Post on 24-May-2018
Antiagregants i antitrombòtics, Antiagregants i antitrombòtics, triple teràpia?triple teràpia?Faustino Miranda
Octubre 2012
Estructura de la presentació
• Nous antiagregants: prasugrel i ticagrelor
– Avantatges i inconvenients
– Quin dels dos?
• Triple teràpia: Rivaroxaban
Avantatges dels nous antiagregants
Avantatges dels nous antiagregants
Avantatges dels nous antiagregants
Nueva clase química de inhibidores de P2Y 12
� Ciclo-pentil-triazolo-pirimidinas (CPTPs)
� Bioquímicamente es distinto de las tienopiridinas
Acción directa
�Primer inhibidor del receptor P2Y12 oral, reversible y de acción directa
�No requiere activación metabólica (no es un profármaco)
� Rápido comienzo de acción del efecto inhibitorio sobre el receptor P2Y12
� Mayor y más consistente inhibición de la agregación plaquetaria (IPA) que clopidogrel
� No hay no-respondedores
Unión reversible
� Más rápido “offset” que clopidogrel
�El grado de IPA refleja la concentración plasmática
�Recuperación funcional de las plaquetas en la circulaciónHusted et al. Eur Heart J 2006;27:1038-1047Gurbel et al. Circulation 2009; 120: 2577-2585
OH
OH
O
OH
N
F
S
NH
NN
NN
F
Ticagrelor es una ciclo-pentil-triazolo-pirimidina (CPTP)
Avantatges dels nous antiagregants
(Objetivo compuesto de Muerte CV, IM e Ictus)
PLATO: Objetivo Primario de Eficacia
Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045–1057.
TRITON TIMI-38 DESIGN (PRASUGREL)
PLATO: Diseño del Estudio
James S, et al. Am Heart J. 2009;157:599-605; Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045–1057
[Cannon 2010:D,E,F,G,H,I]
6-12 meses de tratamiento
SCASEST (riesgo moderado/alto) y SCACEST (si PCI pr imaria).Todos recibiendo AAS
Tratados previamente con Clopidogrel o no; aleatorizados en <24 horas desde evento índice
(N=18,624)
Objetivo Primario de eficacia: Muerte CV + IM + IctusObjetivo Primario de Seguridad: sangrado mayor total
ClopidogrelPretratados: no dosis de carga adicional,
No pretratados: 300-mg dosis carga (o 600-mg a discreción del investigador);
+ 75-mg od mantenimiento
Ticagrelor180-mg dosis de carga
+ 90-mg bd mantenimiento(90mg adicional si PCI >24 horas)
Risk
assessment
Medical
Treatment
Invasive
Strategy
STEMI
NSTE ACS
Anti-ischemic
therapy
Antiplatelet
therapy
Anticoagulation
Emergent<2 hours
Urgent2-24
hours
Early24-72 hours
No /Elective
SCA
Thrombolysis
PrimaryPCI
PLATO
TRITON
Estimación de K-M del tiempo hasta objetivos secund arios de eficacia
PLATO: Objetivos Secundarios de Eficacia
Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045–1057. Supplementary Appendix
La tasa de ictus de Ticagrelor no fue diferente de clopidogrel (1,5% frente a 1,3%), P=0,225.
Subgrups
Subgrups
PLATO: Intent for non-invasive management
Days after randomisation
10
8
6
4
2
0
All-
caus
e m
orta
lity
(%)
Initially intended for non-invasive managementTicagrelor (n=2601)Clopidogrel (n=2615)HR (95% CI) = 0.75 (0.61–0.93); p=0.01
0 60 120 180 240 300 360
James S. BMJ 2011;342:d3527.
6.1%
8.2%
3.9%
5.3%
Initially intended for invasive managementTicagrelor (n=2601)
Clopidogrel (n=2615)HR (95% CI) = 0.75 (0.61–0.93); p=0.01
Sagnat important
Wallentin L. New Engl J Med. 2009;361
PLATO: Primary Safety Endpoint
NS
NS
NS
NS
NS
0
K-M
est
imat
ed r
ate
(% p
er y
ear)
PLATO major bleeding
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
12
11
13
TIMI major bleeding
Red cell transfusion *
PLATO life-threatening/
fatal bleeding
Fatal bleeding
11.611.2
7.9 7.7
8.9 8.9
5.8 5.8
0.3 0.3
TicagrelorClopidogrel
Wallentin L. New Engl J Med. 2009;361
PLATO: Secondary Safety Endpoints
p=0.026
p=0.025
NS
NS
9
K-M
est
imat
ed r
ate
(%
per
yea
r)
Non-CABGPLATO major
bleeding
8
7
6
5
4
3
2
1
0Non-CABGTIMI major bleeding
CABGPLATO major
bleeding
CABG TIMI major bleeding
4.5
3.8
2.8
2.2
7.4
7.9
5.3
5.8
TicagrelorClopidogrel
PLATO: Principales eventos adversos
Pausas Ventriculares• No diferencias significativas en la tasa de manifestaciones clínicas de bradiarritmia.
• Monitorización por Holter de Pausas Ventriculares de ≥ 3 seg:
– 1ª Semana ���� 84/1451 (5,8%) en grupo ticagrelor vs 51/1415 (3,6%) (p=0,01).
– A los 30 días ���� 21/985 (2,1%) en grupo ticagrelor vs 17/1006 (1,7%) (p=0,52).
• Raramente asociadas a síntomas.
Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045–1057.
Disnea
• Mas frecuente en el brazo de ticagrelor: 13,8% versus 7,8% (IC95%: 1,68-2,02; p<0,001)
• Baja interrupción del tratamiento por disnea:0,9% versus 0,1% (IC95%: 3,41-11,01 ; p< 0,001)
• Aproximadamente sólo 1/100 discontinuaron el tratamiento por disnea.
• Episodios leves a moderados y con duración menor a una semana.
PLATO: Principales eventos adversos
Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045–1057.
Cost-efectivitat ticagrelor
• 3693 a 4538 € per any de vida guanyat en comparació
a clopidogrel genèric a Espanya
• Acceptat pel NICE
26
Christian W. Hamm et al., Eur.heart.J. 29 august 2011
NSTEMI Guideline: ESC 2011
TRILOGY ACS
• 9326 pacients amb SCA seleccionats per a una estratègia de tractament mèdic
sense revascularització dins dels primers 10 dies de l’esdeveniment índex
• Aleatorització
– en les primeres 72 hores: directe a clopidogrel vs prasugrel (4% dels pacients)
– >72 hores: Clopidogrel previ (96% dels pacients)
• Mediana d’inici del tractament de l’estudi: 4.5 dies
• Dosi de 5 mg en pacients >75 anys o <60 kg
TRILOGY ACS
TRILOGY ACS. ASPECTES POSITIUS
• Major eficàcia que clopidogrel després del primer any en l’end point principal i en la
incidència d’esdeveniments isquèmics recurrents
• Seguretat de la dosi de 5 mg
Nous antiagregants: Conclusions
• Tant prasugrel com ticagrelor són superiors a clopidogrel en rapidesa, intensitat i
reproducibilitat de l’acció antiagregant
• Tots dos han mostrat una major eficàcia clínica que clopidogrel en SCA
• El disseny del TRITON-TIMI 38 impedeix garantir els mateixos resultats amb
prasugrel en la pràctica clínica habitual
• Ticagrelor ha mostrat una reducció de la mortalitat cardiovascular i total vs clopidogel
en SCA
• Ticagrelor, a diferència de prasugrel, no incrementa el sagnat important total (sí el no
associat a CABG)
• Ticagrelor, a diferència del prasugrel, manté el seu benefici net en tots els subgrups
analitzats
• Ticagrelor té efectes secundaris propis
Triple teràpia
• Malgrat la doble antiagregació i estratègia invasiva precoç en la SCA, encara queden
complicacions cardiovasculars a evitar (mort CV + IAM + ictus: 11.7% a l’any al braç
de clopidogrel del PLATO)
• Equilibri benefici antiisquèmic /risc sagnat precari
• Apixaban (APPRAISE-2) aturat precoçment per increment en els sagnats sense una
reducció significativa en els esdeveniments CV
Triple teràpia: Rivaroxaban
• ATLAS-ACS 2 TIMI 51
• 15526 pacients amb SCA tractats durant una mitjana de 13 mesos amb rivaroxaban
2.5 o 5 mg / 12 hores vs placebo a més d’aspirina i clopidogrel (93%)
• Inici mitjà 4.6 dies post-esdeveniment índex
• Exclusió de ictus / AIT
Triple teràpia: Rivaroxaban
Triple teràpia: Rivaroxaban
• Elevada taxa de sagnat que podem presuposar més alta en la pràctica clínica
habitual amb poblacions menys seleccionades
• Estudi realitzat amb clopidogrel
• 12% dels pacients van tenir un seguiment incomplert
• 1294 pacients (8.3%) van abandonar l’assaig prematurament.
– Només 183 van poder ser contactats; 6 havien mort (3.3%)
• Anàlisi per intenció de tractar modificada: als 30 dies i al final del seguiment
Triple teràpia: Dubtes amb rivaroxaban
Protocol Hospital del Mar
Risc Puntuació Mortalitat hospital
Baix ≤108 < 1%
Moderat 109-140 1-3%
Alt >140 >3 %
• Ticagrelor : D’elecció en pacients de risc mig o alt, excepte en pacients amb
– antecedents d’hemorràgia cerebral prèvia,
– insuficiència hepàtica de grau moderat-greu,
– risc de bradicàrdia com disfunció sinusal o BAV,
– diàlisi,
– ús d’anticoagulació a llarg termini,
– ús d’inhibidors citocrom P450 com ciclosporina, macròlids, ketoquenazol, inhibidors de la proteasa del VIH. Diltiazem. Ezetimibe. Suc d’aranja (augmenten la concentració)
– o inductors del citocrom P450. Verapamil. Rifampicina (disminueixen la concentració).
• Prasugrel : En pacients de risc mig o alt que no poden prendre ticagrelor i sí prasugrel
• Clopidogrel : A la resta
Protocol Hospital del Mar
• ELECCIÓ ANTIAGREGANTS A L’ALTA
• Ticagrelor: Si el risc a 6 mesos és alt (> 118 o mortalitat > 8%). En casos de risc moderat (88-118 o mortalitat entre 3-8%) si risc de sagnat baix. Es continuarà durant un any.
• Clopidogrel: Si el risc a 6 mesos és baix (> 88 o mortalitat > 3%) o risc de sagnat no baix. Es continuarà durant un any.
• Prasugrel: Si s’ha iniciat en fase aguda i el risc és alt (> 118 o mortalitat >8%). Es continuarà un any.
0
1
2
3
0 30 60 90 180 270 360 450
HR 0.48P <0.0001NNT= 77
Prasugrel
Clopidogrel2.4
(142)
1.1 (68)
Days
End
poin
t (%
)
Any Stent at Index PCIN= 12,844
Wiviott SD. N Engl J Med 2007;357:2001-15
TRITON TIMI-38Stent Thrombosis (ARC Definite + Probable)
Cannon CP. Lancet. 2010;375:283-293.
PLATO Invasive : Stent Thrombosis
Ticagrelor(n=6,732)
Clopidogrel
(n=6,676)
HR for ticagrelor
(95% CI) p value*
Stent thrombosis, %
Definite
Probable or definite
Possible, probable, or definite
1.0
1.7
2.2
1.6
2.3
3.1
0.62 (0.45–0.85)
0.72 (0.56–0.93)
0.72 (0.58–0.90)
0.003
0.01
0.003
¶ Evaluated in patients with any stent during the stu dy
Time-at-risk is calculated from the date of first s tent insertion in the study or date of randomization* By univariate Cox model
STEMI Population
TIMI Major non-CABG BleedHR: 0,74; 95%CI 0,39– 1,38; p=0,3359
NNH=444CV Death, MI or StrokeHR: 0,79; 95%CI 0,65 – 0,97; p=0,0221
NNT=42
9,5%
6,5%
1,3%
1,0%
PLATO (Steg PG. Circulation 2010;122:2131-41)
TRITON-TIMI 38 (Montalescot G. Lancet 209;373:723-731)
CV Death, MI or StrokeHR = 0.87; 95% CI 0.75–1.01
p=0.07
Months after randomisation
CV
dea
th, M
I or
stro
ke (%
) Ticagrelor
Clopidogrel9.0%9.2%
Months after randomisation
Maj
or b
leed
ing
(%)
Major bleedingHR = 0.98 ; 95% CI 0.83–1.14
p=0.76
Ticagrelor
Clopidogrel
James S. Circulation 2010;122:1056–1067.
[James 2010:L]
PLATO: Ticagrelor and renal function (Crea Cl)
Ticagrelor better
Clopidogrel better
Risk of CV death, stroke or MI
HR (95% CI)
30
40
50
60
70
80
90
100
CrCl(mL/min)
0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1.1 1.20.4
Incr
easi
ng r
enal
impa
irmen
t