
hombre
mg/kg ppm mg/kg1
Extremadamente tóxico 1 o menos 10 o menos 5 o menos1 grano (una probada, una
gota)2
Altamente tóxico 1-50 10-100 5-43 4 ml
3Moderadamente tóxico 50-500 100-1000 44-340 30 ml
4Ligeramente tóxico 500-5000 1000-10,000 350-2810 600 ml
5Prácticamente no-tóxico 5000-15,000 10,000-100,000 2820-22,590 1 litro
6Relativamente nocivo 15,000 o más 100,000 22,600 o más 1 litro
Escala Gosselin, Smith y Hodge
Clasificación de toxicidad
Probable dosis letal oral (Humanos)
DosisPara personas de 70-kg (150 lbs)
6 Súper Tóxico Menos de 5 mg/kg 1 grano (una probada- menos de 7 gotas)
5 Extremadamente
Tóxico5-50 mg/kg 4 ml (entre 7 gotas y 1 cucharadita)
4 Muy Tóxico 50-500 mg/kg 30 ml (entre 1 cucharadita y 1 onza)
3 Moderadamente
Tóxico0.5-5 gm/kg 30-600 ml (entre 1 onza y 1 pinta)
2 Ligeramente Tóxico 5-15 gm/kg 600-1200 ml (entre 1 pinta a 1 cuarto)
1 Prácticamente no-
tóxicoPor encima de 15 gm/kg Más de 1200 ml (más de 1 cuarto)
Tóxico: Tiene sus raíces tanto en latín
como en griego y significa flecha.
Sustancia química de origen endógeno
que bajo ciertas condiciones puede
producir algún efecto nocivo sobre un ser
vivo, alterando los equilibrios vitales.
Toda sustancia química que incorporada al organismo vivo
a determinada concentración produce en virtud de su
estructura química y a través de mecanismos fisicoquímicos y
bioquímicos alteraciones de la fisicoquímica celular, que
pueden ser transitorios o permanentes, siempre incompatibles
con la salud y en algunos casos con la vida.
Xenobiótico: Cualquier sustancia externa que se incorpora al organismo
Veneno
(Del lat. venēnum). Sustancia que,
incorporada a un ser vivo en pequeñas
cantidades, es capaz de producir graves
alteraciones funcionales, e incluso la
muerte
Toxicocinética: Área de la toxicología que estudia el
curso temporal del xenobiótico desde que se absorbe,
hasta que se elimina
Toxicodinamia: Área de la toxicología que estudia la
manera de cómo los xenobióticos ejercen sus efectos
sobre los organismos vivos
Toxicidad. La capacidad intrínseca que posee un
agente químico de producir efectos adversos sobre un
órgano
Efecto tóxico: cualquier efecto pernicioso sobre el
cuerpo reversible o irreversible.
Peligro. La posibilidad de que la toxicidad sea efectiva
en un contexto o situación determinados.
Riesgo. La probabilidad de que se produzca un efecto
adverso específico. Suele expresarse como el porcentaje
de casos de una población dada durante un
determinado período de tiempo. La estimación del
riesgo puede basarse en casos reales o en una
proyección de casos futuros a partir de extrapolaciones.
Dosis se define como la cantidad de un xenobiótico que entra
en un organismo (en unidades como mg/kg de peso corporal)
tcD
El aspecto temporal suele ser más importante para
comprender las exposiciones reiteradas y los
efectos crónicos que en el caso de las
exposiciones únicas y los efectos agudos
Efectos aditivos se producen cuando hay una exposición a una
combinación de sustancias químicas en las que se suman las
diversas toxicidades individuales (1+1= 2).
Antagonismo la interacción de varias sustancias puede resultar en
una inhibición y el efecto es menor que la suma de los efectos
individuales (1+1< 2).
Sinergismo el efecto es mayor que la suma de los efectos
individuales (1+1>2).
Dosis de exposición, es la concentración en el aire del
contaminante que se inhala durante un determinado período
de tiempo (en el ámbito de la higiene industrial,
normalmente ocho horas)
Dosis absorbida o retenida (llamada también carga corporal
en higiene industrial), que es la cantidad presente en el
cuerpo en un determinado momento durante la exposición o
después de ella
Dosis tisular es la cantidad de sustancia en un determinado tejido
Dosis diana es la cantidad de sustancia (por lo general un
metabolito) unida a la molécula crítica. Para la aplicación de este
concepto se precisa información sobre el mecanismo de la acción
tóxica a nivel molecular
La relación dosis-efecto es la relación entre la dosis y el
efecto a nivel individual. Un incremento de la dosis puede
incrementar la intensidad de un efecto o su gravedad. Puede
obtenerse una curva de dosis-efecto a nivel de todo el
organismo, de la célula o de la molécula diana. Hay algunos
efectos tóxicos, como la muerte o el cáncer, que no tienen
grados, sino que son efectos “de todo o nada”.
La relación dosis-respuesta es la relación entre la dosis y el
porcentaje de individuos que presentan un determinado
efecto. Al incrementarse la dosis, lo normal es que aumente el
número de individuos afectados en la población expuesta.
Tiempo de latencia es el tiempo que transcurre entre la
primera exposición y la aparición de un efecto o respuesta
observable.
Umbral de dosis es el nivel de dosis por debajo del cual no
hay ningún efecto observable.
Se cree que existen umbrales en el caso de determinados efectos,
como los efectos tóxicos agudos, pero no en el de otros, como los
efectos carcinógenos (por iniciadores de la formación de aductos de
DNA).
DL50: causan la muerte al 50% de los individuos que la
reciben.
DE50 (dosis efectiva) es la dosis que produce en el 50% de
los animales un efecto específico no letal
DLm: dosis más baja a la que se haya producido la muerte.
MAC: concentración máxima que no debe estar
sobrepasada en ningún momento.
NOEL (NOAEL) es la dosis más alta que no produce efecto
tóxico.
LOEL es la dosis mínima efectiva observada en una curva
de dosis-respuesta, (es decir, la dosis mínima que produce un
efecto)
Para establecer un NOEL se necesitan múltiples dosis, una población amplia
e información complementaria para garantizar que la ausencia de respuesta
no es un mero fenómeno estadístico.
IDA: ingesta diaria admisible – máxima cantidad
de sustancias (contaminantes etc.) que, según los
conocimientos actuales, pueden ingerirse
diariamente sin que se produzcan efectos tóxicos a
largo plazo -.
TLV: concentración a la que se supone puede
permanecer un trabajador expuesto, durante 8 hrs
diarias, 5 días por semana.
pT: Potencial de toxicidad pT= - log T
Potencial de toxicidad
Lesión celular
La lesión celular se define como un hecho o
estímulo, (por ejemplo una sustancia química
tóxica), que perturba la homeostasis normal de la
célula, lo que hace que se produzcan diversos
acontecimientos
Las lesiones letales acaban en la muerte de la célula
al cabo de un período de tiempo variable, que
depende de la temperatura, el tipo de célula y el
estímulo; pero también pueden producirse lesiones
subletales o crónicas que provocan un estado de
alteración de la homeostasis que, aunque anómalo,
no desemboca en la muerte de la célula
Durante la fase preletal se producen principalmente dos
tipos de alteraciones, dependiendo de la célula y del tipo
de lesión. Esos dos tipos de alteraciones se denominan
apoptosis y oncosis.
APOPTOSIS
Este término se deriva del griego
apo, “lejos de”, y ptosis, “caer”.
La célula se retrae y se forman
en su periferia numerosas
vesículas que después se
desprenden y se alejan flotando.
Oncosis
Derivado del griego onkos, “hincharse”, porque la
célula empieza a aumentar de tamaño casi
inmediatamente después de la lesión debido al
aumento de cationes en el agua intracelular.
MUERTE CELULAR se ha dividido en “accidental”, es
decir, causada por agentes tóxicos, isquemia, etc., y
“programada”, que es la que se produce en el
desarrollo embriológico, como por ejemplo la formación
de los dedos o la resorción de la cola en el renacuajo.
Si en la “fase preletal” se elimina el estímulo causante, la
célula se recupera
Si a pesar de eliminarse la causa de la lesión la célula no
puede recuperarse, pasa por un proceso de degradación
e hidrólisis hasta llegar finalmente al equilibrio
fisicoquímico con el entorno. Es la fase que se conoce
como necrosis o muerte celular patológica
Necrosis
Con el término necrosis se designa una serie de
alteraciones que se producen después de la muerte
celular, cuando la célula se convierte en detritos que son
típicamente eliminados por la respuesta inflamatoria.
Mutagénesis
Inducción de cambios en la información genética que puede expresarse o no
Carcinogénesis
Inducción de reproducción celular descontrolada
Teratogénesis
Inducción de malformaciones en el feto
Vías de exposición Inhalatoria Digestiva Cutánea Placentaria Leche materna Vía parenteral Ojo Intramuscular
Fenómenos de la exposición
IatrogeniaAutomedicación Error de prescripción médica
AmbientalesProfesionalesMedicamentosasAlimentariasDomésticas, infantiles
SuicidioHomicidio (Voluntad de otros!!!)
Toxicofilias. Farmacodependencia
Accidental
Acciones voluntarias
Medicamentosas
Producto, frascoFórmula o componenteDosis (de adulto a niño)
Por interacción
Por intolerancia:
Por error en:
Ambientales
Profesionales
Alimentarias
barbitúricos, procaína, penicilina, sulfamidas, fenotiazinas.
ACCIDENTALES
Domésticas
Ambientales
Profesionales
Profesionales
Alimentarias por:
Alimento tóxico Pescado, vegetales.
Envase Plomo, plástico
Contaminación biológica:
Contaminación química
PlaguicidasHormonasDiversos
AditivosAutorizadosFraudulentosAccidentales
ACCIDENTALES
Intoxicación: botulismo, aflatoxinas.Toxiinfección: Stafilococcus, Salmonellas, E. Coli.
- Colocación de sustancias peligrosas al alcance de los niños.
-Intercambio de envases.
Domésticas. Infantiles
Descuido de los Padres
Voluntar ias
Homicidios (Voluntad de otros!!!)
Suicidios – abortos
Toxicofilias. FarmacodependenciaAlcohol, Cannabis, opio, anfetaminas, LSD, solventes.
Doping
Afrodisiacos. Yohimbina, alucinógenos, euforizantes
Aguda: aparición de un cuadro clínico patológico dentro de las primeras 24 hrs. después del contacto con un agente.
Crónica: es la consecuente por repetidas exposiciones (recidivantes). Suele presentar cuadros clínicos difusos, poco claros, haciéndose evidente después de los tres meses de exposición
Clasificación de las intoxicaciones
Agudas sobre crónicas: exposición aguda
sobre una base de exposición crónica al
mismo agente, se hace evidente entre uno y
tres meses de exposición
Desconocidas
Por ejemplo el oxígeno puro
afecta a cualquier mamífero,
consume rápidamente el ácido
g-aminobutírico, (moderador de
la transmisión nerviosa cerebral)
y como consecuencia, se
producen graves alteraciones
nerviosas que llevan a
convulsiones y a muerte
Carácter del xenobiótico
Como Paracelso
mencionó: “ Todas las
sustancias son
venenosas; no hay
ninguna que no sea
tóxica. La correcta dosis
diferencia al veneno del
remedio”
Toxicidad aguda de algunas sustancias representativas(Tomado de Klaassen et al, 1986)
SUSTANCIA QUÍMICA DL50 (mg/Kg)*
Alcohol etílico 10,000Cloruro de sodio 4,000Sulfato ferroso 1,500Sulfato de morfina 900Sal sódica del fenobarbital 150Picrotoxina 5Sulfato de estricnina 2Nicotina 1d-tubocurarina 0.5Tetradotoxina 0.10Dioxina (TCDD) 0.001Toxina botulínica 0.00001
Matemáticamente, pT se expresa como el logaritmo de base 10 del inverso de la dosis de una sustancia (que produce un efecto tóxico dado) expresada en mol/Kg
“ Potencial de Toxicidad” (pT) - Luckey y Venugopal 1977; Repetto, 1981-
Parámetro que evalúa la toxicidad de las sustancias en forma más exacta que la DL50
Depende entre otros factores: Especie animal experimentada y Vía de administración.
pT = -log TT = dosis tóxica molar
Conociendo el peso molecular (PM) del compuesto o agente xenobiótico es fácil poder calcular el pT
TÒXICO PM mg/Kg mol/Kg pT
Toxina botulínica A
900,000 3.2x10-6 1.27x10-15 14.90
Toxina de Shigella
82,000 1.35x10-3 1.65x10-11 10.78
Toxina de Perfringens
40,500 3.20x10-3 7.90x10-11 10.10
Toxina estreptocócica
80,000 1.00x10-1 1.25x10-9 8.90
HCN 27.0 3 1.11x10-4 3.95
Cafeína 194.2 250 1.29x10-3 2.89
Los organismos presentan diferentes respuestas frente a los xenobióticos y así tenemos:
Variación inter-especie
Variación intra-especie
Entre los factores más importantes que contribuyen a la
diferente sensibilidad entre las especies animales
tenemos las siguientes:
a) Grado de diferenciación o complejidad del
Sistema Nervioso Central,
Variación inter-especie
b) Nivel de evolución de los mecanismos reguladores
de las funciones corporales como son temperatura,
respiración, etc. (homeostásis)
c) Estructuración y diferenciación del sistema
digestivo y respiratorio
d) Característica y diferenciación de la piel.
Evaluación de la presión sanguínea
Ratón, rata Hipertensión
Arteriosclerosis Paloma, cerdo, gato ArteriosclerosisLesiones de Miocardio Ratón Fibroplasia
miocardialDiabetes mellitus Perro, hamster, rata Diabetes mellitusDeficiencia de la hormona antidiuréica
Ratón, perro Diabetes insipidus
Bocio congénito Bovinos BocioHepatitis viral Perro, pavo
americano, primates subhumanos
Hepatitis viral
Deficiencia de selenio y vitamina E
Bovinos Necrosis hepática nutricional
MODELO ANIMAL
CONTRAPARTE HUMANADETERMINACIÓN
Se presenta bajo las mismas
condiciones ambientales, está
influenciada principalmente por dos
parámetros que son:
Variación intra-especie
Edad y Sexo.
Referente a la edad o desarrollo, se ha
observado que al nacimiento de los mamíferos
hay un incremento continuo de la actividad
enzimática del hígado, observándose que el
nacimiento prematuro o gestación prolongada
pueden afectar la actividad normal de ciertas
enzimas hepáticas.
Un mismo xenobiótico puede producir efectos muy
diferentes, dependiendo de la ruta por la cual el sistema
biológico lo absorba.
Ejemplo: El hexano, puede ser inhalado durante 1 a 3
minutos ocasionando pérdida del conocimiento; sin
embargo, es posible beber hasta algunas decenas de
mililitros sin que se observe efecto alguno de toxicidad
aguda.
Para que un agente xenobiótico produzca su
efecto tóxico debe llegar a los receptores
específicos, atravesando una o varias
membranas tisulares.