Experiencia Con El Uso De Erlotinib En Pacientes Con Cáncer De Pulmón De Células No Pequeñas

En El Instituto Oncológico Nacional

Asesor Dr. Erik A. Araúz

Trabajo de primer año Dra. Angela Cabreja

Colaboradores

Lic. Marianella ArrunateguiTec. Tomás Cedeño

Paul Ehrlich

Drews et al. Nat Rev Drug Dis 2004;3:797-801

Incidencia de NSCLC en estadíos avanzados

• ~80% de cánceres de pulmón corresponden a histologías de células no pequeñas (NSCLC)

• La mayoría de los casos diagnosticados en estadíos avanzados (EC III y IV)

• Supervivencia global 14% (todos los estadíos)

ASCO NSCLC expert panel.JCO 1997;15: 2996-3018.American Cancer Society. Cancer Facts and Figures 2005. pp.1-60

LAG et al. SEER cancer statistics review 1975-2002

El descubrimiento del receptor de tirosin kinasa: blancos para terapia en cáncer

Nature Reviews Cancer Volume 4 May 2004

Mecanismos de acción de drogas Anti-EGFR en las células de cáncer.

EGFR Antagonists in Cancer Treatment N Engl J Med 2008;358:1160-74.

ISEL vs BR 21

Lancet 2005; 366: 1527–37

• Mutación somática en el dominio tirosina kinasa del gen de EGFR – Respuesta a gefitinib 8/9 pacientes

(P<0.001)– Sin respuesta a gefitinib 0/7

pacientes

N Engl J Med 2004;350:2129-39.

J Natl Cancer Inst 2005;97:339–46

Epidemiología Mutación EGFR

Gefitinib (IRESSA) en pacientes de origen asiático con NSCLC avanzado refractario: análisis de sub-

grupos del Estudio ISEL

ASIÁTICOS

Beneficio significativo en los sub-grupos con adenocarcinoma, no fumadores, mujeres, ECOG 2-3, refractarios a quimioterapia.

J Thorac Oncol. 2006;1: 847–855

BR.21: ¿podría el rash ser un signo positivo de beneficio clínico?

Correlación mantenida en análisis multivariable

Wacker et al. Clin Cancer Res 2007;13:3913-21.

Previously untreated NSCLC

patients

(N = 1217)

Up to six 3-wk cycles

Gefitinib 250 mg/day PO(n = 609)

Paclitaxel 200 mg/m2 IV on Day 1 +Carboplatin AUC 5-6 mg/mL/min IV on Day 1

(n = 608)

Mok TS, et al. N Engl J Med. 2009;361:247-257.

IPASS Study Design

Mok TS, et al. N Engl J Med. 2009;361:247-257.

Hallazgos principales: Significancia de estado de la mutación en EGFR

• Significante interacción entre el tratamiento y estado en la mutación EGFR – En mutación del EGFR –subgrupo positivo, aumento significativo de PFS con gefitinib

(HR: 0.48; 95% CI: 0.36-0.64; P < .001)

– En mutación del EGFR –subgrupo negativo, disminución significativa de PFS con gefitinib (HR: 2.85; 95% CI: 2.05-3.98; P < .001)

Mok TS, et al. N Engl J Med. 2009;361:247-257.

EGFR Mutation Positive

HR: 0.48 (95% CI: 0.36-0.64; P < .001)

Prob

abili

ty o

f PFS

Mos Since Randomization

GefitinibPaclitaxel/carboplatin

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

00 4 8 12 16 20 24

EGFR Mutation Negative

HR: 2.85 (95% CI: 2.05-3.98; P < .001)

Prob

abili

ty o

f PFS

Mos Since Randomization

Gefitinib

Paclitaxel/carboplatin

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

00 4 8 12 16 20 24

EventsGefitinib: 97 (73.5%)Pac/carbo: 111 (86.0%)

EventsGefitinib: 88 (96.7%) Pac/carbo: 70 (82.4%)

• Significantly higher quality of life improvements with gefitinib than paclitaxel/carboplatin

Mok TS, et al. N Engl J Med. 2009;361:247-257.

Gefitinib o Quimioterapia para NSCLC con EGFR Mutado

North-East Japan Study Group

N= 230 NSCLC

MetastásicoQuimio - naive

Gefitinib 250 mg

Carbo/taxol por lo menos 3 ciclos

• Objetivo primario PFS• Objetivo

secundario OS, RR

N Engl J Med 2010;362:2380-8.

North-East Japan Study Group

10.8 m

5.4 m

HR, 0.30; 95% IC, 0.22 to 0.41; P<0.001

N Engl J Med 2010;362:2380-8.

Tasa de respuesta 73.7% gefitinib vs. 30.7% Quimioterapia P<0.001

95% de los pacientes que recibieron en primera línea carboplatino–paclitaxel fallaron en el cruce a terapia con gefitinib.

Diseño del estudio OPTIMAL

Objetivo primario• PFS

Objetivos secundarios• OS, ORR, TTP, duración de respuesta, seguridad, HRQoL

(FACT-L, LCSS), análisis exploratorio de biomarcadores

Erlotinib 150mg/day Quimio-naive Estadíos IIIB/IV NSCLC EGFR Act Mut+

(exon 19 deletion or exon 21 L858R mutation)

ECOG PS 0–2 (n=165)

Gemcitabine (1,000 mg/m2 D1,8) Carboplatin (AUC5 D1)c/3 semanas, más de 4 ciclos

R

Act Mut+ = activating mutations; ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; PS = performance status HRQoL = health-related quality of life; FACT-L = Functional Assessment of Cancer Therapy-Lung; LCSS = lung cancer symptom scale

1:1

Factores de estratificación Tipo de Mutación Histología Estado de tabaquismo

Eficaciaent Cada 6 semanas

Zou et al. Lancet Oncol 2011;12(8):735-42.

OPTIMAL PFS: actualización del análisis (ITT)

Zou et al. Lancet Oncol 2011;12(8):735-42.

Trial/Patient GroupEGFR Mut+,

n

Median PFS, Mos OS, Mos

GefitinibErlotinib

Chemo HR (95% CI) GefitinibErlotinib

Chemo

Selected by Clinical Factors

I-PASS[1,2] East Asian, light/nonsmoker, adeno

261 9.8 6.4 0.48 (0.36-0.64)

21.6 21.9

First-SIGNAL[3] Korean, nonsmoker, adeno

42 8.4 6.7 0.61 (0.31-1.22)

30.6 26.5

Selected by Molecular parameter

NEJ002[4] Japan, EGFR mutant

230 10.8 5.4 0.322 (0.236-0.438)

27.7 26.6

WJTOG3405[5] Japan, EGFR mutant

172 9.2 6.3 0.49 (0.34-0.71)

30.9 Not reached

OPTIMAL[6] China, EGFR mutant

154 13.7 4.6 0.164 Not reached Not reached

Spain Spain, EGFR mutant

217 14.0 27.0

1. Mok TS, et al. N Engl J Med. 2009;361:947-957. 2. Yang CH, et al. ESMO 2010. Abstract LBA2. 3. Lee JS, et al. WCLC2009. Abstract PRS 4. 4. Inoue A, et al. ASCO 2011. Abstract 7519. 5. Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol. 2010;12:121-128.

6. Zhou C, et al. ASCO 2011. Abstract 7520.

Inhibidor de tirosin kinasa EGFR vs. Quimioterapia como primera línea de tratamiento

Estudio Retrospectivo De Pacientes Con Cáncer De Pulmón De Células No Pequeñas (NSCLC ) Con

Evaluación Del Estado Mutacional Del Receptor Del Factor De Crecimiento Epidermal (EGFR) En El Instituto Oncológico De Panamá

Desde Enero 2010 A Marzo 2013.

Dr. Erik A. Araúz Dra. Angela Cabreja

Lic. Marianella ArrunateguiTec. Tomás Cedeño.

Objetivos Generales

Conocer las características clínicas y epidemiológicas

de los pacientes con cáncer de pulmón NSCLC con y sin

mutación de EGFR

Evaluar la epidemiología de la mutación de EGFR

Determinar la eficacia del Erlotinib en pacientes con y sin la mutación de EGFR

Distribución Según Sexo

Frecuencia Porcentaje

Mujer 64 51.2

Hombre 61 48.8

Total 125 100.0

Distribución Según Estadio Clínico

Frecuencia Porcentaje

IV 102 81.6

III B 8 6.4

IIIA 5 4.0

II 7 5.6

I 3 2.4

Total 125 100.0

Distribución Según Estado Funcional

ECOG Frecuencia Porcentaje Porcentaje Válido

0 7 5.6 6.4

1 83 66.4 75.5

2 14 11.2 12.7

3 6 4.8 5.5

Total 110 88.0 100.0

NE 15 12.0

125 100.0

Distribución Según Hábito De Tabaquismo

Hábito Frecuencia Porcentaje

No Fumador 65 52.0

Ex Fumador 36 28.8

Fumador Activo 21 16.8

Se Desconoce 3 2.4

Total 125 100.0

Distribución Según Histología

Histología Frecuencia Porcentaje

Adenocarcinoma 116 92.8

Adenoescamoso 2 1.6

Escamoso 2 1.6

NOS 3 2.4

Células Pequeñas 1 0.8

Carcinoma Neuroendocrino De Células Grandes

1 0.8

Total 125 100.0

Distribución Según La Mutación

Estado de Mutación

Frecuencia Porcentaje

Mutado 31 24.8

No Mutado 87 69.6

No Evaluable 7 5.6

Total 125 100.0

26.3

Distribución Según Tipo De Mutación

MutaciónSensible Frecuencia Porcentaje

Exon 19 18 58.0Exon 21 9 29.0

Compleja2

exon 21 L858 R + exon 20 S768I 6.6

Mutación Resistente

Frecuencia Porcentaje

Exon 20 1 3.2Exon 18 1 3.2

Total 31 100

Características clínico patológicas de los pacientes con mutación de EGFR

Sexo Frecuencia Porcentaje

Mujer 18 58.1

Hombre 13 41.9

TabaquismoNo Fumador 22 71.0

Ex Fumador 6 19.4

Fumador Activo 3 9.7

Histología

Adenocarcinoma 28 90.3

Escamoso 1 3.2

NOS 2 6.5

Respuestas A La Primera Línea En Pacientes Con La Mutación De EGFR

Primera Línea Número de Pacientes

Respuestas al Tratamiento N (%)

Erlotinib 23 ParcialEnfermedad estable Progresión No evaluado

12 (70.5)3 (17.6)2 (11.7)6

Quimioterapia * 5 Parcial Enfermedad estable ProgresiónNo evaluado

2 (50)02 (50)1

Total 28

*Carbo/Paclitaxel, Carbo /Pemetrexed , Pemetrexed , Cisplatino/Vinorelvina

Mediana De Supervivencia Libre De Progresión En Pacientes Con Mutación De EGFR En Primera Línea De Tratamiento

17.34 meses ( IC 95 % 8.5-26.2 )

PFS En Pacientes Con Mutación De EGFR Según Tipo Tratamiento De Primera Línea

QT 16.49 meses (IC 95 % 10.7-22.2)

2.99 meses (IC 95 % 0.96-3.1)

Sig.Log Rank (Mantel-Cox)

.811

Supervivencia Global De Pacientes Con La Mutación De EGR

26.4 meses (IC 95 % 4.2 -48.5)

Supervivencia Global

Mutado 26.4 meses (IC 95 % 4.2 -48.5)No Mutado 20.9 meses (IC 95 % 11.4-30.3 )

Sig.Log Rank (Mantel-Cox)

.696

Respuestas A Erlotinib En Pacientes EGFR No Mutados En Segunda O Mas Líneas

Respuesta Frecuencia (%)

Respuesta parcial Enfermedad estable Progresión No evaluado

6 (35.3 )2 ( 11.8)9 (52.9)3…………..

•Retrospectivo •Limitación para el acceso a todos los expedientes (N=177)•Falta de consignación de datos relevantes (ej. respuestas radiológicas)

Limitaciones

Conclusiones

La mutación del EGFR tiene una prevalencia del 26.4 %

LA PFS de los pacientes con mutación del EGFR con Erlotinib en primera línea es 16.49 meses (superior a

los estudios fase III) y OS 26.4 meses

Erlotinib demostró actividad en pacientes no mutados en segundas o mas líneas de tratamiento