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EPOC y déficit de alfa 1 antitripsina. Diagnóstico precoz desde la Atención Primaria
Dr. Manuel Barros Monge Profesor Adjunto de Medicina, Universidad de Valparaíso. Servicio de Medicina Interna, Hospital Carlos Van Buren
Agenda
¿Qué es el déficit de alfa 1 antitripsina y en quién sospecharlo?
Consecuencias del déficit de alfa 1 antitripsina
Tratamiento
PLATINO: Estudio de prevalencia de
EPOC en América Latina
Menezes AM et al. Lancet 2005; 366: 1875-81
EPOC GOLD 2018
GOLD Report 2018
Disponible en www.goldcopd.org
Menezes AM et al. Lancet 2005; 366: 1875-81
Exposición a partículas o gases nocivos
OR 2,48 si > 200 hrs/año
Exposición ambiental Partículas (10/2,5 uM) o gases nocivos
Liu S, Zhou Y, Liu S et al. Thorax 2017;72:788–795.
Factores que influyen en el desarrollo y progresión de la EPOC
http://www.goldcopd.com/
Factores que influyen en el desarrollo y progresión de la EPOC
Genes
Edad y género
Crecimiento y desarrollo pulmonar
Exposición a partículas Tabaco, Biomasa, Contaminación ambiental
Estado socioeconómico
Asma/Hiperreactividad bronquial
Bronquitis crónica
Infecciones
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Factores que influyen en el desarrollo y progresión de la EPOC
Genes
Edad y género
Crecimiento y desarrollo pulmonar
Exposición a partículas Tabaco, Biomasa, Contaminación ambiental
Estado socioeconómico
Asma/Hiperreactividad bronquial
Bronquitis crónica
Infecciones
http://www.goldcopd.com/
Factores que influyen en el desarrollo y progresión de la EPOC
Genes: déficit de alfa 1 antitripsina
Edad y género
Crecimiento y desarrollo pulmonar
Exposición a partículas Tabaco, Biomasa, Contaminación ambiental
Estado socioeconómico
Asma/Hiperreactividad bronquial
Bronquitis crónica
Infecciones
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¿Qué es la alfa 1 antitripsina?
Proteína sintetizada en el hígado como reactante de fase aguda (antiinflamatoria)
Antiproteasa, presente en suero (40%) y en espacio extracelular (60%)
Déficit de alfa 1 antitripsina*
producido por enfermedad congénita
Mutación cromosoma 14
puede provocar enfisema pulmonar o hepatopatía cuando es severo
*Valor normal en suero: 100-220 mg/dl
Casas Maldonado F. En: Soto Campos JG, coordinador. Manual de Diagnóstico y
Terapéutica. 3.ª ed. Madrid: Ergon; 2016. p. 359-66.
Vidal R y cols. Arch Bronconeumol. 2006;42:645-59.
Rachelefsky G, Hogarth DK. J Allergy Clin Immunol. 2008;121(4):833-838.
Déficit alfa 1 antitripsina Causa y consecuencias
Alelo Mutación2 Categoría3 Nivel sérico de
AAT 4 Riesgo de
enfermedad3
M No Normal 100% Ninguna
S Glu264Val Deficiencia 40-70% ¿Ninguna?
Z Glu342lys Deficiencia 10-15% Pulmonar Hepática
Null Varias Nulo No detectable Pulmonar
Nivel protector: por encima de 57mg/dL (11µmol)
Vidal R, Blanco I, Casas F, Jardí R, Miravitlles M; Comité del Registro Nacional de
Pacientes con DAAT. Diagnóstico y tratamiento del déficit de alfa-1-antitripsina.
Arch Bronconeumol. 2006;42:645-59.
Déficit alfa 1 antitripsina Enfermedad autosómica dominante
Vidal, R. et al. Arch Bronconeumol. 2006; 42(12): 645-59. 2
El déficit de AAT se debe a mutaciones en el
cromosoma 14.
Orphanet Report Series – Prevalence and incidence of rare diseases: Bibilographic data. March 2016.
Es una de las enfermedades raras de mayor prevalencia. Más frecuente que hipertensión arterial pulmonar, fibrosis pulmonar idiopática o fibrosis quística.
*El DAAT severo (concentración sérica >35% del valor medio o 50 mg/dl, está relacionado en más del 95% de los casos con genotipos PiZZ.
Déficit alfa 1 antitripsina Epidemiología
Blanco . International Journal of COPD 2017:12 561–569
Déficit alfa 1 antitripsina Epidemiología
Déficit alfa 1 antitripsina Epidemiología
10 a 15%
Déficit alfa 1 antitripsina Epidemiología
10 a 15%
85 a 90%
- Asintomático
- Sintomático
Déficit alfa 1 antitripsina Epidemiología
Stoller JK et al. Chest 2005; 128:1989.
Campos MA et al. Chest. 2005;128:1179-1186.
Vidal R. et al. Arch Bronconeumol. 2006; 42(12): 645-59.
World Health Organization. Bull World Health Organ. 1997;75(5):397-415
Estudios han demostrado que: - EEUU
- 7 años entre inicio síntomas y diagnóstico - 43% ha visitado > 3 médicos - 12% ha visitado > 12 médicos
- España - 10 años entre inicio de síntomas y diagnóstico
Enfermedades relacionadas con el déficit de la AAT
Enfisema pulmonar Déficit de AAT provoca un disbalance en proteasas- antiproteasas1
Hepatopatías se relacionan con la acumulación intrahepática de polímeros
Otras
- Cáncer (vejiga, vesícula biliar, pulmón y linfomas).
- Vasculitis sistémicas y paniculitis necrosante.
1. Vidal R y col. Arch Bronconeumol. 2006;42:645-59
2. Sveger T. N Engl J Med. 1976;294:1316-21.
3. Stockley RA. Alpha1-antitrypsin: more than just deficiency. Thorax.2004;59:363-4.
Parr DG et al. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170:1172-1178
Holme J y Stockley R. Chest 2007; 132:909–915
64 % basal
36 % apical
Enfisema basal en adulto joven y no fumador
Sospecha clínica
DAAT Variabilidad de presentación radiográfica
Silverman EK y Sandhaus RA. N Engl J Med 2009;360:2749-2757 .
Normal Bronquiectasias Enfisema
predominante en lóbulos superiores
Enfisema panacinar predominio basal
Déficit A1AT en EPOC por severidad
Rahaghi F. COPD 2012; 9:352–358
0
2
4
6
8
10
12
14
GOLD II GOLD III GOLD IV Total
Leve (MS,MZ,SS)
Severo (SZ,ZZ)
% p
acie
nte
s
GOLD II 1689
GOLD III 1117
GOLD IV 346
Total 3152
Déficit alfa 1 antitripsina Función pulmonar
183 3454
Greulich T et al. Eur Respir J 2017; 49: 1600154
Características tradicionalmente asociadas a Déficit de Alfa 1 AT
Joven
Alteración funcional grave/muy grave
Bajo índice de masa corporal
Enfisema grave
No fumador
¿Podemos hacer algo?
Diagnóstico Medición en gota seca
Una vez a todo paciente con EPOC
Lascano J y Campos MA. Postgraduate Med 2017. DOI 10.1080/00325481.2017.1381539
Cribado por la técnica de gota seca
Dra CH Da Costa
Presentado en ALAT 2016, Santiago
Proyecto de Investigación
Responsable: Dr. Manuel Barros Monge
Comisión EPOC
Prevalencia e impacto del déficit de alfa1 antitripsina en pacientes con EPOC
Valparaíso
Coquimbo
Punta Arenas
Universidad Católica
Padre Hurtado
Universidad de Chile
Instituto Nacional Tórax
Viña del Mar (2) Quillota
Talca
Antofagasta
Puerto Montt
Proyecto de Investigación Prevalencia del déficit de alfa-1 antitripsina en pacientes con EPOC
¿Podemos hacer algo?
Diagnóstico Medición en gota seca
Una vez a todo paciente con EPOC
Manejo
Cesación de tabaquismo
Terapia de reemplazo
Lascano J y Campos MA. Postgraduate Med 2017. DOI 10.1080/00325481.2017.1381539
Estudios de tratamiento reemplazo
Author Year Type Common name
Endpoint(s)
Seersholm 1997 Case Control German/Danish FEV1
AAT Registry Study Group
1998 Case Control NIH Registry FEV1
Dirksen 1999 RCT Danish/Dutch CT Densitometry/FEV1
Wencker 2001 Self Control Pre/Post Tx FEV1
Chapman 2005 Case Control Canadian FEV1
Dirksen 2009 RCT EXACTLE CT Densitometry
Chapman 2015 RCT RAPID CT Densitometry
• Seersholm N, Wencker M, Banik N, Viskum K, Dirksen A, Kok-Jensen A, et al. Eur Respir J 1997;10:2260–2263
• Vreim CE, Wu M, Crystal RG, Buist AS, Burrows B, Cohen AB, et al, Am J Respir Crit Care Med 1998;158(1):49–59.
• Wencker M, Banik N, Buhl R, Seidel R, Konietzko N. Eur Respir J 1998; 11(2):428–433.
• Dirksen A, Dijkman JH, Madsen F, Stoel B, Hutchison DCS, Ulrik CS, et al. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160(5):1468–1472
• Chapman KR, Bradi AC, Paterson D, Navickis RJ, Wilkes MM. Proc.Am.Thorac.Soc. 2005; 2: A808.
• Dirksen A, Piitulainen E, Parr DG, Deng C, Wencker M, Shaker SB, Stockley RA. Euro Resp J 2009;33:1345-53
• Chapman K et al. Lancet 2015 385: 360
Estudios de tratamiento reemplazo
Author Year Type Common name
Endpoint(s)
Seersholm 1997 Case Control German/Danish FEV1
AAT Registry Study Group
1998 Case Control NIH Registry FEV1
Dirksen 1999 RCT Danish/Dutch CT Densitometry/FEV1
Wencker 2001 Self Control Pre/Post Tx FEV1
Chapman 2005 Case Control Canadian FEV1
Dirksen 2009 RCT EXACTLE CT Densitometry
Chapman 2015 RCT RAPID CT Densitometry
• Seersholm N, Wencker M, Banik N, Viskum K, Dirksen A, Kok-Jensen A, et al. Eur Respir J 1997;10:2260–2263
• Vreim CE, Wu M, Crystal RG, Buist AS, Burrows B, Cohen AB, et al, Am J Respir Crit Care Med 1998;158(1):49–59.
• Wencker M, Banik N, Buhl R, Seidel R, Konietzko N. Eur Respir J 1998; 11(2):428–433.
• Dirksen A, Dijkman JH, Madsen F, Stoel B, Hutchison DCS, Ulrik CS, et al. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160(5):1468–1472
• Chapman KR, Bradi AC, Paterson D, Navickis RJ, Wilkes MM. Proc.Am.Thorac.Soc. 2005; 2: A808.
• Dirksen A, Piitulainen E, Parr DG, Deng C, Wencker M, Shaker SB, Stockley RA. Euro Resp J 2009;33:1345-53
• Chapman K et al. Lancet 2015 385: 360
*Kaplan–Meier Curvas de mortalidad acumulada en
sujetos con VEF1 inicial <50% (p<0.001)
The Alpha-1-Antitrypsin Deficiency Registry Study Group. Am J Respir Crit Care Med. 1998;158:49-59
Estudio Observacional: Registro de NHLBI
RAPID Study Design
93 subjects
Zemaira 60 mg/kg
weekly for 2 years 180 Subjects with
Alpha-1 and
Emphysema 87 subjects
Placebo weekly for
2 years
Study listed with
ClinicalTrials.gov
Dec 2005
First patient in
March 2006
Last patient out
Sept 2012
Chapman et al. Lancet 2015; 385:360-68
Decline in Adjusted Lung Density and 95%CIs Over Time (Change from Baseline)
A1-PI
Chapman et al. Lancet 2015; 385:360-68
Decline in Adjusted Lung Density and 95%CIs Over Time (Change from Baseline)
A1-PI
Chapman et al. Lancet 2015; 385:360-68
¿Podemos hacer algo?
Diagnóstico Medición en gota seca
Una vez a todo paciente con EPOC
Manejo
Cesación de tabaquismo
Terapia de reemplazo
Diagnóstico en familiares
Lascano J y Campos MA. Postgraduate Med 2017. DOI 10.1080/00325481.2017.1381539
Pesquisa de pacientes
Ventajas
Disminución de progresión de enfermedad
Evitar precozmente factores de riesgo
Intervención más intensa en cesación
Desventajas
Efectos psicosociales
Impacto económico
Discriminación genética
Conclusiones
Existe un importante subdiagnóstico
El diagnóstico de déficit de alfa1 antitripsina requiere sospecha por parte del clínico, y facilidades para confirmarlo
Sin diagnóstico no hay tratamiento
Conclusiones
Déficit de alfa1 antitripsina no es una enfermedad rara.
De Serres FJ. Environ Health Perspect 2003; 111: 1851–1854
Es una enfermedad
raramente diagnosticada