Post on 18-Oct-2018
Bases biológicas y opciones terapeúticas
del cáncer de pancreas avanzado
• Dr. Juan Carlos Torrego García.
• Hospital Río Hortega, Valladolid
• Valladolid, 18 de Mayo de 2017
INTRODUCCIÓN
1.- SUBTIPOS MOLECULARES
2.- Cáncer Pancreas Avanzado: 1ª LÍNEA
3.- Cáncer Pancreas Avanzado: 2ª LÍNEA
4.- NOVEDADES Y ESTRATEGIAS FUTURAS
5.- CONCLUSIONES
Bailey et al. Nature 2016
GENES ALTERADOS VIAS IMPLICADAS %
KRAS, MAPK4 KRAS 92%
CDKN2A, TP53, TP53BP2 CELL CYCLE (G1/S) 78%
SMAD4-3, TGFBR1-2, ACVR1B-R2A
TGFBeta signaling 47%
KDM6A, SETD2, MLL2-3 HISTONE modifications 24%
RBM10, SF3B1, U2AF1 RNA processing 16%
ARID1A-1B, SMARCA4, PBRM1 SW1/SNF Complex 14%
BRCA1-2, ATM, PALB2, ATF2 DNA repair 5% G 12% S
RNF43, MARK2, TLE4 WNT signaling 5%
JAG1, NF2, BCORL1, FBXW7 NOTCH signaling ND
ROBO1-2, SLIT2, MYCBP2 ROBO/SLIT pathway ND
ENFERMEDAD METASTÁSICA: 1ª LÍNEA (Quimioterapia)
ENSAYO N BRAZO CONTROL
BRAZO ESTUDIO
BClínico (%)
Mediana SG (meses)
Burris (1997)
126 5FU Gemcitabina 4 vs 23 p=0.02
4,41 vs 5,65 p=0.002
Burris et al. Improvements in Survival and Clinical Benefit With Gemcitabine as First-Line Therapy for Patients With
Advanced Pancreas Cancer: A Randomized Trial. JCO 1997
ENFERMEDAD METASTÁSICA: 1ª LÍNEA (QUIMIOTERAPIA)
ENSAYO N BRAZO CONTROL
BRAZO ESTUDIO
Mediana SG (meses)
Valor-p
•E2297 (02) •Riess (05)
322 473
Gemcitabina Gemcitabina
Gem-5FU Gem-5FU
5,4 vs 6,7 ND
0.09 (ns) ND
•Hermann (07)
•Cunningham (09)
319
533
Gemcitabina
Gemcitabina
Gem-Cape
Gem-Cape
7,3 vs 8,4 (7,4 vs 10,1
si IK 90-100%) 6,2 vs 7,1
0.23 0.014
0.08 (ns)
•Ueno(13) 834 Gemcitabina S-1 8,8 vs 9,7 0.001 (no-inferioridad)
•Heinemann (06) •Colucci (10) •Chao (13)
195 400 46
Gemcitabina Gemcitabina Gemcitabina
Gem-Cisplatino Gem-Cisplatino Gem-Cisplatino
6 vs 7,5 7,2 vs 8,3 7,7 vs 7,9
0.15 0.38 0,75
•Louvet (05) •Poplin (09)
326 522
Gemcitabina Gemcitabina
Gem-Oxaliplatino Gem-Oxaliplatino
7,1 vs 9 4,9 vs 5,9
0,13 0.16
•Rocha-Lima (04) •Stathopoulos (06)
342 145
Gemcitabina Gemcitabina
Gem-CPT11 Gem-CPT11
6,6 vs 6,3 6,5 vs 6,4
0,79 0,97
•Oettle (05) 565 Gemcitabina Gem-Pemetrexed 6,3 vs 6,2 0,85
•Reni (05) 104 Gemcitabina Gem-CP-Epi-5FU SG 1 año: 11 vs 38 SG 2 año: 2 vs 12
0,11 0,033
ENFERMEDAD METASTÁSICA: 1ª Línea (BIOLÓGICO)
ENSAYO N BRAZO CONTROL
BRAZO ESTUDIO
Mediana SG (meses)
Valor-p
Bramhall (02) 239 Gemcitabina Gem-Marimastat 5,5 vs 5,5 0.95
Van Cutsem (04) 651 Gemcitabina Gem-Tipifarnib 6 vs 6,5 0,75
AVITA (09) 607 Gem-Erlotinib Gem-Erlo-Beva 6 vs 7 0.54
Philip (10) 719 Gemcitabina Gem-Cetuximab 5,9 vs 6,3 0.23
Kindler (10) 602 Gemcitabina Gem-Bevacizum. 5,9 vs 5,8 0.95
Kindler (11) 522 Gemcitabina Gem-Axitinib 8,3 vs 8,5 0.54
Goncalves (12) 102 Gemcitabina Gem-Sorafenib 9,2 vs 8 0,23
Rougier (13) 427 Gemcitabina Gem-Aflibercept 7,8 vs 6,5 0,20
ENFERMEDAD METASTÁSICA: 1ª Línea (BIOLÓGICO)
ENSAYO N BRAZO CONTROL
BRAZO ESTUDIO
Mediana SG (meses)
Valor-p
Virgil (13).RandFII 106 Gemcitabina Gem-Vismodegib 6,1 vs 6,9 0.84
Infinity (12).RandFII 122 Gemcitabina Gem-Saridegib Cierre precoz
Infante (14) 160 Gemcitabina Gem-Trametinib 6,7 vs 8,4 0,45
Van Cutsem (15). RandFII 88 Gemcitabina Gem-Pimasertib 8,3 vs 7,3 NS
Middleton (14) 1062 Gem-Cape Gem-Cape + GV 1001
7,9 vs 6,9/8,4 NS
ENFERMEDAD METASTÁSICA: 1ª LÍNEA. Ensayos positivos
ENSAYO N BRAZO CONTROL
BRAZO ESTUDIO
Mediana SG (meses)
Valor-p
•Moore (07). PA-3 569 Gemcitabina Gem-Erlotinib 5,9 vs 6,2 0.03
Moore et al. JCO 2007
ENFERMEDAD METASTÁSICA: 1ª LÍNEA. Ensayos positivos
ENSAYO N BRAZO CONTROL
BRAZO ESTUDIO
Mediana SG (meses)
Valor-p
•Moore (07). PA-3 569 Gemcitabina Gem-Erlotinib 5,9 vs 6,2 0.03
•Conroy (11). PRODIGE 342 Gemcitabina FOLFIRINOX 6,8 vs 11,2 0.001
Moore et al. JCO 2007 Conroy. NEJM 2011
ENFERMEDAD METASTÁSICA: 1ª LÍNEA. Ensayos positivos
ENSAYO N BRAZO CONTROL
BRAZO ESTUDIO
Mediana SG (meses)
Valor-p
•Moore (07). PA-3 569 Gemcitabina Gem-Erlotinib 5,9 vs 6,2 0.03
•Conroy (11). PRODIGE 342 Gemcitabina FOLFIRINOX 6,8 vs 11,2 0.001
•Von Hoff (13). MPACT 861 Gemcitabina Gem-Nabpaclitaxel 6,7 vs 8,7 0.001
Moore et al. JCO 2007 Conroy. NEJM 2011 Von Hoff. NEJM 2013
ENFERMEDAD METASTÁSICA: REVISIÓN SISTEMÁTICA
Gresham et al. Chemotherapy regimens for advanced pancreatic cancer: a systematic review and network meta-analysis. BMC Cancer 2014
ESQUEMA REFERENCIA HR SG (*)
IC 95% VALOR p
FOLFIRINOX Conroy 2011 0.57 (0.45-0.73) p<0.00001
GEM-NABPACLITAXEL Von Hoff 2013 0.72 (0.62-0.84) p<0.0001
GEM-ERLOTINIB Moore 2007 0.82 (0,68-0,99) p=0.03
GEM-CAPECITABINA Hermann 2005 Cunningham 2009 COMBINED
0.89 0.78 0.82
(0.70-1.13) (0.66-0.93) (0.71-0.94)
p=0.004
GEM-OXALIPLATINO Louvet 2005 Poplin 2006 COMBINED
0.82 0.88 0.86
(0.64-1.05) (0.73-1.06) (0.74-0.99)
p=0.04
GEM-EPI-FU-CP (PEGC) Reni 2005 0.65 (0.43-0.99) p=0.03
(*) vs Gemcitabina monoterapia
ENFERMEDAD METASTÁSICA: 2ª LÍNEA. Fase III vs BSC
ENSAYO N BRAZO CONTROL
BRAZO ESTUDIO
Mediana SG (meses)
Valor-p
Pelzer (11) CONKO-01
46 BSC 5FU-AF sem. + Oxaliplatino quinc. (OFF)
2,3 vs 4,8 0.008
OFF: AF 200 mg/m2 + 5-FU 2 g/m2 (24 h), d1, d8, d15, d22 y oxaliplatino 85 mg/m2, d8 yd 22, cada 6 semanas.
ENFERMEDAD METASTÁSICA: 2ª LÍNEA. Revisión sistemática
Estudios N
BSC 2ª LÍNEA Mediana SG (meses)
Valor-p
Rahma et al (13)
34 1503 pts
BSC *MonoQT: 5FU, OXP,
Erlotinib, CPT11-Taxano
*PoliQT: Plat-5FU, Plat-Gemc
2,8 vs 6 0.013
ENFERMEDAD METASTÁSICA: 2ª LÍNEA. NOMOGRAMA
Vienot et al . ASCO GI 2017.
•ANÁLISIS. Pts tratados PDAC durante 11 años •Desarrollo de nomograma y validación externa en 3 hospitales franceses (2010-16) •Cohorte 462 pts. > 395 elegibles para 2ª L > 261 fueron tratados •NOMOGRAMA: - ECOG - Edad - Hábito tabáquico - Mts. hepáticas - Dolor - Ictericia - Ascitis - Duración de 1ª línea de tratamiento - Tipo de 2ª línea de tratamiento •3 GRUPOS DE RIESGO con Mediana de SG de: 11.3 meses 3,6 meses 1,4 meses (p < 0,0001)
ENFERMEDAD METASTÁSICA: 2ª LÍNEA. Fases III
ENSAYO N BRAZO CONTROL
BRAZO ESTUDIO
Mediana SG (meses)
Valor-p
Pelzer (11) CONKO-01
46 BSC 5FU-AF sem. + Oxaliplatino quinc.
2,3 vs 4,8 0.008
Oettle (14) CONKO-03
168 5FU/AF sem. 5FU-AF sem. + Oxaliplatino quinc.
3,3 vs 5,9 0.01
Gill (14) PANCREOX
108 5FU/AF sem. FOLFOX6 modificado
9,9 vs 6,1 0.02
Wang-Gillam (16) NAPOLI-1
417 5FU/AF sem. CPT-11 lipos (*) VS
5FU/AF quinc. + CPT-11 lipos
4,2 vs 4,9 (*) vs
6,1
0,012
ENFERMEDAD METASTÁSICA: 2ª LÍNEA. Fases III
ENSAYO N BRAZO CONTROL
BRAZO ESTUDIO
Mediana SG (meses)
Valor-p
Pelzer (11) CONKO-01
46 BSC 5FU-AF sem. + Oxaliplatino quinc.
2,3 vs 4,8 0.008
Oettle (14) CONKO-03
168 5FU/AF sem. 5FU-AF sem. + Oxaliplatino quinc.
3,3 vs 5,9 0.01
Gill (14) PANCREOX
108 5FU/AF sem. FOLFOX6 modificado
9,9 vs 6,1 0.02
Wang-Gillam (16) NAPOLI-1
417 5FU/AF sem. CPT-11 lipos (*) VS
5FU/AF quinc. + CPT-11 lipos
4,2 vs 4,9 (*) vs
6,1
0,012
ENFERMEDAD METASTÁSICA: 2ª LÍNEA. Fases III
ENSAYO N BRAZO CONTROL
BRAZO ESTUDIO
Mediana SG (meses)
Valor-p
Pelzer (11) CONKO-01
46 BSC 5FU-AF sem. + Oxaliplatino quinc.
2,3 vs 4,8 0.008
Oettle (14) CONKO-03
168 5FU/AF sem. 5FU-AF sem. + Oxaliplatino quinc.
3,3 vs 5,9 0.01
Gill (14) PANCREOX
108 5FU/AF sem. FOLFOX6 modificado
9,9 vs 6,1 0.02
Wang-Gillam (16) NAPOLI-1
417 5FU/AF sem. CPT-11 lipos (*) vs
5FU/AF quinc. + CPT-11 lipos
4,2 vs 4,9 (*) vs
6,1
0,012
ENFERMEDAD METASTÁSICA: 2ª LÍNEA. Fases III
Wang-Gilliam et al. The Lancet 2016
5FU-LV
CPT-11 lipos
5FU-LV + CPT-11 lipos (vs 5FU-LV)
SG 4,2 m 4,9 m 6,2 HR:0,67 (0,49-0,92)
p=0.012
SLP 1,6 m 2,7 m 3,1 HR:0,56 (0,41-0,75)
p=0.0001
TTF
1,4 m 1,7 m 2,3 HR:0,65 (0,45-0,78)
p=0.0002
RO 1% 6% 15% P<0.0001
ENFERMEDAD METASTÁSICA: 2ª LÍNEA. Fases II / Retrosp.
ENSAYO N TIPO ESTUDIO
TRATAMIENTO RP/EST/CE X SLP (m.)
SG OTROS
Demols (06) 33 Fase II GEMOX 21% RP BC:52%
Xiong (08) 42 Fase II XELOX 2,5% RP 2,5 m. 6 m.: 44% 12 m..:21%
BC:22%
Assaf (11) Kobayashi (16)
27 22
Retrospectivo Fase I/II
FOLFIRINOX FOLFIRINOX
19% RP; 44% EST 22% RP; 39% EST
5,4 m. 2,8 m.
X SG: 9,8 m
Neutr.3/4:56%; NF: 3,7% Neutr.3/4:66%; NF: 5,6%
Cantore (04) 30 Fase II OXALIPLATINO + CPT11 10% RP 12 m.:23% BC: 20%
Reni (06) 41 Fase II RALTRITEXED + OXALIPLATINO
24% RP X SG:5,2 m.
Kulke (07) 32 Fase II CAPECITABINA + ERLOTINIB
10% RP X SG:6,5 m. Diarrea3/4:17% EPP3/4:13% Rash3/4:13%
Gebbia (10) Zaniboni (12)
90 Fase II 5 FU + CPT11 8-14% RP 35% CE
Kozuch (01) 34 Retrospect. G-FLIP 24% RP 21% EST
X SG:10,3 m. Neutr.3/4:38% Tromb.3/4: 53%
Maeda (11) 30 Fase II PACLITAXEL sem. 10% RP;47% CE X SG: 6,7 m.
Hosein (13) 19 Fase II NAB-PACLITAXEL sem. 5% RP; 31% EST X SG: 7,3 m.
Ettrich (13) 44 Fase II DOCETX + OXALIPLATINO 16% RP; 32% EST 1,7 m X SG: 9 m.
Portal (15) Zhang (15)
57 28
Retrospectivo Retrospectivo
GEMC + NAB-PACLITAXEL GEMC + NAB-PACLITAXEL
18% RP; 40% EST 18% RP; 28% EST
5,1 m. X SG: 8,8 m. X SG: 6 m.
Neutr/neuro. 3/4: 12,5% Neutr 3/4: 18%. Anemia y trombop, 25%
NOVEDADES y PERSPECTIVAS FUTURAS
Célula tumoral
Adaptado de Hidalgo. NEJM 2010
Microambiente
Inmunoterapia
Fc. predictivos
• Célula pancreática
tumoral
- Citotóxicos
- Portadores BRCAmutados
- Inhibidores de JAK
• Microambiente
- Inhibidores mastocitos
- Hialuronidasa
• Inmunoterapia
- Anticuerpos monoclonales
- Vacunas
• Fc. Predictivos
- ERCC1
- SNPs
- SPARC
- Hent-1
• Otros
Adaptado de Hidalgo. NEJM 2010
NOVEDADES y PERSPECTIVAS FUTURAS
Célula tumoral
• Célula pancreática
tumoral
- Citotóxicos
- Portadores BRCAmutados
- Inhibidores de JAK
• Microambiente
- Inhibidores mastocitos
- Hialuronidasa
• Inmunoterapia
- Anticuerpos monoclonales
- Vacunas
• Fc. Predictivos
- ERCC1
- SNPs
- SPARC
- Hent-1
• Otros
N TIPO
BRAZO CONTROL
BRAZO ESTUDIO
SLP (meses)
SG (meses)
693 III Rand
1ª L
GEMC GEMC + TH302
3,7 vs 5,5
P=0.05 (HR:0,77; 0,65-0,92)
7,6 vs
8,7 P=0. 05
(HR:0,84; 0,71-1,01)
NOVEDADES y PERSPECTIVAS FUTURAS
Van Cutsem et al ASCO 2016. MAESTRO Study
• Célula pancreática
tumoral
- Citotóxicos: Evofosfamida
- Portadores BRCAmutados
- Inhibidores de JAK
• Microambiente
- Inhibidores mastocitos
- Hialuronidasa
• Inmunoterapia
- Anticuerpos monoclonales
- Vacunas
• Fc. Predictivos
- ERCC1
- SNPs
- SPARC
- Hent-1
• Otros
NOVEDADES y PERSPECTIVAS FUTURAS
N TIPO
BRAZO ESTUDIO
69 Fase II
1ª línea
FOLFIRINOX “Modificado” •OXP:85 •LV: 400
•CPT-11:150 •5FU:2400 p.c. 46 h
Ueno et al. ASCO 2016
Eficacia
X SLP 5,5 meses
X SG 11,2 meses
SG a 12 meses 48%
RO / CE 37% / 78%
Toxicidad grado 3 ó más
(%)
Neutropenia 47,8%
Nfebril 8,7%
Anorexia 15%
Diarrea 10,1%
Naúseas 8,7%
Anemia 4,3%
Trombopenia 2,9%
Neurotoxicidad 5,8%
• Célula pancreática
tumoral
- Citotóxicos: optimización
- Portadores BRCAmutados
- Inhibidores de JAK
• Microambiente
- Inhibidores mastocitos
- Hialuronidasa
• Inmunoterapia
- Anticuerpos monoclonales
- Vacunas
• Fc. Predictivos
- ERCC1
- SNPs
- SPARC
- Hent-1
• Otros
NOVEDADES y PERSPECTIVAS FUTURAS
N TIPO
BRAZO ESTUDIO
60 Fase II
1ª línea
FOLFIRINOX “Modificado” •OXP:85 •LV: 400
•CPT-11:180 •5FU:2400 p.c. 46 h
Mahaseth et al. Pancreas 2013
Eficacia
X SLP 8,5 meses
X SG 9 meses
RO / CE 30% / 84%
Toxicidad grado 3 ó más
(%)
Neutropenia 3%
Infección 4%
Astenia 13%
Diarrea 13%
Naúseas 3%
Anemia 4,3%
Trombopenia 4%
Neurotoxicidad 4%
• Célula pancreática
tumoral
- Citotóxicos: optimización
- Portadores BRCAmutados
- Inhibidores de JAK
• Microambiente
- Inhibidores mastocitos
- Hialuronidasa
• Inmunoterapia
- Anticuerpos monoclonales
- Vacunas
• Fc. Predictivos
- ERCC1
- SNPs
- SPARC
- Hent-1
• Otros
N TIPO
BRAZO CONTROL
BRAZO ESTUDIO
146 Fase II Rand.
1ª L
NAB-P GEMC CONC
NAB-P GEMC
SEQ
NOVEDADES y PERSPECTIVAS FUTURAS
NAB-P + GEM CONC N: 75
NAB-P + GEM SEQ N: 71
SLP 6 meses 33,8% 46,7%
X SLP (*) 4,3 m. 5,8 m.
SG 12 meses 20,1% 29,1%
X SG 7,9 m. 10,1 m.
RO 30% 44%
Qof L (change a 24 sem)
-12,1 - 2,1
Corrie et al ASCO GI 2017
• Célula pancreática
tumoral
- Citotóxicos: optimización
- Portadores BRCAmutados
- Inhibidores de JAK
• Microambiente
- Inhibidores mastocitos
- Hialuronidasa
• Inmunoterapia
- Anticuerpos monoclonales
- Vacunas
• Fc. Predictivos
- ERCC1
- SNPs
- SPARC
- Hent-1
• Otros
NOVEDADES y PERSPECTIVAS FUTURAS
Toxicidad grado 3 ó más > 10%
NAB-P + GEM CONC N: 75
NAB-P + GEM SEQ N: 71
Neutropenia 30% 54%
Nfebril 12% 12%
Fatigue 15% 22%
Vómitos 11% 7%
Anemia 10% 5%
GCSF 12 pts 23 pts
N TIPO
BRAZO CONTROL
BRAZO ESTUDIO
146 Fase II Rand. 1ª L
NAB-P GEMC CONC
NAB-P GEMC
SEQ
Corrie et al ASCO GI 2017
• Célula pancreática
tumoral
- Citotóxicos: optimización
- Portadores BRCAmutados
- Inhibidores de JAK
• Microambiente
- Inhibidores mastocitos
- Hialuronidasa
• Inmunoterapia
- Anticuerpos monoclonales
- Vacunas
• Fc. Predictivos
- ERCC1
- SNPs
- SPARC
- Hent-1
• Otros
NOVEDADES y PERSPECTIVAS FUTURAS
Golan et al . Br J Cancer 2014
SG Platinum-based (P) vs NO-platinum-based (NP)
RESPUESTA N (%)
•RC 1 (4%)
•RP 4 (17%)
•EST >8sem 8 (35%)
•PGR 9 (39%)
•NE 1 (4%)
• X SGlobal 9,8 meses
Olapari b
Kaufmann et al . JCO 2015
• Célula pancreática
tumoral
- Citotóxicos
- Portadores BRCAmutados
- Inhibidores de JAK
• Microambiente
- Inhibidores mastocitos
- Hialuronidasa
• Inmunoterapia
- Anticuerpos monoclonales
- Vacunas
• Fc. Predictivos
- ERCC1
- SNPs
- SPARC
- Hent-1
• Otros
N TIPO
BRAZO CONTROL
BRAZO ESTUDIO
J1:321 J2:86
Fase III 2ª L PCR > 10
CAPE + PLACEBO
CAPE + RUXOLITINIB
NOVEDADES y PERSPECTIVAS FUTURAS
J1 J2
C + RUX n:161
C + PLA n:160
C+ RUX n:43
C + PLA n:43
X SG 89 d 93 d 108 d 149 d
HR 0,96 (0,75-1,26) 1,58 (0,89-2,83)
XSLP 43 d 44 d 48 d 61 d
HR 1,05 (0,83-1,35) 1,16 (0,69-1,98)
Hurwitz et al ASCO GI 2017
• Célula pancreática
tumoral
- Citotóxicos
- Portadores BRCAmutados
- Inhibidores de JAK
• Microambiente
- Inhibidores mastocitos
- Hialuronidasa
• Inmunoterapia
- Anticuerpos monoclonales
- Vacunas
• Fc. Predictivos
- ERCC1
- SNPs
- SPARC
- Hent-1
• Otros
Microambiente
Adaptado de Hidalgo. NEJM 2010
NOVEDADES y PERSPECTIVAS FUTURAS
• Célula pancreática
tumoral
- Citotóxicos
- Portadores BRCAmutados
- Inhibidores de JAK
• Microambiente
- Inhibidores mastocitos
- Hialuronidasa
• Inmunoterapia
- Anticuerpos monoclonales
- Vacunas
• Fc. Predictivos
- ERCC1
- SNPs
- SPARC
- Hent-1
• Otros
ESTROMA TUMORAL: R. DESMOPLÁSICA:
1.- Células estromales: miofibroblastos, cels.
endoteliales, cels. inmunes, mastocitos, adipocitos…..
2.- Matriz extracelular: SPARC, colágeno, fibronectina,
MMP, ácido hialurónico, vit.D…..
NOVEDADES y PERSPECTIVAS FUTURAS
• Célula pancreática
tumoral
- Citotóxicos
- Portadores BRCAmutados
- Inhibidores de JAK
• Microambiente
- Inhibidores mastocitos
- Hialuronidasa
• Inmunoterapia
- Anticuerpos monoclonales
- Vacunas
• Fc. Predictivos
- ERCC1
- SNPs
- SPARC
- Hent-1
• Otros
NOVEDADES y PERSPECTIVAS FUTURAS
Massó-Vallés et al . Clin Can Res 2015
• Célula pancreática
tumoral
- Citotóxicos
- Portadores BRCAmutados
- Inhibidores de JAK
• Microambiente
- Inhibidores mastocitos
- Hialuronidasa
• Inmunoterapia
- Anticuerpos monoclonales
- Vacunas
• Fc. Predictivos
- ERCC1
- SNPs
- SPARC
- Hent-1
• Otros
1ª L, Fase II/R SLP
PEGPH20-AG AG HR (95% IC)
Total (N = 135) 5.5 months
5.2 months
0.73 (0,46-1,15)
- HA-High (43)
9.2 months
6.3 months 0.48 (0,16-1,48)
- HA-Low (75) 5.3 months
4.3 months
0.69 (0,38-1,25)
NOVEDADES y PERSPECTIVAS FUTURAS
Bullock et al ASCO 2016
Provenzano et al. Ca Cell 2012
• Célula pancreática
tumoral
- Citotóxicos
- Portadores BRCAmutados
- Inhibidores de JAK
• Microambiente
- Inhibidores mastocitos
- Hialuronidasa
• Inmunoterapia
- Anticuerpos monoclonales
- Vacunas
• Fc. Predictivos
- ERCC1
- SNPs
- SPARC
- Hent-1
• Otros
Inmunoterapia
Adaptado de Hidalgo. NEJM 2010
NOVEDADES y PERSPECTIVAS FUTURAS
• Célula pancreática
tumoral
- Citotóxicos
- Portadores BRCAmutados
- Inhibidores de JAK
• Microambiente
- Inhibidores mastocitos
- Hialuronidasa
• Inmunoterapia
- Anticuerpos monoclonales
- Vacunas
• Fc. Predictivos
- ERCC1
- SNPs
- SPARC
- Hent-1
• Otros
N TIPO
TRATAMIENTO RO (RECIST)
XSG
27 Fase II
IPILIMUMAB (4 dosis x 2)
0/27 ND
1 pt MPC: tras progresión RECIST inicial, “respuesta” 9 meses
14 pacientes con CPA: 0/14 RO (RECIST)
NOVEDADES y PERSPECTIVAS FUTURAS
Royal et al . J Immunoth. 2010
Brahmer et al . NEJM 2013
• Célula pancreática
tumoral
- Citotóxicos
- Portadores BRCAmutados
- Inhibidores de JAK
• Microambiente
- Inhibidores mastocitos
- Hialuronidasa
• Inmunoterapia
- Anticuerpos monoclonales
- Vacunas
• Fc. Predictivos
- ERCC1
- SNPs
- SPARC
- Hent-1
• Otros
NOVEDADES y PERSPECTIVAS FUTURAS
N TIPO
BRAZO A
BRAZO B
BRAZO C
303 Fase IIbR 2ª ó más líneas
CY/GVAX-2 +
CRS-207-4
CRS-207-6 Mono QT a elección investig.
LE et al ECLIPSE
BRAZO A CY/GVAX -2
+ CRS-207- 4
BRAZO B CRS-207- 6
BRAZO C Mono QT a elección investig.
X SGlobal 3,8 m.
5,4 m. 4,6 m.
HR vs BRAZO C 1,52
1,05
LE et al ASCO GI 2017
• Célula pancreática
tumoral
- Citotóxicos
- Portadores BRCAmutados
- Inhibidores de JAK
• Microambiente
- Inhibidores mastocitos
- Hialuronidasa
• Inmunoterapia
- Anticuerpos monoclonales
- Vacunas
• Fc. Predictivos
- ERCC1
- SNPs
- SPARC
- Hent-1
• Otros
Adaptado de Hidalgo. NEJM 2010
NOVEDADES y PERSPECTIVAS FUTURAS
• Célula pancreática
tumoral
- Citotóxicos
- Portadores BRCAmutados
- Inhibidores de JAK
• Microambiente
- Inhibidores mastocitos
- Hialuronidasa
• Inmunoterapia
- Anticuerpos monoclonales
- Vacunas
• Fc. Predictivos
- ERCC1
- SNPs
- SPARC
- Hent-1
• Otros
SLP M
ERCC1 sobreex
4 m
ERCC1 normal
11 m
HR:0,26 (0,14-0,5)
P< 0,001
SG M
ERCC1 sobreex
8 m
ERCC1 normal
16 m
HR:0,23 (0,12-0,46)
P< 0,001
NOVEDADES y PERSPECTIVAS FUTURAS
Stripoli et al OncoTarget 2016
• Célula pancreática
tumoral
- Citotóxicos
- Portadores BRCAmutados
- Inhibidores de JAK
• Microambiente
- Inhibidores mastocitos
- Hialuronidasa
• Inmunoterapia
- Anticuerpos monoclonales
- Vacunas
• Fc. Predictivos
- ERCC1
- SNPs
- SPARC
- Hent-1
• Otros
NOVEDADES y PERSPECTIVAS FUTURAS
Schirmer et al. J Natl Cancer Inst 2016
• Célula pancreática
tumoral
- Citotóxicos
- Portadores BRCAmutados
- Inhibidores de JAK
• Microambiente
- Inhibidores mastocitos
- Hialuronidasa
• Inmunoterapia
- Anticuerpos monoclonales
- Vacunas
• Fc. Predictivos
- ERCC1
- SNPs
- SPARC
- Hent-1
• Otros
NOVEDADES y PERSPECTIVAS FUTURAS
Hidalgo et al. Ann Oncol 2014
Results: “in the MPACT trial, stromal SPARC
expression (high [n = 71] vs low [n = 185]) was not
associated with OS (HR 1.019; P = 0.903). A
multivariate analysis revealed that treatment,
Karnofsky performance status, and presence of liver
metastases were significant independent
predictors of OS, but stromal SPARC was not”
Poplin et al. JCO 2013
• Célula pancreática
tumoral
- Citotóxicos
- Portadores BRCAmutados
- Inhibidores de JAK
• Microambiente
- Inhibidores mastocitos
- Hialuronidasa
• Inmunoterapia
- Anticuerpos monoclonales
- Vacunas
• Fc. Predictivos
- ERCC1
- SNPs
- SPARC
- Hent-1
• Otros
• Subtipos moleculares:ESCAMOSO/ADEX/PROGENITOR P./INMUNOGÉNICO
• 1ª LÍNEA: PS/IK, único “biomarcador”
- PS 0-1: Folfirinox / Gemcitabina-Nabpaclitaxel
- PS 2: Gemcitabina (Gemcitabina- Nabpaclitaxel)
- PS 3 ó más: BSC
• 2ª LÍNEA: individualizar
- Si Gem-Nab previo: CPT-11liposomal/5FU (5FU-based)
- Si FOLFIRINOX previo: Gemcitabina-Nabpaclitaxel (Gem-based)
• A considerar: - Platinos/Inhibidores PARP en BRCA mutados
- Estroma: ¿??
- Inmunoterapia: ¿??
• Biomarcadores: en desarrollo. Prometedores ERCC1 (platinos) y
SNP-WWOX (gemcitabina)
CONCLUSIONES