Celulas Normales

Cancer Cells

Reguladores positivos (→) y negativos (—|) del ciclo celular y papel crítico de E2F en este proceso. Esos símbolos asociaron con un * indicando el producto del gen que se expresa anormalmente en la neoplasia. Las denominaciones para los componentes del ciclo celular, las ciclinas, fases, y cdks son igual que mostrado en Figura 9.5. se muestran Inhibidores del cyclins en dos familias, la familia de INK4 que abarca p16, p15, p18, y p19, y la familia de CIP/Kip, incluso el p21, p27, y p57 (el cf. Michalides, 1999). Bub1, gen involucrado en la segregación del cromosoma; GF, factores de crecimiento, la adherencia, componentes de adherencia celulares y vias; APC, gen de suppressor de tumor de PAF

P

P

P

P

Ub

Rb

P P

P

P P

P

P

P

P

P P

P

P Rb

P P

P P

P

ATR

P P

P

Rb

Rb

P

Ub Ub

Ubiquitination

Ubiquitination

Cyclin-H

CDC25A

E2F

Rb

CDC25A

P

MYT1

p21

Rb

PP2A

Raf1

p21

P

p21

TGFb

p19(INK4D)

MYT1

Cyclin- D/D1

Cyclin-E

p18(INK4C)

p16(INK4A) p15(INK4B)

Cell Cycle Progression

Nucleus

S-Phase Genes [Cyclin-A, E,E2F, CDC2]

Replicative Scenescece

M

G2

Replicative Senescence

Off

On

G1

Cyclins and Cell Cycle Regulation

CDK4/6

ATM

CDK7

Cyclin-H

CDK2 CDK2

CDK2 p27(KIP1)

Degradation

SCF

HDACs

p53

2009 ProteinLounge.com C

I mean, how hard can it be?I mean, how hard can it be?

TERAPIA LOCALExtirpa o destruye el cáncer en una sola parte del cuerpo.

RADIOTERAPIA RADIACIÓN EXTERNA RADIACIÓN INTERNA RADIACIÓN SISTÉMICA

CIRUGIA IVI (Instilacion IntraVesical) BCG, MitC, INF, Gem, DXR, Etc

TERAPIA SISTÉMICAEnvía medicamentos o sustancias al torrente sanguíneo para destruir células cancerosas en todo el cuerpo; destruye las células cancerosas diseminadas más allá del tumor original.

QUIMIOTERAPIA TERAPIA HORMONAL TERAPIA BIOLÓGICA

Alquilantes Antibioticos AntiMTB Biologicos

Hormonales Ac Monoclonales Mostazas Nitrog,

deriv Plantas alcaloid, deriv Otros

>80 Agentes

MECANISMO DE ACCIÓNMECANISMO DE ACCIÓN

La acción dirigida a suprimir la proliferación tu. Para ello actúan sobre el mecanismo de replicación celular, bien sobre ADN, ARN o componentes citoplasmáticos imprescindibles para la división celular (citoesqueleto, microtúbulos). En otras ocasiones el objetivo es inhibir la síntesis proteica.

1. MEDICAMENTOS SIN ESPECIFICIDAD DE FASE:

No actúan en una fase concreta sino que pueden alterar las funciones celulares en cualquier fase. En general muestran una curva dosis-respuesta lineal, cuanto mayor es la dosis administrada, mayor es la fracción de células muertas. Estos medicamentos son a menudo efectivos frente a tumores de crecimiento lento.

Ej: agentes alquilantes, dacarbazina, antibióticos citostáticos

2. MEDICAMENTOS ESPECÍFICOS DE FASE: Actúan en fases específicas, como la fase de síntesis de ADN

(antimetabolitos) o la fase de mitosis (alcaloides de la Vinca). Tienen un límite en la capacidad de matar células, pero su

efecto está en función de la concentración y el tiempo (si la concentración se mantiene durante un tiempo entran más células en la fase letal específica del ciclo).

En general, estos agentes son más efectivos frente a tumores que tienen una gran fracción de proliferación y crecimiento (ej.: tumores que tienen una alta proporción de células que sufren división celular en cualquier momento).

MECANISMO DE ACCIÓN Y CICLO CELULAR MECANISMO DE ACCIÓN Y CICLO CELULAR (CONT)(CONT)

SITIO DE ACCIÓN SOBRE EL CICLO CELULAR:SITIO DE ACCIÓN SOBRE EL CICLO CELULAR:

1. MEDICAMENTOS SIN ESPECIFICIDAD DE FASE:

No actúan en una fase concreta sino que pueden alterar las funciones celulares en cualquier fase. En general muestran una curva dosis-respuesta lineal, cuanto mayor es la dosis administrada, mayor es la fracción de células muertas. Estos medicamentos son a menudo efectivos frente a tumores de crecimiento lento.

Ej: agentes alquilantes, dacarbazina, antibióticos citostáticos

MECANISMO DE ACCIÓN Y CICLO CELULAR MECANISMO DE ACCIÓN Y CICLO CELULAR (CONT)(CONT)

SITIO DE ACCIÓN SOBRE EL CICLO CELULAR:SITIO DE ACCIÓN SOBRE EL CICLO CELULAR:

2. MEDICAMENTOS ESPECÍFICOS DE FASE:

Actúan en fases específicas, como la fase de síntesis de ADN (Ej: (Ej: antimetabolitos) antimetabolitos) o la fase de mitosis (Ej: alcaloides de la Vinca).(Ej: alcaloides de la Vinca).

Tienen un límite en la capacidad de matar células, pero su efecto está en función de la concentración y el tiempo (si la concentración se mantiene durante un tiempo entran más células en la fase letal específica del ciclo).

En general, estos agentes son más efectivos frente a tumores que tienen una gran fracción de proliferación y crecimiento (ej.: tumores que tienen una alta proporción de células que sufren división celular en cualquier momento).

MECANISMO DE ACCIÓN Y CICLO CELULAR MECANISMO DE ACCIÓN Y CICLO CELULAR (CONT)(CONT)

SITIO DE ACCIÓN SOBRE EL CICLO CELULAR:SITIO DE ACCIÓN SOBRE EL CICLO CELULAR:

 Las diferentes acciones que pueden ejercer:

1.AGENTES ALQUILANTES Y FORMADORES DE

ENLACES EN EL ADN:

2.ANTIMETABOLITOS

3.INHIBIDORES DE LA MITOSIS

4.INHIBIDORES DE TOPOISOMERASAS

5.ANTIBIÓTICOS

6.ENZIMAS

MECANISMO DE ACCIÓN Y ESTRUCTURA MECANISMO DE ACCIÓN Y ESTRUCTURA QUÍMICA QUÍMICA (CONT)(CONT)

AGENTES ALQUILANTES Y FORMADORES DE ENLACES EN EL ADN:Los agentes alquilantes muestran gran afinidad por el ADN y las proteínas, a los que adicionan radicales altamente reactivos. Producen enlaces entre cadenas de ADN y otras transformaciones, impidiendo su replicación y trascripción de ARN. Su acción tiene lugar en cualquier fase del ciclo celular.ciclo celular.

Mecanismo de accion:

Impide la division celular Induce enlaze cruzadoen y una

fragmentacion de las hélices de DNA

Es un pró-fármaco Es un agente no-específico de fase Posee actividad inmunosupresora.

Indicaciones:

Adjuvante de: Ca de mama y mets; CRC, Ca cérvix, Adenocarcinoma de pulmão EH, NHL

Indicaciones (continuacion) LLA Leucemia mielocítica y monocítica, MM, Neuroblastoma, Retinoblastoma, Ca testículo, próstata, endométrio y

ovario, Ca vejiga, riñon, Como inmunosupresor.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad, Depresion grave de MO

Interacciones medicamentosas:

↓los efectos de: digoxina y quinolonas. ↑a toxicidad de: ARA C, DXR, allopurinol,

colchicina, probenecid, cloranfenicol, ACO Con Cimetidina: toxicidad de CFM Con Fenobarbital y DPH: < efecto. Con Tiazidas: prolonga la leucopenia.

Interaccion benéfica:

Farmacocinética:

Buena absorcion VO Union proteinas: 10% a 56% Atraviesa parcialmente BHE y la placenta Tiene excrecion por leche materna T1/2: 1,3 a 16 h. < de 10% excretada en forma íntegra y

85% a 90%, en forma de mtb urinarios

Mecanismo de accion:

Agente alquilante no-específico de ciclo celular.

Indicaciones:

Ca vejiga Ca próstata, ovário, testículo, mama HNC (CyC) Ca pulmon EH y NHL Neuroblastoma, MM Osteosarcoma

Contraindicaciones:

IR preexistente, Mielosupresion, Alteraciones en la audicion, Alergia.

Interacciones medicamentosas:

↓ efecto de: CBZ (abs ↓ o elim ↑); DPH; fármacos para hiperuricemia ( [ácido úrico ]).

efectos tóxicos del CDDP: Diuréticos de asa, aminoglicosidos y vancomicina.

El uso concomitante de anti-histamínicos: puede enmascarar la ototoxicidad.

Farmacocinética :

Union a prot: > 90%. SNC: [bajas]. Alta captacion en riñones,

hígado, ovários, útero y pulmones. Excrecion urinaria: > 90% , biliar: 10%. T1/2: 16 a 53 h. La inhibicion del DNA persiste por vários

dias. Se acumula en los tejidos.

INHIBIDORES DE TOPOISOMERASAS

›Inhibidores de la topoisomerasa I: topotecan e irinotecan›Inhibidores de la topoisomerasa II: derivados del podofilo (etopósido y tenipósido) y por antibióticos antraciclínicos (daunorubicina, doxorubicina) ›Son de origen y estructura muy diversos, su mecanismo de acción también puede ser diferente: intercalarse entre cadenas de ADN, inhibir topoisomerasas y alterar la membrana celular. La mayoría no son específicos de ciclo celular

Mecanismo de accion:

Antibiótico citotóxico antraciclínico

Se intercala con la doble helice DNA

Forma complejo ternario con la topoisomerasa II y el DNA

La estabilizacion del complejo de clivaje inhibe la nueva union de DNA y causa ruptira de la doble helice

Tambien inhibe directamente a la topoisomerasa II

Muerte celular por apoptosis

Indicaciones:

Doxorrubicina convencional: LLA y LMA, EH y NHL, Ca mama, ovário Neuroblastoma, MM, Osteosarcomas, Ca vejiga, Ca tiroides, estomago y SCLC, SK.

Doxorrubicina liposomal: SK, Ca mets ovario refractario/resistentes

a convecional DDP/Pac

Contra-indicaciones:

Doxorrubicina convencional: Hipersensibilidad, ICC grave, Cardiomiopatia, Mielosupression pre-existente.

Doxorrubicina liposomal: Hipersensibilidad.

Interacciones medicamentosas:

Doxorrubicina convencional e liposomal ↓los niveles de digoxina y DPH. Interacciona con Fenobarbital. Uso concomitante c/ ciclosporina:

convuls o coma y c/ CDDP: leucemia. RTX: su cardiotoxicidad. Verapamilo: toxicidad de DXR

Farmacocinética:

Doxorrubicina convencional: EV, Union proteinas: 70% Distribucion: hígado, bazo, riñon, pulmon,

corazon y leche materna. NO atravieza BHE MTB activo: doxorrubicinol Excrecion: bilis, 50% íntegro y 23% como

doxorrubicinol; <10% eliminado x orina

Doxorrubicina liposomal: Distribuicion: limitada, Biotransform: hígado y en plasma,

produciendo mtb activos e inactivos

Inhibitores Topoisomerasa

Especifico fase S Sintesizado de extractos de plantas American mayapple

› Camptotheca accuminata (Chinese Happy Tree)

ANTIBIÓTICOSSon de origen y estructura muy diversos, su mecanismo de acción también puede ser diferente: intercalarse entre cadenas de ADN, inhibir topoisomerasas y alterar la membrana celular. La mayoría no son específicos de ciclo celular.

Mecanismo de accion:

Antibiótico glicopeptídico Inhibe la incorporacion de timidina al

DNA Se une al DNA – rompe sus hélices Inhibicion < al RNA y proteínas

Indicaciones:

Ca testicular, EH, NHL, melanomas, sarcomas.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad, reaccion idiosincrática, enfermedad pulmonar grave (FIBROSIS!)

Interacciones medicamentosas:

↓efecto de: digoxina, DPH. CDDP ↑ efecto de la Bleo (al ↓ su

eliminacion).

Farmacocinética:

Vias IM, IPleural, IP, SC, y EV Union a prot: 1% NO atraviesa BHE MTB: hígado, riñon, intestino, piel y

pulmones  Elimin: de 50% a 70% del fármaco son

elimin en forma integra por orina

ANTIMETABOLITOSActúan en la fase de síntesis del ciclo celular porque interfieren en la síntesis de ADN y ARN. La mayoría son análogos estructurales de los metabolitos que normalmente intervienen en los procesos de crecimiento y división, incorporándose a las moléculas de ADN y ARN, transmitiendo falsos mensajes. Otros inhiben enzimas específicas necesarias para la síntesis de compuestos esenciales. Su eficacia, en general, es máxima cuando la proliferación celular es rápida.

Mecanismo de accion:

Antimetabolito, análogo de las pirimidinas,

Mecanismo de accion: inhibe la síntesis de DNA,

Tambien incorporandose directamente en las cadenas DNA y RNA, alterando sus funciones

Indicacciones:

CRC, Ca gástrico, pancreático y mama,

Ca prostata, vejiga, ovario , cervix, endometrio, anal, esofágico.

Tu mets de piel, hepáticos, HNC y hepatoblastoma, etc.

Contra-indicacciones:

Hipersensibilidad, Depresion de MO, Infecciones potencialmente graves. Forma tópica: mujeres embarazadas o

que lo pretendan

Interacciones medicamentosas:

↑ efecto x uso de: LV, metronidazol, folinato cálcico.

↑ toxicidad x uso de: allopurinol, cimetidina, folinato cálcico, diuréticos tiazídicos, TAM.

↑ efecto de : ACO (especialmente cumarínicos)

Farmacocinética:

Absorcion VO errática, Via tópica, abs sistemica mínima (6%), EV, atraviesa la BHE y la placenta, Produce mtb activos, Eliminacion: via respiratória (90%) y por

via renal.

Mecanismo de accion:

Antimetabolito, antagonista del ácido fólico.

Reversion (rescate): dosis 1000 veces mayor al sustrato o co administracion de acido folico

Mecanismo imunosupresor y antiinflamatório: no esclarecido.

Indicaciones: Imunosupresor. Antineoplásico:

Ca mama, ovario, NHC, NHL, EH, leucemiasCa Piel sarcoma osteogenico, CRC, Ca esofago y estomago, Ca pulmon.

Contra-indicaciones:

Hipersensibilidad, Gravidez o lactancia materna, IR o hepática Cr, Psoriasis o AR que tengan hepatopatia

cronica, evidencia x laborat de Sind inmunodeficiencia, hipoplasia MO, citopenias, alcoholismo.

Interacciones medicamentosas:

Alimentos, ↓ accion de la DPH, ↑ la toxicidad de MTX: VCR, salicilatos,

sulfonamidas, probenecida, ciclosporina, procarbazina AINES y altas dosis de penicilina, 

Ácido fólico: la respuesta del

Farmacocinética:

Excelente Abs VO dosis <30 mg/m2,

Biodisponibilidad x VO 90%, Via IM: biodisp de 76 - 100%, Union a proteínas: 50% Inicio de efecto terapeutico: 7 a 10 dias

para mielosupresion y de 3 a 6 semanas para AR

Atraviesa la placenta, T1/2 elim: 8-15 horas para altas dosis

y de 3-10 horas para dosis bajas, Poco metabolizado (<10%), Excretado x riñon: fármaco íntegro

(80-90%) y x bilis (0-10%).

Mecanismo de accion:

Análoga de purinas (antagonista de las purinas)

Entra en la célula através de un transportador,

Convertida: trifosfato de aracitidina , Compite con un substrato normal x la

enzima DNA polimerasa, inhibiendola, Reduce la síntesis de DNA.

Indicaciones:

Citarabina convencional: LLA, LMA LMC (fase blástica). NHL (en niños) Meningitis linfomatosa.

Citarabina liposomal: Meningitis linfomatosa.

Contra-indicaciones:

Hipersensibilidad, Infeccion meníngea activa (citarabina

liposomal).

Interacciones medicamentosas:

Citarabina convencional: ↓efecto de: digoxina, gentamicina,

flucitosina. ↑efecto de: MTX.

Citarabina liposomal: Mínimo potencial para interaccion con

otros medicamentos.

Farmacocinética:

Citarabina convencional: Via IV, SC, Union a prot plasmat: 15% Atraviesa BHE Biotransformacion: plasma, hígado y otros

tejidos Excrecion urinaria: mtb inactivos (80%). Cerca

de 10% excretados inalterados.

Citarabina liposomal: Via intratecal, MTB en plasma a ara-U (inactivo), T1/2 terminal: 100 a 263 h. Eliminacion urinaria

INHIBIDORES DE LA MITOSISEjercen su acción citotóxica porque tras unirse a la tubulina inhiben la mitosis. La acción en los microtúbulos varía, pueden inhibir su formación (alcaloides de la Vinca), o por el contrario, incrementarla y estabilizarla haciéndola poco funcional (taxanos). Son activos en una determinada fase del ciclo celular, provocando su cese en metafase.

Mecanismo de accion:

Célula tumoral

Indicaciones:

Ca ovario 1° y mets (combinado con DDP)

Adjuv de Ca mama mets (N+) Ca Pulmon SK (2da linea??)

Contra-indicaciones:

Hipersensibilidad, Tu sólidos con ANC < 1500 SK, con ANC < 1000

Interacciones medicamentosas:

↑el efecto del Pac: CDDP y DXR (x ↓ depuracion),

Inhibidores del P450 (↓ mtb), CDDP+Pac: mielosupresion >, x lo

cual se debe invertir el orden de administracion

Farmacocinética:

Via EV Unin proteínas plasmáticas: 89 - 98%, MTB en hígado x P450, dando mtb

inactivos, Excrecion biliar, T1/2 terminal: 5,8 - 17,4 h.

Mecanismo de accion:

Actua en la metafase, Su efecto citotoxico es facilitado x la

union del farmaco a la tubulina Dando inhibicion del ensamblaje de los

microtúbulos y parada de la division celular en metáfase.

Lleva a muerte Tanto células normales como malignas

sufren alteraciones

Indicacciones:

EH Paliativo Ca mama, Paliativo SK, Paliativo de linfoma histiocítico, Paliativo de EH generalizado,

Paliativo de NHL, Paliativo de linfoma linfocítico nodular o

difuso, Paliativo Ca testículo avanzado, Tto combinado Ca Vejiga, Tto melanoma, Tto próstata.

Contra-indicacciones:

Granulocitopenia, Infec bacterianas, Administracion intratecal, Hipersensibilidad.

Interacciones medicamentosas:

Inhibidores del P450, Asociacion con MitC: resulta en toxicidad

pulmonar y broncoespasmo intenso, la biodisponibilidad de DPH, al ↓ la

absorcion GI. Zidovudina: ↑ la toxicidad hematológica.

Farmacocinética:

Via EV Union proteínas plasmáticas: 98 - 99,7%, MTB: hepático, presenta mtb activo –

diacetil vinblastina, Excrecion: renal (13,6-23,3%) y MF

(10%). T1/2: 24,8 h.

Mecanismo de accion:

Agente antimitótico, Impide la division mitótica durante la

metáfase al unirse a la tubulina, Bloquea la utilizacion del acido

glutamico (sínt proteica y ác. nucleicos),

La interrupcion de la mitosis lleva a la muerte celular

Indicaciones:

LLA, EH y NHL Neuroblastoma cerebral, MM Ca mama, SCLC.

Contra-indicaciones:

Hipersensibilidad, Uso intratecal, Gravidez.

Interacciones medicamentosas:

↑los niveles plasmáticos de la VCR: itraconazol (inhib del P450), asparaginasa (↓su mtb).

Administracion concomitante con MitC: puede causar taquipnea y broncoespasmo severo.

↓ los niveles de VCR: DPH, CBZ. ↓ los niveles de digoxinemia VCR+ zidovudina: ↑ el riesgo de

toxicidad hematológica.

Farmacocinética:

Abs VO : pobre, Penetra poco x BHE, 75% se une a proteínas plasmáticas, MTB: hígado x P450, 80% excret x bilis/MF y 10 a 20 % x

orina, T1/2 final: 24 h.

Tratamientos Biologicos Tratamientos Biologicos InmunoterapiaInmunoterapia

Anticuerpos monoclonales (Mab)

Pequeñas moleculas

Tratamientos BiologicosTratamientos Biologicos

Anticuerpos monoclonales (Mab) Pequeñas moleculas

Cambio de desarrollo Cambio de desarrollo empiricoempirico de drogas al de drogas al razonadorazonado

Empirico Biologicamente dirigido (blanco= “target”)

Descubrimiento Basado en screening celular al azar

Basado en receptors

Mec de accion Indeterminado por screening

Basado en seleccion

Efecto farmacologico Citotoxico (irreversible) Citotoxic (reversible o irreversible)

Especificidad Ninguna (toxicidad) Selectiva (menos toxica)

Dosis y administracion Ciclos (siguiendo MTD)

continuo o ciclico

Jimeno A, et al. Curr Cancer Ther Revs 2005;1:51–61

• Se observo beneficio concomitante QT

Biologicos/Ac Monoclonal

Moleculas con blancos especificos altamente expresados en las celulas tumorales > celulas normales

En teoria eficaces con menores AE La teoria es buena, pero estos terapias

“target” (blanco) aun tienen muchos de los efectos colaterales de las “viejas” QT

Ademas de otros efectos idiosincraticos relacionados o no al mec accion

Inpronuncimab, es o nib?(impronunciable, la verdad…)

“-omab”: mayoritariamente DNA murino › Tositumomab

“-imab”: quimerico (mezcla) murino/human DNA› Rituximab, cetuximab

“-umab”: DNA humano› Bevacizumab, trastuzumab, panitumumab

“-inib”: pequeña molecula inhibitoria› Aun no me ponen de acuerdo xq todas terminan en

lo mismo› La mejor explicacion hasta ahora: ‘inhibidor

Intracelular ’ Imatinib, erlotinib, sorafenib, sunitinib, lapatinib

Mecanismos propuestos: -mabs

Bloqueo de factores circulantes (VEGF) y bloqueo de enlaces y bloqueo de señalizacion Stop division/proliferacion celular

Inhibicion competitiva por por union a los receptores

Antibody dependent cellular cytotoxicity (ADCC) citotoxicidad celular dependiente de Ac› Union a la sup celular opsonizacion y eliminacion x

sist inmune› (rituxi)

Proposed Mechanisms: -ibs

Inhibicion especifica de kinasas intracelulares , stop ciclo celular› Imatinib: bcr-abl, c-kit› Sorafenib: RAF kinase› Erlotinib: EGFR/HER1-pathway› Lapatinib: EGFR/HER2

Eliminan (o al menos disminuyen) la la señalizacion cascada abajo de proliferacion

AE Efectos adversos comunes

Relacionados Infusion› Hypotension

Relac con tasa de infusion; 1er dosis lenta

› Anafilaxis Premedic con antihistamines

Vascular (cualq q involucre VEGF; bev, sorafinib)› HTA› Aumento riesgo ETE/IAM/ACV› Deterioro cicatrizacion Hx

Dermatologic (cualq q involucre EGFR; cetuximab, erlotinib)› Mejora tasa resp cuando se presenta rash

Precio….

Blancos clave para agentes anti Blancos clave para agentes anti tumoralestumorales

Invasion Angiogenesis/ vasculature

Signal transduction

Cell cycle

G1

M

G0S

G2

ApoptosisMetastasis

Principales clases de agentes con Principales clases de agentes con blanco molecularblanco molecular

Intracellular actionc 0.5–2kDaOrally available

Oralmolecules

Monoclonalantibodies

Extracellular actionc 150kDai.v. infusion

O

O

H3C

H3CO

O

NH

N

N

Antisenseoligonucleotides

Intracellular actionc 10kDai.v. infusion

Protein kinasas: principales targets para agentes nuevos Hay 518 protein kinasas en el genoma humano

› 90 tyrosine kinasas

Principales roles en señales intracelulares

Implicadas en el crecimiento y sobrevida de muchos tipos de tumores solidos

Manning G, et al. Science 2002;298:1912–34

PRINCIPIOS DE INMUNOTERAPIA

INMUNOTERAPIA DEL CANCERINMUNOTERAPIA DEL CANCERGENERALIDADESGENERALIDADES

Hace 12 años sólo existían dos anticuerpos Hace 12 años sólo existían dos anticuerpos monoclonales en el mercado mundialmonoclonales en el mercado mundial

Ahora hay más de 19 aprobadas por la FDA Ahora hay más de 19 aprobadas por la FDA

1995 FDA aprobó más de 5 1995 FDA aprobó más de 5 anticuerposanticuerpos monoclonales (trastuzumab y cetuximab)monoclonales (trastuzumab y cetuximab)

Missailidis S. The cancer clock. Anticancer therapeutics. England 2007. 206-212 pp.

MABMAB

Anticuerpos monoclonalesAnticuerpos monoclonales

ANTICUERPO

TIPO OBJETIVO APROVACION

TIPO DE CA EFECTOS ADVS

Atemtuzumab Humanizado CD52 2001 LLC

Bevacizumab Humanizado VEFG 2004Ca colorectal metastásico

Cetuximab Quimerico EGFR 2004Ca colorectal y Ca de cabeza y cuello

Gentuzumab Humanizado CD33 2000 LMA

Panitumumab Humano EGFR 2006 Ca colorectal

Erupción, eritema, exfoliación de la piel, prurito, piel seca, fisuras de la piel, paroniquia; diarrea; fatiga

Rituximab Quimérico CD20 1997 L. no Hodgkinfiebre, escalofríos, náuseas, cefalea, hipotensión, urticaria, angioedema, disnea, broncoespasmo, fatiga y rinitis

IbritumomabMurino conjuago

CD20 2002 L. Hodgkin cel no B

Tositumomab Murino CD20 2003 L. no Hodgkin

Trastuzumab Humanizado Her2/neu 1998 Ca de mamaFiebre y escalofríos

Missailidis S. The cancer clock. Anticancer therapeutics. England 2007. 206-212 pp.

PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA

RITUXIMAB RITUXIMAB

Anticuerpo monoclonal que actúa selectivamente sobre los Anticuerpo monoclonal que actúa selectivamente sobre los linfocitos B CD20 positivos, linfocitos B CD20 positivos, presente en el 95% de las células presente en el 95% de las células no-Hodgkin no-Hodgkin

Primer anticuerpo monoclonal aprobado por la FDA para Primer anticuerpo monoclonal aprobado por la FDA para recaída o refractariedad al Linfoma de cels Brecaída o refractariedad al Linfoma de cels B

Produce una depleción selectiva de linfocitos B CD20 a través Produce una depleción selectiva de linfocitos B CD20 a través de tres mecanismos:de tres mecanismos:

• lisis del linfocito B mediada por complementolisis del linfocito B mediada por complemento• citotoxicidad celularcitotoxicidad celular• inducción de apoptosisinducción de apoptosis

Missailidis S. The cancer clock. Anticancer therapeutics. England 2007. 206-212 pp.

PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA

RITUXIMABRITUXIMAB

Administrado por infusión lenta I.VAdministrado por infusión lenta I.V Efectos secundarios: fiebre, escalofríos, Efectos secundarios: fiebre, escalofríos,

náuseas, cefalea, hipotensión, urticaria, náuseas, cefalea, hipotensión, urticaria, angioedema, disnea, broncoespasmo, angioedema, disnea, broncoespasmo, fatiga y rinitis fatiga y rinitis

En tx: AR, transplante renalEn tx: AR, transplante renal

Missailidis S. The cancer clock. Anticancer therapeutics. England 2007. 206-212 pp.

Angiogénesis

Angiogénesis

Angiogénesis

Angiogénesis

Angiogénesis

Angiogénesis

Angiogénesis

rhuMAb VEGFrhuMAb VEGF

Murine MAb to VEGF

Humanized to avoid immunogenicity

› 93% human, 7% murine

Recognizes all isoforms of VEGF, Kd: 8x10-10 M

Terminal t1/2: 17-21 d

Imatinib (Glivec)Imatinib (Glivec) Inhibe TK (BCR/ABL). Potente inhibidor competitivo de los

sitios de unión del ATP, inhibiendo el sustrato para la fosforilación.

Inhibe la transmisión de señales.

Usos

1º linea en fase crónica de LMC. (CF+). 2ª linea en fase crónica de LMC luego

del fallo del interferón alfa. LMC en fase acelerada. LLA CF+. Tumores estromales GI que expresan c-

Kit tirosin kinasa.

TrastuzumabTrastuzumab

Toxicidad hematológica Toxicidad gastrointestinal Toxicidad cardíaca Nefrotoxicidad y urotoxicidad Alopecia Toxicidad hepática Toxicidad neurológica

NCI COMMON TOXICITY CRITERIA FOR ADVERSE EVENTS (CTC AE)

Que es CTCAE?Una referencia “bibliografica” de definiciones para gradaciones de los efectos del tratamiento para cancer

Proposito:• Facilitar la evaluacion de las nuevas terapias, modalidades terapeuticas, y medidas de soporte• Estandarizar los reportes de efectos adversos cruzados entre grupos y modalidades sin importar la cronicidad

http://ctep.cancer.gov/reporting/ctc.html

Toxicidad Grado 0 Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4

GB (x 103/L)

Ñ >3,0 - <Ñ 2,0-2,9 1,0-1,9 < 1,0

ANC 2000-1500 1499-1000 999-500 <500

Plaq(x 103/L)

Ñ >75 - <Ñ 50-74,9 25-49,9 < 25

N - Ingere o suficiente

↓significativa ingesta

Ingesta casi nula, requiere hidratacion EV

-

V - 1 episódio/24 h 2-5 episódios

6-10 episódios o requiere hidratacion EV

Nutricion parenteral, riesgo vital, colapso hemodinam

Diarrea - ↑ritmo habitual y <4 MF/dia

4-6 >7 o requiere hidratacion EV

riesgo vital, colapso hemodinam

Toxicidad Grado 0

Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4

Estomatitis/faringitis (mucositis faringea/oral)

- Úlceras indoloras, eritema o leve disgeusia sin lesiones

Eritema doloroso, edema o úlceras, Puede comer o tragar

Idem, requiere hidratacion EV

Ulceracion severa o Requerim PN/EN oTET Px

Creatinina (N= 1 mg/dL)

Ñ < 1,5 x ULN

1,5-3,0 x ULN

3,1-6,0 x ULN

> 6,0 x ULN

Bilirrubina (N= 1 mg/dL)

Ñ < 1,5 x N 1,5-3,0 x N > 3,0 x N

Mecanismo x el cual la QTX induce vomito: 5-HT

N/V: fase aguda y fase tardia

Emesis anticipatoria

QTX puede inducir N/V a traves del daño celular en el TGI, acciones directas en los centros medulares (centro del vomito zona gatillo quimioreceptor, localidada en el area postrema) o x respuestas aprendidas (cortical)

QTX con potencial emetógeno de moderado a elevado:

Antagonista de 5-HT3 + corticoide 70-90% proteccion VO y EV ondansetron: 8-32 mg dosis única o en

2 tomas. dexametasona: 20 mg

QTX poco emetógena:

Corticoide + antidopaminérgico

QTX muy poco emetógena:

No requiere profilaxis

antagonistas de 5-HT3 son de valor

Dexametasona + antidopaminérgico

Práctica clínica:

Se utilizan todos los antieméticos

Mucositis: localizacion

Ardor local y úlceras

Frecuente en pacientes com QTX HD y tratamientos prolongados

Agentes mas implicados: DXR, 5-FU, MTX, VBT.

Medidas paliativas en la mucositis:

Enjuagues bucales e higiene rigurosa de la cavidad oral

Evitar sustancias irritantes Evitar alimentos secos, pegajosos,

ácidos o picantes y comidas calientes Ingerir una dieta adequada y mucho

líquido

Clasificacion de la diarrea debido a QTX:

Diarrea aguda

Diarrea tardia

Diarrea + neutropenia: internacion

Antineoplásicos mas implicados: antraciclinas (DXR, DAU, idarubicina, epirubicina y mitoxantrona)

Anomalias en el ECG e hipoTA

ICC y reduccion en la FEVI <50%

Cardiovascular complications of cancer therapy: Diagnosis, pathogenesis, and management. Circulation 2004;109:3123

El daño al miocito se ha atribuido a la produccion de radicales libres de oxigeno y un aumento en el stress oxidativo, el cual causa peroxidacion lipidica de las membranas, llevando a la vacuolizacion, daño irreversible y reemplazo miocitario por tejido fibrotico

En cardiomiocitos de ratas, DXR y exposicion a radicales libres induce la actividad COX-2, la cual determina injuria a celulas cardiacas inducida por la doxorrubicina

La inhibicion de COX-2 potencia la injuria cardiaca mediada por DXR in vivo

Singal, PK, Deally, CMR, Weinberg, LE. Subcellular effects of adriamycin in the heart: A concise review. J Mol Cell Cardiol 1987; 19:817.

Adderley, SR, Fitzgerald, DJ. Oxidative damage of cardiomyocytes is limited by extracellular regulated kinases 1/2-mediated induction of cyclooxygenase-2. J Biol Chem 1999; 274:5038.

Dowd, NP et al. Inhibition of cyclooxygenase-2 aggravates doxorubicin-mediated cardiac injury in vivo. J Clin Invest 2001; 108:585.

Interaccion desaconsejada:

Interaccion benéfica:

Fármacos mas implicados:

CDDP y MTX: túbulos renales CFM e IFM: vejiga

Pacientes que reciben CDDP en dosis > 60 mg/m2, deberian recibir amifostina dosis 740 a 910 mg/m2.

Fármacos mas implicados:

Antraciclinas, Bleo, CFM, DTIC, Doc, Pac, VBL, etc.

Medidas de apoyo:

Aplicacion de frio local Medidas estéticas: pelucas, etc.

Fármacos mas implicados:

Asparaginasa, alcaloides de la vinca, procarbazina, 5-FU, CDDP, MTX, Pac

Fármacos mas implicados: Asparaginasa, CBP, ARA-C, mercaptopurina, MTX, DXR, DTIC, VP16, 5-FU, CPT11, etc.

Cancer Cells

Windows of cyclin-dependent Windows of cyclin-dependent kinase (cdk) function in the cell kinase (cdk) function in the cell cycle. cycle. D-type cyclins D-type cyclins (cyclins D1, D2, (cyclins D1, D2, and D3) activate cdk4 and cdk6 and D3) activate cdk4 and cdk6 for functions extending from for functions extending from mid Gmid G11 to the G to the G11/S-phase /S-phase

transition. transition. E-type cyclins E-type cyclins (cyclins E1 and (cyclins E1 and E2) activate cdk2 for functions E2) activate cdk2 for functions at the Gat the G11/S-phase boundary, /S-phase boundary,

probably extending into early S probably extending into early S phase. phase. Cyclin A Cyclin A activates cdk2 for activates cdk2 for functions extending from the functions extending from the GG11/S-phase boundary and /S-phase boundary and

extending into Gextending into G22. Cyclin A is . Cyclin A is

known to interact with cdk1 as known to interact with cdk1 as well; however, no specific well; however, no specific function for this complex has function for this complex has been identified. been identified. Finally,Finally, cyclin B cyclin B activatesactivates cdk1 cdk1 at the Gat the G22/M-phase boundary /M-phase boundary

with activity that lasts until with activity that lasts until cyclin B is degraded during cyclin B is degraded during anaphase.anaphase.

Hanahan and Weinberg (2000), Cell 100:57

Existen 3 formas de indicar una quimioterapia:

Quimioterapia de induccion Quimioterapia adjuvante Quimioterapia neoadjuvante

Posible cura con QTX Respuesta en estadios avanzados, no cura

LA LCEH Ca de vejigaCa testículo Ca de mamaNHL grado intermedio/alto

Ca de endometrio y cervical

Linfoma de Burkitt MMNeuroblastoma CRCSCLC Ca gástrico

Posible cura inducida por QTX adjuvante

Respuesta pobre estadios avanzados

Ca de mama Sarcoma osteogenicoCRC Ca pancreasSarcoma osteogenico CCRCHNC (CyC) Ca tiroides

Melanoma NSCLC

La via de administrac depende del :

Farmaco (EV, IM, SC, VO)Tumor (EV, IT, IP)Paciente

Tipo de administración

Tipo de Ca Citostático

Intratecal Leucemia, linfoma, mama, pulmon (con diseminacion meníngea)

MTX, ARA C

Intraperitoneal (IP)

Ovario, tumores GI CDDP, 5FU, Pacli

Intrapleural Linfoma, mama, otros Bleo

Intravesical (IVI) Ca superficial Vejiga MitC, DXR

Intraarterial (IA) Melanoma, hepatoma, mets hepática

CDDP, 5FU

Tópica Piel 5FU

VO: MTX, busulfan, CFM, idarrubicina

EV: ARA C, CDDP,Bleo, etc

SC: Bleo, ARA C, MTX, asparaginasa.

Asociaciones de antineoplásicos resulta en > tasa de respuesta. Para realizarlo, los farmacos combinados deben tener:

Actividad antitumoral demonstrada en monoterapia;

Diferentes mecanismos de accion;

Toxicidades diferentes sobre tejidos normales;

Ausencia de resistencia cruzada.