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Enferm Infecc Microbiol Clin. 2015;33(7):e15–e30

www.elsev ier .es /e imc

evisión

nteracciones graves o potencialmente letales entre antirretrovirales otros medicamentos

hristian Manzardoa,∗, Montserrat Tusetb, Jose M. Miróa y Jose M. Gatell a

Servicio de Enfermedades Infecciosas, Hospital Clínic-IDIBAPS/Universidad de Barcelona, Barcelona, EspanaServicio de Enfermedades Infecciosas y Departamento de Farmacia, Hospital Clínic-IDIBAPS/Universidad de Barcelona, Barcelona, Espana

nformación del artículo

istoria del artículo:ecibido el 23 de octubre de 2013ceptado el 23 de febrero de 2014

alabras clave:ratamiento antirretroviral de granctividadnteracciones farmacológicasnhibidores de la proteasanhibidores de la integrasa

r e s u m e n

El tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA) ha permitido un buen control de la infecciónpor VIH, y por lo tanto la población afectada envejece progresivamente y la esperanza de vida va siendoparecida a la de la población general. Por otro lado, se sabe que la infección por VIH predispone, inclusoen pacientes con TARGA efectivo, a un mayor riesgo cardiovascular y a una mayor incidencia de algunasneoplasias. Por todo ello, la mayor parte de pacientes infectados por el VIH reciben diversos medicamen-tos (pautados por el facultativo o autoadministrados) además de los antirretrovirales. Este artículo revisalas interacciones que pueden provocar danos importantes o incluso poner en peligro la vida de los pacien-tes y que los clínicos —sobre todo los que no manejan directamente pacientes infectados por el VIH—tendrían que conocer. También se revisan las implicaciones de las interacciones entre antirretrovirales yotros fármacos en situaciones especiales, como la administración concomitante de citostáticos, inmuno-supresores utilizados en el trasplante de órganos sólidos o pacientes que reciben los nuevos tratamientospara el virus de la hepatitis C. En general, las pautas con 2 inhibidores nucleós(t)idos de la transcriptasainversa con raltegravir o dolutegravir son las que tienen menos potencial de interacciones clínicamentesignificativas.

© 2013 Elsevier España, S.L.U. y Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y MicrobiologíaClínica. Todos los derechos reservados.

Severe or life-threatening interactions between antiretrovirals and non-HIVdrugs

eywords:ighly active antiretroviral therapyrug interactionsrotease inhibitorsntegrase inhibitors

a b s t r a c t

Highly active antiretroviral therapy has helped to improved control of the HIV infection, and has led toa progressively older population with the infection having a life expectancy quite similar to that of thegeneral population. On the other hand, it is also known that HIV infection, even in patients with unde-tectable viral loads and good immunity, carries an increased cardiovascular risk, as well as an increasedincidence of certain cancers. Therefore, the majority of HIV-infected patients receive several drugs (eitherprescribed by the physician or self-administered) combined with antiretrovirals. This article reviews theinteractions between antiretrovirals and other drugs that can cause significant damage to patients, or evenbe life-threatening and of whom clinicians, especially those not directly treating HIV-infected patients,should be aware. A review is also presented on the implications of interactions between antiretroviralsand other drugs in special situations, such as the co-administration with cytostatics, immunesuppressants
used in solid organ transplantation, or patients receiving new treatments for hepatitis C. Generally, com- binations with two nucleos(t)dolutegravir) are those with le
© 2013 Elsevier España, S

∗ Autor para correspondencia.Correo electrónico: [email protected] (C. Manzardo).

http://dx.doi.org/10.1016/j.eimc.2014.02.020213-005X/© 2013 Elsevier España, S.L.U. y Sociedad Española de Enfermedades Infeccio

ide reverse transcriptase inhibitors and raltegravir (or in the near future,ss potential for clinically significant interactions.

.L.U. and Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y MicrobiologíaClínica. All rights reserved.

sas y Microbiología Clínica. Todos los derechos reservados.

dx.doi.org/10.1016/j.eimc.2014.02.020

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dx.doi.org/10.1016/j.eimc.2014.02.020

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16 C. Manzardo et al. / Enferm Infec

ntroducción

Gracias a la introducción del tratamiento antirretroviral de granctividad (TARGA) en 1996-1997 hemos asistido a una progresivaeducción de la morbimortalidad asociada al virus de la inmuno-eficiencia humana (VIH)1,2. En pacientes con buena adherencia

que mantienen una supresión virológica, la infección por el VIHe ha convertido en una enfermedad crónica en una población querogresivamente irá envejeciendo. Las personas infectadas por elIH, a causa de la toxicidad de los antirretrovirales a largo plazo,l aumento de la edad y el estado proinflamatorio y de inmunoac-ivación provocados por el VIH, incluso en pacientes en TARGAfectivo, padecen un número cada vez mayor de comorbilidades,omo enfermedad cardiovascular, dislipidemia, hipertensión,iabetes, osteoporosis o enfermedades renales3,4. Algunos pacien-es pueden necesitar también tratamientos concomitantes poroinfección con virus hepatotropos5, enfermedad psiquiátrica6,eoplasias7-10 o trasplantes de órgano sólido11-13. Finalmente, nos infrecuente que estos pacientes tomen suplementos alimenta-ios, productos «naturales» o sustancias de abuso al margen de larescripción médica.

Se estima que las interacciones clínicamente relevantes entreármacos antirretrovirales y medicación concomitante puedenlcanzar una proporción del 27 al 40%14, siendo los factores deiesgo más importantes el uso de inhibidores de la proteasa (IP)otenciados con ritonavir, el número de medicaciones concomi-antes, la coinfección con el virus de la hepatitis C y el abuso deustancias15,16. Marzolini et al.17 recopilaron de forma prospectivaa información de las posibles interacciones entre los tratamientose los participantes en el Swiss HIV Cohort Study durante 10 mesesara determinar el efecto del uso de los fármacos y la edad en laparición de posibles interacciones farmacológicas. Se recogieronas prescripciones de 1.497 participantes HIV: 477 de edad igual

superior a 50 anos y 1.020 de edad menor a 50 anos. Se observóue los pacientes mayores tenían más probabilidad de recibir uno

más fármacos concomitantemente comparado con los pacientesás jóvenes (82% versus 61%; p < 0,001) y, por tanto, interacciones

otenciales más frecuentes (51% versus 35%; p < 0,001). Además,os pacientes de edad más avanzada tendían a utilizar un mayorúmero de medicación concomitante y de clases terapéuticas con-retas más a menudo, como los fármacos cardiovasculares (53%ersus 19%; p < 0,001), gastrointestinales (10% versus 6%; p = 0,004)

agentes hormonales (6% versus 3%; p = 0,04). Las interaccionesotenciales detectadas con los antirretrovirales ocurrieron princi-almente con los fármacos cardiovasculares (27%), fármacos paral SNC (22%) y con la metadona (6%) en los pacientes mayores,ientras que para los pacientes jóvenes ocurrían más con fár-acos del SNC (27%), metadona (15%) y agentes cardiovasculares

11%). La respuesta y la tolerancia al tratamiento antirretrovi-al (TARV) no fueron diferentes entre los 2 grupos de edad. Yiut al.18 registraron retrospectivamente las interacciones farma-ológicas clínicamente significativas ocurridas en 110 pacientesóvenes (< 50 anos) y mayores (> 50 anos) que recibieron TARVurante el ano 2007 para analizar las posibles diferencias rela-ivas a la edad. Dentro de las interacciones relacionadas con elARV, los IP fueron los agentes que presentaron más interaccio-es tanto en pacientes jóvenes (44%) como en pacientes mayores42%), seguidos por los inhibidores de la transcriptasa inversa aná-ogos de nucleós(t)idos (ITIAN) (18,1 y 15,4%) y los inhibidorese la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos (ITINN)12,0 y 15,7%).

Este artículo revisa las bases enzimáticas de las interacciones
ntre antirretrovirales y otros fármacos, los cuadros clínicos deri-ados de interacciones que pueden acarrear graves consecuenciasara los pacientes o que pueden llegar a ser fatales, el manejoe las interacciones en el contexto de situaciones especiales y las
obiol Clin. 2015;33(7):e15–e30

pautas alternativas de antirretrovirales y medicación concomitan-tes en estos casos.

Bases enzimáticas de las interacciones farmacológicas

Una interacción farmacológica se acepta como clínicamenterelevante cuando la eficacia o la toxicidad de un fármaco se alterande forma significativa tras la administración de otras sustancias. Elmecanismo de la interacción entre fármacos puede ser farmacoci-nético o farmacodinámico. Las interacciones farmacocinéticas sonlas más comunes y pueden implicar cambios en la tasa de absor-ción, distribución (por desplazamiento de proteínas plasmáticas),metabolismo o excreción (biliar, renal o pulmonar). Los citocromosP450 (CYP) son una familia de enzimas responsables de la mayoríade los procesos oxidativos de las sustancias exógenas (medicamen-tos, alimentos, etc.) y endógenas. Aunque se hayan identificadomás de 30 subtipos, el CYP3A4 es uno de los más importantes,siendo por lo menos en parte responsable de la biotransforma-ción del 60% de los fármacos19. Aunque su actividad metabólicatenga diferencias interindividuales, no parece sujeto a polimor-fismos genéticos como otras isoformas del CYP20. La variabilidadinterindividual parece relacionada con la dieta, la raza, la edad yla presencia de enfermedades hepáticas o del intestino delgado. ElCYP3A4 se sitúa principalmente en el hígado y, en menor cantidad,en el intestino delgado, siendo importante en el metabolismo de lalos fármacos y otras sustancias exógenas. Un gran número de fár-macos de varias categorías terapéuticas son sustratos del CYP3A4.Hay que subrayar que algunas sustancias que son sustratos delCYP3A4 son también sustratos de la glucoproteína P, una proteínade transporte activo transmembrana dependiente del ATP presenteen varios órganos, entre ellos hígado, encéfalo, intestino y rinón21.La glucoproteína P actúa como un transportador que expulsa lassustancias de los enterocitos, reduciendo la llegada a la circulaciónportal, y aumenta la excreción de los fármacos en la bilis y la orina,disminuyendo de esta forma la cantidad de fármaco que llega a lacirculación sistémica y que actúa en los órganos diana. El CYP3A4 yla glucoproteína P parecen actuar conjuntamente en el intestinoy el hígado para disminuir las concentraciones plasmáticas delos fármacos. Algunas sustancias son sustratos de ambos y soncapaces de inhibir (o inducir) ambos mecanismos de eliminación.Algunas interacciones que se creían solo consecuencia de la inhibi-ción del CYP3A4 son en realidad mediadas también por la inhibiciónde la glucoproteína P.

El espectro del metabolismo de los fármacos antirretrovira-les es complejo, ya que cada fármaco se metaboliza a través dediferentes isoenzimas y es difícil realizar generalizaciones basa-das en diferentes clases de fármacos. El potencial de interaccionesde los ITIAN es bajo, aunque puede ocurrir con la coadministra-ción de sustancias que alteren el aclaramiento renal del fármacoo la fosforilación intracelular. Los IP son por lo general sustra-tos e inhibidores del CYP3A4; su coadministración con fármacosmetabolizados a través del CYP3A4 por lo general puede acarreartoxicidad debida a un aumento de los niveles plasmáticos de losfármacos implicados. Los inhibidores no nucleósidos de la trans-criptasa inversa son por lo general sustratos e inductores delCYP3A4 (pero efavirenz y etravirina pueden ser también inhibido-res); por lo general la coadministración de esta clase de fármacospuede disminuir la eficacia de algunas sustancias, como por ejem-plo en el caso de los fármacos antineoplásicos22. A diferencia deestas clases de fármacos, el inhibidor de la integrasa raltegravirse metaboliza por glucuronoconjugación principalmente a través
de la enzima UGT1A1, con consecuente menor potencial de inte-racciones respecto a los IP y a los ITINN23-25. Cobicistat es unnuevo potente inhibidor del CYP3A4 que ha sido aprobado comopotenciador del elvitegravir (inhibidor de la integrasa sustrato del

C. Manzardo et al. / Enferm Infecc Microbiol Clin. 2015;33(7):e15–e30 e17

Tabla 1Ejemplos de sustratos del CYP3A4 con potencial de interacciones con los antirretrovirales. Cuanto más intensa es la actividad metabólica por parte del CYP3A4 a nivelintestinal y hepático (metabolismo «presistémico»), menor es la cantidad de fármaco que llega a la circulación sistémica. Una inhibición del CYP3A4, por ejemplo por partede ritonavir o cobicistat, implica por lo tanto que una mayor cantidad de fármaco llegue a la circulación sistémica y pueda, como consecuencia, alcanzar concentracionestóxicas para el individuo. Los fármacos cuyas interacciones con los antirretrovirales se tratan detenidamente en el texto están marcados en negrita

Cuantía del metabolismopresistémico (CYP y gp-P)

Biodisponibilidad oral (%) Fármacos

Muy alto < 10 Buspirona, ergotamina, lovastatina, nimodipino, simvastatina y terfenadinaAlto 10-30 Estradiol, felodipino, propafenona, tacrolimusIntermedio 30-70 Amiodarona, carbamazepina, carvedilol, ciclosporina, diltiazem, etopósido,

midazolam, nifedipino, pimozida, sildenafilo, verapamiloAlpraz

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Bajo > 70

daptada de Dresser et al.20.

YP3A4) y que será utilizado en el futuro como potenciador de algu-os IP. Cobicistat es sustrato del CYP3A4 y minoritariamente delD6. Asimismo, es inhibidor de CYP3A y CYP2D6 y de los trans-ortadores: glucoproteína P (P-gp), BCRP, OATP1B1 y OATP1B3. Lasociación de cobicistat con fármacos que sean sustratos de lasnteriores enzimas y transportadores puede dar lugar a un aumentoe sus concentraciones plasmáticas26. Dolutegravir es un inhibi-or de la integrasa de segunda generación recientemente aprobadoor la FDA. Dolutegravir se metaboliza extensivamente por laGT1A1 y solo minoritariamente por el CYP3A4. A las concentra-iones alcanzadas habitualmente no ha demostrado no ser inductori inhibidor de las isoenzimas del CYP ni de la UGT1A1/2B7.olutegravir es sustrato de la glucoproteína P, pero no es ni

nductor ni inhibidor de este transportador27. En general, las inte-acciones entre dolutegravir y sustratos del CYP3A4 son pocorobables desde un punto de vista teórico28. Otro fármaco, el inhibi-or del correceptor CCR5 maraviroc, es sustrato (pero no inhibidori inductor) del CYP3A4 y de la glucoproteína P y es suscepti-le a múltiples interacciones farmacológicas que implican ajustee dosis.

En cualquier caso, las interacciones de los antirretrovirales contros fármacos son complejas y muchas veces sujetas a variacionesnterindividuales dependientes también del background genético

de la alimentación. Por este motivo están disponibles diferentesases de datos de acceso público que ayudan al clínico a la horae administrar medicación concomitante en pacientes con infec-ión por VIH que reciben antirretrovirales. Las interacciones entreTIAN utilizados en la actualidad no son en la mayoría de los casoslínicamente relevantes, por lo cual no se tratarán de forma espe-ífica. En esta revisión solo se tratan las interacciones clínicamenteelevantes entre antirretrovirales (ITINN, IP potenciados con ritona-ir e inhibidores de la integrasa [II]) y otros fármacos que puedenoner en peligro la vida o la salud del paciente. En la tabla 1 seescriben algunos de los principales fármacos que se metabolizanor el CYP3A4 y la potencia del metabolismo presistémico. Cuantoás dependiente es el metabolismo presistémico de estos fárma-

os del CYP3A4, más altas serán las concentraciones plasmáticaslcanzadas por estos fármacos en caso de inhibición de la enzima yás alto el potencial tóxico de las interacciones con fármacos inhi-

idores del CYP3A4. A pesar de que la isoenzima implicada en laayoría de interacciones importantes es CYP3A4, en algunas oca-

iones pueden producirse interacciones mediadas por CYP2C9 oC19. Curiosamente, ritonavir se comporta como inductor de esa

soenzima, y efavirenz y etravirina se comportan como inhibidoresjusto al contrario del efecto que ejercen sobre el CYP3A4). De estaorma, podemos entender que ritonavir pueda reducir la eficaciaerapéutica de voriconazol, fenitoína o de los anticoagulantes ora-es, cuyo metabolismo es mediado principalmente por CYP2C9 y
C19.
Las figuras 1 y 2 resumen las principales vías metabóli-as de los fármacos implicados en las interacciones con losntirretrovirales.

olam, amlodipino, dapsona, dexametasona, temazepam

Manifestaciones clínicas graves de las interaccionescon fármacos antirretrovirales

Ergotismo

Los alcaloides ergóticos son una familia de xenobiotas vaso-constrictores utilizados sobre todo en el tratamiento de la migranarefractaria a analgésicos de primera línea29. La ergotamina y la dihi-droergotamina, los fármacos más utilizados de esta familia, sonsustratos del CYP3A4 con una baja biodisponibilidad oral30,31. Elergotismo es un síndrome asociado a isquemia vascular grave ycompromiso neurológico asociado a niveles plasmáticos elevadosde ergotamina. Las manifestaciones neurológicas incluyen convul-siones y alucinaciones. Las manifestaciones vasculares debidas avasoconstricción pueden llevar a necrosis, sobre todo de las extre-midades, que en los casos más graves puede producir gangrena.También se puede dar vasoconstricción de las arterias coronarias.Los IP potenciados con ritonavir o cobicistat (pero también otrosfármacos como los antibióticos macrólidos, antifúngicos imida-zólicos o IP del VHC) inhiben el metabolismo de la ergotaminavía CYP3A4 y provocan aumento considerable de los niveles plas-máticos del fármaco. La coadministración de ergotamina e IP delVIH o cobicistat está contraindicada por este motivo. Se han des-crito casos mortales con esta asociación32. El efavirenz tambiénpresenta interacciones relevantes con la ergotamina, compitiendocon esta a la hora de metabolizarse en el CYP3A4, por lo quepodría inhibir el metabolismo de dihidroergotamina, pudiendoincrementarse las concentraciones plasmáticas de este fármacoproduciendo ergotismo33. Una alternativa terapéutica para pacien-tes con migrana que reciben IP o efavirenz es el sumatriptán orizatriptán (ambos son eliminados mediante las monoaminooxi-dasas, no interviniendo el citocromo P450). Debería evitarse eleletriptán, dado que también se elimina por el CYP3A4, como losergotamínicos. No se conocen interacciones relevantes entre alca-loides ergóticos y los otros fármacos antirretrovirales aunque losITINN podrían reducir su eficacia por aumento de su metabolismo.

Rabdomiólisis

Las estatinas son fármacos inhibidores de la HMG-CoA reduc-tasa utilizados de forma extensa para tratar la hipercolesterolemia.Uno de los efectos secundarios descritos en asociación a su usoes la elevación de la creatincinasa sérica y mialgia. Se han des-crito casos de rabdomiólisis grave asociada a fracaso renal agudopor mioglobinuria34. Se considera que las estatinas son sustrato deOATP1B1 y OATP1B3, transportadores de membrana que permitenque estas entren en el hepatocito, donde realizan su acción. Estu-dios in vitro indican que los IP inhiben estos transportadores, con lo
que podría empeorar la relación beneficio/riesgo de las estatinas,disminuyendo su efecto y aumentando el riesgo de miotoxicidadpor un aumento de sus concentraciones plasmáticas35. La inter-acción entre estatinas y antirretrovirales debe considerarse como

e18 C. Manzardo et al. / Enferm Infecc Microbiol Clin. 2015;33(7):e15–e30

Ritonavir*Indinavir*Nelfinavir*

Saquinavir*Cobicis tat*

DarunavirAtazanavirLopinavir

(Fos)AmprenavirTrip ranavir/r

Efavirenz

Antirretrovirales

IPsAtazanavirDarunavir

(Fos)AmprenavirIndinavirLopinavirRitonavir

SaquinavirTripranavir

INNTIEfavirenzEtravirina

NevirapinaRilpivirina

OtrosCobicistat

ElvitegravirElvitegravir

Antirretrovirales

Inhibidores

CYP3A4

Sustrato oxidado

Otros fármacos

AntiepilépticosCarbamacepina

OxcarbamacepinaFenitoina

FenobarbitalGlucocorticoides

(En especialdexametasona)

Anti‐TBRifabutina

RifampicinaHiperico

IPVHCBoceprevirTelaprevir

Psicot roposAlp razolamDiazepam

Haloper idolMidazolamMetadonaPimozidaTriazolamQuetiapinaZolpidem

Ester oidesOtros

CarbamazepinaSildenafiloVincristina

Macrólidos(No azitromicina)Antiarr itimicos

AmiodaronaQuinidina

Ca‐antagonistasInmunosupresore s

CiclosporinaSiroli mus

TacrolimusEstatinas

Atorv astatinaLovasta tina

Simvastatin aNo pravastatinaNo rosuvastatinaNo pitavastatina

Ergotamina

Otros fárma cos

Antirretoviral es

Efavi renzEtravirina

Nevirapin a(Rilpivirina)**Trip ranavir

Macrólidos*(No azitromicina)Antiarr itimicos

AmiodaronaCa‐antagonistas

DiltiazemVerapamilo

AntifúngicosFluconazolItraconazol*

Ketoconazol*Posaconazol*Voriconazol

IP VHCBoceprevirTelaprevir

Sustrato

Inductores

Otros fárma cos

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igura 1. Principales fármacos que son sustratos, inhibidores o inductores del citoc: inhibidores potentes del CYP3A4.*: A la dosis de 25 mg/día es poco probable que rilpivirina actúe como inductor enz

n mecanismo multifactorial donde no solamente interviene lanhibición del CYP3A4, sino también los transportadores trans-

embrana celular, y el mecanismo de interacción con losntirretrovirales depende de la vía metabólica de la estatina36. Haret al.37 describieron un caso mortal de rabdomiólisis debido a lanteracción entre nelfinavir y simvastatina. Schmidt et al.38 des-ribieron un caso de rabdomiólisis e insuficiencia renal aguda enn paciente en tratamiento con atazanavir (400 mg/día durante

anos), simvastatina (80 mg/día durante 27 días) y amiodarona200 mg/día durante 19 días). Al suspender los tratamientos yometer el paciente a diálisis durante un mes, el cuadro clínicoejoró. Lovastatina, simvastatina y atorvastatina se metaboli-

an por el CYP3A4; las 2 primeras están contraindicadas en suso con los inhibidores del CYP3A4, mientras que se puede aso-iar atorvastatina a la mayoría de IP (menos tipranavir/ritonavir),mpezando con dosis bajas hasta un máximo de 20 mg/día. Rosu-astatina no es sustrato del CYP3A4; el mecanismo de interacciónn este caso implica la inhibición de los transportadores OATP1B1

BCRP39. Se han descrito casos de interacciones relevantes a nivelarmacocinético, sobre todo con atazanavir40, y casos de rabdo-

iólisis con lopinavir41. En general su coadministración parece
ás segura con otros IP potenciados o con cobicistat42, aunque
u uso implica cautela y su administración debe empezarse conosis bajas (5 mg/día), con ajuste sucesivo según la respuesta clí-ica. Pravastatina y pitavastatina se eliminan prácticamente sin ser

P450 (CYP) 3A4.

co.

metabolizadas, y los IP y cobicistat tienen un efecto clínicamente norelevante sobre sus niveles plasmáticos42. Fluvastatina se metabo-liza principalmente a través del CYP2C9, por lo cual es improbableuna interacción clínicamente relevante con los IP y el cobicistat;sin embargo, efavirenz actúa como inhibidor de esta isoenzima, porlo cual la coadministración de fluvastatina y efavirenz no se reco-mienda por existir otras opciones más seguras. No se han descritointeracciones relevantes entre estatinas y otros fármacos antirre-trovirales (ITIAN, raltegravir, maraviroc, rilpivirina o etravirina). Elpotencial de interacciones con dolutegravir también es bajo.

«Torsades de pointes» y otras arritmias cardiacas

Las torsades de pointes son una arritmia ventricular potencial-mente mortal que ocurre en el contexto de una prolongaciónexcesiva del intervalo QT en el electrocardiograma. Esta gravearritmia se ha descrito como efecto secundario con los antihistamí-nicos astemizol43 (no comercializado en Espana) y terfenadina44,el procinético intestinal cisaprida45 (no comercializado en Espana)y el antipsicótico pimozida46, entre otros. Estos sustratos delCYP3A4 parecen actuar de manera dosis-dependiente bloqueando
la corriente repolarizadora dependiente del potasio en las vías deconducción cardiaca, que es la base de la prolongación del intervaloQT. En otras palabras, concentraciones elevadas de estas sustanciasralentizan la repolarización cardiaca, alargando el QT y pudiendo


Antirretrovirales

AbacavirAtazanavirDarunavir

FosamprenavirIndinavirLopinavirRitonavir

SaquinavirTipranavir

DolutegravirMaraviroc

AzitromicinaEstatinas

AtorvastatinaSimvastatina

AntiepilépticosCarbamazepinaCa‐Antagonistas

DiltiazemVerapamilo

InmunosupresoresCiclosporinaTacrolimus

AntifúngicosItaconazol*

Ketoconazol*PsicotroposMidazolamPimozida

ClorpromazinaIP VHC

Boceprevir (in vitro)Telaprevir

OtrosFentaniloQuinina

Quinidina

Antirretovirales

AtazanavirDarunavir

FosamprenavirLopinavir (inicial)Ritonavir (inicial)

SaquinavirTipranavirCobicistatEtravirina

Otros fármacos

Inhibidores

Gp‐P o MDR‐1Sustrato Expulsión a bilis/orina

IP VHCBoceprevirTelaprevir

PsicotroposVenlafaxinaRisperidona

ClorpromazinaMorfina

AntifúngicosItraconazol

KetoconazolAntitumorales

VincristinaVinblastinaDocetaxel

DoxorubicinaTopotecan

Ca‐AntagonistasDiltiazem

NicardipinaVerapamilo

DigoxinaInmunosupresores

CiclosporinaTacrolimusSirolimus

EverolimusRapamicina

EstatinasAtorvastatina

AntiepilépticosCarbamacepinaGlucocorticoides

Rifampicina

Otros fármacos

Otros fármacos

AntiepilépticosFenobarbital

FenitoinaNifedipinoNicardipino

GlucocorticoidesRifampicinaAmitriptilina

Hipérico

Inductores

Antirretovirales

EfavirenzNevirapinaRilpivirina

Lopinavir (crónico)Ritonavir (crónico)

Figura 2. Principales fármacos que son sustratos, inhibidores o inductores de la glucoproteína P (Gp-P) o multi-drug resistance-1 (MDR-1).IP: inhibidores de la proteasa.V*

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HC: virus de la hepatitis C.: inhibidores potentes de la glucoproteína-P.

ar origen a arritmias mortales. Efectos graves se pueden dar ensociación con IP, cobicistat y efavirenz, los primeros 2 por unecanismo de inhibición enzimática y el efavirenz por mecanismo

e competición con la pimozida a la hora de metabolizarse enl CYP3A4, lo que podría inhibir el metabolismo del fármaco encrementar las concentraciones plasmáticas con riesgo de cardio-oxicidad. Como alternativa, se pueden utilizar los antihistamínicosetirizina y loratadina, que parecen no prolongar el intervalo QT47.omo procinéticos, desde el punto de vista de las interacciones,e pueden utilizar de forma relativamente segura metoclopramida

domperidona. Sin embargo, e independientemente de las posi-les interacciones, recientemente la relación beneficio-riesgo deetoclopramida ha sido reevaluada por las agencias reguladoras,

ue han emitido recomendaciones limitando sus indicaciones, suosificación y su duración (máximo 5 días) y domperidona se hasociado a arritmias ventriculares graves48,49. La prescripción derocinéticos es compleja, especialmente en pacientes con riesgoardíaco de base. En pacientes en tratamiento con pimozida habríaue plantear un tratamiento basado en fármacos antirretrovirales
ue no inhiban el CYP3A4, como por ejemplo el raltegravir.
Otros casos en los cuales la coadministración de IP puede poten-ialmente provocar aumento del QT es el uso de la quinina o laefloquina en el contexto del tratamiento de la malaria50. Los

resultados de un estudio publicado por Soyinka et al.51 indican queen presencia de ritonavir (200 mg/12 h) el área bajo la curva (AUC)de quinina es 4 veces mayor, por lo que se requiere ajustar la dosis.Quinina aumentó de forma leve (21%) el AUC de ritonavir. Se tratade un estudio abierto, no aleatorizado y de diseno secuencial envoluntarios sanos (n = 10) que recibieron una dosis única de 600 mgde quinina (periodo 1), ritonavir 200 mg/12 h durante 7 días tras unperiodo de blanqueo (período 2), y ambos fármacos a la vez en eldía 8 (periodo 3). La semivida de eliminación de quinina aumentóde 11,15 a 13,37 h, indicando una reducción de su metabolismo,que también se evidenció por una reducción de la concentraciónde su metabolito 3-hidroxiquinina. Aunque no existan guías clíni-cas para la coadministración de antirretrovirales y antimaláricos,lo más plausible es que haya que reducir un 50% la dosis de quininacuando el paciente recibe un IP potenciado con ritonavir14. El usode metadona es también habitual entre los ex adictos a drogas porvía parenteral que reciben TARV. Metadona se ha relacionado conla aparición de torsades de pointes en un amplio margen de dosisen asociación a TARV52,53. Cabe considerar que algunos IP del VIH,
como atazanavir, lopinavir/ritonavir y saquinavir, se han relacio-nado con prolongación del intervalo PR y/o QT, tal como se indicaen sus fichas técnicas. Cuando se administran en asociación conmedicamentos que tienen potencial para incrementar el intervalo

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T y/o en pacientes con factores de riesgo preexistentes (bradicar-ia, alargamiento congénito de QT, desequilibrios electrolíticos), seeben tomar precauciones especiales. Sin embargo, Hunt et al.54,n una revisión de la literatura publicada en MEDLINE y EMBASEasta agosto 2011, concluyen que el uso de IP no parece un factorredictor independiente de prolongación del intervalo QT.

edación excesiva, coma y otros trastornos neurológicos

Varios fármacos psicotropos se metabolizan por el CYP3A4.e han descrito interacciones farmacológicas clínicamenteelevantes entre ritonavir y diferentes psicofármacos, inclu-endo midazolam55, triazolam56, alprazolam20,57, diazepam58,opiclona59 y buspirona60. Midazolam (oral) y triazolam estánontraindicados con todos los IP potenciados con ritonavir y elobicistat. También están contraindicados con efavirenz (porecanismo competitivo pueden aumentar las concentraciones

lasmáticas). Diazepam es metabolizado por el CYP3A4 y el 2C19.us posibles interacciones teóricas son difíciles de establecer,ado que tiene diversos metabolitos activos; sin embargo, podríaumentar la sedación en presencia de inhibidores del CYP3A4,omo los IP, o del CYP2C19, como efavirenz o etravirina (estefecto se ha observado con otros inhibidores del CYP3A4, comoetoconazol, o del CYP2C19, como omeprazol). Alprazolam seuede administrar con cautela conjuntamente a los inhibidores

inductores del CYP3A4. Los ITIAN, rilpivirina, raltegravir yaraviroc se pueden administrar de forma segura con las ben-

odiacepinas. En general, la benzodiacepina que presenta menoriesgo de interacción con los antirretrovirales por su metabolismoglucuronidación) es lorazepam.

El midazolam es una benzodiacepina de acción corta con sig-ificativas propiedades amnésicas. Su biodisponibilidad oral es del5-40% y se metaboliza extensivamente por el CYP3A4 a nivel enté-ico y hepático. La inhibición del CYP3A4 por parte del ritonaviruede incrementar de forma importante las concentraciones plas-áticas del midazolam administrado por vía oral con riesgo de

oxicidad grave: sedación excesiva o prolongada, confusión, ata-ia, debilidad, alteración cognitiva o motora. La administraciónoncomitante de ritonavir y midazolam oral está por lo tanto con-raindicada. Respecto a la administración de midazolam parenteral,eniendo en cuenta que su administración con otros IP sugiere unosible incremento de 3-4 veces en los niveles plasmáticos de mida-olam, se debe realizar en una unidad de cuidados intensivos (UCI) oentro similar que asegure una estrecha monitorización clínica y lactuación médica adecuada en caso de depresión respiratoria y/oedación prolongada. En un estudio que no se llegó a publicar61,a administración de una dosis única de 7,5 mg de midazolam a3 pacientes tratados con IP a los que se les practicó una bronco-copia no alteró el índice de saturación de oxígeno ni la duración delrocedimiento, comparado con pacientes no tratados con IP o VIHegativos. Está sin embargo contraindicado en dosis múltiples. Entro estudio caso-control más reciente, realizado en el Johns Hop-ins Hospital de Baltimore en pacientes a los cuales se les realizabana broncoscopia, se vio que en pacientes que recibían IP (n = 51)omparados con pacientes que no los recibían (n = 190) el riesgoe sedación grave era más de 6 veces superior y que la estanciaospitalaria era aproximadamente 3 días más larga62. Los autoresoncluyen que el uso de midazolam por vía parenteral en pacientesue reciben IP se tendría que monitorizar estrictamente o utilizaredantes alternativos, como el lorazepam o el propofol.

La interacción farmacocinética entre los IP y los antipsicóti-os a nivel de algunas isoenzimas del CYP450, como la inhibición
e CYP3A4 y CYP2D6, implicadas en el metabolismo de la mayo-ía de ellos, puede producir aumentos importantes de sus niveleslasmáticos. La quetiapina y la risperidona son antipsicóticosmpliamente utilizados en psiquiatría. Quetiapina se metaboliza
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mayoritariamente por el CYP3A4, y risperidona, por el CYP2D6.Hay descritos 2 casos de una posible interacción entre quetiapinay atazanavir potenciado con ritonavir: en un caso una gananciarápida e importante de peso, y en el otro, una sedación excesivay confusión63. Hay otro caso descrito de coma profundo, hipo-tensión refractaria y un aumento importante de la semivida dela quetiapina (de 22 a 64 h) en un paciente que ingirió de formavoluntaria 8 g de quetiapina durante un tratamiento con atazana-vir potenciado con ritonavir64. Otros autores han descrito un casode priapismo grave en un paciente que recibía perfenazina (sustratodel CYP2D6), quetiapina 900 mg y lopinavir/ritonavir 400/100 mgBID65. Existen diversos casos de toxicidad neurológica con la aso-ciación de risperidona con IP. En general, con los antipsicóticoseliminados mediante el citocromo P-450 se recomienda empezarcon dosis bajas en pacientes tratados con IP y aumentar las dosisprogresivamente. Los autores hacen hincapié en que son nece-sarios estudios farmacocinéticos. También se han descrito casosde vértigo, somnolencia, desorientación, ataxia, vómitos y seda-ción excesiva en pacientes que recibían fármacos antiepilépticoscomo la carbamazepina en concomitancia con la administraciónde IP66. La coadministración requiere por lo tanto monitorizaciónclínica y una bajada de la dosis de carbamazepina. Hay que teneren cuenta que carbamazepina, fenitoína y fenobarbital, potentesinductores del CYP3A4, pueden reducir las concentraciones plas-máticas de IP potenciados, ITINN y maraviroc por inducción de sumetabolismo, con mayor riesgo de fracaso virológico. En 2012 laAmerican Academy of Neurology y la International League Against Epi-lepsy publicaron en la revista Epilepsia una guía para el uso conjuntode fármacos anticomiciales y antirretrovirales. La guía aconseja uti-lizar con cautela fármacos inductores del CYP3A4 (carbamazepina,fenitoína, fenobarbital) con fármacos antirretrovirales que induz-can, inhiban o sean sustrato del citocromo, ya que por un lado hayriesgo de toxicidad aumentada por aumento de las concentracionesplasmáticas de los anticomiciales (como en el caso de la coadmi-nistración de carbamazepina y ritonavir) y, por otro lado, mayorriesgo de fracaso virológico por reducción de los niveles plasmá-ticos de los antirretrovirales67. Estas guías aconsejan monitorizarestrictamente los niveles de anticomiciales y antirretrovirales y evi-tar algunas asociaciones. Carbamazepina está contraindicada conefavirenz, etravirina y rilpivirina, y se tiene que utilizar con pre-caución con nevirapina por inducción por parte del antiepilépticoy los ITINN del CYP3A4 y reducción de los niveles plasmáti-cos del anticomicial y del antirretroviral. Fenobarbital y fenitoínaestán contraindicados con etravirina y rilpivirina por posible fra-caso virológico debido a la reducción de los niveles plasmáticosde los antirretrovirales. Maraviroc se puede utilizar, pero a dosisaumentadas, con potentes inductores del CYP3A4 como carbama-zepina y fenitoína o fenobarbital (es necesario recordar que esteaumento de dosis de maraviroc solo debe realizarse en ausencia deIP en el TARV). En muchos casos es necesario buscar alternativasterapéuticas, como utilizar fármacos anticomiciales no inductoresenzimáticos (levetiracetam, pregabalina, gabapentina, lamotrigina)o fármacos antirretrovirales que no inhiban ni induzcan ni sean sus-trato del CYP3A4 (ITIAN, raltegravir, dolutegravir). Pacientes quereciban estas pautas no requieren una monitorización más estrictarespecto a pacientes que no reciben antirretrovirales.

Hipotensión grave e infarto de miocardio

La hipotensión es un efecto adverso que depende de la dosisde muchos fármacos antihipertensivos, incluidos los antagonistasdel calcio dihidropiridínicos que son sustrato del CYP3A4. Aunque
por lo general no se han descrito efectos secundarios graves en lacoadministración de antirretrovirales, cuando se administran conIP potenciados con ritonavir es prudente empezar con dosis bajase ir incrementando progresivamente la dosis según la respuesta

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C. Manzardo et al. / Enferm Infec

línica. Solo se ha descrito un caso de hipotensión ortostática y blo-ueo cardíaco por asociación de nifedipino de liberación retardada

nelfinavir68. La sintomatología se solucionó tras el cambio del IPor efavirenz.

El sildenafilo es un inhibidor de la fosfodiesterasa de tipo 5PDE5) y está indicado para el tratamiento de la disfunción eréctilViagra®) y la hipertensión pulmonar (Revatio®). La administra-ión simultánea de IP aumenta de 2 a 11 veces la exposición aildenafilo; en estas circunstancias, los niveles de sildenafilo alcan-ados podrían provocar hipotensión sistémica e incluso infarto deiocardio69. También se ha descrito un caso de muerte en un

aciente de 47 anos en tratamiento con saquinavir/ritonavir queecibió Viagra®70. Por este motivo, el uso de sildenafilo con IPequiere ajuste de dosis si es utilizado para disfunción eréctil (25 mgada 48 h), y está por lo general contraindicado para su uso para elratamiento de la hipertensión pulmonar14, aunque hay estudiosue defienden su uso con IP si se monitoriza estrictamente la evo-

ución clínica del paciente y los niveles plasmáticos de sildenafilo71.as alternativas terapéuticas para pacientes con hipertensión pul-onar que reciben IP incluyen bosentán o tadalafilo ajustando la

osis adecuadamente. En pacientes tratados con IP se puede ini-iar bosentán a la dosis de 62,5 mg una vez al día o cada 48 h,n función de la tolerabilidad del paciente. En pacientes tratadoson bosentán que deban iniciar IP, debe suspenderse el bosentánor lo menos 36 h antes del inicio del IP y no reiniciarlo hasta queayan transcurrido como mínimo 10 días de tratamiento con el IP.n pacientes tratados con IP se puede iniciar tadalafilo a la dosise 20 mg una vez al día y aumentar a 40 mg una vez al día basadon la tolerabilidad del paciente. En pacientes tratados con tada-afilo que deban iniciar IP debe suspenderse el tadalafilo por lo

enos 24 h antes del inicio del IP y no reiniciarlo hasta que hayanranscurrido como mínimo 7 días de tratamiento. Teóricamente, noebería emplearse bosentán en pacientes tratados con rilpivirina otazanavir no potenciado, dado que podría comprometerse la efi-acia del antirretroviral debido al efecto inductor enzimático deosentan. El uso de sildenafilo con inductores del CYP3A4 comofavirenz, nevirapina o etravirina puede requerir aumento de dosis

monitorización clínica72. Aunque no haya estudios controlados,na alternativa terapéutica para los pacientes VIH con hiperten-ión pulmonar que no presenten mutaciones de resistencias es unaauta basada en 2 ITIAN más raltegravir o dolutegravir, ya que, sin

nfluir en el metabolismo del CYP3A4, permiten utilizar los fárma-os para la hipertensión pulmonar a las dosis estándar sin necesidade monitorización clínica y farmacológica adicional respecto a losacientes no infectados por el VIH.

índrome de Cushing y otros trastornos hormonales

La mayoría de corticosteroides utilizados en la práctica clínicaon sustratos del CYP3A4. Se han descrito varios casos de acu-ulación de esteroides y síndrome de Cushing en pacientes que

ecibían ritonavir73-82. La fluticasona, por sus características far-acocinéticas (alta lipofilia, gran volumen de distribución, larga

emivida y alta afinidad para el receptor de los corticosteroides) esrobablemente el corticosteroide que más es afectado por la coad-inistración de ritonavir83. Sin embargo, se han publicado casos de

upresión adrenal con triamcinolona inyectable73,78,80,81,83, bude-onida inhalada u oral76,77,82,83, e incluso con corticoides utilizadosn colirio79. En este último caso, una mujer de 51 anos en trata-iento con emtricitabina/tenofovir y atazanavir/ritonavir recibió

olirio de dexametasona 0,1% 6 veces al día y una aplicación noc-urna de pomada de betametasona 0,1% en ambos ojos durante
arios meses. Aunque en los últimos 5 anos recibió ciclos de predni-olona oral e intravenosa, no había recibido corticoides sistémicosurante los últimos 8 meses. La paciente desarrolló característi-as cushingoides, necrosis aséptica de cadera y supresión del eje
obiol Clin. 2015;33(7):e15–e30 e21

suprarrenal con niveles bajos de ACTH. El cuadro se solucionó deforma progresiva tras la sustitución de atazanavir/ritonavir por efa-virenz.

Estos casos nos indican que hay que utilizar con extrema cautelalos corticoides inyectados, inhalados e incluso tópicos en pacientesen tratamiento con ritonavir. La fluticasona está contraindicada enpacientes en tratamiento con IP potenciados con ritonavir. Otroscorticoides no están contraindicados, pero hay que utilizarlos conmucha precaución. En pacientes tratados con IP que deban recibircorticoides inhalados, una alternativa es la beclometasona. Comoalternativa terapéutica oral se puede considerar el montelukast ocambiar el TARGA a una pauta que contenga ITIAN, ITINN (utili-zar con precaución conjuntamente a dexametasona; rilpivirina estácontraindicada con dexametasona en dosis múltiples), inhibido-res del CCR5 (si disponemos de tropismo viral) o inhibidores dela integrasa (raltegravir, dolutegravir).

Los anticonceptivos hormonales se metabolizan principalmentepor las isoenzimas del citocromo P450 y por conjugación con sul-fato y glucurónico a nivel hepático. Como tal, la farmacocinética delos anticonceptivos hormonales puede ser afectada por la terapiaantirretroviral con un potencial impacto clínico importante en elsentido de posibles embarazos indeseados en mujeres con infecciónpor VIH84. Los IP potenciados con ritonavir inducen la glucuronil-transferasa reduciendo de forma significativa los niveles de algunosanticonceptivos como el etinilestradiol. Efavirenz y nevirapinareducen los niveles de anticonceptivos por la inducción del CYP3A4.Con los datos de los que disponemos en la actualidad, los fármacosque más probablemente pueden interferir con el metabolismo delos contraceptivos orales, los parches transdérmicos y los implan-tes son los IP potenciados con ritonavir85, efavirenz, nevirapina86,y elvitegravir potenciado con cobicistat84. Pacientes que recibenestos fármacos tendrían que asociar un método de barrera para evi-tar embarazos indeseados. Etravirina87, rilpivirina88, maraviroc89

y raltegravir90 se pueden utilizar de forma segura con los anticon-ceptivos orales. Para la anticoncepción de urgencia en pacientesque reciban fármacos que puedan reducir la eficacia de los anticon-ceptivos (o que los hayan suspendido recientemente, en los últimos28 días), en Inglaterra, el Faculty of Family Planning and ReproductiveHealth Care (FFPRHC) recomienda: colocar un DIU de cobre (métodomás efectivo) o tomar 3 mg de levonorgestrel en una toma única loantes posible y dentro de las 120 h después de la relación sin pro-tección. Esta recomendación se basa en el juicio clínico, basándoseen las consecuencias que podría tener un embarazo no deseado, sinque existan estudios de eficacia/toxicidad que apoyen este ajustede dosis (esta pauta no se encuentra recogida en la ficha técnica delproducto, que no contempla el uso de levonorgestrel a estas dosisni más allá de las primeras 72 h)91.

Interacciones farmacológicas en situaciones especiales

Tratamiento de la infección por VHC con los nuevos inhibidoresde la proteasa NS3/4A en pacientes coinfectados por el VIH

Se estima que en el mundo entre 4 y 5 millones de personasestán coinfectadas con el VIH y el virus de la hepatitis C (VHC)92. Laenfermedad hepática por VHC se acelera en el contexto de la coin-fección por el VIH, con una probabilidad de progresión a cirrosis3 veces mayor comparada con los pacientes monoinfectados porel VHC93,94. Hasta hace unos anos el tratamiento estándar del VHCera la combinación de interferón pegilado (PEG-INF) y ribavirina,siendo la tasa de respuesta virológica sostenida global de solo el 33%
en pacientes coinfectados, y aún más baja si se consideran los geno-tipos 1 y 495. Boceprevir y telaprevir son 2 IP NS3/4A del VHC que,en combinación con PEG-INF y ribavirina, alcanzan tasas considera-blemente mayores de respuesta virológica sostenida en pacientes

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contribución de UGF1A9 y UGT1A325, mientras que la MPA se glu-



onoinfectados96,97 y coinfectados98-100. Telaprevir es oxidadorincipalmente vía CYP3A4, mientras que boceprevir es metaboli-ado principalmente por vías no dependientes del citocromo101-103,iendo ambos potentes inhibidores del CYP3A4; por otro lado,elaprevir puede también inhibir o saturar la glucoproteína P, redu-iendo la excreción a bilis y orina y aumentando de esta forma losiveles plasmáticos de muchos sustratos de este transportador104.n general, los ITIAN no presentan interacciones relevantes, aun-ue hay que evitar la zidovudina, ya que puede empeorar la anemiarovocada por ribavirina y los IP del VHC. Debe evitarse el uso deidanosina junto con ribavirina por aumento del riesgo de toxici-ad mitocondrial. Boceprevir y telaprevir presentan interaccionesotenciales con todos los antirretrovirales que sean inhibidores (IP),

nductores (ITINN) o sustratos (maraviroc) del CYP3A4. Por esteotivo, y porque muchas interacciones teóricas son imprevisibles

n vivo, se han realizado una serie de estudios farmacocinéticosn voluntarios sanos105-108 para valorar las posibles interaccionesntre antirretrovirales e IP del VHC.

Las recomendaciones del grupo de expertos de la Agenciaspanola del Medicamento «Criterios y recomendaciones genera-es para el tratamiento con boceprevir y telaprevir de la hepatitisrónica C en pacientes infectados por el VIH, en trasplantados deígado y en población pediátrica» indican que con la informaciónisponible en el momento de su elaboración (26 de julio de 2012)o se recomienda la asociación de boceprevir con ninguno de losiguientes fármacos: IP del VIH, ITINN, maraviroc o enfuvirtida.e permite su asociación con abacavir, emtricitabina, lamivudina,enofovir y raltegravir109.

Los investigadores de Merck Sharp & Dohme evaluaron lanteracción entre boceprevir y los IP potenciados con ritonavir, ata-anavir, lopinavir y darunavir en voluntarios sanos106. Los autoresoncluyen que la administración concomitante de boceprevir junto

los IP para el VIH ATV/r, LPV/r y DRV/r resulta en una disminucióne la exposición de estos fármacos, por lo que no se recomienda laombinación.

Sin embargo, existen dudas acerca de la repercusión clínicaeal de las interacciones farmacocinéticas observadas. Sulkowskit al.100 concluyeron en su estudio que el uso de IP del VIH (IP) enacientes coinfectados por VIH y VHC en tratamiento con bocepre-ir no afectaba negativamente a la eficacia del tratamiento del VHCi del TARV, a pesar de la interacción farmacocinética negativa quexiste entre ellos. Estudios posteriores han evaluado en voluntariosanos la interacción de boceprevir con etravirina, observándose unumento del 10% en el AUC de boceprevir y una reducción del 23%n el AUC de etravirina (y del 29% en su Cmin). Se requieren estudioslínicos que evalúen la posible repercusión sobre la eficacia antirre-roviral con esta asociación105, por lo cual por el momento no seecomienda. Por lo que concierne a la rilpivirina, datos preliminaresn voluntarios sanos avalan su uso concomitante con boceprevir110.as características farmacocinéticas de cobicistat contraindican suoadministración con boceprevir111. Respecto a dolutegravir, enoluntarios sanos boceprevir no modificó los niveles de dolutegra-ir; aunque no se evaluó el posible efecto sobre boceprevir, unalteración parece poco probable basándose en las característicasarmacocinéticas de dolutegravir112. La coadministración de boce-revir y maraviroc es posible a partir de datos farmacocinéticosecabados en voluntarios sanos, siendo necesario un ajuste de dosise maraviroc a 150 mg BID113.

También hay importantes interacciones entre antirretrovira-es y telaprevir. Las recomendaciones del grupo de expertos de lagencia Espanola del Medicamento indican que con la informa-ión disponible en el momento de su elaboración no se recomiendaa asociación de telaprevir con ninguno de los siguientes fárma-
os: IP del VIH (a excepción de atazanavir/ritonavir), nevirapina,araviroc o enfuvirtida. Se permite su asociación con abacavir,
mtricitabina, lamivudina, tenofovir (con necesidad de monitorizar

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la función renal por aumento del 30% de la exposición a teno-fovir), atazanavir/ritonavir108, efavirenz (aumentando la dosis detelaprevir a 1.125 mg/8 h), etravirina (200 mg cada 12 h junto contelaprevir a la dosis habitual) y raltegravir109. En ese momento nohabía un nivel de evidencia suficiente para recomendar la asocia-ción con rilpivirina; sin embargo, datos preliminares de estudiosfarmacocinéticos en voluntarios sanos no han detectado interaccio-nes relevantes entre rilpivirina y telaprevir108, y es probable que lasindicaciones de la Agencia Espanola del Medicamento cambien enun futuro para incluir nuevas combinaciones. Estudios en volunta-rios sanos indican que telaprevir puede emplearse en combinacióncon elvitegravir/cobicistat y con dolutegravir sin que se requieraajuste de dosis112. Estudios en voluntarios sanos113 también ava-lan la coadministración de maraviroc (ajuste de dosis a 150 mg BID)y telaprevir.

La tabla 2 resume las indicaciones para la coadministración ylas interacciones entre los principales antirretrovirales e IP del VHCsegún las indicaciones vigentes de la Agencia Espanola del Medica-mento, además de las asociaciones posibles basadas en estudios envoluntarios sanos y/o contenidos en ficha técnica114,115.

Antirretrovirales en pacientes receptores de trasplante de órganosólido infectados por el VIH

Aunque en la era pre-TARGA los resultados de los trasplantesde órganos sólidos (TOS) en pacientes infectados por el VIH eranpeores en comparación con los sujetos trasplantados sin infecciónpor el VIH, la evidencia más reciente ha demostrado resultadoscomparables en ambas poblaciones116-118. En la actualidad, el TOSpuede realizarse con seguridad en pacientes infectados por el VIH-1seleccionados12,13,119.

Sin embargo, una serie de problemas persisten con respectoa la selección de pacientes, el manejo postoperatorio y lasinteracciones entre medicamentos antirretrovirales y agentesinmunosupresores. Uno de los principales problemas en el períodoposterior al trasplante son las interacciones farmacocinéticas entrelos fármacos inmunosupresores y antirretrovirales. El manejocombinado de la terapia antirretroviral e inmunosupresora puedeser extremadamente difícil debido a las interacciones entre inmu-nosupresores y TARGA, con un mayor riesgo de rechazo del injertoy de toxicidad farmacológica120. Tacrolimus, sirolimus y ciclospo-rina A son sustratos de CYP3A4 e inhibidores de la glucoproteína P.Los IP pueden aumentar de forma significativa los niveles de losinmunosupresores, aumentando la toxicidad. Los ITINN puedenafectar la eficacia de los inmunosupresores disminuyendo susniveles plasmáticos por inducción enzimática, aunque la intensi-dad de la interacción es menor comparada con los IP. Otro fármacomuy utilizado como inmunosupresor, el ácido micofenólico (elmetabolito activo del micofenolato de mofetilo [MPA]) es sustratode la glucuroniltransferasa por lo que su riesgo de interacción esmenor. Además, la farmacocinética de los glucocorticoides y de losinhibidores de mTOR puede verse también afectada por IP.

Muchos expertos, basándose en estudios farmacocinéticos y clí-nicos con decenas de pacientes con infección por VIH receptores deTOS, prefieren utilizar una pauta basada en raltegravir más emtri-citabina/tenofovir o abacavir/lamivudina en pacientes que recibeninhibidores calcineurínicos (ciclosporina y tacrolimus), ya que seha demostrado una buena evolución clínica sin necesidad de ajus-tar las dosis de inmunosupresores y sin aumento de la tasa derechazo ni de toxicidad13,121-123. El ácido micofenólico compartevías metabólicas con raltegravir. La glucuronidación de raltegravires catalizada en el hígado, principalmente por UGT1A1 con menor

curoniza en el tracto gastrointestinal por UGT1A8 y UGT1A10, enel hígado por UGT1A9 y en el rinón por UGT2B7. En el hígado, elMPA se metaboliza por UGT1A9 a ácido micofenólico glucurónido

C. Manzardo et al. / Enferm Infecc Micr

Tabla 2Asociaciones entre boceprevir y telaprevir y fármacos antirretrovirales según lasrecomendaciones de la Agencia Espanola del Medicamento en pacientes con infec-ción por VIH-1 (asociación permitida), e incluidos en ficha técnica y/o basados enestudios farmacocinéticos en voluntarios sanos (asociación posible)

Boceprevir Telaprevir

Atazanavir Contraindicado ContraindicadoAtazanavir/r Contraindicadoa Asociación permitidaDarunavir/r Contraindicado ContraindicadoLopinavir/r Contraindicado ContraindicadoFosamprenavir/r Contraindicado ContraindicadoEfavirenz Contraindicado Asociación permitidab

Nevirapina Contraindicado ContraindicadoEtravirina Contraindicadoc Asociación permitidaRilpivirina Asociación posibled Asociación posibled

Raltegravir Asociación permitida Asociación permitidaElvitegravir/cobicistat Contraindicadoe Asociación posibleDolutegravir Asociación posiblef Asociación posiblef

Maraviroc Asociación posibleg Asociación posibleg

Tenofovir Asociación permitida Asociación permitidah

3TC/Emtricitabina Asociación permitida Asociación permitidaAbacavir Asociación permitida Asociación permitidaZidovudina Contraindicadoi Contraindicadoi

3TC: lamivudina.De http://www.aemps.gob.es/medicamentosUsoHumano/medSituacionesEspeciales/docs/criterios-VHC-off-label.pdf 109.

a Reducción significativa de AUC, Cmin y Cmax de atazanavir en voluntarios sanos(Hulskotte et al.106); se desconoce el impacto clínico de estas alteraciones farma-cocinéticas, por lo cual recomendamos evitar esta asociación hasta obtener másdatos.

b Efavirenz induce el metabolismo de telaprevir, disminuyendo sus concentra-ciones plasmáticas, por lo que es necesario aumentar la dosis de TVR de 750 mg (2comprimidos de 375 mg)/8 h o 1.125 mg (3 comprimidos de 375 mg)/12 h a 1.125 mg(3 comprimidos de 375 mg)/8 h (50%) durante la coadministración con efavirenz.

c Reducción del 23, del 24 y del 29% de la AUC, Cmax y Cmin de etravirina envoluntarios sanos en el estudio de Hammond et al.105; se desconoce el impactoclínico de estas variaciones farmacocinéticas, por lo cual recomendamos evitar estaasociación hasta obtener más datos.

d Las indicaciones de la Agencia Espanola del Medicamento contraindican el usode todos los NNRTI en asociación con boceprevir y de rilpivirina con telaprevir porfalta de datos en el momento de la publicación del documento; sin embargo, datospreliminares en voluntarios sanos no han detectado interacciones relevantes entreboceprevir (Rhee et al.110) o telaprevir (Van Heeswijk et al.108) y rilpivirina; es pro-bable que las indicaciones de la Agencia Espanola del Medicamento cambien en unfuturo. Esta asociación se indica como posible sin necesidad de ajuste de dosis en laficha técnica de boceprevir114 y telaprevir115.

e Potencial interacción basada en datos farmacocinéticos111,114,115, aunque no hayestudios específicos; asociación contraindicada hasta obtener más datos.

f Asociación posible basada en datos farmacocinéticos y estudios en voluntariossanos (Johnson et al.112).

g Asociación posible basada en datos farmacocinéticos y estudios en voluntariossanos (Vourvahis et al.113). Es necesario ajustar la dosis de maraviroc a 150 mg BID.

h Telaprevir aumenta un 30% la exposición (AUC) a tenofovir (Van Heeswijket al.108); vigilar efectos adversos, sobre todo la función renal.

i Asociación contraindicada: la zidovudina puede aumentar la anemia provocadap

(ihpspvez

qatpe

con pocas dosis en ocasiones no reflejan los hallazgos obtenidostras la administración continuada cuando los fármacos presentan


or ribavirina en el tratamiento triple.

MPAG), el metabolito inactivo de MPA. A pesar de una posiblenteracción entre micofenolato y raltegravir a nivel de la UGT1A9epática, datos preliminares de un estudio farmacocinético en 6acientes trasplantados no han visto modificaciones clínicamenteignificativas de los niveles de micofenólico y raltegravir en losacientes estudiados; además, los pacientes mantuvieron una cargairal del VIH indetectable y no presentaron rechazo celular124. Sinmbargo, hasta obtener datos más sólidos es aconsejable monitori-ar los niveles de MPA en pacientes en tratamiento con raltegravir.

Los datos disponibles hasta la actualidad indican, por lo tanto,ue una pauta basada en raltegravir más tenofovir/emtricitabina obacavir/lamivudina tendría que ser de elección en pacientes some-idos a TOS que no presenten mutaciones de resistencia13,14. Una
auta basada en 2 ITIAN más dolutegravir también es prometedoran este tipo de pacientes, aunque se necesitan datos específicos de
obiol Clin. 2015;33(7):e15–e30 e23

interacciones entre dolutegravir e inmunosupresores para aconse-jarla de forma generalizada.

Uso concomitante de antirretrovirales y fármacos antineoplásicos

A pesar de que el TARGA haya consentido un aumento conside-rable de la supervivencia en pacientes infectados por el VIH2,125, lasenfermedades neoplásicas siguen siendo un problema prevalenteen los pacientes infectados por el VIH22,126. La incidencia de los cán-ceres definitorios de sida (sarcoma de Kaposi, linfoma no Hodkingy cáncer invasivo de cérvix) ha ido progresivamente disminuyendoen la era del TARGA; sin embargo, aún hay una proporción consi-derable de pacientes que se presentan tardíamente a los cuidadosmédicos, y a veces el diagnóstico de infección por VIH se hace araíz del diagnóstico de una enfermedad definitoria de sida127. Porotro lado, con la mayor supervivencia de los pacientes infectadospor el VIH se ha observado un aumento de neoplasias que, sin serdefinitorias de sida, parecen más prevalentes en la población infec-tada por el VIH; entre ellas hay que senalar el linfoma de Hodking,la enfermedad de Castelman, el carcinoma del canal anal, el ade-nocarcinoma de pulmón y el hepatocarcinoma (este último en lospacientes coinfectados con el VHB y/o el VHC)128-132. Aunque elespectro de las enfermedades neoplásicas diagnosticadas en lospacientes con infección por VIH vaya cambiando, la coadministra-ción de fármacos antirretrovirales y citostáticos es una necesidadcreciente, y más con la evidencia científica que el TARV mejora elpronóstico de las enfermedades malignas133-135. El potencial deinteracciones entre antirretrovirales y fármacos citostáticos estábien documentado22,136. A pesar de ello, no hay estudios siste-máticos que estudien las interacciones entre ambos. Además, esposible una superposición de efectos tóxicos entre antirretrovira-les y fármacos citostáticos. La zidovudina, por ejemplo, provocaneutropenia en hasta el 8% de pacientes con sida; didanosina yestavudina, ya no recomendados en países desarrollados, puedenprovocar neurotoxicidad periférica que se puede solapar con laneuropatía asociada a quimioterápicos. Debe evitarse la asociaciónde tenofovir con citostáticos nefrotóxicos como los derivados delplatino.Algunos autores además desaconsejan la coadministraciónde antirretrovirales que potencialmente provoquen aumento delintervalo QT (entre ellos atazanavir137,138, lopinavir/ritonavir139 ysaquinavir54,140) con fármacos citostáticos que también se asociana prolongación de intervalos QT (antraciclinas, dasatinib, suniti-nib, lapatinib, nilotinib, trióxido de arsénico, y tamoxifeno, entreotros)141. La asociación de estos fármacos debería evitarse por elpotencial de desarrollo de arritmias mortales y muerte súbita22.

Por lo que concierne más específicamente a las interaccionesfarmacocinéticas, hay que tener en cuenta que muchos agentes qui-mioterápicos se metabolizan vía CYP450, entre ellos ciclofosfamida,doxorubicina, alcaloides de la vinca, etopósido, tamoxifeno, borte-zomib y los inhibidores de la tirosincinasa como imatinib, erlotinib,gefitinib, dasatinib, lapatinib, nilotinib, sunitinib y sorafenib. Todosellos verán modificadas sus concentraciones en presencia deantirretrovirales inductores (reducción de eficacia del citostático)o inhibidores (aumento de la toxicidad del citostático). En un estu-dio en 11 pacientes tratados un mínimo de 2 meses con imatinib, laadministración de ritonavir 600 mg diarios durante 3 días no modi-ficó la eliminación ni las concentraciones plasmáticas de imatinib.Ello podría ser debido a la multiplicidad de enzimas que intervie-nen en el metabolismo de imatinib, de forma que al bloquear unavía se emplearían las vías alternativas. Sin embargo, para asegurarla ausencia de interacción, deberían realizarse estudios con rito-navir administrado de forma más prolongada, ya que los estudios

vías de eliminación complejas142. Datos recabados de reporte decasos individuales, pequenas series de casos y ensayos clínicos

http://www.aemps.gob.es/medicamentosUsoHumano/medSituacionesEspeciales/docs/criterios-VHC-off-label.pdf

http://www.aemps.gob.es/medicamentosUsoHumano/medSituacionesEspeciales/docs/criterios-VHC-off-label.pdf

e24 C. Manzardo et al. / Enferm Infecc Microbiol Clin. 2015;33(7):e15–e30

Tabla 3Principales síndromes clínicos consecuencia de interacciones graves entre antirretrovirales y otros fármacos y posibles alternativas terapéuticas, ya sea empleando otro TARVo cambiando el fármaco motivo de la interacción por otro que sea más seguro (manteniento el TARV de origen) (ver texto para los detalles)

Síndrome Interacciones Alternativas

FARV Otros fármacos Mecanismo Otro como: Otros fármacos que puedenemplearse sin necesidad desustituir el FARV de origen:

Ergotismo IP/rCobicistat

(Dihidro)Ergotamina Inhibición del CYP3A4 ITIANOtros ITINNRaltegravirDolutegravirMaraviroc

SumatriptánRizatriptán(EVITAR eletriptán)

EFV (Dihidro)Ergotamina Competición a nivel del CYP3A4

Rabdomiólisis IP/rCobicistat

SimvastatinaLovastatina

Inhibición del CYP3A4 ITIANOtros ITINNRaltegravirDolutegravirMaraviroc

Atorvastatinaa

Fluvastatina (no EFV)PitavastatinaPravastatinab

Rosuvastatinaa

EFV Fluvastatina Inhibición del CYP2C9

Torsades de pointes IP/rCobicistat

TerfenadinaPimozida

Inhibición del CYP3A4 ITIANOtros ITINNRaltegravirDolutegravirMaraviroc

Cetirizina/LoratadinaConsiderar otros antipsicóticos

EFV Competición a nivel del CYP3A4

Sedación excesiva, coma IP/rCobicistatEFV

MidazolamTriazolamDiazepam

Inhibición del CYP3A4/Competicióna nivel del CYP3A4

ITIANOtros ITINN (evitar ETVcon diazcepam)RaltegravirDolutegravirMaraviroc

AlprazolamLorazepamPropofol

EFV Inhibición delCYP2C9

ETVEFV

Diazepam Inhibición del CYP3A4

Crisis comiciales IP/rCobicistat

CarbamazepinaFenitoínaFenobarbital

Interacciones múltiples: inducciónenzimática por los antiepilépticos ylos ITINN; inhibición enzimáticapor parte de los IP (excepto:inducción del metabolismo defenitoína mediado por el CYP2C9por parte de IP/r)

ITIANRaltegravirDolutegravirMaraviroc (ajustar dosissegún el resto deltratamiento)

LevetiracetamPregabalinaGabapentinaLamotriginaValproatoc

EFVETVRPV

Hipotensión grave/infartode miocardio

IP/rCobicistat

Sildenafilo Inhibición del CYP3A4 ITIANRaltegravirDolutegravirMaraviroc

Bosentánd

Tadalafilo (ajustar dosis)

Síndrome de Cushing IP/rCobicistat

FluticasonaBudesonidaTriamcinolona

Inhibición del CYP3A4 ITIANITINNd

RaltegravirDolutegravirMaraviroc

BeclometasonaMontelukast

Embarazo indeseado IP/rCobicistat

Etinilestradiol Inducción de laglucuroniltransferasa

ITIANOtros ITINNRaltegravirDolutegravirMaravirocATVf

ATV/rf

Utilizar métodos de barrera

EFVNVP

Inducción del CYP3A4

CYP: citocromo P450; EFV: efavirenz; ETV: etravirina; FARV: fármacos antirretrovirales; IP/r: inhibidores de la proteasa del VIH potenciados con ritonavir; ITIAN: inhibidoresnucleós(t)idos de la transcriptasa inversa; ITINN: inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa; NVP: nevirapina; RPV: rilpivirina.

a Empezar con dosis bajas (10 mg para atorvastatina y 5 mg con rosuvastatina; aumentar dosis según respuesta clínica).b Potencial riesgo de aumento del área bajo la curva de pravastatina cuando se administra conjuntamente con darunavir. En tratamientos que contienen daruna-

vir, según ficha técnica, empezar con dosis bajas de pravastatina (5 mg/24 h) y subir hasta dosis plenas (40 mg/24 h) según tolerancia. Ver ficha técnica de darunavir:http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2007/2007021219209/anx 19209 es.pdf

c Monitorizar niveles de valproato cuando es administrado con IP.d Bosentan es un inductor del CYP3A4 y podría reducir las concentraciones de los FARV.e Utilizar con cuidado EFV, NVP y ETV con dexametasona por riesgo de fracaso virológico; la asociación entre dexametasona en dosis múltiples y rilpivirina está contrain-

dicada por riesgo de fracaso virológico.f Con ATV/r el anticonceptivo debe contener como mínimo 30 mcg de etinilestradiol porque disminuyen las concentraciones de anticonceptivo; en cambio, con ATV no

potenciado emplear como máximo 30 mg de EE porque aumentan las concentraciones de anticonceptivo.


http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2007/2007021219209/anx_19209_es.pdf


Tabla 4Sugerencias de manejo de las interacciones entre antirretrovirales y otros fármacos en situaciones especiales (ver texto para detalles)

Situación Interacciones Alternativas paraantirretrovirales

Comentarios

Antirretrovirales Otros fármacos Mecanismo

Tratamiento VHC IP/rCobicistat

Boceprevir Inhibición CYP3A4 ITIANRPVRaltegravirDolutegravirMaraviroc 150 mg BID

Evitar AZT, ya que puedeempeorar la anemia debidaa ribavirina en eltratamiento triple. EvitarddI por el aumento deriesgo de toxicidadmitocondrial con ribavirina

ITINN Inducción CYPA34Maraviroc Inhibición

CYPA34 por BOC

IP/r (menosATV/r)

Telaprevir Inhibición CYP3A4 ITIANATV/rEFVa

ETVRPVRaltegravirElvitegravir/cobicistatMaraviroc 150 mg BID

NVP Inducción CYPA34Maraviroc Inhibición CYPA34

por TVR

Inmunosupresores entrasplante de órganosólido

IP/rCobicistat

CiclosporinaTacrolimusSirolimus

Inhibición CYP3A4 ITIANIP/rb

ITINNb

RaltegravirDolutegravir

No parece que hayainteracciones significativasentre TAR y micofenolato

ITINN Inducción CYP3A4

Neoplasias IP/rCobicistat

Miscelánea Inhibición CYP3A4 ITIANIP/rc

ITINNd

RaltegravirDolutegravir

Consultar bases de datospara asociacionesespecíficas

ITINN Inducción CYP3A4

Drogas de abuso IP/r Éxtasis (MDMA) Inhibición CYP2D6 ITIANITINNRaltegravirDolutegravirMaraviroc

IP/r Metadona Inducción CYP2C9y glucuronidación

ITIANIP/re

ETRRPVRaltegravirDolutegravirMaraviroc

EFVNVP

Inducción CYP3A4

ATV/r: atazanavir potenciado con ritonavir; BID: dos veces al día; BOC: boceprevir; CYP: citocromo P450; EFV: efavirenz; ETV: etravirina; IP/r: inhibidores de la proteasadel VIH potenciados con ritonavir; ITIAN: inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos; ITINN: inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos denucleós(t)idos; NVP: nevirapina; RPV: rilpivirina; TVR: telaprevir.

a En asociación con efavirenz es necesario aumentar la dosis de telaprevir a 1.125 mg/8 h.b Monitorizar estrictamente los niveles de inmunosupresores hasta alcanzar el nivel valle deseable para evitar rechazo/toxicidad.

imátir la efi

hbppecstd


c Monitorizar la toxicidad de los antineoplásicos sustratos del CYP3A4.d Posible disminución de la eficacia de algunos antineoplásicos por inducción enze Puede ser necesario un ajuste de dosis de metadona con algunos IP/r, monitoriza

an sugerido el potencial de interacciones graves entre IP y vin-lastina (toxicidad digestiva y hematológica143), vincristina (íleoaralítico144), docetaxel (toxicidad hematológica y cutánea145,146),aclitaxel147 y ciclofosfamida148,149. Los ITINN, por otro lado, por sufecto inductor, pueden reducir los niveles plasmáticos y la efica-
ia de algunos antineoplásicos; por ejemplo, efavirenz y bexarotenoon ambos inductores y sustratos del CYP3A4, y hay casos descri-os de fracaso virológico y disminución de la AUC del bexarotenourante la administración simultánea de los 2 fármacos150.
ca.cacia clínica; la retirada brusca de IP y ITINN puede provocar síntomas de toxicidad.

Por las interacciones potenciales y demostradas entre antineo-plásicos y antirretrovirales, muchos expertos aconsejan utilizarantirretrovirales que no afecten el CYP45014, cuando sea posible.Hay creciente evidencia de que el uso de una pauta basada enraltegravir más emtricitabina/tenofovir o abacavir/lamivudina
en pacientes con cáncer que se someten a quimioterapia podría sereficaz y segura151. Una pauta con 2 ITIAN más dolutegravir tambiéntiene un bajo potencial de interacciones, aunque se necesitan datosespecíficos.

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A falta de guías de uso concomitante de antirretrovirales y anti-eoplásicos, los oncólogos tendrían que consultar con especialistasn VIH para iniciar u optimizar el TARV cuando un paciente infec-ado por VIH se diagnostica de una enfermedad maligna22.

nteracciones entre antirretrovirales y drogas de abuso

Además del potencial de interacciones entre antirretrovirales fármacos prescritos por facultativos, hay que tener en cuental potencial de interacciones entre antirretrovirales y fármacoson los cuales el paciente se automedica o drogas ilegales deso recreacional152,153. Antes ya se han descrito las posibles

nteracciones entre algunas benzodiacepinas, como midazolam yntirretrovirales. Otro fármaco que muchas veces se usa en un con-exto recreacional y frecuentemente en asociación con otras drogasasodilatadoras, como el nitrato de amilo (popper), que es el silde-afilo; anteriormente ya se ha descrito su potencial interacción conitonavir, y el clínico tendría que avisar a los pacientes sobre loseligros del abuso de este fármaco por su potencial hipotensor.

Sin embargo, se tiene que prestar particular atención y elaciente tendría que ser consciente del riesgo que acarrea el usooncomitante de algunas drogas de abuso y fármacos antirretro-irales, especialmente los IP. Por ejemplo, se han descrito casosortales de intoxicación por MDMA («éxtasis») en el contexto de

ratamiento con ritonavir. El éxtasis se metaboliza principalmente través del CYP2D6. Ritonavir es un inhibidor de esta isoenzima.dicionalmente, del 3 al 10% de individuos de raza blanca sonetabolizadores lentos a nivel de CYP2D6. Pueden darse impor-

antes incrementos (de hasta 10 veces) en los niveles plasmáticose éxtasis, por lo que esta combinación puede ser peligrosa154-156,

ncluso con dosis muy bajas de ritonavir, como las que se usan ensociación con atazanavir o darunavir. Henry y Hill157 describieronn caso mortal de interacción entre ritonavir y éxtasis. El pacienteabía tomado previamente éxtasis en varias ocasiones antes de quee anadiera ritonavir a su TARV. Esta última vez estaba tomandoitonavir 600 mg c/12 h e ingirió 180 mg de éxtasis junto con alco-ol. La muerte se produjo como consecuencia de una reacciónerotoninérgica grave. Las concentraciones plasmáticas de éxta-is halladas fueron 10 veces superiores a las esperadas en funcióne la dosis ingerida. Goorney y Scholes158 describen un caso denemia hemolítica transitoria en un paciente en TARV que consu-ió éxtasis. Papaseit et al.159 describieron un caso de intoxicación

or éxtasis en un paciente en tratamiento con atazanavir/ritonavir00/100 mg QD (asociado a tenofovir/emtricitabina) que requirió

ngreso en una unidad de cuidados intensivos. Se trata de un hom-re de 27 anos que ingirió 2 comprimidos de éxtasis separados porn intervalo de 3 h. Ingresó en la UCI 7 h después de ingerir la pri-era tableta tras presentar hipertermia, convulsiones y deterioro

el nivel de conciencia. Estos síntomas se asociaron a rabdomióli-is, insuficiencia renal aguda, alteración de las enzimas hepáticas

coagulación intravascular diseminada. Las concentraciones deDMA fueron 9 veces superiores a las que obtienen tras una dosis

recreacional» de MDMA. El efecto de esta interacción es imprevisi-le, ya que la farmacocinética del MDMA no es lineal y puede variare persona a persona dependiendo de la variabilidad genética delYP2D6160,161 y su posible efecto sobre la glucoproteína P, por loual un paciente que toma ritonavir debería evitar el uso de MDMA

otras anfetaminas.La cocaína es otra droga de abuso muy utilizada. Es metabolizada

rincipalmente por esterasas plasmáticas, con una vía minorita-ia en la que interviene el CYP3A4, formándose norcocaína162,n porcentaje mayor en sujetos con déficit de colinesterasa. La
dministración simultánea de cocaína y ritonavir (pero tambiéntros IP) puede reducir el metabolismo provocando aumento de laoncentración plasmática y la toxicidad. Por otro lado, los inducto-es del CYP3A4 como efavirenz o nevirapina podrían aumentar la
obiol Clin. 2015;33(7):e15–e30

producción de norcocaína, metabolito de cocaína que contribuyea su toxicidad.

Aunque su metabolismo no esté del todo estudiado, es posibleel aumento de efectos tóxicos por parte de los IP sobre otras drogasde abuso como ketamina, LSD y gamma hidroxibutirato (GHB)152.

Mientras no se han descrito interacciones relevantes entreheroína y antirretrovirales163, notables son las interaccionesentre ITINN e IP y la metadona, un agonista opiáceo amplia-mente utilizado en los tratamientos de deshabituación de heroína.La metadona se metaboliza primariamente por el CYP3A4 concontribuciones del CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 y en parte porglucuronidación164. El CYP2B6 juega un papel en el metabolismoestereoselectivo de metadona, y ello podría justificar la importanteinteracción que presenta con nevirapina y efavirenz, pues ambosson inductores del CYP2B6 además del CYP3A4. También es sus-trato de la glucoproteína P153. En pacientes en tratamiento establecon metadona que inicien nevirapina y efavirenz (inductores delCYP3A4) los niveles pueden bajar considerablemente, provocandosíntomas de abstinencia. En estos pacientes en general es necesarioaumentar un 45% la dosis diaria de metadona165–168. Datos preli-minares sobre ITINN de última generación (etravirina y rilpivirina)parecen indicar que pacientes en tratamiento con estos fármacosno necesitan ajuste de dosis de metadona cuando se anade uno deestos fármacos en pacientes en tratamiento con metadona72,169,170.La administración de IP, especialmente si están potenciados conritonavir, pueden también provocar síntomas de abstinencia porinducción de la glucuronidación de la metadona a nivel hepático,aunque el riesgo es menor con dosis bajas de ritonavir171. Tambiénhay que tener en cuenta la reducción de la dosis de metadona ala hora de interrumpir el TARV, ya que su retirada puede reducirel metabolismo hepático por parte de la glucuroniltransferasa o elCYP3A4 y la expulsión por parte de la glucoproteína P, aumentandode forma peligrosa los niveles plasmáticos. Como se ha mencionadoantes, Lüthi et al.52 describen un caso clínico en el que se produjoarritmia en forma de torsades de pointes.

Las tablas 3 y 4 resumen el manejo de las interacciones entreantirretrovirales y otros fármacos.

Conclusiones

Gracias a la introducción del TARGA en la segunda mitad delos anos noventa, la morbimortalidad relacionada a la infecciónpor VIH se ha reducido considerablemente. Los pacientes coninfección por VIH viven más y están sujetos al diagnóstico de enfer-medades concomitantes que necesitan su tratamiento específico.Un conocimiento de las potenciales interacciones entre fármacosantirretrovirales y otros medicamentos es fundamental no solopara los especialistas en el campo sino también para otros profe-sionales que tratan a estos pacientes, desde los médicos de familiaa los especialistas hospitalarios, ya que, como se ha demostrado enesta revisión, fármacos de la mayoría de las categorías terapéuti-cas pueden tener interacciones incluso mortales con la medicaciónantirretroviral. La mayoría de interacciones tienen lugar medianteel efecto inductor o inhibidor sobre el CYP450 a nivel hepáticoy/o la glucoproteína P. Los IP, especialmente los potenciados conritonavir, como potentes inhibidores del CYP3A4, son los fármacosa los cuales más frecuentemente se ha relacionado con reaccio-nes graves como consecuencia de interacciones farmacológicas. LosITINN nevirapina, efavirenz y etravirina también presentan inte-racciones importantes que hay que tener en cuenta a la hora dela prescripción. En cambio, rilpivirina no modifica los niveles
de otros fármacos, dado que no es inductor ni inhibidor delcitocromo P450; sin embargo, por ser sustrato del CYP3A4,otros fármacos pueden modificar sus concentraciones. Rilpivi-rina no debe asociarse con inductores del CYP3A4 o inhibidores

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C

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e la bomba de protones que podrían poner en peligro suficacia. Raltegravir (que se metaboliza por glucuronoconjuga-ión, mecanismo independiente del CYP3A4), en combinación conmtricitabina/tenofovir o abacavir/lamivudina es una alternativaerapéutica válida en las ocasiones en las cuales es deseable evi-ar interacciones que a veces son difíciles de prever y manejar,omo es el caso de los tratamientos antineoplásicos o en los pacien-es trasplantados que reciben inmunosupresores. Es previsible quel cobicistat, asociado a elvitegravir o a IP, presente un espectroe interacciones muy parecido al ritonavir a nivel de CYP3A4. Aesar del bajo potencial de interacciones de dolutegravir con losustratos del CYP3A4, serán necesarios estudios farmacocinéticosspecíficos para confirmar el favorable perfil de este fármaco. Datosreliminares en voluntarios sanos han sido muy positivos.

Dado que el manejo de los pacientes infectados por el VIHs complejo, es imprescindible la colaboración y la comunicaciónntre los diferentes especialistas implicados en el cuidado de unaciente y el acceso de los mismos a todos los fármacos pres-ritos al paciente en los diferentes ámbitos (atención primaria yspecializada). Aunque las interacciones son muchas y pueden lle-ar a ser muy graves, pueden manejarse adecuadamente con undecuado conocimiento y prevención de las mismas, mediante elegistro y la evaluación de la medicación que recibe el paciente,anto de las especialidades farmacéuticas, como de productose herbolario u otras medicinas alternativas que pudiera estaromando.

onflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses rela-ivo al presente artículo.

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