Post on 04-Aug-2020
La terapia para hepatitis B El nuevo reto
Dr. Roberto V. León B.Unidad de Hepatología, Gastroenterología y Endoscopia Digestiva
Instituto Médico La FlorestaCaracas, Venezuela
Organización de la Charla• Situación HBV en Venezuela
• Pautas actuales de tratamiento
• Logros de la terapia antiviral actual
• Retos – Suspensión del Tx con NUCs. Es posible ?
– Mejorar logros actuales con lo disponible
– Minimizar efectos adversos
– Prevención de reactivación
– Curación de la infección por HBV
– Nuevos blancos y drogas para HBV
• Conclusiones
Situación HBV en Venezuela
ETIOLOGIA de enfermedad hepáticaConsultas de referencia. Caracas
HDL (1998-2014), HMPC (1999-2002), IMLF (1998-2017) N= 10.873 pacientes
20%
17%15%
10%
7%
4%2% 1%
0%
5%
10%
15%
20%
25%
Fuente: bases de datos Hepatología IMLF, HDL y HMPC
CIRROSIS según etiología de enfermedad hepáticaConsultas de referencia. Caracas
HDL (1998-2014), HMPC (1999-2002), IMLF (1998-2017)
Fuente: bases de datos Hepatología IMLF, HDL y HMPC
2105 pts con Cirrosis: 20%
32%
24%
18%
12%
7%
0%
5%
10%
15%
20%
25%
30%
35%
ETOH HCV NASH-NAFLD AIH-PBC-PSC HBV
HEPATOCARCINOMA según etiología de enfermedad hepáticaConsultas de referencia. Caracas
HDL (1998-2014), HMPC (1999-2002), IMLF (1998-2017)
216 pts con HCC
29% 28%
18%
14%
0%
5%
10%
15%
20%
25%
30%
35%
ETOH HCV NAFLD HBV
Domínguez M. Leon R. et al. GEN 2013 :67(2).66-70. Actualizado Febrero 2017
Pautas actuales de tratamiento
InmunotoleranciaHepatitis crónica
(actividad inmunológica)
Baja replicación(portador inactivo o hepatitis
crónica HBeAg (-)
Replicación
(HBV-DNA)
Actividad
(ALT, histología)
Reactivación
HBV. Diferentes estadios replicativos en su historia natural
HBV. Múltiples modalidades de Tx
PegIFN alfa 2a y 2b
Inmunomoduladores Antivirales directos
L-nucleósidos Fosfonatos
aciclicos
Ciclopentanos
Lamivudine Telbivudine Emtricitabine
Adefovir Tenofovir DF y AF
Entecavir
Rajbhandari R, Chung RT. Clinical and Translational Gastroenterology (2016) 7
Quien debe ser tratado ?
Logros de la terapia antiviral actual
Respuesta virológica
Seroconversión HBsAg y HBeAg
Reversión de fibrosis
Reversión de descompensación hepática
Mejoría de HTPortal
Prevención o reducción de HCC
Respuesta Virológica
97%
99%
97%
100%
96%
94%
95%
96%
97%
98%
99%
100%
101%
92%
94%
100%
97%
88%
90%
92%
94%
96%
98%
100%
102%
Grossi G et al. Liver International 2017:37 (suppl 1):45-51
% respuesta virológica a 5 años en pacientes naive a NUCs tratados con ENTECAVIR
% respuesta virológica a 3-4 años en pacientes naive a NUCs tratados con TENOFOVIR
Seroconversión HBsAg y HBeAg
PegIFN (%) ETV (%) TDF (%) TDF + PegIFN 48 sem
HBeAg (+)
SeroconversiónHBeAg
29-36 21-22 21 23 (48 sem)25 (72 sem)
Pérdida HBsAg 2-7 (6 meses)11 (3 años)
2-3 (1 año)4-5 (2 años)
3 (1 año)8 (3 años)
6.5 (48 sem)9.3 (72 sem)
HBeAg (-)
Pérdida HBsAg 4 (6 meses)6 (3 años)
0-1(1 año) 0 (1 año) 5.1 (48 sem)5.1 (72 sem)
Rajbhandari R, Chung RT. Clinical and Translational Gastroenterology (2016) 7
Regresión de Fibrosis. Entecavir
Schiff ER, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2011;9:274–27
10 pts con fibrosis avanzada o cirrosis en Bx inicial tratados con EntecavirBx repetida a la semana 48 y a los 6 años (media)
Regresión de Fibrosis. Tenofovir
Marcellin P, et al. Lancet. 2013;381:468–475
348 tratados con tenofovir con Bx basal y a los 5 años
Reversión de descompensación hepática. Entecavir
191 pts con CI descompensada (CTP > 7) tratados con ETV (100) o ADF (91)
Liaw YF, et al . Hepatology. 2011;54:91–100
Reversión de descompensación hepática. TDF vs TDF + Emtricitabine (FTC) vs Entecavir
Liaw YF, et al. Hepatology. 2011;53:62–72.
Mejoría de Hipertensión Portal
Lampertico P et al. J Hepatol. 2015;63:1118–1125.
107 pts con CI hepática Child´s A por HBV en Tx con NUCs. EDS seriada por media de 12 años
Regresión vs progresión de várices esofágicasIncidencia acumulativa a 12 años de várices
esofágicas en pts sin várices al inicio del estudio
Prevención o reducción de Hepatocarcinoma
Grossi G et al. Liver International 2017:37 (suppl 1):45-51
ETV pts naive a NUCs TDF pts naive a NUCs
HBV sin Cirrosis
HBV con Cirrosis compensada
ETV pts naive a NUCs TDF pts naive a NUCs
Retos
Suspensión del Tx con NUCs. Es posible ?
Minimizar efectos adversos
Prevención de reactivación
Mejorar logros actuales con lo disponible
Curación de la infección por HBV
Nuevos blancos y drogas para HBV
Retos Suspensión del Tx con NUCs. Es posible ?
Guías para suspensión de NUCsGUIA HBeAg (+) HBeAg (-) Cirrosis
AASLD 2016Terrault NA et al, Hepatology.2016;63:261–283.
Seroconversión HBeAgcon consolidación > 12 meses + ALT normal + HBV-DNA indetectable
Pérdida de HBsAg No se recomienda
HBsAg negativo
APASL 2015Sarin SK et al. HepatolInt. 2016;10:1–98.
Seroconversión HBeAg+ HBV-DNA indetectable > 12 meses, preferiblemente 3 años
Seroconversión del HBsAg
Se puede considerar en cirróticos compensados con monitoreo cuidadoso
Pérdida de HBsAg luego de consolidación de 12 meses
HBV-DNA indetectable > 2 años (seriado)
EASL 2012J.Hepatol.2012;57:167–185
Seroconversión HBeAgcon consolidación > 12 meses
Seroconversión del HBsAg
No se recomienda
Puntos importantes en suspensión de NUCs
• En pts HBeAg positivo:
– 50% de recaída clínica luego de suspensión una vez lograda seroconv HBeAg + consolidación 12 meses (guía AASLD 2016)
• En pts HBeAg negativo:
– 70% recaída virológicas y 43% recaída clínica si se basa solo en negativización sostenida HBV-DNA (guía APASL 2015)
– 30% remisión sostenida a 36 meses con “flares” o descompensación rara vez
– 20-39% de negativización del HBsAg si niveles de qHBsAg son bajos
• Rol creciente de qHBsAg para decidir suspensión de Tx
Chern HC et al. Liver International 2017; 37(Suppl. 1): 52–58
Retos
Minimizar efectos adversos del Tx actual
Toxicidad renal y oseaTenofovir disoproxil fumarate (TDF).
• Casos aislados de Síndrome de Fanconi *
• Principalmente problema a nivel tubular proximal*
• Factores de riesgo*: – Edad avanzada
– Falla renal pre-existente
– Uso previo de Adefovir dipivoxil
• Toxicidad ósea probablemente relacionada con nefrotoxoxicidad y disminución de fosfato*
• Rol del Tenofovir Alafenomide (TAF, Vemlidy®)**
* Lampertico P et al. Aliment Pharmacol Ther. 2016;44:16–34 **Buti M et al. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2016
**Chan HLY et al. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2016.
RetosPrevención de la Reactivación
Reactivación del HBV. Condiciones Asociadas
▪ Espontánea:
▪Aumento de replicación viral por mutación espontánea
▪ Relacionada a terapia anti-HBV(NUCs):
▪Mutantes de escape
▪Mala adherencia a la terapia
▪Terminación del Tx
▪ Transplante de órganos sólidos(corazón, pulmón, riñón, otros)
▪ Transplante hematopoyético de “stem-cell”
▪ Transplante hepático
▪ Co-infección con HIV
▪ Reconstitución inmune con HAART
▪ Quimioterapia del cáncer
▪ Terapia inmunomoduladora de desordenes autoinmunes
▪ Reumatológicos
▪ Dermatológicos
▪ Gastrointestinal
▪ Otros: asma, uveitis, GMN
▪ TACE en Hepatocarcinoma
▪ Uso de DAAs para infección por HCV **
Hooofnagle JH. AASLD Emerging Trends Conference. Reactivation of Hepatitis B. Arlington, VA 2013**Wang C et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2016; doi:10.1016/j.cgh.2016.06.023.
HBV en pacientes oncológicos. Venezuela (1)
•817 pacientes con cáncer valorados para enfermedad hepáticaconcomitante
• 68 pacientes con HBsAg (+)
•Edad promedio: 49 años
•Sexo: masculino: 57%, femenino: 43%
• 75% con malignidad no hepática. HCC el más común
Leon R et al. HBV reactivation in cancer patients: a Venezuelan cohort.
AASLD Emerging Trends Conference. Arlington (VA). 2013
• La reactivación del HBV ocurrió en 20 (29%) de lospacientes
• 5/5 (100%) con cirrosis con severa descompensaciónhepática• 1/15 sin cirrosis con descompensación severafalleció (7%) (rituximab)
HBV en pacientes oncológicos. Venezuela (2)Reactivación del HBV
Leon R et al. HBV reactivation in cancer patients: a Venezuelan cohort.
AASLD Emerging Trends Conference. Arlington (VA). 2013
Reactivación HBV inducida por DAAs para infección por HCV
Wang C et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2016; doi:10.1016/j.cgh.2016.06.023.
• Casos reportados a la FDA entre Nov. 2013 a Octubre 2016
• Reactivación definida como:
– Incremento en niveles de HBV-DNA
– Seroconversión del HBsAg
• 29 casos reportados
– Japón: 19
– USA: 5
– Otros países: 5
Bersoff-Matcha S. AASLD Meeting 2016. Abstract LB-17
Reactivación HBV inducida por DAAs para infección por HCV (2)
Reactivación HBV inducida por DAAs para infección por HCV (2)
• 2 muertes
• 1 trasplante hepático
• 6 hospitalizaciones
• 10 suspensión de DAAs
Status previo a recibir DAAs
Bersoff-Matcha S. AASLD Meeting 2016. Abstract LB-17
“Black Box Warning” para todos los DAAs aprobados para HCV
• DAAs pueden reactivar HBV en pacientes con infección actual o previa
• En algunos pocos casos la reactivación se asocia a enf hepática seria omuerte
• Se debe hacer despistaje de HBV antes de iniciar Tx con DAAs ymonitorizados para “flares” o reactivación durante y después de la terapia
Reactivación HBV inducida por DAAs para HCVRecomendaciones AASLD-IDSA
• Vacunación para todos los susceptibles
• Pts con criterios de Tx (HBV activa) deben ser tratados antes o durante Tx con DAAs (HCV)
• Pts con HBV-DNA indetectable deben ser monitorizados frecuentemente (cada 4 semanas)
• No hay recomendaciones para anti-HBc solo (infección pasada) o anti-HBc y anti-HBs positivo (recuperación inmunológica)
RetosMejorar logros actuales con lo disponible
RetosCuración de la infección por HBV
Definiciones de Curación de HBV
• Curación completa verdadera– Depuración completa del cccDNA de todos los hepatocitos
• Curación “funcional”– HBsAg (-) con/sin anti-HBs (+)
– HBV-DNA indetectable
– Persistencia de cccDNA en estado transcripcionalmenteinactivo
– Ausencia de reactivación espontanea luego de culminado el tratamiento
– Estado equivalente a “HBV oculta” (?)
Levero M. et al. Current Opinion in Virology 2016, 18:135–143
Estrategias para lograr curación del HBV
1. Inhibición completa de replicación del HBV
2. Restauración de la inmunidad innata/adaptativa contra el HBV
3. Sensibilización para eliminación inmune de hepatocitos infectados por HBV
4. Ataque directo del cccDNA
Levero M. et al. Current Opinion in Virology 2016, 18:135–143
Levero M. et al. Current Opinion in Virology 2016, 18:135–143
Blancos de acción para nuevos tratamientos
Chen G-F et al . Liver International 2017:37 (suppl 1):59-66
INHIBIDOR DE Ag VIRAL
ANALOGO NUCLEOSI(T)DO
INMUNOMODULACION
INHIBIDOR DEL cccDNA+ + +
Controlar replicación y re-amplificación del
ccDNA
Inhibición de procesos del ciclo vital del HBV
•Entrada•Transcripción
•Ensamblaje de la capside•Secreción de proteína
viral
Activar o restaurar blancos de respuesta
inmunológica
Silenciar o eliminar el cccDNA
CURACION FUNCIONAL
CURACION COMPLETA (?)
Posible régimen futuro de tratamiento
Wai-Kay S, et al. Clinical Liver Disease. Vol 8 Nro 4. October 2016
Conclusiones (1)• Infección por HBV continua siendo causa importante de enfermedad hepática
• PegIFN, ETV y TNF (DF y AF) son las drogas fundamentales en el manejo de la infección
• Los beneficios de la Tx antiviral son muy significativos:
– Supresión viral
– Regresión de fibrosis hepática
– Prevención y reversión de descompensación hepática
– Prevención y reversión de complicaciones por HTPortal
• Los beneficios de la Tx antiviral son marginales:
– Desaparición y/o seroconversión de HBsAg y HBeAg
– Prevención de HCC en cirróticos
Conclusiones (2)• La posibilidad de suspensión de NUCs en la “vida real” en muy baja
– El uso de qHBsAg pudiera ser útil
• El Tenofovir alafenamide (TAF) constituye un avance importante en minimizar efectos adversos asociados a Tenofovir disiproxil fumarato (TDF)
• Identificar y tratar grupos de riesgo para reactivación del HBV es fundamental.
• La prevención de reactivación HBV en pts que reciben DAAs para HCV amerita mayores estudios
• La curación “funcional” es rara con el Tx actual
• El logro de la curación “completa verdadera” es el mayor reto actual en el Txdel HBV– Permitirá Tx “finitos” . Reducirá o prevendrá HCC ??
Muchas gracias por su atención