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8/15/2019 Bases de Las Interacciones Farmacológicas
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Conceptos Básicos SobreConceptos Básicos Sobre
MedicamentosasMedicamentosas
Autor: Dr. Juan Carlos Molina C.Autor: Dr. Juan Carlos Molina C.
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Interacciones Medicamentosas
• En EUA son causa del 3% de lashospitalizaciones por año((JankelJankel yy FittermanFitterman,, DrugDrug Saf Saf 1993)1993)
• En algunos casos pueden ser causa demortalidad (7,000 personas por año en EUA)
• En la mayoría de los países se desconoce su
((KohnKohn y cols.y cols. NatNat Acad Acad PressPress, 2000), 2000)
recuenc a e mpac o, s n em argo se an c pa
que es relevante.
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Interacciones Medicamentosas
Pueden ser:Pueden ser:
FarmacocinéticasFarmacocinéticas
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AdministraciónAdministración Absorción Absorción
Administración Administración
Extravascular Extravascular
Administración Administración
EliminaciónEliminación
MetabolismoMetabolismoDistribuciónDistribución
++
TejidoTejido
ExcreciónExcreción
Sitio de AcciónSitio de AcciónEFECTOEFECTO
FDFD
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Interacciones MedicamentosasFarmacodinámicas
• Se deben a la influencia del efecto de un,
• Ejemplo:
• Combinación de un IMAO con unantidepresivo (tricíclico o ISRS)
• Riesgo: Síndrome Serotoninérgico
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Interacciones MedicamentosasFarmacocinéticas
• Se deben a la influencia de un fármacosobre otro en su absorción, distribución,me a o smo o e m nac n.
•• AbsorciónAbsorción cambio en H ástrico coadministración conalimentos, etc.)
•• DistribuciónDistribución (unión a proteínas plasmáticas, desplazamiento,
e c.•• MetabolismoMetabolismo (cambios en la biotransformación)
•• cam os en a capac a e e m nar un rmaco
inalterado o sus metabolitos)
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En la actualidad muchas de lasEn la actualidad muchas de lasinteracciones farmacológicas seinteracciones farmacológicas se
asocian a modificaciones en suasocian a modificaciones en sumetabolismo.metabolismo.
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Metabolismo de Fármacos
• El objetivo principal del metabolismo demetabolismo defármacosfármacos en el organismo es hacerlos más
hidrosolubles y así facilitar su excreción a.
• na v a com n e me a o smo e rmacos esa través de modificar los grupos funcionales de
.
enzimas del citocromo P450enzimas del citocromo P450.
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CYP450
SustanciasSustancias
EndógenasEndógenas
SustanciasSustanciasExógenasExógenas(metabolismo)(metabolismo)CYP450CYP450
EsteroidesEsteroides AlimentosAlimentosFármacosFármacos
VitaminasVitaminas Otras SustanciasOtras Sustancias
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Metabolismo de Fármacos
DE FASE IDE FASE I
DE FASE IIDE FASE II
OXIDACIÓNOXIDACIÓN GLUCURONIDACIÓNGLUCURONIDACIÓN
REDUCCIÓNREDUCCIÓNACETILACIÓNACETILACIÓN
HIDRÓLISISHIDRÓLISIS METILACIÓNMETILACIÓN
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Metabolismo Fase I
(Ej. CYP450)
OxidaciónOxidación
ReducciónReducción
HidrólisisHidrólisisOHOH
óóMetabolitoMetabolito ELIMINACIÓNELIMINACIÓN
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Metabolismo Fase II
(Reacciones de ConjugaciónConjugación)
Ac. Glucurónico Ac. Glucurónico
SulfatoSulfato
GlutationGlutation
OtrosOtros
óóMetabolitoMetabolito ELIMINACIÓNELIMINACIÓN
(Producto de FI)(Producto de FI)
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CITOCROMO P450CITOCROMO P450(CYP450)(CYP450)GeneralidadesGeneralidades
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Localización• La mayor parte del citocromo P450 se
encuentra en el hígadohígado, pero tambiénestá presente en el intestino delgadoy otros órganos (ej. pulmones)
,alrededores del retículoendoplásmico, cerca de los
• Se conocen varios miles de citocromosP450 de los cuales alrededor de están
presentes en los humanos
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Por ué se llama “Citocromo
P450”?
•que muestra en determinadas condiciones
pico de absorbancia a 450450 nmnm.
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¿Qué significa la nomenclatura conletras y números?
• La nomenclatura de estos enes si ue el orden de su
clasificación: las familias se caracterizan por un número:CYP3, CYP14, CYP26 (similitud en secuencia de aminoácidos)
, .
CYP3A, CYP3D, etc.
• Finalmente, los genes individuales reciben un número,p.ej. CYP3A4. (variante genética – “ alélica” )
Ej. CYPCYP22DD66FamiliaFamilia Gen IndividualGen Individual
SubfamiliaSubfamilia
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de 50 enzimas CYP450
,
11 22 33 44 55 77 1111 1717 1919 2121 2727
2A62A62A72A72B62B6
3A3/43A3/43A53A52A72A7
4A94A94B14B14F24F2
55 77 11A111A111B111B111B211B2
1717 1919 21A221A2 27271A11A11A21A2
2C82C82C92C92C182C18
2C82C8 4F34F3
2D62D62E12E12F12F1
Preskorn SH y Magnus R. Psychopharmacol Bull 1994;30:251Preskorn SH y Magnus R. Psychopharmacol Bull 1994;30:251--259259
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Las Enzimas CYP450 de las Familias 1, 2y 3 son las que participan en elmetabolismo de los fármacos
11 22 33
2A72A72B62B6
2C82C8
3A53A52A72A7
2C82C8
1A21A2
2C182C182C192C192D62D6
2E12E12F12F1
Responsables de más del 90% delResponsables de más del 90% del
proceso de oxidación en los humanosproceso de oxidación en los humanos
Responsables de más del 90% delResponsables de más del 90% del
proceso de oxidación en los humanosproceso de oxidación en los humanos
66enzimasenzimas
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DefinicionesEl metabolismo de fármacos mediado por elEl metabolismo de fármacos mediado por el CitocromoCitocromo
P450 uede verse afectado al utilizar de maneraP450 uede verse afectado al utilizar de manera
concomitante otros fármacos o sustancias con efectosconcomitante otros fármacos o sustancias con efectos
inhibidores o inductoresinhibidores o inductores
¿Qué son?
• SUSTRATO
• INHIBIDOR•
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Sustrato
+ +
_
Agente que es
transformado poruna enzima en un
productoExisten casos de“ ”
metabolizado finallos cuales son agentes
inicialmente
inactivos que sonme a o za os en
compuestos activos
Generalmente esto da como
o o _
e . di irona codeínae . di irona codeína del agente y su “preparación”
su eliminación del cuerpo Sustancia Activa
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Inductor
Inductor Inductor
s un agen e que aceque el hígado (u otro
órgano blanco)produzca más de una
Sustrato
enzima, lo que lleva a
incrementar elmetabolismo de los
que actúa ésta
Se acelera elmetabolismo del
CONSECUENCIAS
sustrato
ELIMINACIÓNELIMINACIÓN
SIN PRESENCIA
DEL INDUCTOR
EN PRESENCIA
DEL INDUCTOR
REDUCCI N DE
SUS NIVELESPLASMÁTICOS
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Princi ales SustratosPrinci ales SustratosInhibidores e Inductores deInhibidores e Inductores de
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Fármacos Metabolizados (Sustratos)Metabolizados (Sustratos)
* 1A2 2D6 3A4 2C92C9 2C192C19
Antidepresivos1A21A2 2D62D6 3A43A4 2C92C9 2C192C19
Antidepresivos
ImipraminaMirtazapina
nt epres vosTricíclicos
OtrosAntipsicóticos
Varios
Antipsicóticos
Sedantes e
HipnóticosBenzodiacepinas
Bloqueadores deAgiotensina II
Antidepresivos
Antidepresivos
Barbitúricos
AntipsicóticosClozapina
Diversos
DiversosAnalgésicos
Cardiovascularesβ-bloqueadores
Diversos Analgésicos
Antiarrítmicos
Antihistamínicos
HipoglucemiantesOralesGlipizida,
Tolbutamida
Inhib. BombaProtones
Esomeprazol,Lansoprazol,
Omeprazol, etc.
CafeínaTeofilinaZolmitriptan(R) Warfarina
a c oan agon s as
OtrosClorfeniraminaDextrometorfan
LoratadinaMetoclopramida
AntiparkinsonianosΒ-bloqueadores
Ca-Antagonistas
-
AINEs
OtrosDFH, Warfarina,
DiversosDiazepam,
Indometacina,DFH, Propranolol,
Tolbutamida. .
(Atorv, Lov,Prav,Simv)a r u as , e c.
* Principales grupos y fármacos específicos; para mayor información consultar las referencias respectivas
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Fármacos InhibidoresInhibidores de Diversas
* 1A2 2D6 3A4 2C92C9 2C192C19
1A21A2 2D62D6 3A43A4 2C92C9 2C192C19
FluoroquinolonasCiprofloxacina,
Enoxacina,
AntidepresivosFluoxetinaParoxetina
Dluoxetina
Fluoxetina
Antimicrobianos
Ciprofloxacina,Norfloxacina Antidepresivos,Norfloxacina
ISRSFluvoxamina
AntipsicóticosVarios
Itraconazol,Ketoconazol,
Claritromicina,Eritromicina,Delavirdina,
AntidepresivosFluoxetina,
Fluvoxamina
Otros
Fluvoxamina
DiversosEsomeprazol,
DiversosMexiletinaFlutamida
Propafenona
CimetidinaMetoclopramida
QuinidinaRitonavir
n nav r,Ritonavir
OtrosDiltiazem
FluconazolRitonavir Sulfafenazol
,
Ritonavir,Ticlopidina
Jugo de ToronjaMibefradil
* Principales grupos y fármacos específicos; para mayor información consultar las referencias respectivas
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Fármacos InductoresInductores de Diversas
* 1A2 2D6 3A4 2C92C9 2C192C19
1A21A2 2D62D6 3A43A4 2C92C9 2C192C19
Cafeína
AntiepilépticosCarbamacepina
Fenobarbital
(No se han
identificado
inductores
EsomeprazolGriseofuvinaLansoprazolOmeprazolRitonavir
OtrosRifabutina
RifampicinaRitonavir
CarbamacepinaCiclofosfamida
EtanolIfosfamida
Fenobarbital
CarbamacepinaFenobarbital
DFHPrednisonaRifampicina
s gn ca vos
Coliflor Tabaquismo
Hierba de San JuanPrednisonaPrednisolona
CisplatinoTioglitazona
RifampicinaRitonavir
Secobarbital
onav r
* Principales grupos y fármacos específicos; para mayor información consultar las referencias respectivas
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onc us ones
con el efecto de diversos fármacos sobre lasprincipales enzimas del CYP450 sobre los fármacos deuso más frecuente a fin de antici ar o detectarposibles riesgos de interacciones medicamentosas.
• diferencias en la expresión de las isoformas deCYP450.
• Se están desarrollando procesos a fin de identificarindividuos en riesgo a desarrollar interaccionesfarmacoló icas eventos adversos.