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ANTIBIÓTICOS ANTIBIÓTICOS BETALACTÁMICOSBETALACTÁMICOSBETALACTÁMICOSBETALACTÁMICOS
CEFALOSPORINAS
OTTO A. SUSSMANN P.OTTO A. SUSSMANN P.Médico MicrobiólogoMédico MicrobiólogoFacultad de MedicinaFacultad de Medicina
Universidad del RosarioUniversidad del Rosario
Sitios de acción betalactámicosSitios de acción betalactámicos
Sintesis folatos
DNA RNAmRNAm
ribosoma
proteina
Síntesis proteica
Inhibidores sintesis pared: Betalactámicos (carbapenems, monobactams, cefalosporina, penicilinas) Otros ATB (bacitracina, fosfomicina, vancomicina)
CEFALOSPORINASCEFALOSPORINAS
� Derivadas del Cephalosporium acremonium (mold)
� Amplio uso clinico
� Naturales y semisinteticas
� 1a, 2a, 3ª , 4a generacion
� Estructura
� similar a penicilina:
• Anillo principal diferente
• 2 sitios para ubicación de radicales• 2 sitios para ubicación de radicales
CefalosporinasCefalosporinas
� Contienen un núcleo: ácido 7-aminocefalosporánico
� Anillo betalactámico unido a un anillo di-� Anillo betalactámico unido a un anillo di-hidrotiazida, con posibilidades de sustitución en diferentes posiciones (3 y 7).
� Cambios en la molécula modifican su farmacocinética
� Perfil de resistencia a las betalactamasas
� Espectro antimicrobiano� Espectro antimicrobiano
The The different R different R
The structure of cephalosporins
The The different R different R groups allow for groups allow for versatility versatility and improved and improved effectiveness.effectiveness.
CEFALOSPORINASCEFALOSPORINASClasificaciónClasificación
CEFALOSPORINASCEFALOSPORINAS
1ra Generación 2da Generación 3ra Generación 4ta Generación
CefalotinaCefapirinaCefradina
Cefamandol CefonicidaCefuroximaCefoxitinaCefotetán
CefotaximaCeftizoximaCeftriaxona
CefoperazonaCefradinaCefazolinaCefalexinaCefadroxiloCefadrina
CefotetánCefmetazol
Cefuroxima axetilCefprozilCefdinirCofaclor
Loracarbef
CefoperazonaCeftazidimaCeftibuténCefixima
Cefpodoxima
Cefepima
Cefalosporinas de 1a Generacion Cefalosporinas de 1a Generacion
Drug Route Spectrum
Cefadroxil (Duracef ) POCefadroxil (Duracef ) PO
Some gram (+) & gram (-), covers Klebsiella pneumoniae
Cefazolin (Keflin) IM, IV
Cephalexin (Keflex) PO
Cephradina PO, IV
� Ear, throat, & urinary tract infections� Ear, throat, & urinary tract infections
Cefalosporinas de 2Cefalosporinas de 2 aa Generacion Generacion
Drug Route Spectrum
Cefaclor (Ceclor) PO
Bacteroides fragilis, Serratia marcescens, H. influenzae, N.
gonorrhoeae
Cefoxitin (Mefoxin) IM, IV
Cefonicid (Monocid) IM, IV
Cefotetan (Cefotan) IM, IV
Cefalosporinas de 3Cefalosporinas de 3 aa/4/4aa Generacion Generacion
Drug Route Spectrum
Cefixime (Suprax) POCefixime (Suprax) PO
Indicated for serious gram (-) infections resistant to other cephalosporins
Cefoperazone (Cefobid) IM, IV
Cefotaxime (Claforan) IM, IV
Ceftriaxone (Rocephin) IM, IV
Ceftazidime (Fortum) IM, IV
Greater resistance to ββββ-lactamase than Cefepime (Maxipime) IM, IV
Greater resistance to ββββ-lactamase than 3rd generation
� Longer DoA than other cephalosporins
� Cross BBB
Cefalosporinas de 1ª. GeneraciónCefalosporinas de 1ª. GeneraciónActividad antimicrobianaActividad antimicrobiana
Mejor actividad contra gram positivos aerobios, con limitada actividad contra gram negativos con limitada actividad contra gram negativos aerobios
Gram-positivos Gram-negativosS. Aureus MS E. coli
S. pneumoniae K. pneumoniae
Streptococcus P. mirabilisStreptococcus P. mirabilis
S. viridans
Cefalosporinas de 2ª. GeneraciónCefalosporinas de 2ª. GeneraciónActividad antimicrobianaActividad antimicrobiana
Gram-positivos Gram-negativosS. Aureus MS E. coliS. Aureus MS E. coli
S. pneumoniae K. pneumoniae
Streptococcus P. mirabilis
S. viridans H. influenzae
M. catarrhalis
Neisseria sp.
Cefalosporinas de 2ª. GeneraciónCefalosporinas de 2ª. GeneraciónActividad antimicrobianaActividad antimicrobiana
Las cefamicinas (cefoxitin, cefotetan, y cefmetazole) tienen actividad contra anaerobios
Anaerobios
Bacteroides fragilis
Bacteroides fragilis groupBacteroides fragilis group
Cefalosporinas de 3ª. GeneraciónCefalosporinas de 3ª. GeneraciónActividad antimicrobianaActividad antimicrobiana
• En general, son menos activas contra gram positivos • En general, son menos activas contra gram positivos aerobios , pero tienen gran actividad contra agram negativos anaerobios facultativos
• Ceftriaxona y cefotaxima tienen la mejor actividad contra aerobios gram positivos, incluyendo S. pneumoniae con sensibilidad disminuida a la penicilinapenicilina
• Varios agentes son inductores de BLES
Cefalosporinas de 3ª. GeneraciónCefalosporinas de 3ª. GeneraciónActividad antimicrobianaActividad antimicrobiana
Gram-negativos aerobios
E. coli, K. pneumoniae, P. mirabilisE. coli, K. pneumoniae, P. mirabilis
H. influenzae, M. catarrhalis, N. gonorrhoeae ; N. meningitidis
Citrobacter sp., Enterobacter sp., Acinetobacter sp.
Morganella morganii, Serratia marcescens, Providencia
Pseudomonas aeruginosa (ceftazidime y cefoperazona)Pseudomonas aeruginosa (ceftazidime y cefoperazona)
Cefalosporinas de 4ª. GeneraciónCefalosporinas de 4ª. GeneraciónActividad antimicrobianaActividad antimicrobiana
� Amplio espectro de actividad � Amplio espectro de actividad
� gram-positivos: similar a ceftriaxona
� gram-negativos: similar a ceftazidime, incluyendo a Pseudomonas aeruginosa; cubre Enterobacter sp. Productor de betalactamasas
� Estable a ββββ-lactamasas; pobre inductor de BLEs� Estable a ββββ-lactamasas; pobre inductor de BLEs
• Solo cefepime esta disponible
Cefalosporinas: clasificación bacteriológicaCefalosporinas: clasificación bacteriológica
Gérmenes clave� Cocos Gram positivos
(s/todo S.aureus)
� Cocos G+: Solo algunas de las 3 generaciones (+las de 1ª)
� H.Influenza: solo las de 2ª y 3ª (>3ª) la selección depende de la (s/todo S.aureus)
� Haemophilus influenza� Familia enterobacterias� Bacteroides fragilis
(anaerobio importante infecciones por debajo del diafragma)
� Pseudomona aeruginosa
� H.Influenza: solo las de 2ª y 3ª (>3ª) la selección depende de la gravedad.
� Flia. enterobaterias: (referencia: E.coli, el resto es diferente) : las 3 generaciones (3ª>2ª>1ª) E.coli: tiene elevada sensibilidad a 2ª
� B.fragilis: solo algunas de 2ª y 3ª, la cefoxitina (2ª) es de referencia� Pseudomona aeruginosa referencia
� P.aeuruginosa: solo son activas algunas de 3ª (ceftazidima)Si se cruza la clasificación
bacteriológica con la clasif. por generaciones =
1) Primera generación : cefazolina, cefalotina, cefalexina: Streptococo pyogenes, S. aureus y otros G+(excepto cepas meticilino resistentes),También E.coli, anaerobios de la cavidad bucal (no B.fragilis)
3) Tercera generación: cubren mejor E.coli, H.influenzae y moraxella
Cefotaxima es la + activa del grupo c/S.aureus y S.pyogenes
Cefotaxima y ceftriaxona: c/neumococo
Ceftriaxona: N.gonorreaeCeftriaxona: N.gonorreae
2) Segunda generación: cefuroxima, cefaclor: más activas que 1ª c/E.Coli, cubren además, H.Influenzae, Moraxella (<actividad contra S.aureus respecto a cefuroxima, pero actividad agregada c/B. fragilis y
4)Cuarta generación : comparable a las de 3ª generación, un poco > resistencia a ßlactamasas, util en infecciones nbosocomiales con acinetobacter. Cefepima : perfil pero actividad agregada c/B. fragilis y
otros bacteroides: cefoxitina (*)
(*) La actividad c/neumococo y S.aureus varía entre los ≠ fármacos (cefuroxima si, las otras no)
(a) Enterobacterias: E.coli, enterobacter, klebsiella, morganella, proteus, probidencia,serratia, acinetobacter: la resistencia puede ser inducida rapidamente durante la terapeutica por desrepresión cromosómica de bacterias prod. ßlactamasas
acinetobacter. Cefepima : perfil similar a ceftazidima. NO tienen indicación en APS
Cefalosporinas AntiCefalosporinas Anti--Pseudomonas Pseudomonas
� 3a Generacion� 3 Generacion
� Cefoperazone
� Ceftazidime
� 4a Generacion
� Cefepime
Norma de progresión de generacionesNorma de progresión de generaciones
� A mayor generación mas actividad sobre gramnegativos
� Como consecuencia disminuye la actividad sobreGram {+}
Organismos no cubiertos por cefalosporinasOrganismos no cubiertos por cefalosporinas
� Listeria monocytogenes
� Atypicals (Mycoplasma, Chlamydia)
� MRSA
� Enterococci
MECANISMO ACCIÓN:
Unión covalente con PBP (proteínas fijadoras de penicilinas) en la membrana citoplasmática que sirven para la última fase de síntesis de
RESISTENCIA1. Inactivación del ATB por ßlactamasas
(+común, + 100 ßlactamasas)
2. Modificación del sitio de unión PBP
3. Acceso difícil del ATB al sitio de unión PBPla última fase de síntesis de
proteoglicanos que forman la pared.
Se inhibe la transpeptidación, se inhibe síntesis de peptidoglicano y la célulamuere.
Autolisinas: enzimas bacterianas que remodelan y rompen la
4. Presencia de una bomba de egreso
ßlactamasas de stafilococos aureus, H.influenza y E. coli se relacionan con penicilinas y NO con cefalosporinasßlactamasas producidas por pseudomonas, enterobacter todas hidrolizan penicilinas y cefalosporinas.Metalo - ßlactamasas: hidrolizan que remodelan y rompen la
pared celularMetalo - ßlactamasas: hidrolizan carbapenems
Por modificación del sitio de unión a PBP esta es la resistencia del estafilococo a la meticilina ( ���� baja afinidad para el ßlactamico)
El acceso difícil ocurre ocurre con los G-( por la impemeabilización de la membrana externa o regulación de las porinas
Cefalosporinas de 1ª. GeneraciónCefalosporinas de 1ª. GeneraciónFarmacologia clínicaFarmacologia clínica
Cefazolin Cefadroxil Cephalexin Cephradine
Peak conc. 100 (1 16 (500 16 (500 18 (500 po)Peak conc.(µg/ml)
100 (1Gm)
16 (500po)
16 (500po)
18 (500 po)
T ½ (hrs) 1.5 1.2 0.75 0.7
Distribution + exceptCSF
+ exceptCSF
+ exceptCSF
+ exceptCSF
Elimination Renal Renal Renal RenalElimination Renal Renal Renal Renal
ProteinBinding
NS NS NS NS
Cefalosporinas de 1ª. GeneraciónCefalosporinas de 1ª. GeneraciónFarmacologia clínicaFarmacologia clínica
Cefuroxime Cefaclor Cefoxitin Cefamandole
Peak conc.(µg/ml)
100 (1.5gm)
13 (500po)
150 (2gm)
150 (1 gm)
T ½ (hrs) 1.3 0.8 0.8 0.8
Distribution ++ CSF - CSF - CSF -CSF
Elimination Renal Renal Renal Renal
Cefalosporinas de 3ª. GeneraciónCefalosporinas de 3ª. GeneraciónActividad antimicrobianaActividad antimicrobiana
Cefotax Ceftizox Ceftaz Ceftriax
Peak(µg/ml)
102 87 75 150
T1/2 (hrs) 1 1.4 1.8 7
Distrib ++(CSF) ++ ++(CSF) ++(CSF)
Elimin 36% renal25% hep
85% renal 66% renal 67% renal33% bili
Farmocologia clinica Farmocologia clinica Cefepime y AztreonamCefepime y Aztreonam
Cefepime AztreonamPeak (µg/ml) 67 164Peak (µg/ml) 67 164T1/2 (hrs) 2.2 2
Excretion 86% renal 75% renal
Distribution +++ ++
Protein Binding 19% 56%
CEFALOSPORINASCEFALOSPORINASPenetración a LCRPenetración a LCR
� 2a Generacion
� Cefuroxime� Cefuroxime
� 3a Generacion
� Cefotaxime
• c/ 6-8 horas
• Meningitis neonatal
� Ceftriaxona� Ceftriaxona
• C/12-24 horas
• Meningitis del adulto
• Kernicterus en neonatos
Efectos indeseables cefalosporinasEfectos indeseables cefalosporinas
Similares a todos los ß lactámicos
� Diarrea: es el + frecuente, todas las de amplio espectro por v.o. pueden dar diarrea por la baja biosdisponibilidad, queda mucha cefalosporina en la luz intestinalcefalosporina en la luz intestinal
� Hipersensibilidad: . Indice de RAM cruzadas entre ßlactámicos 5-10%.
� Enfermedad del suero por inmunocomplejos con vasculitis severas, algunas de 2ª s/todo cefaclor
� Pseudolitiasis biliar: ceftriaxona, se elimina 50% por bilis, alterando la calidad de la bilis, pudiendo asociarse a imágenes alterando la calidad de la bilis, pudiendo asociarse a imágenes ecográficas que confunden con litiasis biliar
� Las de amplio espectro asociadas a severas alteraciones de la ecologia bacteriana, ↑ selección cepas resistentes
Cadena MTTCadena MTT
� Metiltetrazoletiometil (MTT)
� Hipoprotrombinemia y sangrado por alteración� Hipoprotrombinemia y sangrado por alteraciónde factores dependientes Vitamina K
• Factores de riesgo : enfermedad renal ohepatica, mal nutrición, adulto mayor ,cancer
� Reacción tipo Disulfiram
• Disulfiram : inhibe la alcoholdeshidrogenasa causando un aumento delacetaldehido
Cefalosporinas que contiene el MTTCefalosporinas que contiene el MTT
� Agentes
� Cefamandole� Cefamandole
� Cefmetazole
� Cefoperazona
� Cefotetan
Usos clínicosUsos clínicos� 1ªgeneración: amplio espectro baja toxicidad, rara vez son de 1ª
elección. V.oral: pueden usarse en Inf. T.Urinario, inf.menores por estafilococos y otras como celulitis o abscesos de tejidos blandos NO en inf.graves. Cefazolina(parenteral) de lección para profilaxis quirúrgica (las de 2ª o Cefazolina(parenteral) de lección para profilaxis quirúrgica (las de 2ª o 3ª no tienen ventajas y + caras)
� 2ª generación: Orales: H.influenzay M.catarralis: sinusitis, otitis e I:T:U bajo. CEFOXITINA: p/anaerobios (B.fragilis) diverticulitis, peritonitis. CEFUROXIMA: neumonia comunidad (H.infl, K neumoniae product de ß-lactamasas)
� 3ª generación: mejor espectro s/G- y además serratia y citrobacterInfecciones graves por gérmenes resistentes, CEFTRIAXONA: gonorrea; Son de utilidad en meningitis por neumococo, gonorrea; Son de utilidad en meningitis por neumococo, meningococo, H.influenzae y G- susceptibles, se asocian a AG en meningitis por P.aeruginosa. Indicadas en neutropénicos febriles
� 4ª generación: infecciones graves , sitios de alta resistencia.
Vías de Administración y DosisVías de Administración y Dosis
1ra Generación
Compuesto Vía Dosis Frecuencia
CefalotinaCefapirinaCefradina
I.V. , I.M. 1 – 2 g Cada 4 – 6 hrs
Cefazolina I.V. , I.M. 1 – 2 g Cada 8 hrs
CefalexinaCefadrina
V.O. 500 mg – 1 g 4 veces/día
Cefadroxilo V.O. 500 mg – 1 g 2 veces/día
Vías de Administración y DosisVías de Administración y Dosis
2da Generación
Compuesto Vía Dosis FrecuenciaCompuesto Vía Dosis Frecuencia
Cefuroxima I.M , I.V. 1.5 g Cada 8 hrs
Cefonicida I.M. , I.V 1 – 2 g 1 vez/día
Cefamandol I.M. , I.V 1 – 2 g Cada 4 – 6 hrs
Cefoxitina I.V. 1 – 2 g Cada 4 – 8 hrs
Cefotetán I.M. , I.V. 1 – 3 g Cada 12 hrs
Cefmetazol I.V. 2 g Cada 6 – 12 hrs Cefmetazol I.V. 2 g Cada 6 – 12 hrs
Cefuroxima axetilCefproxilCefaclor
V.O. 250 – 500 mg 2 veces/día
Cefdinir V.O. 300 mg 2 veces/día
Loracarbef V.O. 200 – 400 mg Cada 12 – 24 hrs
Vías de Administración y DosisVías de Administración y Dosis
3ra Generación
Compuesto Vía Dosis FrecuenciaCompuesto Vía Dosis Frecuencia
Ceftriaxona I.V. , I.M. 1 – 2 g Cada 12 – 24 hrs
Cefotaxima I.V. , I.M. 1 – 2 g Cada 4 – 12 hrs
Ceftizoxima I.V. , I.M. 1 – 4 g Cada 8 – 12 hrs
Cefoperazona I.V. 2 – 4 g Cada 12 hrs
Cefixima V.O. 400 mg 1 vez/día
Cefpodoxima V.O. 100 – 400 mg 2 veces/día
Ceftibutén V.O. 400 mg 1 ves/día
Ceftazidima I.V , I.M. 1 – 2 g Cada 8 hrs
4ta Generación
Cefepima I.V. , I.M. 500 mg - 2 g Cada 8 – 12 hrs
MONOBACTAMICOSMONOBACTAMICOS: AZTREONAM: AZTREONAMEspectro antibacteriano: (semejante aminoglucósidos)=Bacterias aerobias Gram - (resistentes a betalactamasas)-Enterobacteriaceae: E.Coli, Proteus mirabilis-vulgaris, Kelbsiella
pneumoniae, Salmonela, Shigella, Morganella morganii -ProvidenciaProvidencia
-Neisseria: meningitidis- gonorreae (susceptible y resistente)-Haemophilus influenzae (susceptible y resistente a ampicilina)-Pseudomonas aeruginosa (se necesitan dosis más altas que
ceftazidima pero es mejor que ceftriaxona, piperacilina, mezlocilina o ticarcilina)
Resistentes: S. maltophila y cepacea Citrobacter freundii Resistentes: S. maltophila y cepacea Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes y cloacae
Si se compara con AG el AZTREONAM es efectivo en condiciones anaeróbicas , pH ácido y en abscesos, no produce nefrotoxicidad.
MONOBACTAMICOSMONOBACTAMICOS
FARMACOCINETICA
• Solo parenteral
• Buena distribucion tisular
• concentraciones en orina 50% y bilis 15%
• Penetra prostata / meninges no inflamadas
• Atravieza placenta
• 70% metabolizado• 70% metabolizado
• FG, secrecion tubular
En neonatos y niños de 3 meses a 2 años penetra al LCR. Útil en pacientes con hemodinamia inestable, la cual predispone a nefrotoxicidad con AG.
AZTREONAM AZTREONAM Concentraciones tisularesConcentraciones tisulares
Tejido Concentración ug/gr
Genital 22,3
Cardiaco 8,5
Riñon 46,9
Higado 71
Pulmon 16
Musculo 4,0
Bazo 4,5
Suero (ug/ml 60
Queener , Betalactams antibiotics for Clinical Use
AZTREONAM AZTREONAM
� Eventos adversosFlebitisDiarreaDiarreaNauseasElevación de transaminasa
� IndicacionesManejo de infecciones moderadas a severas producidas porgermens gram negat ivos aerobios o anaerobiosfacultativos en combinación con otros antibioticos
Infecciones producidas por germenes productores de metalobetalactamasas
CarbapenemsCarbapenems
� Derivados de la tienamicina(Streptomyces cattleya)
� Gran poder bactericida y espectro de acción muy amplioamplio
� Monoterapia
� Tienamicina
� Imipenem: productos nefrotóxicos que causan necrosis aguda del túbulo proximal. Asociado a cilastatina
EstructuraEstructura
� Diferencia de las penicilinas por tener 1 átomo de carbono en vez de 1 átomo de azufre en posición C1 de la tiazolidina, y un enlace no saturado entre C1 de la tiazolidina, y un enlace no saturado entre los átomos 2 y 3 del anillo pentamérico.
� Mayor afinidad por las proteinas fijadoras de penicilina (PFP), mayor potencia y un espectro antibacteriano más amplio.
Penicillin Binding ProteinsPenicillin Binding ProteinsMechanism of action of ImipenemMechanism of action of Imipenem
Site of action of ImipenemSite of action of Imipenem
CARBAPENEMSCARBAPENEMSFARMACOCINETICA
• Parenterales
• Union a proteinas baja
• Amplia distribución(+) meninges inflamadas
• metabolizados por dehidropeptidasa renal
• Eliminación renal
Carbapenem Carbapenem
Ertapenem Imipenem -Cilastatin
MeropenemCilastatin
Estable a DHP1
Si No Si
Metabolismo Renal I: Hepatico
C: Renal
Renal
Union a proteinas
~94% 20% <10%
Vida media 4h 1h 1h
EspectroEspectro
� Capacidad de penetrar la membrana celular de múltiples bacilos R
� Resistencia a un amplio rango de betalactamasas. Resistencia a un amplio rango de betalactamasas.
� Enterobacterias (Enterobacter spp, Klebsiella spp)
� Grampositivos y gramnegativos
� Aerobios y anaerobios.
� Corynebacterium jeikeium, Stenotrophomonas maltophila,Enterococcus faecium, Staphylococcusmeticilinorresistente, Enterococcus vancomicino-resistente. resistente.
Actividad de CarbapenemsActividad de Carbapenems
Gram-Positive Gram-NegativeGram-PositiveActivity
Gram-NegativeActivity
ImipenemImipenem
Ertapenem
Meropenem
Organism Ertapenem Imipenem MeropenemMIC50 MIC90 MIC50 MIC90 MIC50 MIC90
E. faecalis 8 ≥16 2 4 8 8E. faecium >16 ≥16 ≥16 ≥16 32 64MSSA 0.25 0.5 0.03 0.12 0.06 0.50.25 0.5 0.03 0.12 0.06 0.5MRSA >16 ≥16 16 ≥16 8 32S. pneumoniae 0.03 0.03 0.016 0.03 0.008 0.5Acinetobacter spp 16 ≥16 0.5 2.0 0.25 2.0Citrobacter spp 0.016 0.25 0.5 2.0 0.02 0.06Enterobacter spp 0.03 0.5 1.0 2.0 0.03 0.13E. coli 0.016 0.06 0.25 0.5 0.06 0.06E. coli 0.016 0.06 0.25 0.5 0.06 0.06P. aeruginosa 4-8 ≥16 2 4 0.25 4
Meropenem
Organismo Imipenem Meropenem
Staphylococcus aureus*† 0.03 0.3
Coagulase-negative staphylococci *†
0.1 1
Streptococcus pyogenes 0.03 0.1
Streptococcus agalactiae 0.03 0.1
Streptococcus pneumoniae 0.02 0.03
Enterococcus faecalis 2 8
Haemophilus influenzae 2 0.1
Neisseria gonorrhoeae 0.1 0.03
Neisseria meningitidis 0.1 0.01
Listeria monocytogenes 0.3 0.3
Klebsiella pneumoniae* 0.3 0.1
Enterobacter cloacae* 1 0.1Enterobacter cloacae* 1 0.1
Enterobacter aerogenes* 1 0.1
Escherichia coli* 0.1 0.03
Klebsiella oxytoca* 1 0.03
Aeromonas hydrophila* 8 0.3
Citrobacter freundii 1 0.1
Citrobacter diversus* 0.5 0.02
Serratia marcescens* 4 0.1
Organismo Imipenem Meropenem
Serratia marcescens* 4 0.1
Proteus mirabilis 4 0.1
Morganella morganii* 4 0.2
Proteus vulgaris* 4 0.1
Acinetobacter anitratus 0.5 1
Pseudomonas aeruginosa* 4 2
Stenotrophomonas maltophilia >50 >50
Burkholderia cepacia 16 32
Bacteroides fragilis 2 1Bacteroides fragilis 2 1
Prevotella melaninogenicus 0.1 0.1
Clostridium difficile 4 2
Clostridium perfringens 0.1 0.02
Anaerobic gram-positive cocci 0.5 0.3
Campylobacter jejuni 0.03 0
CARBAPENEMS: IMIPENEM (+ cilastatin)
ß-lactámico de amplio espectro y alta potencia.Inhibe el desarrollo del 90% de las bacterias de importancia clínica.
Se une a PBP1 PBP2 y PBP3. C/ 8 hs (por efecto inhibitorio postantibiótico)Espectro antibacteriano: Bacterias aerobias:Espectro antibacteriano: Bacterias aerobias:Gram+: a)Muy susceptibles: Streptococo pn., Strep.A y B, Stafilococo aureus
b) Medianam.suscept.: Enterococos (MIC 3ug/ml) c) Resistentes: S.aureus meticilino resistente.
Gram-: Neisserias meningitidis, gonorreae y H.influenzae (MIC 0,2ug/ml-tanto ßlactamasas + como -)
Enterobacteriacea: E.c.,K,.,Salmonella, Shigella, Citrobacter,Y.enterocolítica, Enterobacter (MIC 1ug/ml) Proteus (MIC 2-4ug/ml) Pseudomona aeruginosa (MIC 5ug/ml) combinar con tobramicina P.maltophila y aeruginosa (MIC 5ug/ml) combinar con tobramicina P.maltophila y cepacia resistentes Acinetobacter (poco susceptible.
Anaerobios: excelente actividad contra anaerobios estrictos
Bacteroides fragilis y otros bacteroides, fusobacterium y cocos anaerobios Gram+ (MIC 1ug/ml) Cl.perfringes ((MIC 4ug/ml) Cl.dificcile resistente
CARBAPENEMS: IMIPENEM (+ cilastatin) )
IMIPENEM es uno de los ß-lactámicos + efectivo contra anaerobios
Otros gérmenes sensibles: Campylobacter, Eikenella corrodens, Actinomyces, Moraxella, Brucella, Legionella.
Resistentes: Clamydiae tr., Mycoplasma, Mycobacterium fortuitum
Existe antagonismo de imipenem con otros betalactámicos (induce betalactamasas) (induce betalactamasas)
Efectos adversos: Náuseas, diarrea, vómitos, hipersensibilidad, superinfección, convulsiones.
CARBAPENEMSCARBAPENEMS
Eventos adversosEventos adversos
• Hipersensibilidad
• Gastrointestinales
• Convulsiones
• Anormalidad en la función hepaticaEosinofiliaEosinofiliaTrombocitosis / penia
• Superinfeccion
IMIPENEM usos clínicosInfecciones nosocomiales por microorganismos multirresistentes
Tratamiento empírico en personas que recibieron múltiples antibióticos
Infecciones polimicrobianas: aerobios, anaerobios, Gram -, Infecciones polimicrobianas: aerobios, anaerobios, Gram -, Infecciones intraabdiominales, tejidos blandos, osteomielitis.
Infecciones urinarias complicadas (en lugar de quinolonas)
Neumonías. Infec.a pseudomonas combinar imipenem + AG
Monoterapia en pacientes neutropénicos febriles
NO USAR IMIPENEM: infecciones de la comunidad , profilaxis quirúrgica, infecciones por Stafilococos meticilino resistentes, infecciones a P. no aeruginosa
ERTAPENEMERTAPENEMMed Lett Drugs Ther 44, 25Med Lett Drugs Ther 44, 25--26.200226.2002
� Amplio espectro - Mejor cobertura anaerobia que ceftriaxona
� Menos dosis/ día que piperacilina-tazobactam, ticarcilina/ � Menos dosis/ día que piperacilina-tazobactam, ticarcilina/ clavulánico, y otros …
� Útil en infecciones por anaerobios.
� opción adecuada p/tratamiento domiciliario
� NO ofrece ventajas respecto ceftriaxona en la neumonía de la comunidad. la comunidad.
� A diferencia de imipenem y meropenem, NO es activo
c/ Pseudomona y Acinetobacter, NO debería usarse para el tratamiento empírico de las infecciones nosocomiales
N
S
O COOH
CH3
CH3
O O
CH2OH
INHIBIDORES DE BETALACTAMASAS
O COOH
S CH3
O O
N
SULBACTAM(solfone dell’acido penicillanico)
N
O
O
CH
COOH
ACIDO CLAVULANICO
N
O COONa
CH2 N NN
TAZOBACTAM(triazosulbactam)
INHIBIDORES DE BETALACTAMASA
ASOCIACION ADMINISTRACION
amoxicillina – acido clavulanico
PO ( 7:1); IM, EV (5:1, 4:1)
ticarcillina – acido clavulanico
IM, EV (30:1)
ampicillina – sulbactam IM, EV ( 2:1)ampicillina – sulbactam IM, EV ( 2:1)
piperacillina - tazobactam IM, EV ( 8:1)
INHIBITORY ACTIVITY OF INHIBITORY ACTIVITY OF ββ--LACTAMASE INHIBITORS LACTAMASE INHIBITORS
AGAINST AGAINST ββ--LACTAMASESLACTAMASES
Inhibitory Activityc
Enzyme classa Organismb Tazobactam Clavulanic acid Sulbactam
1a Enterobacter cloacae + 0 +
1b Escherichia coli + 0 0
1c Bacteroides fragilisProteus vulgaris + + + + + + +/+ + +
1d Pseudomonas + 0 +aeruginosa
II Proteus mirabilis + + + + + + + +
III E.coli TEM-1 + + + + + 0E.coli SHV-1 + + + +++ 0
IV Klebsiella pneumoniae + + + + + + +
V E.coli OXA-1 + + +E.coli PSE-1 +++ +++ ++
Staphylococcus aureus ++ ++ +
a Based on Richmond and Sykes Classification b Enzymes stated were those produced by organism studiedc + + + = IC50 < 0.05 mg/L + + = IC50 > 0.05 - < 0.5 mg/L + = IC50 > 0.5 - < 5 mg/L;
where IC50 is [the drug concentration required to reduce the initial rate of hydrolysis by 50%].
Actividad de amoxacilina-clavulanato
2.0256Staphylococcus epidermidis
1.0256Staphylococcus aureus
Co-amoxiclav**MIC90*
AmoxicillinMIC90*
Organism
4.0128Klebsiella pneumoniae
8.0>256Escherichia coli
1.0128Neisseria gonorrhoeae
0.2516Branhamella catarrhalis
0.564Haemophilus influenzae
16.0256Staphylococcus aureus (MRSA)
>128>128Enterobacter, Citrobacter, Serratia spp.and Pseudomonas aeruginosa
0.532Bacteroides fragilis
2.0>256Proteus vulgaris
4.0>256Proteus mirabilis
*Values in micrograms per milliliter (µg/ml), **Contains amoxicillin and clavulanate in a 2:1 rat io. HF Chambers, 2000
Actividad de ampicilina-sulbactam
S. aureus
2> 128Ampicillin resistant
S. aureus
Ampicillin-sulbactam**MIC90*
AmpicillinMIC90 *
Organism
8> 128K. pneumoniae
16> 128E. coli
1> 64Ampicillin resistant
H. influenzae
16> 128B. fragilis
264S. epidermidis
> 16> 128Methicillin resistant
8> 128Proteus sp.
> 32> 128Citrobacter sp.
32> 128Serratia sp.
> 64> 128E. cloacae
16> 128K. oxytoca
*Values in micrograms per milliliter (µg/ml), ** Ra tio 1:1 HC Neu, 1985
Ampicillina/sulbactam (e.v. singola in 10 volontari sani)
Principali parametri cinetici*
Parametro Ampicillina SulbactamParametro Ampicillina Sulbactam
Dose (mg) 500 250
Cmax (mg/l) 30.4 25.6
T1/2ββββ (min) 72.6 47.4
AUCtot (mg/l.h) 22.1 13.6
Vd (l/70kg) 23.2 16.7Vdss (l/70kg) 23.2 16.7
Cltot (ml/min) 383.8 317.5
Rec. Ur. 0-12h (%) 84.7 90.5
*valori medi; rapporto 2:1Hampel et al., 1988
Piperacilina - tazobactam
60
70
Mean tissue concentrations at 1-2 h after IV administration of * 2/0.5g or ** 4/0.5g
61.9
20
30
40
50
60
piperacillintazobactam
Con
cent
ratio
n (µ
g/g)
5.28 11
.6
31.2
15.2
26.5
9.12
6.31
0
10
Fat* Muscle* Omentum*Intestinal mucosa*
Appendix** Skin**
modified from Soergel F. & Kinzig M., JAC, 1993
Con
cent
ratio
n (
5.28
1.41 4.24
2.68
0.67
3 9.12
6.31
Piperacilina/tazobactam*
Pharmacokinetic parameters**
Urinary Cl tot AUC 0-∝∝∝∝T1/2CmaxAntibiotic
46.12422780.83277Combination
Piperacillin492402860.87284Alone
Urinary excretion
(%)
Cl tot (ml/mi
n)
AUC 0-∝∝∝∝(mg/l.h)
T1/2(h)
Cmax(mg/l)
Antibiotic
55.420241.40.7834.4Combination
Tazobactam
75.835523.50.6727.1Alone
*Pip/Taz 4g/0.5g (8:1 ratio) 30 min infusion; **mean values
Soergel F. & Kinzig M., 1993
Actividad de Piperacilina-tazobactam
Time (%) with serum levels > MIC 90
Pathogen Ticarcillin/clavulanate*
Piperacillin/ tazobactam**clavulanate* tazobactam**
E. coli 75% 80-100%
E. cloacae ≤≤≤≤ 40% 60-75%
P. aeruginosa ≤≤≤≤ 40% 50-60%
MSSA 100% 100%
E. faecalis ≤≤≤≤ 40% 80-100%
B. fragilis 100% 75%
*3g/0.2g TID 15 min infusion; **4g/0.5g TID 30 min infusion Bennett S. et al., 1983; Wise R. et al., 1988; Soer gel F. & Kinzig M., 1993; Bryson H.M. & Brogden R.N., 1994
SULBACTAM / CEFOPERAZONASULBACTAM / CEFOPERAZONAAspectos FarmacológicosAspectos Farmacológicos
SULBACTAM / CEFOPERAZONASULBACTAM / CEFOPERAZONAAspectos FarmacológicosAspectos Farmacológicos
� Pico 65 ug/ml
� t 1/2 2 horas
� Unión a proteíans 82%
� Metabolismo H
� Excreción B/R
� Pico 65 ug/ml
� t 1/2 2 horas
� Unión a proteíans 82%
� Metabolismo H
� Excreción B/R� Excreción B/R� Excreción B/R
SULBACTAM / CEFOPERAZONASULBACTAM / CEFOPERAZONADistribución Tisular (ug/ul o mg/g)Distribución Tisular (ug/ul o mg/g)SULBACTAM / CEFOPERAZONASULBACTAM / CEFOPERAZONA
Distribución Tisular (ug/ul o mg/g)Distribución Tisular (ug/ul o mg/g)
TEJIDO SULBACTAM CEFOPERAZONATEJIDO SULBACTAM CEFOPERAZONA
Vesícula biliar 10,4 26,8
Apéndice 20 20,4
Endometrio 19,1 39
Próstata 27 36,7
Músculo 5,7 9,8
Piel 14,8 17,6
Vesícula biliar 10,4 26,8
Apéndice 20 20,4
Endometrio 19,1 39
Próstata 27 36,7
Músculo 5,7 9,8
Piel 14,8 17,6Piel 14,8 17,6
Esputo 5,9 5,6
Bilis 20,8 1950
Ascitis 24,3 36,8
Peritoneo 21,2 19,3
Piel 14,8 17,6
Esputo 5,9 5,6
Bilis 20,8 1950
Ascitis 24,3 36,8
Peritoneo 21,2 19,3