Post on 27-Jun-2021
FÁRMACOS CONTRA GÉRMENES GRAM NEGATIVOS Y
ANAEROBIOS
DANIELA WOJTOWICZ
CÁTEDRA II FARMACOLOGIA
JULIO 2020
Conceptos preexistentes
• Conocer los principales grupos de gérmenes gramnegativos y anaerobios
• Ubicar las posibles infecciones causadas por estos microorganismos
• Comprender la estructura de los gérmenes gramnegativos
• Enumerar los antibióticos betalactámicos que cubren gram negativos y anaerobios
Objetivos
• Desarrollar conceptos de antibióticos en cuyo espectro se encuentran los gérmenes gramnegativos y anaerobios
- FOSFOMICINA- NITROFURANTOÍNA- QUINOLONAS- AMINOGLUCÓSIDOS
- METRONIDAZOL- CLINDAMICINA
- TIGECICLINA- COLISTIN
• Desarrollar conceptos de antibióticos en cuyo espectro se encuentran los gérmenes gramnegativos y anaerobios
• Enumerar alternativas para tratamiento de gérmenes multirresistentes
• Explicar la evidencia en el tratamiento de diarrea por Cl. Difficile - paper
Objetivos
GRAM NEGATIVOS
NEJM 2010; 362: 1804-13.
Caso clínico
• Ana, 23 años, consulta por disuria y orina maloliente, de 24 hs de evolución.
• ¿Conducta? ¿Exámenes complementarios?
• ¿Gérmen más probable?
• ¿Tratamiento? ¿Alternativas? ¿Embarazo?
• Una semana más tarde, Ana vuelve a la consulta refiriendo fiebre, dolor en flanco izquierdo, náuseas y vómitos.
• ¿Conducta? ¿Exámenes complementarios?
• ¿Tratamiento? ¿Alternativas?
Caso clínico
Caso clínico
IDSA Guidelines 2011
Guías locales
• Resistencia local:
– TMS 27%
– AMS 22%
– Cefalosporinas 1° 10%
– Quinolonas 9%
– Nitrofurantoína 6.5%
International Journal of Infectious Diseases 2018; 738: 3-398
Documento SADI 2018 – Resumen del Consenso Intersociedades para el manejo de infecciones urinarias
NITROFURANTOÍNA VS FOSFOMICINA
NITROFURANTOÍNA FOSFOMICINA
MECANISMO DE ACCIÓN
PROFÁRMACO – DAÑO EN ADN INHIBE SÍNTESIS DE PARED
FARMACOCINÉTICAVO/EV - ELIMINACIÓN RENAL
BAJA DISTRIBUCIÓN BUENA DISTRIBUCIÓN
ESPECTROBGN (NO PROBLEMA) BGN (SÍ PROBLEMA)
COCOS + (INCLUSO ENTEROCOCO)
EFECTOS ADVERSOS
EN GENERAL LEVES
GASTROINTESTINAL – COLOR ORINA –FIBROSIS PULMONAR.
HIPERSENSIBILIDADNEUROPATIA
CEFALEA – GASTROINTESTINALNA+ (EV)
EMBARAZO SI
QUINOLONAS
• Bactericidas concentración dependiente
• Cinética:
– VO = EV. Buena distribución. ¿Excepción?
– Buena penetración en sitios difíciles
– Metabolismo hepático variable – eliminación renal.
1° 2° 3°/4°
Norfloxacina Ciprofloxacina
Levofloxacina
Moxifloxacina
Delafloxacina
Generaciones y espectros
ENTEROBACTERIAS
PSEUDOMONAS -ATÍPICOS
COCOS POSITIVOS –ANAEROBIOS
(MOXI)
DELAFLOXACINA: ÚNICA PARA SAMR
Generaciones y espectros
Flórez J. Farmacología Humana. 5° Ed. España: Elsevier, 2008.
Farmacocinética
QUINOLONA BD METABOLISMO INTERACCIONES
NORFLOXACINA 30-40%Solo VO30% R
TeofilinaCiclosporina
CIPROFLOXACINA 50-85%VO: 30-50% R
EV: 70% RInhibe CYP 1A2
LEVOFLOXACINA 99% VO/EV: 87% R -
MOXIFLOXACINA 90%VO/EV: 20% R
50% fase II-
DELAFLOXACINA 59%VO: 50% REV: 65% R
Ojo ciclodextrina EV
Formulaciones óticas y oftálmicas de Ofloxacina, Ciprofloxacina, Gatifloxacina y Moxifloxacina.
TRASTORNOS GASTROINTESTINALES
HEPATOTOXICIDAD
NEUROLÓGICOS PROLONGACIÓN QT
TENDINOPATÍAS DISECCIÓN AÓRTICA
Efectos adversos
Gérmenes multirresistentes
CCJM 2013; 80 (4): 225-233.
Gérmenes multirresistentes
NEJM 2010; 362: 1804-13.
– Ceftazidima-avibactam / Ceftolozano-tazobactam
– Fosfomicina
– Colistin
– Tigeciclina
– Aminoglucósidos
Tratamiento para gram negativos multirresistentes
EV. Sin metabolismo. Poros en membrana.
Nefro y neurotoxicidad.
Tetraciclina. Sólo EV. Gram + / - (excepto..) /
anaerobios. Perlas cinéticas
AMINOGLUCÓSIDOS
• Amikacina
• Gentamicina
• Tobramicina
• Estreptomicina
• Mec. acción:
– Inhibición de la síntesis proteica
– Bactericidas concentración dependiente
GRAM NEGATIVOS AEROBIOS
Mecanismo de acción
Katzung BG. Farmacología Básica y Clínica. 11° Ed: Mc Graw Hill, 2010.
Pk/Pd
Mandell, Douglas y Bennett. Enfermedades Infecciosas. 7° Ed: Elsevier, 2012.
EFECTO POST ANTIBIOTICO
Farmacocinética
• Hidrosolubles. Administración sólo parenteral
• Vd = Vol extracelular. Escasa penetración en tejidos.
• Sin metabolismo: eliminación renal
• Efectos adversos:
OTOTOXICIDAD
NEFROTOXICIDAD
BLOQUEO NEUROMUSCULAR
COCLEAR Y VESTIBULAR.
TCP. REVERSIBLE. IRA NO OLIGURICA
Kidney International 2011; 79: 33-45
Modelo de nefrotoxicidad
Dosificación
Goodman & Gilman. The Pharmacological Basis of Therapeutics. 11° Ed: Mc Graw Hill, 2006.
J Antimicrob Chemother 2011; 66: 251-259
Clinical Infectious Diseases 1997; 24: 786-95
Toxicidades
J Antimicrob Chemother 2011; 66: 251-259
Clinical Infectious Diseases 1997; 24: 786-95
Toxicidades II
J Antimicrob Chemother 2011; 66: 251-259
Clinical Infectious Diseases 1997; 24: 786-95
Usos • Infecciones graves por gérmenes gram negativos aerobios
– Tratamiento empírico, en general combinado
– Bacteriemia
– Neutropenia febril
– Resistencia a otros atb
• Sinergia ante infecciones por cocos positivos con betalactámicos– Endocarditis
• Segunda línea en TBC
• ¿Vía oral? Neomicina
ANAEROBIOS
• Diseño
– Estudio randomizado, controlado, doble ciego
– Hospital Saint Francis, Chicago, EEUU.
– 1994 - 2002
PICOPOBLACIÓN - P
• Inclusión:
– diarrea (≥3 deposiciones en 24 hs)
– toxina A de Cl difficile positiva en materia fecal
– colitis pseudomembranosa en hallazgo endoscópico
• Exclusión:
– tratamiento con vancomicina o metronidazol previo
– complicación intraabdominal grave
– embarazo
– alergia a medicación
POBLACIÓN - P
Condición Puntaje
Edad > 60 años 1
T > 38.3° C 1
Albúmina < 2.5 mg/dl 1
GB > 15000/mm³ 1
Tratamiento en terapia intensiva 2
Evidencia endoscópica de pseudomembranas
2
PUNTAJE ≥ 2 = ENFERMEDAD SEVERA
• Randomización, 2 ramas:
– Vancomicina oral 125 mg 4 veces/día (I)
– Metronidazol oral 250 mg 4 veces/día (C)
INTERVENCIÓN - ICOMPARADOR - C
• Outcome primario
–Cura
– Falla de tratamiento
–Recaída
OUTCOME - O
Recurrencia de diarrea con toxina positiva al día 21 luego de
la cura
Desaparición de diarrea al 6° díaY
Toxina negativa al 6° y 10° días
Persistencia de diarrea y/o toxina positiva al 6° día
ColectomíaMuerte luego del 5° día
Resultados
N=150
81 Leve
41 Metro37 Cura
4 No Cura
40 Vanco39 Cura
1 No Cura
69 Severa
38 Metro29 Cura
9 No Cura
31 Vanco30 Cura
1 No Cura
p = 0.36
p = 0.02
N=150
81 Leve41 Metro 37 Cura 3 Recaídas
40 Vanco 39 Cura 2 Recaídas
69 Severa38 Metro 29 Cura 6 Recaídas
31 Vanco 30 Cura 3 Recaídas
Resultados
Conclusión
• Vancomicina oral es superior a metronidazoloral para el tratamiento de diarrea severa por Cl difficile
• ¿Tratamiento de diarrea leve por Cl difficile?
Clin Infect Dis 2014; 59:345.
p = 0.02
Clin Infect Dis 2014; 59:345.
Cochrane Database Syst Rev 2017; 3: CD004610
METRONIDAZOL CLINDAMICINA
MECANISMO ACCIÓNBACTERICIDA
RADICALES LIBRESBACTERIOSTÁTICO
INH SINT PROT (50 s)
CINÉTICA - DISTRIBUCIÓN AMPLIA - SÍ SNC AMPLIA - NO SNC
CINÉTICA - METABOLISMO HEPÁTICO (CYP Y NO CYP) CYP 3A4
ESPECTRO
GIARDIAANAEROBIOS
TRICHOMONASAMEBAS
H. PYLORI
COCOS + (SAMR)ANAEROBIOSTOXOPLASMAPLASMODIUM
EFECTOS ADVERSOS
SABOR METÁLICOCOLORACIÓN ORINA
NEUROLÓGICOHEPATOTOXICIDAD
DISULFIRAM
DIARREA ALERGIA
NEUROLÓGICOHEPATOTOXICIDAD
CATEGORÍA EMBARAZO B B
NEJM 2015; 372: 1539-48.
Conclusiones
• Las infecciones por gérmenes gram negativos y anaerobiospueden ser tratadas con betalactámicos
• Existen mecanismos de resistencia y situaciones especialesque obligan a utilizar otros fármacos, los cuales tienenparticularidades cinéticas y efectos adversos que debemosrecordar
• Debemos enfatizar siempre el uso racional de antibióticos
• El tratamiento de primera línea para diarrea por Cl difficilees vancomicina oral
The History of Medicine
• 2000 B.C. – Here, eat this root
• 1000 A.D. – That root is heathen. Here, say this prayer.
• 1850 A.D. – That prayer is superstition. Here, drink thispotion.
• 1920 A.D. – That potion is snake oil. Here, swallow this pill.
• 1945 A.D. – That pill is ineffective. Here, take this penicillin.
• 1955 A.D. – Oops… bugs mutated. Here, take thistetracycline.
• 1960-1999 – 39 more "oops"... Here, take this more powerful antibiotic.
• 2000 A.D. – The bugs have won! Here, eat this root.
- AnonymousOMS – 2000
MUCHAS GRACIAS POR SU ATENCIÓN
¿PREGUNTAS?
Mail: daniela_wcz@yahoo.com.ar