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Pasos en la síntesis de ácido palmítico
1. Síntesis de malonil-CoA
Este paso es catalizado por la enzima Acetil-CoA carboxilasa.
Se requiere acetil-CoA, Biotina y HCO3- como donador de CO2.
Esta formada por 4 sub-unidades a saber: Biotina carboxilasaProteína transportadora de carboxibiotinaTranscaboxilasaUna unidad reguladora
CH3-CO-S-CoACH3-CO-S-CoA OOC-CH2-CO-S-CoAOOC-CH2-CO-S-CoA
Enzi-Biotina-CO2 Enzi-Biotina
ATP
Acetil Co-A Malonil-CoA
1. Síntesis de malonil-CoA
Pasos en la síntesis de ácido palmítico1. Síntesis del A.G propiamente
dicha• Este paso es catalizado por la enzima
Ácido graso sintetasa (complejo multienzimático).
• Este complejo en su forma activa es un homodímero complejo. Cada monómero está formado por 8 proteínas:
CetocilSintetasaCetocil
Sintetasa
Acetil-TransAcetilasa
Acetil-TransAcetilasa
MalonilTransacilasa
MalonilTransacilasa
HidratasaHidratasa EnoilReducitasa
EnoilReducitasa
CetoacilreductasaCetoacil
reductasa
ACPACP Tioesterasa
Tioesterasa
Cis
SH
4-Fosfopanteteína
SH
Sintetasa de los ácidos grasos saturados(Palmítico)
Sintetasa de los ácidos grasos saturados(Palmítico)
CetocilSintetasaCetocil
Sintetasa
Tioesterasa
Tioesterasa
Cis
SH
4-Fosfopanteteína
SH
ACP
CetocilSintetasaCetocil
Sintetasa
Cis
SH
4-Fosfopanteteína
SH
ACPTio
esterasaTio
esterasa
Tioesterasa
Tioesterasa
4-Fosfopanteteína
S
ACP
CetocilSintetasaCetocil
Sintetasa
CisS
AcetilTransacilasa
CH3-C-S-CoA
o
-C-CH3
o
OOC-CH2-C-S-CoA
o
C-CH2-COO
o
Acetil-CoAAcetil-CoA
Malonil-CoAMalonil-CoA
MalonilTrans
acilasa
Tioesterasa
Tioesterasa
4-Fosfopanteteína
S
ACP
CetocilSintetasaCetocil
Sintetasa
CisS-C-CH3
o
C-CH2-COO
o
Ataque del grupo acetiloAl grupo metileno catalizadoPor la 3 Cetoacil Sintetasa
CO2
Tioesterasa
Tioesterasa
4-Fosfopanteteína
S
ACP
CetocilSintetasaCetocil
Sintetasa
CisS-H
C-CH2-C-CH3
o o
Enzima 3-cetoacilo
Tioesterasa
Tioesterasa
4-Fosfopanteteína
S
ACP
CetocilSintetasaCetocil
Sintetasa
CisS-H
C-CH2-C-CH3
o o
Cetoacil reductasa
Cetoacil reductasa
NADPH + H+
NADP+
Tioesterasa
Tioesterasa
4-Fosfopanteteína
S
ACP
C-CH2-CH-CH3
o
Cetoacil reductasa
OH
Enzima 3-
cetoacilo
Enzima 3-hidroxiacil
o
Vía de las pentosasEnzima MálicaVía de las pentosasEnzima Málica
CetocilSintetasaCetocil
Sintetasa
CisS-H
HIDRATASA
H2O
Tioesterasa
Tioesterasa
4-Fosfopanteteína
S
ACP
C-CH2-CH-CH3
o
Hidratasa
OH
Enzima 3-hidroxiacil
o
Tioesterasa
Tioesterasa
4-Fosfopanteteína
S
ACP
C-CH=CH-CH3
o
Hidratasa
Enzima acilo 2,3
insaturado
CetocilSintetasaCetocil
Sintetasa
CisS-H
Enoil-reductasa
Tioesterasa
Tioesterasa
4-Fosfopanteteína
S
ACP
C-CH=CH-CH3
o
Enoilreductasa
Enzima acilo 2,3
insaturado
NADPH + H+
NADP+
Vía de las pentosasEnzima MálicaVía de las pentosasEnzima Málica
Tioesterasa
Tioesterasa
4-Fosfopanteteína
S
ACP
C-CH2-CH2-CH3
o
Enoilreductasa
Enzima acilo
saturado
CetocilSintetasaCetocil
Sintetasa
CisS-H
Tioesterasa
Tioesterasa
4-Fosfopanteteína
S
ACP
C-CH2-CH2-CH3
o
Enoilreductasa
Enzima acilo
saturado
Nuevo cicloNuevo ciclo
OOC-CH2-C-S-CoA
oMalonil-CoAMalonil-CoA
Ataque
Transferencia
CetocilSintetasaCetocil
Sintetasa
CisS -
Tioesterasa
Tioesterasa
4-Fosfopanteteína
S
ACP
C-CH2-CH2-CH3
o
MaloniloTrans
acilasa
Enzima acilo
saturado
Nuevo cicloNuevo ciclo
C-CH2-COO
o
Enzima malonilo
CetocilSintetasaCetocil
Sintetasa
CisS -
Tioesterasa
Tioesterasa
4-Fosfopanteteína
S
ACP
C-CH2-CH2-CH3
o
Cetoacilosintasa
Enzima acilo
saturado
Nuevo cicloNuevo ciclo
C-CH2-COO
o
Enzima malonilo
Tioesterasa
Tioesterasa
4-Fosfopanteteína
S
ACP
Cetoacilosintasa
C-CH3
o
Enzima acetilo
Cetoacilo sintasa
CO2CoA
CetocilSintetasaCetocil
Sintetasa
CisS -C-CH2-CH2-CH3
o
Enzima acilo
saturado
Nuevo cicloNuevo ciclo
Tioesterasa
Tioesterasa
4-Fosfopanteteína
S
ACP
Cetoacilosintasa
C-CH3
o
Enzima acetilo
Cetoacilo sintasa
Tioesterasa
Tioesterasa
4-Fosfopanteteína
S
ACP
Cetoacilosintasa
Enzima acetilo
C-CH2-CH2-CH3
o
C-CH2-
o
Final del CicloFinal del Ciclo
Tioesterasa
Tioesterasa
4-Fosfopanteteína
S
ACP
CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3C-CH2-
o
16 Carbonos
HO-C-CH2-
o
CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3
H2O
Ácido palmítico
1. Control por estado nutricional: la velocidad de la lipogénesis es alta en el animal bien nutrido cuya dieta contiene muchos carbohidratos. Disminuye en el período de ayuno y con dietas ricas en grasas.
2. La insulina estimula fuertemente la lipogénesis (de forma indirecta) debido a su efecto estimulante sobre el transporte intracelular de la glucosa, la glucólisis y la descarboxilación del piruvato.
3. La insulina de forma directa estimula la lipogénesis ya que por su sistema de señal defosforila (PP-1) a la Acetil-CoA carboxilasa.
4. La insulina de forma directa induce la expresión del sistema de la ácido graso sintetaza.El glucagón reprime su expresión.
5. El glucagón y la adrenalina inhiben la lipogénesis al dsiminuir la velocidad d la glucólisis y la descarboxilación del piruvato. Igualmente, estimulan la lipolisis incrementando los ácidos grasos libres que inhiben la lipogénesis.
Regulación de la lipogénesis
Lo esterificamos con el gliceroló
Lo elongamos para producir ácidos grasos de 18, 20 y 22 carbonos (retículo endoplásmico liso) usando malonilCoA
como donador de unidades de 2 carbonos
Al que luego podemos introducirle dobles enlaces para formar ácidos grasos mono o polinsaturados
¿Que hacemos con el ácido palmítico?
Síntesis de Triacilglicerido
s
Triacilglicerol
CH2-O-C-CH2-CH2-R
CH-O-C-CH2-CH2-R
o
CH-O-C-CH2-CH2-R
o
Ácidos grasos (principalmente palmítico)
Coenzima A
Glicerol-3-P (de la glucólisis generalmente)
Enzimas
• Para la síntesis de TAG se requiere:
Síntesis de Triacilglicéridos
Glicerol-3-P
Glicerol
Fosfato dedihidroxiacetona
ATP
HO-C-CH2-
o
CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3
Acil-CoA de cadena larga (Palmitoil CoA)
CoA
AoC-S-C-CH2-
oCH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3
Acil-CoA sintetasaATP y CoA
1-monoacilglicerol-3-Fosfato
Glicerol Cinasa
Glicerol -3-p deshidrogenasa Glcerol-3
-P Acetiltransferasa (lisofosfatida
to)
CH2-O-C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3
CH-OH
CH2-O-P
o
1-monoacilglicerol-3-Fosfato
Síntesis de Triacilglicéridos
1-monoacilglicerol-3-Fosfatoaciltransferasa
Acil-CoA de cadena larga (Palmitoil CoA)
AoC-S-C-CH2-
oCH2-CH2-CH2-(CH2)8-CH3
CoA
CH2-O-C-CH2-CH2-R
CH2-O-P
o
CH-O-C-CH2-CH2-R
o
1,2-Diacilglicerol-3-FosfatoFosfatidato
Síntesis de Triacilglicéridos
CH2-O-C-CH2-CH2-R
CH2-O-P
o
CH-O-C-CH2-CH2-R
o
1,2-Diacilglicerol-3-FosfatoFosfatidato
Fosfatidatohidrolasa
CH2-O-C-CH2-CH2-R
CH2-OH
o
CH-O-C-CH2-CH2-R
o
1,2-DiacilglicerolH2O
PO4
Síntesis de Triacilglicéridos
CH2-O-C-CH2-CH2-R
CH2-OH
o
CH-O-C-CH2-CH2-R
o
1,2-Diacilglicerol
1,2-diacilglicerolaciltransferasa
Acil-CoA de cadena larga (Palmitoil CoA)
AoC-S-C-CH2-
oCH2-CH2-CH2-(CH2)8-CH3 CoA
1,2, 3-Triacilglicerol
CH2-O-C-CH2-CH2-R
CH-O-C-CH2-CH2-R
o
CH-O-C-CH2-CH2-R
o
La regulación de la síntesis de TAG, es fundamentalmente indirecta:Se requiere en primer término una lipogénesis
activa, es decir síntesis de ácidos grasos.Se requiere una provisión estable de glicerol-3-
P, que en tejido adiposo proviene de la glucólisis. Así la estimulación de la glucólisis estimulará la síntesis de TAG.
Por último, la acil-CoA sintetasa, es estimulada por la insulina.
Regulación de la síntesis de triacilglicéridos
Estamos en ayuno
Muy bajos de energía y debemos buscar una fuente
energéticaLipolisis
Glucógeno
Glucosa
Piruvato
AcetilCoA
NADH
ENERGÍA
Triacilglicéridos
Ácidos Grasos
Acetil CoA
NADH
Triacilglicéridos
Ácidos Grasos
Acetil CoA
NADH
Lipólisis
BetaOxidación
Ciclo deKrebs
ATPATP
Obtención de Energía a Partir de Los lípidos
LIPÓLISIS EN EL TEJIDO ADIPOSO.
Lipoproteina lipasa
+
G-6-P
Acetil-CoA
Glucolisis
Co2
Glicerol -3-P
VFP
Co2
NADPH+H+
Acetil-CoA
TAG
AGL Glicerol
AGL
AGL
AGL
GlicerolGlicerol
TA
Adenilato ciclasa
ATP cAMPPP¡
Proteína Quinasa
InactivadaProteína Quinasa
Activa
ATP
ADP
Mg2+
Triacilglicerol
Lipasa inactivada
Triacilglicerol
Lipasa activada P
Mg2+
P¡
Triacilglicerol
Diacilglicerol
Monoacilglicerol
glicerol
AG
AG
AG
Betaoxidación
Fosfatasa
AG
Adenilato ciclasa
ATP cAMPPP¡
Proteína Quinasa
InactivadaProteína Quinasa
Activa
ATP
ADP
Mg2+
Lipasa sensible a hormona
inactivada
Lipasa sensible a hormonaactivada P
Mg2+
P¡
Triacilglicerol
Diacilglicerol
Monoacilglicerol
glicerol
AGL Betaoxidación
Fosfatasa
Insulina, Pg E1, Acido nicotínicoAdenosina
-
+
ACTH, TSH, Glucagon,
HC
Adrenalina, noradrenali
na
+BβA
-
+HT3
AGL
AGL
-
Glucocorticoides
HT3
Insulina
+ -
-
-HT3
+
-
Regulación de la Lipólisis.
Oxidación de los ácidos grasosTransporte de los AG a la mitocondria
AGL
Acil-CoA
Carnitina
Acil-Carnitina
Acil-Carnitina
Ácidos Grasos
Acetil-CoA sintetasa
ATP+CoA
AMP+ PP¡
Citosol
Carnitina Palmitoil
Transferasa I
MEM
CoA Carnitina Acil-
Carnitina Translocas
a
Carnitina Acil-
Carnitina Translocas
a
Carnitina Palmitoil
Transferasa II
Matriz Mitocondri
al
MIM
Acil-CoA
Acil-CarnitinaAcil-Carnitina
Carnitina
La Beta-oxidación de ácidos grasos saturados
Ciclo de
Krebs
Acil-COA
Trans-enoil CoA.
3hidroxoacil-CoA
3Cetoacil-CoA.
Acil-CoA. Acetil-CoA
H2O
R-CH2-CH2-C-S-CoA
Acil-CoADeshidrogen
asa
FAD+
FADH2
R-CH=CH-C-S-CoA
OH
R-CH=CH-C-S-CoA
O
O
R-CH=CH-C-S-CoA
OO
R-C-S-CoA+
O
CH3-C-S-CoA
O
CoASH
NAD+
NADH+H+3-
HidroxiacilCoAdeshidrogenas
a
Enoil-CoAHidratasa
Tiolasa
INTERRELACION DE LOS CUERPOS CETÓNICOS.
CH3--C-CH2-COO-
O
Acetoacetato
CH3-CH-CH2-COO-
O
3-Hidroxibutirato
CH3-C-CH3
O
AcetonaCO2
NADH+H
NAD
HIDROXIBUTIRATO
DESHIDROGENASA
VIAS HEPATICAS DE LA CETOGENESISAGL
ACIL-CoA
ATP
CoA
B-oxidación
CICLO DE
KREBS
ACIL-CoA SINTASA
TIOLASACoA-SH
CoA-SH
HMG-CoA
SINTASA
HMG-CoA LIASA
NADH+H
NAD
TAG y FOSFOLIPIDO
S
HIDROXOBUTIRATO DESH.
ACETIL-CoA
Transporte de cuerpos cetónicos desde el Hígado a tejidos extrahepáticos.
3-hidroxibutirato
Acetoacetato
HMG-CoA
ACETIL-CoA
ACIL-CoA
AGL
NADH+H
NAD
B-OXIDACION
3-hidroxibutirato
Acetoacetato
ACETOACETIL-CoA
ACETIL-CoA
SUCCINATO
OAA
SUCCINIL-CoA
CITRATO
2CO2
TIOLASA
NADH+HNAD
CICLO DE KREBS
SA
NG
RE
CoA TRANSFERASA
Formación, utilización y excreción de los cuerpos cetónicos.
Acil-CoA
Acetil-CoA
Glucosa
Cuerpos cetónicos
Ciclo Del
Acido Cítrico
2CO2
Cuerpos cetónicos
Orina
Pulmones
Acetona
Cuerpos cetónicos
Acil-CoA
Acetil-CoA
Glucosa
Ciclo Del
Acido Cítrico
2CO2
REGULACIÓN DE LA CETOGÉNESIS.
TRIACILGLICEROL
AGL
ACIL-CoA
ACETIL-CoA
CUERPOS CETÓNICOS
TEJIDO ADIPOSO
SANGRE
HIGADO
1. lipólisis
acilgliceroles
co2
Ciclo de krebs
2. Esterificación.
3. Cetogénesis
Compuerta de la CPT-1
B-OXIDACIÓN
AGL
REGULACIÓN DE LA B-OXIDACIÓN.
GLUCOSA
VLDL
ACETIL-CoA
ACIL-CoA
Acilgliceroles
ESTERIFICA
CIÓN
CARNITINA PALMITOIL-
TRANSFERASAI
Acil-CoA
ACETIL-CoA
CUERPOS CETONICOS
CO2MITOCONDRIA
B-OXIDACIÓN
MALONIL-CoA
ACETIL Coa
CARBOXILASA
GLUCAGON
INSULINA
PALMITATO
LIPOGÉNESIS
CITOSOL
HIGADO
AGLAGL
VLDL
--
+--
--
Síntesis, transporte y excreción del
colesterol
Biosíntesis del Colesterol
Corticoesteroides
Hormonas sexual
Vitamina D
Ácidos Biliares
Tiolasa
1. Síntesis del Mevalonato
CH3-C~S-CoA
O2 Acetil - CoA
CoA -SH
C-CH2-C~S-CoA
OCH3
O
Acetoacetil - CoA
HMG-CoA sintasa
Acetoacetil - CoA
C-CH2-C~S-CoA
OCH3
O
CoA -SH
CH3-C~S-CoA
O
H20
2NADPH+2H
2NADP+
+CoA-SH
HMG-CoA Reductasa
-OOC-CH2-C-CH2-CH2- OH
CH3
OMevalonato
ESTATINAS
Ácidos Biliares , Colesterol
CH3
CH2
C
2.Unidades isoprenoides
-OOC
CH3
CH2CH2
OH
OH
CCH2
Mevalonato
ATP
ADP
Mg2+
Mevalonato cinasa
-OOC
CH3
CH2CH2
OH
O-
CCH2
-OOC
CH3
CH2CH2
OH
O-
CCH2
-OOC
CH3
CH2CH2
O-
O-
CCH2
CH2
O-
CH2
P
P P~
P P~
P P~
Mevalonato 5 disfosfato
ATP ADPMg2
+
P
Mevalonato 3 fosfo -5 - difosfato
ATP
ADP Mg2
+
CO2+P¡
Fosfomevalonato cinasa
Difosfosmevalonato cinasa
Difosfosmevalonato descarboxilasa
Mevalonato -5 - difosfato
Difosfo isopentilo
CH3
CH2
C
CH2
O-
CH2
P P~
3.Formación del Escualeno CH3
CH3
C
CH
O-
CH2
P P~
HMG-CoA
PP¡
CH3
CH2
C
CHO-
CH2
P P~
CH3
CH2
C
CHCH2
CH2
O- P~P
CH2
CH2
2 PP¡
Mg2+
Mn2+NADPH+H+ NADP
H+
Difosfo isopentilo
3,3- dismetalil disfosfato
disfosfato de geranilo
disfosfato de farnecilo
escualeno
4.Formación del Lanosterol
NADPH+H+ NADPH+
O2 1/2
O
H+
OH
Escualeno
Epoxido de Escualeno
Lanosterol
5.Formación del Colesterol
OHOH
OH
NADPH+H+
NADP+
Lanosterol
demosterol
Colesterol