Post on 08-Oct-2018
Inmunoterapia aplicada a la leucemia mieloide crónica
Francisco Cervantes
Servicio de Hematología, Hospital Clínic, Barcelona
Barcelona, Junio 2016
Esquema de la presentación
• Limitaciones del tratamiento actual de la LMC
• Papel del sistema inmune en el control de la LMC
• Nuevas estrategias de inmunoterapia en la LMC
50%
50%
Fase crónica
F. aceleración
Crisis blástica
Historia natural de la LMC
(2/3 mieloide,1/3 linfoide)
BCR-ABL promotes the progression of CML by inducing genomic instability
BCR-ABL
Decreased apoptosis
Increased cell proliferation(telomere shortening)
Deficiencies inDNA repair
Mutagenesis via reactive oxygen species
N
NN
N
N
N
NN
N
N
N
N
NN
NN
N
N
N
N
NN
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NN
N
N
N NN
NN N
N
NN
N
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NN
N
N
N
N
NN
N
N
N
N
N
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N
N
N
N
N
N
NN
N
N
NN
N
Ph+
Ph+
Ph+
Ph+
Ph+Ph+
Ph+Ph+
Ph+Ph+
Ph+
Ph+
Ph+
Ph+Ph+
Ph+Ph+
Ph+Ph+
Ph+Ph+
Ph+Ph+
Ph+ Ph+Ph+
Ph+Ph+
Ph+
Ph+ Ph+
Ph+Ph+
Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+
Ph+Ph+
Ph+Ph+
Ph+Ph+
Ph+Ph+
Ph+Ph+
Ph+
Ph+Ph+
Ph+
Ph+Ph+
Ph+
Ph+
Ph+Ph+
Ph+
Ph+Ph+
Ph+
Ph+Ph+
Ph+
Ph+
Ph+
Ph+
Ph+
N = normal cells
1 2 3 4 5
Years from diagnosis
IRIS 8-Year UpdateOverall Survival (ITT) Imatinib Arm
Estimated overall survivalat 8 years was 85%
(93%, considering onlyCML related deaths)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108
M onths Since Randomization
Survival: deaths associated with CM LOverall Survival
% A
live
Deininger et al., ASH 2009 Poster presentation
Dianas moleculares de los ITC en la LMC
IMATINIBGlivec
NILOTINIBTasigna
DASATINIBSprycel
BOSUTINIBBosulif
PONATINIBIclusig
BCR-ABL + ++ +++ ++ +++
BCR-ABL(T315I)
- - - - +++
PDGFR + + +++ - +++
c-KIT + + ++ - ++
SRC - - ++ ++ ++
Otras cinasas DDR1 DDR1
BTKTECEPH
FGFR2VEGFR FGFRTIE2
Approved Drugs for CML
Imatinib
Dasatinib
Nilotinib
1st line 2nd line 3rd line T315I mut.
Dasatinib
Nilotinib
Bosutinib
Ponatinib *
Nilotinib
Dasatinib
Bosutinib **
Ponatinib *
Ponatinib
* Might be considered in resistance, not in intolerance
** Preferred drug in intolerance to the 2nd generation TKIs
Imatinib, dasatinib, nilotinib…¿Se necesitan más fármacos para la LMC?
Ø Algunos pacientes se diagnostican en fases avanzadas o su enfermedades primariamente resistente a los ITCs.
Ø A medio plazo, sólo ~60% de los pacientes continúa recibiendo el ITCinicial y sólo ~30% mantiene el ITC de 2ª línea.
Ø Un 30-50% de pacientes alcanza una respuesta que permite suspender elITC. La mitad de ellos recaen dentro de los 6 primeros meses tras lasuspensión. Ello sugiere que las células madre leucémicas quiescentesson resistentes a los ITCs, lo que impediría la curación de la enfermedad.
Inmunoterapia en LMC:1) Trasplante alogénicoEfecto antileucémico del sistema inmune en el Alo-TPH
Pavlu J, et al. Blood 2011;117:755-763
Trasplante autólogo (n=87)
Trasplante alogénico familiar(n=200)
Respuesta inmune específica por linfocitos T activados frente a antígenos de las células leucémicas
Greiner J & Schmitt M. Eur J Haematol 2008;80:461-68
WT1PRAME
PR3
Feng X, et al. Trends Immunol 2008;29(12):624-32
Expresión de antígenos asociados a la leucemia y riesgo de recaída post-trasplante alogénico en la LMC
Yong AS et al. Blood 2007;110:770-5
Biernacki MA, et al. Cancer Res 2010;70:906-15
Respuesta inmune específica por linfocitos B frente a antígenos de las células leucémicas
Adapted from R. Hehlmann, German CML Study Group.SCT, stem-cell transplantation
Year after diagnosis
Surv
ival
pro
babi
lity
0 2 64 8 10 16 18 20 2212 140.0
0.2
0.1
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
0.3
0.4 IFNa or SCT, 1995-2008 (CML III) 5 years 63%
IFNa, 1986-2003 5 years 53%
Busulfan, 1983-1994 5 years 38%
Hydroxyurea, 1983-1994
IFNa or SCT + 2nd line imatinib, 1997-2008 (CML IIIA) 5 years 71%
Primary imatinib, 2002-2008 (CML IV) 5 years 93%
Inmunoterapia en LMC: 2) Interferón
Supervivencia libre de recaída tras suspensión del interferón
Mahon FX. et al. JCO 2002;20(1):214-20
Poblaciones linfocitarias en pacientes con LMC en respuesta mantenida tras la suspensión del interferón
Kreutzman A. et al. Plos One 2011;6(8):e23022
FRENCH SPIRIT:BCR-ABL/ABL ≤ 0.01% at 24 mos
N= 636 (ITT)
46%
Preudhomme C, et al. NEJM 2010;363(26):2511-21
GERMAN CML-IV STUDY
Hehlmann R, et al. JCO 2011;29(12):1634-42
Inmunoterapia en LMC:3) Vacunas
Bocchia M et al. Int J Hematol 2014;99:107-16
T CellsNK Cells
MDSC
TregImmune effectorImmune suppressor
Effect of TKI onthe immune system
Inmunoterapia en LMC:4) Inhibidores de BCR-ABL
Modificado de Hughes et al., ASH 2015
Dasatinib: movilización de linfocitosis T/NK
Mustjoki S. et al. Leukemia 2013;27:914-24
Dasatinib: linfocitosis durante el tratamiento
Schiffer CA, et al. , Cancer 2016; 122:1398-1407
Table 2. Incidence, Timing, and Duration of Lymphocytosis During Treatment With DasatinibDASISIONa CA180-034b CA180-035b
Variable CML-CP, n = 258 CML-CP, n = 662 CML-AP, n = 316 CML-MBP, n = 148Incidence, % 35 32 35 34
Time to onset: Median (range), mo 5.2 (1.0-35.9) 3.2 (1.0-72.0) 3.5 (1.0-25.1) 2.6 (1.0-16.3)
On-treatment follow-up: Median (range), mo 60.5 (0-72.7) 29.8 (0.1-92.9) 6.1 (0-67.0)
Lymphocyte counts in those with lymphocytosis at the time of initial detection and maximal lymphocyte count: Median (range), × 103/μL
At initial detection 4.2 (3.6-8.7) 4.2 (2.8-1350.0)e 4.5 (3.6-32.9)e 5.1 (3.6-25.3)e
Maximal 5.4 (3.7-29.1)e 5.7 (3.7-5226.0)e 6.9 (3.9-215.6)e 9.5 (3.9-66.2)e
Duration of lymphocytosis: Median (range), moc 33.8 (28.3-37.2+)d 12.9 (11.7-15.1+)d 8.4 (4.9-12.2+)d 1.4 (0.6-2.9+)d
Lymphocytosis duration > 12 mo, %d 77 52 42 18
Cervantes F, et al. Blood 1996; 87:2476-85
Cervantes F, et al. Blood 1996; 87:2476-85
Co-cultivo de células NK activadas y progenitoreshemopoyéticos de pacientes con LMC
Cervantes F, et al. Blood 1996; 87:2476-85
ANK from CML patients suppress autologous malignant progenitors but not benign progenitors
Autologous ANK did not suppress normal CFC or LTCIC.In contrast, ANK from eight patients with CML with potent cytotoxicity against NK-sensitive(K5621 and NK-resistant (Raji) tumor targets exhibited an ANK dose-dependentsuppression of both CFC and LTCIC
STIM Study: Kaplan-Meier estimates of CMR after discontinuation of imatinib (n= 100)
The overall probability of maintenance of CMR at 24 and 36 months was 39% (95% CI 29-48)
Molecular relapse occurred in 61 pts with 58 relapses occurring during the first 7 months 3 late relapses at month 19, 20 and 22, respectively
Mahon et al., ASH 2011
Non-relapsing= patients without treatment for over 12 monthsEarly relapse= relapse before 6 monthsLate relapse= relapse after 6 months
Células NK y suspensión del tto. con ITCs
Non-relapsing patients have more NK cells
Ilander M et al., ASH 2015
Inmunogenética y riesgo de recaída tras suspensión ITCKIR2DL3+ and KIR2DL2+ genotypes are favorable to successful discontinuation
Ilander M et al., ASH 2015
Fenotipo células NK en pacientes con LMC tratados con ITCs (evolución fenotípica)
****Cytotoxicity
Maturation
****
Hughes et al., ASH 2015
Natural Killer Cell Summary
Cell Markers Role Diagnosis MMR MR4.5
CD56dimCD16bright Cytolytic NK cells
CD57 Mature NK cell marker
CD62L Adhesion molecule
CD107a NK cell function
NKp30, NKp44, NKp46 Natural Cytotoxicity Receptors
CD94-NKG2A/C, NKG2D Inhibitory/Activating
CD158b1/b2,j Inhibitory KIR2DL2, DL3, DS2
CD158f Inhibitory KIR2DL5 NC NC NC
Hughes et al., ASH 2015
Nuevas estrategias de inmunoterapia en la LMC
Ilander M. et al. Curr Hematol Malig Rep 2014;9:17-23
Papel potencial de PD-1 en LMC
• Varias líneas de investigación sugieren que el eje PD1/PD-L1 puede ser relevante en la LMC:
– PD-1 está sobreexpresado en células CD8+ en pacientes con LMC1,2.
– PD-L1 se expresa en altos niveles en células de pacientes con LMC2.
– En un modelo animal el bloqueo de la interacción PD-1/PD-L1 prolongó la supervivencia1.
1. Mumprecht S, et al; Blood 2009;114(8):1528-36; 2. Christiansson L, et al. Plos One 2013;V8:1 (e55818).
Expresión PD1 en linfocitos de LMC
Mumprecht S et al. Blood 2009;114:1528-36
Nivolumab: Mechanism of Action
Ensayo clínico fase1/2: nivolumab + dasatinib
ClinicalTrials.gov (NCT02011945 )
Conclusiones
• En la actualidad, el pronóstico de los pacientes con LMC es excelente.Sin embargo, una proporción de ellos muestra resistencia al tratamientoy la mayoría precisa mantener el ITC de manera indefinida.
• Se ha demostrado que el sistema inmune tiene un papel relevante en elcontrol de la LMC en el contexto de terapéuticas convencionales.Asimismo, parece estar implicado en el riesgo de recaída tras lasuspensión de los ITCs en pacientes en respuesta molecular profunda.
• Por tanto, estrategias dirigidas a modular el sistema inmunitario podríanser beneficiosas para mejorar los resultados y erradicar la enfermedad.