Post on 28-Sep-2018
1
“Dels biològics a les teràpies cel·lulars
immunomediades en el tractament de malalts
amb càncer” Reunió conjunta SCI-SCBO
“Immunoteràpia cel·lular
en oncologia"
Manel Juan i Otero Cap de secció d’Immunopatologia. Servei d’Immunologia – Centre de Diagnòstic Biomèdic. Hospital Clínic (Barcelona).
SOCIETAT CATALANA D’IMMUNOLOGIA
Aula 10. Acadèmia
18-02-2014; 18:30 h (25 min)
2
3
Immunologia i Tumors
TOLERÀNCIA
Resposta Adaptativa
Resposta Innata
TEIXIT NORMAL
SISTEMA IMMUNITARI
4
Immunologia i Tumors
Resposta Adaptativa
Resposta Innata
CANVI TUMORAL
SISTEMA IMMUNITARI
RESPOSTA ¿?
Tumour cells
Naive T-cells
Memory T-cells
Effector T-cells
Basada en una diapositiva cedida pel Dr. I. Melero (CIMA, Navarra)
6
Mecanismes Efectors de R.I. anti-tumoral
• R.I. Humoral -> poc eficaç
•Cèl·lules T citotòxiques.
• Cèl·lules NKs - ADCC.
• Citocines anti-neoplàsiques
(??)
7
Elements bàsics de la Immunologia
antiTumoral
TSA
(TAA)
De la Immunologia antiTumoral … … a la Immunoteràpia antitumoral.
De la Immunologia antiTumoral … … a la Immunoteràpia antitumoral.
De la Immunologia antiTumoral … … a la Immunoteràpia antitumoral.
11
TSA
(TAA)
… a la Immunoteràpia antitumoral.
Immunoteràpia antitumoral
12
- Estimulants de la immunitat innata (p.e. Toxina de Coley’s 1891,
polyIC, GMCSF, ...) que poden estimular la resposta adaptativa.
- Biològics (anticossos) sobre dianes del tumor (Dra. C. Cruz ).
- Biològics (anticossos) “bloquejant dels frens” al S.I.
- Immunoteràpia cel·lular adoptiva.
13
Activadors de la resposta immunitària:
“Releasing the brakes” (bloqueig de les vies CTLA-4 o PD1).
Immunoteràpia cel·lular
14
- Ús de Cèl·lules Dendrítiques (DCs) estimulants
- Ús de Limfòcits T (T-cells) anti-tumorals ->
Immunoteràpia cel·lular adoptiva T.
Provenge® (Sipuleucel-T)
“Dendreon”
15
Immunoteràpia cel·lular adoptiva T (Milestones of IT history)
16
- Models animals fa més de 50 anys (Mitchison NA. J Exp
Med.1955; 102:157).
- Efectes Empelt-contra-leucèmia (GVL) dels SCT.
- 1991 el grup de Greenberg PD et al (Blood, 1991)
infundeix clones de limfos T anti-CMV expandits ex vivo.
- Ús de Limfòcits Infiltrants de Tumor (TILs) expandits,
Rosenberg SA (Nat Rev Clin Oncol.2011;8:577).
- Modificació ex vivo per a dirigir limfòcits citotòxics
Tumor Infiltrating Lymphocytes (TILs) :
més de 20 anys d’esforços de
Steven A Rosenberg (NIH)
Citotoxicitat T:
Alguna cosa més que un reconeixement del TcR
Ag TcR
1
3
2
HLA
Citotoxicitat T:
Alguna cosa més que un reconeixement del TcR
Ag TcR 1
3
2
HL
A
Citotoxicidad
Proliferación/
Citocinas
Supervivencia
Modificació ex vivo de limfòcits citotòxics
I altres
(ImTACs) …
Cèl·lula Tumoral
2.- Proliferació /
Producció de
Citocines
3.- Supervivència
Limfòcit T
Citotòxic
Del TIL al CART
CAR = Chimeric Antigen Receptor
Cèl·lula Tumoral
(Limfòcit B o
Leucèmia/Limfoma)
Limfòcit T
Citotòxic
scFv
Dominis de Transducció
(CD3ζ, CD28, …)
TSA
(TAA)
III.- CARs a Limfos T
= CARTs
25
Evolució dels CARs
Casucci & Bondanza (2011). J Cancer 2011; 2:378-382
LLC
26
27
CART19 : Agost de 2011, l’article “inicial”
… i altres artícles addicionals.
Cèl·lula Tumoral
(Limfòcit B o
Leucèmia/Limfoma)
TSA
(CD19)
2.- Proliferació /
Producció de Citocines
3.- Supervivència
1ª senyal
2n i 3r senyal
Limfòcit T
Citotòxic
scFv
(anti-CD19)
CD3ζ
CD137 (4-1BB)
CD8frontissa & TM
CD19: una diana tumoral ideal
30 Imagen de Tedder TF (2009). Nature Reviews Rheumatology 5, 572-577
31
CART-19
CD3ζ
4-1BB (CD137)
Proliferation/Survival
¿Cómo se introduce un CAR en un linfocito T?
Transducción
viral
33
Procés global per a les teràpies CART
CART19 persistence
Pendiente de permiso explícito para su reproducción
CART19 persistence
Pendiente de permiso explícito para su reproducción
Estudi Pilot amb LLC: 04409 UPN Sangre Médula Ganglio
s
Expansión Comentarios Max Respuesta
01 NEE NEE NEE >3 log MRD* neg RC + 36 m
02 NEE NEE NEE >3 log MRD* neg RC + 36 m
03 RP RP RP 2 log RP + 4 m
05 RP RP RP 2 log RP + 4 m
06 NR NR NR <2 log NR
07 NR NR NR <2 log NR
09 NEE NEE NEE >3 log MRD* neg RC + 15 m
10 NEE NEE NEE 2 log Adenomegalia RC + 12 m
12 NEE NEE RP 2 log Adenomegalia RR + 6 m
14 NR NR NR - NR (10 m)
17 NR NR NR - NR (8 m)
18 NR NR NR mínima NR a 8 seman NR (7 m)
22 NEE NEE RP >2 log Adenomegalia RP + 6 m
25 NR NR NR NR (5 m)
NEE: No evidencia de enfermedad, RP: Respuesta Parcial; NR: No respuesta
Datos proporcionados por Dr. Porter en Noviembre 2013
Pendiente de permiso explícito para su reproducción
• Tots els pacients respondedors desenvolupen CRS
en el moment de l’expansió dels limfos T: – Febres altes, nàusees, hipotensió.
• Alts nivells de: – IFN-gamma (89-1000x)
– IL6 (6-400x)
– IL2R (2-25x)
– Sense increments significatius de TNF-alpha, IL2
• Revertible immediatament amb esteroides (1),
esteroides/etanercept/tocilizumab (1), tocilizumab (la
resta de casos).
• CRS associat con: – Hemofagocitosi histològica.
– Ferritina > 600.000.
– Hemolisi, coagulació intravascular disseminada.
– Estat de consciència alterat.
Toxicitat 1:
Síndrome d’alliberament citocínic (CRS)
Variacions febrils a la resposta a
Tocilizumab (04409-10)
Tocilizumab
95
96
97
98
99
100
101
102
103
104
0 1, 6a 1, 12p
1, 6p 2. 12a
2. 6a 2. 12p
2, 6p 3, 12a
3. 6a 3. 12p
3. 6p 4, 12a
4. 6a 4. 12p
4. 6p 5, 12a
5. 6a 5. 12p
5. 6p 6, 12a
6. 6a
Temp
Temp
36,6ºC
39,4ºC
• Els limfòcits pro-B poden ja expressar CD19 en la
seva superfície i això pot ser part de l'èxit de la
teràpia CART19, ja que els CARTs s'estimulen
contínuament i per això "sobreviuen".
• Les cèl · lules plasmàtiques també poden expressar
CD19 de manera que també desapareixen amb el
tractament.
• Per això es destrueix la producció de
Immunoglobulines i els pacients necessiten teràpia
substitutiva amb Immunoglobulines intravenoses (Ig.
iv) o subcutània (Ig sc).
Toxicitat 2:
Deficiència Humoral per limfopènia B
Ensayo de adultos con LLA refractarios (04409)
UPN QT CRS?
Tratados
?
Comentarios Respuestas
23 Clofara Sí
Sí
MRD* neg mes 2
Alo-SCT mes 3. GVHD (bien
por lo demás), 100 dias
pendiente de estudio MO.
RC d60 (MRD-)
Alo-SCT 3m, RC 3 m
post alo-SCT.
26 MTX/AraC Sí,
No tx
CR pre infusion
No donor opciones
RC a 1 m (5 m)
27 CVAD No Sin opciones de donantes RC a 1 m (4 m)
29 Cytoxan Sí
Sí
MRD – a 1 mes.
No acepta SCT.
RC a 1 m (3 m)
31 Cytoxan Sí
No
Admit 2 días con T 103
PCR 2,4 ->110 in 24 hrs,
RC a t 1 m (2 m)
32 Cytoxan Sí Infusion 17-Sep RC a 1 m
Datos proporcionados por Dr. Porter en Noviembre 2013
Pendiente de permiso explícito para su reproducción
Ensayo pediátrico con LLA refractarios (04409)
Recaída 4 / 13
1 CD19- LLA (rel p blina)
1 T cell LLA con lesiones cutáneas
Pendiente de permiso explícito para su reproducción
Impacto: medios de comunicación y
comunidad científica
42
August 2011:
NCB, CBS, CNN, diferentes televisiones americanas, …
2011-2013: Reconocimientos académicos al Dr. Carl H June
(Professor, Academic, …) y en congresos diversos
científicos sesión principal (ASHI, AAI, SUCR, AACR, ECI, …).
2012: El grupo “Phacilitate” (grupo científico-industrial
farma/biotech) lo considera el avance del año (se votan
hasta 10).
2013: El reconocimiento de la Ia inmunoterapia antitumoral
como avance del año para la revista Science, tiene en los
CARTs uno de los dos aspectos.
http://www.phacilitate.co.uk
Los medios de
comunicación y
los CART
43
Desembre 2012
44 FULL OF LIFE William Ludwig, 66, in his RV parked at
his home in New Jersey
Hospital Sant Joan de Déu
HOSPITAL
CLINIC
(IDIBAPS, UB)
45
Composición teórica de Inmunoterapia B-cell
Coordinación
celular /
Inmunología
… … …
Coordinación
clínica /
Hemathología
… … …
Infecciosas,
Oncología, … …
ICU
Clinical Labs:
Pathology,
Microbiology…
… …
Aferesis
Terapia celular
… …
CEIC
IDIBAPS
… … …
Farmacia,
Radiología, .. … ..
Hematología
pediátrica
Experimental (Estabulario)
Hospital Sant Joan de Déu
HOSPITL
CLINIC
(IDIBAPS, UB)
46
¿Quién estará implicado en el proyecto CART19?
Cellular
coordination /
Immunology
(Dr. M. Juan,
Dr. Vilella, …)
Clinical coordination
/ Hemathology
(Dr. J. Delgado,
…)
Infeccious, Oncology, …
ICU
(Dr. JM Nicolás /
P Castro … ).
Clinical Labs:
Pathology,
Microbiology… … (Dr.
M Rozman, Dr.
Vila, …)
Cell Therapy
(Dr. J. Tabera,
Dr. JM Canals,
…)
CEIC
(Dr. A Trilla, …), IDIBAPS…
Pharmacy
(Dr. N. Creus) Radiology
.. … ..
Pediatric
Hemathology
(Dr. S. Rives, …)
Experimental (Animal Facility)
(Dr. Elisenda Coll
JM Marimon)
Hospital Sant Joan de Déu
HOSPITAL
CLINIC
(IDIBAPS, UB)
47
¿Quién estará implicado en el proyecto CART19?
Coordinación
Celular/
Immunologia
(Dr. M. Juan, …)
Coordinación
Clínica /
Hematologia
(Dr. J. Delgado
… … …)
Oncología,
Infecciosas, … …
An Pat, Microb,
Bioq (Dr. M
Rozman, Dr. J Vila,
…)
Aféresis / H &H (Dr. J. Cid, P Marin,
M Lozano, …)
Terapia Celular (Dr. J. Tabera, …,
Dr. JM Canals, …)
CEIC
(Dr. A. Trilla, …) IDIBAPS …
Farmacia
(Dra. N Creus, …)
Radiologia
.. … ..
Hemato pediátrica
HSJD
(Dr. S. Rives, , … …)
Experimental Estabulario (Dr.
Elisenda Coll
JM Marimon)
UCI
(Dr JM Nicolas,
P Castro…)
48
Agradecimientos España:
Dr. Susana Rives (IDIBELL)
Dr. Ramon Alemany (IDIBELL)
Dr. Jordi Barquinero (VHIR)
Dr. Miquel Chillón (CBTEG)
Dr. Javier Briones (HSP)
Dr. Juan Antonio Bueren (CIEMAT)
Dr. Luis M. Álvarez-Vallina (HPH)
Dr. Africa González (UV)
USA:
Dr. Carl H June (UPenn)
Dr. Michael Kalos (UPenn)
Dr. Bruce Levine (Upenn)
Dr. David Porter (Upenn)
Dr. Adam Bagg (UPenn)
Dr. Barry D. Fuchs (Upenn)
Dr. Steven Grupp (CHOP)
Dr. Antoni Ribas (UCLA)
Dr. Steven A. Rosenberg (NIH)
Dr. Chad & Harlan Robinn
(Adaptative Biotech)
Becas:
ISCIII (FIS):
PI13/00676 “Mejoras en el protocolo de tratamiento con linfocitos T transducidos
con CART19, …”
PIE13/00033 “Microenvironment Interactions in the Pathogenesis of Lymphoid
Neoplasms and Chronic Inflammatory Disorders, …”