Post on 07-Feb-2015
DIABETES TIPO 2
DIAGNOSTICOY
TRATAMIENTO
DIABETES MELLITUSDEFINICION
Alteración del Metabolismo de los Hidratos
de Carbono, Grasas y Proteínas
ocasionada por un defecto en la secreción
y/o acción de la insulina, de etiología
múltiple, y caracterizada por
hiperglucemia crónica. OMS 1999
DIABETES CRITERIOS DIAGNÓSTICOS
ADA 1997 - OMS 1998
DIABETESDIABETES Glucemia en Ayunas ≥ 126 mg/dl
Glucemia 120’ post sobrecarga de 75 gr. de gsa ≥ 200 mg/dl
TGATGA
Glucemia 120’ entre 140 - 199 mg/dl
GAAGAA
Glucemia en Ayunas entre 110 - 125 mg/dl
Prueba Oral de Tolerancia a la Glucosa (POTG) - OMS 1998
Adultos: 75 gr. de glucosa diluida en agua natural al 20% (375 c.c.)
- ayunas - 120’ p.p. Niños: 1.75 gr. de glucosa/kg de peso hasta 75 grs.
- ayunas - 120’ p.p. Embarazadas: 75 gr. al 20% (igual que en adultos)
- ayunas - 120’ p.p.
DIAGNÓSTICO DE DIABETES GESTACIONAL -OMS 1998 -
Más de una glucemia en ayunas
≥ 105 mg/dl
POTG: glucemia a los 120’ ≥ 140 mg/dl
OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO
Mejoría sintomática. Prevención de complicaciones agudas.
Permitir una buena calidad de vida Uso de fármacos mínimo necesario
(polimedicados) Mantener glucemias “normales”. Evitar
hipoglucemias Tratamiento de las enfermedades
metabólicas concomitantes (HTA, dialipemias, obesidad, etc.)
DROGASHIPOGLUCEMIANTES
TRATAMIENTO
DIETA EJERCICIO EDUCACIÓNAUTO
CONTROL
EJERCICIO
Según estado físico del paciente
Mejora intolerancia a H de C y densidad
ósea
Mejora los niveles de Lípidos
Mejora la insulino resistencia
Disminuye la pérdida de masa muscular.
CLASES DE AGENTES FARMACOLÓGICOS CLASES DE AGENTES FARMACOLÓGICOS EN EL TRATAMIENTO DE LA DM2EN EL TRATAMIENTO DE LA DM2
Glitazonas: rosiglitazona pioglitazona
Clase
Biguanidas:metformina
Inhibidor de alfa-glicosidasa:acarbosa
Insulina
Secretagogos de insulina: sulfonilureas: gliburida, gliclazida, glimepirida meglitinidas: repaglinida, nateglinida
Se unen al PPAR-gama en el músculo, tejido adiposo e hígado para disminuir la resistencia insulínica
Estimulan las células-beta del pancreas para aumentar la producción de insulina
Actúa en el hígado, disminuyendo la producción hepática de glucosa
Inhibe las enzimas intestinales que digieren los carbohidratos, retardando su absorción
Actúa sobre los tejidos insulino-sensibles, aumentando la captación de la glucosa
Acción
SITIOS DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS SITIOS DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS ORALESORALES
Retardan la absorción de Retardan la absorción de los carbohidratoslos carbohidratos
AcarbosaAcarbosaMiglitolMiglitol
Reduce HiperglucemiaReduce Hiperglucemia
Estimulan la secreción Estimulan la secreción defectuosa de insulinadefectuosa de insulina
SulfonilureasSulfonilureas
Reducen la resistencia Reducen la resistencia periférica a la insulinaperiférica a la insulina
GlitazonasGlitazonasMetforminaMetformina
RepaglinidaRepaglinida
NateglinidaNateglinida
Reducen la excesiva Reducen la excesiva producción de glucosa producción de glucosa
hepáticahepática
MetforminaMetformina
GlitazonasGlitazonas
DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999; 131:283-303
POTENCIAL DE REDUCCIÓN DE HbAPOTENCIAL DE REDUCCIÓN DE HbA1c1c DE LAS DE LAS SULFONILUREAS Y OTROS ANTIDIABÉTICOS ORALESSULFONILUREAS Y OTROS ANTIDIABÉTICOS ORALES
CLASE TERAPÉUTICA
ACCIÓN SOBRE RESISTENCIA INSULÍNICA
ACCIÓN SOBRE LA SECRECIÓN DE
INSULINA
REDUCCIÓN DEL NIVEL DE HbA1c
SULFONILUREAS• Tradicionales• Glimepirida
0/++ +
+ + + ++ + +
1% a 2%1% a 2%
GLINIDAS 0 + + 0,9% a 1,7%
METFORMINAS + + + 0 1% a 2%
GLITAZONAS + + + + 0 0,5% a 1,3%
INHIBIDORES DE-GLUCOSIDASA
0 0 0,5% a 1%
TRATAMIENTO FARMACOLOGICO
SULFONILUREAS
Reducen la glucemia estimulando la secreción de insulina por el páncreas.
Todas son metabolizadas por el hígado y sus metabolitos son excretados por el riñón.
Pueden provocar hipoglucemias severas.
Pueden asociarse en tratamientos combinados a glitazonas, metformina e insulina.
SU – MECANISMO DE SECRECIÓN SU – MECANISMO DE SECRECIÓN DE INSULINADE INSULINA
SULFONILUREASSULFONILUREAS despolarizacióndespolarización
GLUCOSAGLUCOSA
AMINOÁCIDOSAMINOÁCIDOS
cierracierra
(ATP)(ATP)
(ADP)(ADP)
CaCa++++
(Ca(Ca++++ ) )
PROINSULINAPROINSULINA
META
BO
LIS
MO
META
BO
LIS
MO
KK++
KK++
INSULINA & PEPTIDO - CINSULINA & PEPTIDO - C
CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICASCARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICASDE LAS SUDE LAS SU
GlimepiridaGlimepirida
3030
RENAL 60%RENAL 60%
BILIAR 40%BILIAR 40%22
Dosis media Dosis media equivalente equivalente
(mg)(mg)
Dosis diaria Dosis diaria máxima (mg)máxima (mg)
Vida media Vida media (h)(h)
Duración de Duración de la acciónla acción
Vía de Vía de eliminacióneliminación
RENAL 50%RENAL 50%
BILIAR 50% BILIAR 50%
RENAL 70%RENAL 70%
BILIAR 30%BILIAR 30%
RENAL 20% RENAL 20%
BILIAR 80%BILIAR 80%
MedicamentoMedicamento
RenalRenal
RENAL 70%RENAL 70%
BILIAR 30%BILIAR 30%
ClorpropamidaClorpropamida
GlibenclamidaGlibenclamida
Gliclazida Gliclazida
GlicazidaGlicazida
GlipizidaGlipizida
250250
55
8080
55
120120
88
500500
2020
320320
4040
2020
99
3636
1010
6-126-12
2-42-4
2424
24 24
6060
18-2418-24
16-2416-24
16-2416-24
LAS GENERACIONES DE LAS GENERACIONES DE SULFONILUREASSULFONILUREAS
GENERACIÓN PRINCIPIO ACTIVONOMBRE
COMERCIAL
PRIMERA GENERACIÓN
Clorpropamida Diabinese®
Acetohexamida Dymelor ®
Tolazamida Tolinase ®
Tolbutamida Rastinon ®
SEGUNDA GENERACIÓN
Glibenclamida (Gliburida)
Daonil ®
GlipizidaMinodiab ®, Glucotrol
®
Gliclazida Diamicron ®
ÚLTIMAGENERACIÓN*
Glimepirida Amaryl ®
PERFIL TERAPÉUTICO DIFERENCIAL DE LA PERFIL TERAPÉUTICO DIFERENCIAL DE LA SULFONILUREA DE ÚLTIMA GENERACIÓN (GLIMEPIRIDA)SULFONILUREA DE ÚLTIMA GENERACIÓN (GLIMEPIRIDA)
• Dosis única diaria:Dosis única diaria: niveles terapéuticos adecuados por 24 horas. niveles terapéuticos adecuados por 24 horas.
• Menor incidencia de hipoglicemia:Menor incidencia de hipoglicemia: ofrece mayor seguridad ofrece mayor seguridad
• PPatratróón de secreción de insulina más fisiológicon de secreción de insulina más fisiológico: : las necesidades de las necesidades de insulina se reducen frente a un mismo grado de control glicémico. insulina se reducen frente a un mismo grado de control glicémico. (“(“Efecto ahorrador de insulina”)Efecto ahorrador de insulina”)
• Doble mecanismo de acción:Doble mecanismo de acción: efecto pancreático y extrapancreático efecto pancreático y extrapancreático (acción sobre la deficiencia y la resistencia insulínicas).(acción sobre la deficiencia y la resistencia insulínicas).
• Neutralidad ponderal:Neutralidad ponderal: no promueve aumento de peso, pudiendo llevar no promueve aumento de peso, pudiendo llevar incluso a una reducción ponderal.incluso a una reducción ponderal.
• Menor interacción cardiovascularMenor interacción cardiovascular: : conserva el preacondicionamiento conserva el preacondicionamiento isquémico.isquémico.
TRATAMIENTO FARMACOLOGICO
MEGLITINIDAS
Son drogas reguladoras de la glucosa prandial.
Actúan sobre la célula b, en un sitio diferente a las sulfonilureas.
Su rápida y corta acción intenta semejar el 1º pico de secreción insulínica.
MEGLITINIDASMEGLITINIDAS
Similar a las SU a traves de los canales de K+ Absorción Rápida: 15 min post administración Pico de Acción: 0.5-2.0 h Duración de la Acción: Corta: 3 a 4 h Restaura primera fase de secreción de Insulina
ClasificaciónClasificación
Mecanismo de Mecanismo de AcciónAcción
DefiniciónDefinición
MetabolismoMetabolismo
Vía de EliminaciónVía de Eliminación
Nuevos insulinotrópicos, no SUNuevos insulinotrópicos, no SU
RepaglinidaRepaglinida: Derivado del Ácido Benzoico: Derivado del Ácido BenzoicoNateglinidaNateglinida: Derivado de la D-Fenilalanina : Derivado de la D-Fenilalanina
80 % renal80 % renal
Vía sistema de oxidasas de función mixtaVía sistema de oxidasas de función mixta
DOSIS Y CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS DOSIS Y CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS DE LAS MEGLITINIDASDE LAS MEGLITINIDAS
• Repaglinida 0,5 mg 16 mg 0,5 - 4 mg 3 - 4 h
• Nateglinida 120 mg 720 mg 120 mg 3 - 4 h
• MedicamentoDosis Media Equivalente
Dosis Diaria Dosis Diaria Mx (mg)Mx (mg)
Dosis Diaria Dosis Diaria recomendada recomendada en c/comidaen c/comida
Duración de la Duración de la AcciónAcción
SECRETAGOGOS DE INSULINA (SULFONILUREAS Y GLINIDAS)
• Mejores candidatos en • Duración de la enfermedad < 5 años
• No recomendados en • Insuficiencia renal y hepática
• Dosis inicial
• Glimepirida: 1-2 mg QD
• Gliclazida: 40-80 mg QD o BID
• Glibenclamida: 1,25-5 mg QD o BID
• Nateglinida: 60 mg TID
• Repaglinida 1 mg TID
• Ajuste de dosis • Semanal, si es necesario
• Método de monitorización • Automonitorización glucémico
Muy rarasMuy rarasMuy rarasMuy raras
EFECTOS SECUNDARIOS DE LAS SU Y EFECTOS SECUNDARIOS DE LAS SU Y LAS GLINIDASLAS GLINIDAS
• Hipoglucemia Hipoglucemia
• Aumento de pesoAumento de peso
Reacciones AlérgicasReacciones Alérgicas
Manifestaciones GastrointestinalesManifestaciones Gastrointestinales
Trastornos hematológicosTrastornos hematológicos
Efecto de tipo antabuse e hiponatremia Efecto de tipo antabuse e hiponatremia (clorpropamida) (clorpropamida)
RarasRarasRarasRaras
CONTRAINDICACIONES A LAS SU Y CONTRAINDICACIONES A LAS SU Y LAS MEGLITINIDASLAS MEGLITINIDAS
Embarazo
Alergia o Hipersensibilidad al fármaco
Insuficiencia Hepática
Insuficiencia Renal
TRATAMIENTO FARMACOLOGICO
METFORMINA
Reduce la producción hepática de glucosa y aumenta su consumo periférico.
Util en diabéticos obesos.
Esta contraindicada en: Insuficiencia Renal, Insuficiencia Hepática y en diabéticos con antecedentes de acidosis láctica.
Puede asociarse en tratamientos combinados a meglitinidas, glitazonas, sulfonilureas e insulina.
METFORMINAMETFORMINA
• Mejores candidatos• Todos los pacientes con hiperglucemia
leve
• No recomendada en
• Creatinina seriada elevada
1,5 mg/dl (hombres)
1,4 mg/dl (mujeres)
• ICC
• Enfermedad hepática
• Dosis inicial • 500 mg 2/ día
• Ajuste de la dosis • Semanal, si es necesaria y tolerada
• Método de monitorización • Automonitorización glucémico
BIGUANIDAS: CARACTERÍSTICAS BÁSICAS DE LA METFORMINA
• Mecanismo de acción • Disminuye la producción de glucosa hepática
• Dependiente de • Presencia de insulina
• Potencia • Disminuye HbA1c 1% a 2%
• Dosis • 1 a 3 grs/día
• Efectos adversos • Nauseas, epigastralgia, diarrea
• Riesgo principal • Acidosis láctica (rara)
• Contra-indicaciones • Falla renal, hepática, hipoxia
Nota: En monoterapia no se produce hipoglucemiaNota: En monoterapia no se produce hipoglucemia
GLITAZONASGLITAZONAS
Son agonistas selectivos del PPAR-Son agonistas selectivos del PPAR-.. Disminuyen la resistencia a la insulina a nivel de Disminuyen la resistencia a la insulina a nivel de los tejidos periféricoslos tejidos periféricos (músculo, tejido adiposo)(músculo, tejido adiposo).. Disminuyen la producción hepática de glucosaDisminuyen la producción hepática de glucosa y y nnormalizan la secreción de insulina por el ormalizan la secreción de insulina por el páncreaspáncreas.. Están contraindicadas en la insuficiencia Están contraindicadas en la insuficiencia cardíaca y hepática. cardíaca y hepática. Pueden asociarse en tratamientos combinados a Pueden asociarse en tratamientos combinados a meglitinidas, metformina, sulfonilureas e insulina. meglitinidas, metformina, sulfonilureas e insulina.
TRATAMIENTO FARMACOLOGICO
GLITAZONASCARACTERÍSTICAS BÁSICAS
• Mecanismo de acción• Aumenta la respuesta tisular a la insulina
(músculo y grasa)
• Depende de• Presencia de insulina y resistencia a su
acción
• Potencia • Disminuye HbA1c 0,5% a 1,3%
• Dosis • 1 vez al día
• Efectos adversos • Edema, aumento de peso, anemia, ICC
• Riesgo principal • Falla hepática
GLITAZONAS
• Mejores candidatos • Obesidad, resistencia a la insulina
• No recomendado• Si ALT > 1,5 valor superior del normal (?)• Si ICC presente
• Dosis inicial• Como monoterapia: rosiglitazona 2 mg 1/ día
pioglitazona 30 mg 1/ día, con alimentos
• Ajuste de dosis• Si es necesario, aumentar rosiglitazona 8 mg• Pioglitazona 60 1/ día en 4-8 semanas• Parar si no hay mejoría en 8-12 semanas
• Método de monitorización
• ALT mensual por 8 meses y después bimensual por 4 meses
• Automonitorización glucémica
• Parar tratamiento • ALT 3 x valor superior del normal
INHIBIDORES DE LA ALFA-GLUCOSIDASA: EFECTO EN INHIBIDORES DE LA ALFA-GLUCOSIDASA: EFECTO EN LA GLUCEMIA POST-PRANDIALLA GLUCEMIA POST-PRANDIAL
Absorción normal de carbohidratos
Sin acarbosa
Con acarbosa
Acarbosa bloquea la absorción proximal
Duodeno Yeyuno Ileón
Tiempo (min)
140
–30 0 60 120 180 240
120
100
80
*
*
AlimentaciónPlaceboAcarbosa
* P <.05
Glu
cem
ia
pla
sm
áti
ca
(mg
/dl)
INHIBIDORES DE ALFA-GLUCOSIDASA (ACARBOSA Y MIGLITOL)
• Mejores candidatos• Hiperglucemia post-prandial
importante
• No recomendados en • Enfermedad hepática o intestinal
• Dosis inicial
• 25 mg 1x por 2 a 4 semanas
• 25 mg 2x por 2 a 4 semanas
• 25 mg 3x por 2 a 4 semanas
• 50 mg ó 100 mg x 3, si es necesario
• Ajuste de dosis • Semanal, si es necesario o tolerado
• Método de monitorización• Automonitorización, incluyendo post-
prandial
• Efectos adversos: • Alteraciones gastrointestinales
Efectos secundarios de los hipoglucemiantes orales
Hipoglucemia
Intolerancia GI
Ganancia de peso
Sulfonilureas
Meglitinidas
Acarbose
Metformina
Thiazolidinedionas
Sulfonilureas
Meglitinidas
Esquema HbA1c Glucemia de ayuno
Sulfonilurea + metformina ~1.7% ~65 mg/dl
Sulfonilurea + acarbosa ~1.3% ~45 mg/dl
Repaglinida + metformina ~1.4% ~50 mg/dl
Nateglinida + metformina ~1.4% ~50 mg/dl
Metformina + Rosiglitazona ~1.2% ~40 mg/dl
Pioglitazona+sulfonilurea ~1.3% ~45mg/dl
Insulina No definido No definido
Esquema HbA1c Glucemia de ayuno
Sulfonilurea + metformina ~1.7% ~65 mg/dl
Sulfonilurea + acarbosa ~1.3% ~45 mg/dl
Repaglinida + metformina ~1.4% ~50 mg/dl
Nateglinida + metformina ~1.4% ~50 mg/dl
Metformina + Rosiglitazona ~1.2% ~40 mg/dl
Pioglitazona+sulfonilurea ~1.3% ~45mg/dl
Insulina No definido No definido
TERAPIA COMBINADAMEJORÍA EN RELACIÓN CON EL CONTROL
GLUCÉMICO
TERAPIA COMBINADAMEJORÍA EN RELACIÓN CON EL CONTROL
GLUCÉMICO
Problemas de adherencia con terapia de combinaciones libres
Hallazgos
1. 87% de pacientes no siguieron las recomendaciones prescriptas
2. 2 días de 7 fueron tomados como “vacaciones de medicación”
N=2920 diabéticos tipo 2
Intervención en comunidad• Adherencia a la terapia• Días cubiertos por droga
Efectos complementarios de metformina y glibenclamida
Metformina
Glibenclamida
InsulinoResistancia
DiabetesTipo 2
DisfunciónCel-
Complicadionesmacrovasculares
Sindromedismetabólico Hiperglucemia
Complicacionesmicrovasculares
Opciones para un mejor control gucémico
Solución innovadora
Solución práctica
Nuevas terapias que restauren la homeostasis de la glucosa
Combinar dos drogas conocidas y que se complementen en una solaformulación
RESPUESTA INADECUADA AL TRATAMIENTO ORAL (FALLA SECUNDARIA)
• Señales•Glucemia de ayuno > 140 mg/dl
•HbA1c > 8%
• Causas
•Disminución de la función de la célula beta
•No adhesión al tratamiento
•Obesidad
•Ejercicio insuficiente
•Enfermedad intercurrente• Incidencia •5% a 10% anualmente (UKPDS: 7%)
Dieta hipocalóricaincrementar actividad física si es posible
objetivos no alcanzados
si los síntomas son
severos
añadir biguanidas y/o tiozolidinedionasreducir TG si están elevados
objetivos no alcanzados
objetivos no alcanzados
INSULINA
controlar dosisy necesidad de me-dicación en c/visita
objetivosalcanzados
controlar dosisy necesidad de medicación en
cada visita
Agregar sulfonilureaso meglitinidas
DIABÉTICODIABÉTICOOBESOOBESO
DIETA actividad física si es posible
objetivos no alcanzados
objetivos no alcanzados
si los síntomasson severos
INSULINAINSULINA
objetivos alcanzados
considerar dosis y la necesidadde medicación en c/ visita
DIABÉTICONO OBESO Definir objetivos
individuales de la terapia
agregar sulfonilureaso meglitinidas
objetivos no alcanzados
agregar biguanidas y/otiozolidinedionas
““Ambos, pacientes y médicos, necesitamos Ambos, pacientes y médicos, necesitamos reconocer que el tratamiento de la reconocer que el tratamiento de la
diabetes tipo 2 es como un largo viaje. Un diabetes tipo 2 es como un largo viaje. Un viaje que generalmente comienza con viaje que generalmente comienza con modificaciones en el estilo de vida y modificaciones en el estilo de vida y
termina en tratamiento con insulina, bien termina en tratamiento con insulina, bien sea sola o en combinación con fármacos sea sola o en combinación con fármacos
orales”orales”
Charles M. Clark, Jr.,MD.Charles M. Clark, Jr.,MD.
““TRATAMIENTO POR OBJETIVOS: TRATAMIENTO POR OBJETIVOS: MEDICAMENTOS ORALES EN LA DIABETES MEDICAMENTOS ORALES EN LA DIABETES
TIPO 2”TIPO 2”
Diabetes Care, 1999Diabetes Care, 1999
INDICACIONES DE INSULINA
Absolutas:
Diabetes tipo I Desnutrición o adelgazamiento Insuficiencia renal o hepática Emergencias Fracaso a hipoglucemiantes orales.
Relativas:
Infecciones
Tratamiento con corticoides o drogas hiperglucemiantes
Otras intercurrencias.
INDICACIONES DE INSULINA
PERFIL PROMEDIO DE ACCIÓN DE LAS PERFIL PROMEDIO DE ACCIÓN DE LAS INSULINAS HUMANAS Y ANIMALES INSULINAS HUMANAS Y ANIMALES
INSULINAS HUMANASPERFIL DE ACCIÓN (horas)
Inicio Pico Duración Efectiva Duración Máxima
Ultra-Rápida (UR) < 0,25 0,5-1,5 3-4 4-6
Rápida (R) 0,5 - 1,0 2-3 3-6 6-8
NPH (N) 2-4 6-10 10-16 13-14
Lenta (L) 2-4 6-12 12-18 16-20
Ultralenta (U) 6-10 10-16 18-20 20-24
Glargina 4 No tiene 24 24
INSULINAS ANIMALESPERFIL DE ACCIÓN (horas)
Inicio Pico Duración Efectiva Duración Máxima
Rápida (R) 0,5-2,0 3-4 4-6 6-10
NPH (N) 4-6 8-14 16-20 20-24
Lenta (L) 4-6 8-14 16-20 20-24
Ultralenta (U) 8-14 Mínimo 24-36 24-36
Análogosde insulina
TIPOS DE INSULINA Y TIEMPOS DE ACCIÓN (HORAS)
20 - 24
24
18 - 20
24
10 - 16
no tiene
6 - 10
2 a 4
PROLONGADA
• Ultralenta
• Glargina (Análogo)
14 - 1810 - 166 - 102 - 4
INTERMEDIA
• NPH y Lenta
6 - 83 - 62 - 30,5 - 1
RÁPIDA
• Regular (Solubre)
4 - 63 - 40,5 - 1,5< 0,25
ULTRARÁPIDA
• Lispro o Aspart (Análogos)
DURACIÓN MÁXIMA
ACCIÓN EFECTIVA
ACCIÓN MÁXIMA
INICIOTIPOS DE INSULINA
DURACIÓN DE LA ACCIÓN INSULÍNICADURACIÓN DE LA ACCIÓN INSULÍNICA
2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
horashoras
0
10
20
30
40
50
60
70
Intermedias
Glargina
Ultrarápida
Regular
Glu
cosa p
lasm
áti
ca (
mg
/dl)
Glu
cosa p
lasm
áti
ca (
mg
/dl)
300300--
200-200-
100-100-
0-0-06000600 12001200 18001800 24002400 06000600
Tiempo (horas)Tiempo (horas)
Picos prandiales de Picos prandiales de la glucosala glucosa
Hiperglucemia en Hiperglucemia en ayunasayunas
NormalNormal
VARIACIONES DEL CONTROL GLUCÉMICO EN VARIACIONES DEL CONTROL GLUCÉMICO EN 24 HORAS RELATIVOS A GA Y GPP *24 HORAS RELATIVOS A GA Y GPP *
Riddle MC. Diabetes Care 1990; 13: 676-86Riddle MC. Diabetes Care 1990; 13: 676-86 * GA = Glucosa en ayunas GPP = Glucosa Post-prandial
MEZCLAS INICIO ACCIÓN MÁXIMA
ACCIÓN EFECTIVA
DURACIÓN MÁXIMA
90/1090% NPH/10% IR* 0,5 – 1 Dual 10 – 16 14 – 18
80/2080% NPH/20% IR*70/3070% NPH/30% IR*
05 – 1
0,5 – 1
Dual
Dual
10 – 16
10 – 16
14 – 18
14 – 18
50/5050% NPH/50% IR* 0,5 – 1 Dual 10 – 16 14 – 18
MIX 2575% NPH y 25% Lispro
2 – 4<0,25
6 – 100,5 – 1,5
10 – 163 – 4
14 – 164 – 6
IR* = Insulina regular
TIPOS DE INSULINAS PREMEZCLADAS Y TIPOS DE INSULINAS PREMEZCLADAS Y TIEMPOS DE ACCIÓN (HORAS)TIEMPOS DE ACCIÓN (HORAS)
ESQUEMAS DE INSULINOTERAPIAESQUEMAS DE INSULINOTERAPIA
DESAYUNO ALMUERZO CENAAL
ACOSTARSE
Regular o UR+NPH
-Regular o UR+NPH
-
Regular o UR Regular o UR Regular o URNPH o
Glargina
Mix Mix Mix -
Regular o UR+NPH
Regular o UR+NPH
Regular o UR+NPH
-
UR = Ultra-rapidaMix = Pre-mezcladas
Análogos de InsulinaEstrategias de diseños
• Cambios de AA en las cadenas de insulina– Lis Pro– Insulina Aspártica– Glulisina
• Modificación de punto isoeléctrico (precipitación pH 7.4)– NovoSol Basal (A21Gly,B27Arg,B30ThrNH2)– Insulina Glargine (HOE901) (A21Gly, B30aB30bdiArg)
• Estabilización de la formación de hexámeros – Co(III)-hexámero
• Acilación con residuo hidrofóbico de ácido graso– Insulina Detemir (NN304) (B29Lys(myristoyl), des(B30)
Análogos rápidos origen rDNA: Lispro (Humalog) y Aspártica
(NovoRapid)
• Comienzo más rápido, pico más temprano y menor duración que IR
• Actividad más previsible• Mejora la hiperglucemia
posprandial
Reduce el riesgo de hipoglucemias nocturas y severas diurnas Mejora el control de la DM sin incremento de las
hipoglucemias Disminuye la A1c en forma sostenida Mayor flexibilidad y comodidad
SS
SS
S SS S
SS
SS
Cadena ßCadena Cadena ßß
11
11
2121
CadenaCadenaCadena
Análogo Insulina (Lys [B28], Pro [B29])Humalog®
B28LYSB28B28LYSLYS
B29PROB29B29PROPRO
Lis B28 - Pro B29 se forma cuando se invierten los AA 28 y28 de la cadena B (PM 5080 igual a insulina humana)
SS
SS
S SS S
SS
SS
Cadena ßCadena Cadena ßß
11
11
2121
CadenaCadenaCadena
B28ASPB28B28ASPASP
(Asp [B28] insulina) se forma cuando se substituye laPro 28 de la cadena B por ácido aspártico
Análogo Insulina (Asp[B28])(NovoRapid®)
Análogos rápidos rDNA: Lispro (Humalog) e Insulina Aspartato (NovoRapid)
Se aplica desde 15 min antes hasta inmediatamente después de comer
LisPro de 3 a mayores de 65 años con sulfodrogas
Análogo Glulisina [LysB3, GluB29] Apidra
• LisGlu mejoraría el efecto protector sobre célula b por activación de IRS-2 con actividad anti apoptótica (sin estímulo significativa sobre IRS-1)
• La apoptosis se inhibió un 55-60% por activación de caspasa 3 y liberación, (1nM insulin, Aspart y LisPro fueron menos efectivas)
SS
SS
S SS S
SS
SS
Cadena ßCadena Cadena ßß
11
11
2121
CadenaCadenaCadena
B29LysB29B29LysLys
Glulisina ([LysB3, Glu29]) insulina) se forma cuandose substituyen en B3 por Lys y Lys 29 de cadena Bpor Glu
Análogo Insulina (LysB3, GluB29)(Aprida)
B3GluB3B3GluGlu
• La actividad antiapoptótica de Glulisina serviría para contrarrestar la destrucción autoinmune y por lipotoxicidad de célula b
Membrana capilar
Insulina RegularInsulina Regular Insulina RegularInsulina Regular
Análogo rápidoAnálogo rápido Análogo rápidoAnálogo rápido
Inicia en 10 minPico de acción
1 hr
preparadopreparadof f
f f f f f f f f f f f f f f f f f f
f f f f
f f
f f
f f
f f f f f f
transitoriotransitorio
]][[1010-3-3 M M 1010-3-3 M M1010-3-3 M M
ÛÛÛÛ
preparadopreparadof f
f f f f f f f f f f f f f f f f f f
f f f f
f f
f f
f f
f f f f f f
Inicia en 30 minPico de acción
2–4 hr1010-3-3 M M 1010-3-3 M M 1010-5-5 M M 1010-8-8 M M
ÛÛ ÛÛ ÛÛ
Esquema de disociación de los preparados solubles de Insulina
Solución clara pH4
pH 7.4
Precipitación
Disolución
Membrana Capilar
Insulina en la sangre
Hexameros Dimeros Monomeros
10-3 M 10-5M 10-8 M
Inyección de una solución ácida (pH 4.0)
Precipitación de HOE 901 en
tejido adiposo subcutáneo (pH 7.4)
Disolución lenta del
HOE 901 libre hexameros del precipitado HOE 901
(agregados estabilizados)
Acción prolongada más estable y predecible
Insulina Glargine: Mecanismo de Acción
Gly
Asn
-Cadena A
1 5 15 20 25
1 5 10 15 20
3010
ArgArgCadena B Extensión
Substitución
Glicina A-21 y agrega 2 residuos Arginina B-31 y B-32 Punto isoeléctrico cercano a pH 7, baja solubilidad a pH fisiológico Unión fenol adicional y contactos inter hexaméricos, adisión de Zn Liberación continua y pobre de monómeros desde el depósito Cadenas no amidicas en posición A21 Elevada estabilidad contra pH ácido
Diseño de Insulina Glargine (HOE 901: A21Gly,B31Arg,B32Arg human
insulin)
Fundamentos para el uso de Análogos Prolongados. Insulina
Glargine
• Fue elaborada para proveer una concentración de insulina basal constante y confiable para controlar el metabolismo con una sóla inyección diaria.
• Las insulinas intermedias y prolongadas no logran este objetivo– Absorción errática– Perfiles de insulina plasmática
desfavorable con picos indeseables– Niveles elevados de glucemia en
ayunas– Hipoglucemia nocturna
Cristalografía Proteica
Mecanismo de retardo de la insulina Detemir
ASH: albúmina sérica humana
ASH
ASH
Capilar
Inyección
ASHASH
Absorción ASH
ASH
ASH
ASHASHRI
Interacción con receptor
Distribución
ASH
ASHDepósito
subcutáneo
Compartimiento plasmático
Compartimiento intersticial
El peso del tratamiento: vías alternativas
• A pesar de los avances en producción, purificación, formulación y métodos de administración, la ITI resulta un problema por las múltiples inyecciones diarias
• Vías menos invasivas– Gastrointestinal: tabletas protegidas para evitar la digestión– Transdérmica: parches– Respiratoria o pulmonar por inhaladores
• Polvo seco– Nektar Pulmonary Inhaler/Exubera device (Nektar Therapeutics Inc., San
Carlos, CA, Aventis, NJ, Pfizer, NY) - Fase III completa– Eli Lilly - Alkermes - Air - Fase III
• Aerosol acuoso: AERx Insulin Diabetes Management System (Aradigm Corp., Hayward, CA, NovoNordisk A/S, Copenhagen, Denmark). Fase III en curso
Insulina por inhalación (Exubera TM) o insulina aerosolizada
• Aspira una nube de insulina en polvo que se encuentra en un blister con 1 o 3 mg en 5 mg de polvo (manitol, glicina y citrato de sodio), colocado en el aerosol (Spiro Dry Powder Inhaler)
• El sistema tiene una cámara (tipo máscara) y el paciente obtiene el equivalente a 3-9 UI de insulina sc, por cada aspiración profunda
• Provee la dosis prandial– Respuesta más rápida que por v.s.c.
– Buen control metabólico (GP, AMGC y A1c)
– Alta aceptación y tolerancia respiratoria– Escasas hipoglucemias y efectos secundarios (tos)
120 / 80Presión arterial
18.5 a 25 p/t2 Indice de masa corporal
< 150 mg/dlTriglicéridos
> 45 H / > 50 M Colesterol HDL
< 100 mg/dlColesterol LDL
< 200 mg/dlColesterol total
< 6.5 %Hb A1c
< 140 mg/dlGlucemia pp
70 – 110 mg/dlGlucemia ayunas
OBJETIVOS DEL CONTROL METABÓLICO
HEMOGLOBINA GLICOSILADA (HbA1c) v/s GLICEMIA
6.5 %6.5 % 135 mg/dl135 mg/dl
60
90
120
150
180
210
240
270
300
330
360
4%
5%
6%
7%
8%
9%
10%
11%
12%
13%
14%
HbA1c(%)
Glicemia(mg/dl)
COMPLICACIONES AGUDAS
Cetoacidosis diabética
Coma hiperglucémico hiperosmolar no cetósico
Hipoglucemias
COMPLICACIONES CRÓNICAS
Retinopatía y oftalmopatías Nefropatía Neuropatía Macroangiopatía Pié diabético