Post on 13-Apr-2017
Mecanismos de Tolerancia y Autoinmunidad
Dr. Martín BozzolaSección de Alergia Pediátrica
Hospital Británico de Buenos AiresDirector de EMC - AAAeIC
Objetivos
• Explicar los mecanismos de tolerancia inmunológica y su mantenimiento a lo largo del tiempo
• Desarrollar las ideas actuales de las etiologías de las enfermedades autoinmunes
• Establecer las bases conceptuales de los mecanismos de daño tisular
• Comentar las potenciales terapias disponibles en la actualidad o a desarrollar en un futuro
Tolerancia - Introducción
• La autotolerancia es el fenómeno por el cual se impide la reactividad hacia lo propio
• La tolerancia se mantiene a lo largo de la vida• Es un mecanismo que puede fallar y generar
un ataque contra el propio organismo• Al contrario de los Ag externos. Los auto-Ag
no pueden ser eliminados y la respuesta es una reacción inflamatoria crónica
Tolerancia
• Es una falta o disminución de la respuesta linfocitaria al exponerse a antígenos– Propios– Extraños
Tolerancia Inmunológica
Señal para Morir
Señal para ↓ Respuesta
Ag no inmunogénicosAg no Accesibles
DELECION
ANERGIASUPRESIÓN
IGNORANCIA
Tolerancia
• Central– Médula osea– Timo
• Periférica– Ignorancia– Anergia en LT y LB– Deleción periférica– Supresión
Tolerancia Central
Médula Osea
Timo
LB Inmaduros
LT autorreactivos
Fuerte Unión a BCR AR
Unión a Ag
Solubles
TCR de LT
c/union a Auto Ag
DELECIÓN
ANERGIA
DELECIÓN POR
SELECCIÓN (-)
Gen AIRE
SI FALLA PASA A TOLERANCIA PERIFÉRICA
Tolerancia Periférica
• Cuando se elude a la Tolerancia Central• Actúa sobre CD4+ (suele ser suficiente)
– Deleción– Anergia
• Ignorancia– Ag no inmunogénicos– Ag Secuestrados (cerebro – C. ant ojo – Testículo)
T. Periférica – Anergia Clonal - LT
Presentación Ag vía LT
Vía TCR/CD3 Luego del Rec Ag
Vía CD28 / B7 en APC
Casi Siempre está
FundamentalAusencia genera
Tolerancia
B7 puede recibir estímulos negativos por CD178 – CD279 (PD-1) o CD272 (BTLA)
T. Periférica – Anergia Clonal - LB
LB
Ag LT dep
Ag LT indep
Vía BCR
CD40/CD154
Vía BCR
Vía TLR
Tolerancia
Tolerancia
T. Periférica- Deleción Clonal
• Gen AIRE– Células que lo expresan
• Células epiteliales medulares del timo• Células estromales linfáticas
– Qué expresan?• Genes ectópicos promiscuos
– Qué provoca?• Deleción de LT autorreacticos• Apoptosis
Apoptosis LT y LB vía Fas
• Apoptosis: Activación de la muerte celular programada
• Fas (Familia de TNF)– LB activados– LT activados
• Fas-ligando– LT activados– Ciertas células epiteliales
Supresión
• Células inmunosupresoras activas que regulan a través de la producción de – IL-10– TGF-beta
• Varios Subsets– Treg– Tr1– CD4+ CD25+ FoxP3+
Rotura de Tolerancia y Autoinmunidad
• La rotura o pérdida de Tolerancia es el pre requisito para el desarrollo de una enfermedad autoinmune– Monogénicas– Poligénicas
APECED
• Autoimmune Polyendocrinopathy Candidiasis and Ectodermal Dysplasia
• Mutación en gen AIRE• No pueden realizar Selección Negativa• También interfiere en la selección natural de
LT reguladores– DBT – I– Hipoparatiroidismo– Insuficiencia Suprarrenal
Otras Monogénicas
• IPEX ▫Mutación FoxP3▫ Impacta en el desarrollo de células supresoras▫ Autoinmunidad multisistémica▫ Enteropatía ligada al X▫ Ataque autoinmune, alergia, anemia hemolítica,
trombocitopenia▫ En general muerte temprana
•Deficiencia de CD25▫ Autoinmunidad multiorgánica▫ Ausencia de molécula esencial para el CD4+CD25+FoxP3+
Falla remoción LT vía Apoptosis
• Errores en la codificación de FAS y FAS-L o en la Caspasa 10
• Sindromes linfoproliferativos autoinmunes• Esplenomegalia y linfadenopatía• Por acumulación de LT CD4- CD8-• También
– Anemia hemolítica autoinmune– Púrpura trombocitopénica autoinmune– Neutropenia Autoinmune
Ruptura poligénica de la Tolerancia
• Fisiopatogenia menos conocida• Presencia de AutoAc y LT reactivos• Eventos desencadenantes desconocidos
• ¿Interacción entre genética y medio ambiente?
Susceptibilidad Genética de la Enfermedad Autoinmune
• La mayoría de las AI son poligénicas• La susceptibilidad requiere de la activación de
varios factores de riesgo• El más fuerte factor es el HLA
– LT incapaces de reaccionar contra AutoAg si no pueden ser presentados por el HLA
RR=Riesgo de la persona CON un determinado CMH
Riesgo de la persona SIN un determinado CMH
Riesgo Relativo según el HLAEnfermedad HLA asociado RR
Espondilitis Anquilosante B27 87.4Sme. Goodpasture DR2 15,9Enf. De Graves DR3 3.7Tiroiditis de Hashimoto DR5 3,2Miastenia Gravis DR3 2.5Artritis Reumatoidea DR4 4.2
DBT – I DQw8DR3
5.63.3
Lupus Eritematoso Sist DR3 5.8
Ejemplos de Elementos que incrementan el Riesgo de Autoinmunes
Factor de Riesgo EnfermedadIDDM2 se expresa 4 veces menos en timo DBT – I
Disminución en timo de AChR-alfa Miastenia Gravis
CIITA (Transactivación de CMH) DBT– I, LES, AR
Mutación gen NOD2: Respuesta Alterada hacia Bacterias
Enfermedad de Crohn
Infecciones en Enfermedad Autoimune
• Reactividad cruzada entre agentes infecciosos y autoantígenos
• ¿Por antígenos secuestrados?• Esclerosis múltiple y sarampión• Estreptococo beta hemolítico y Fiebre
Reumática• Chlamydia y Enfermedad Cardíaca
Polución y autoinmunidad
•Más enfermedad autoinmune en países industrializados
•Rec. Arilhidrocarbono (AHR) que induce el desarrollo de TH17
•AHR se une a varios ligandos▫ Hormonas▫ Eicosanoides▫ Productos del triptofano
•Puede explicar la relación con sexo, dieta, exposición a luz, recaídas
Espectro de la Enfermedad Autoinmune
•5 – 7% de la población•Mayor prevalencia en mujeres•Diagnóstico por síntomas y laboratorio•Refuerza la posibilidad de▫ Otra enfermedad autoinmune en el mismo individuo o en una
familia▫ CMH predisponente▫ Favorable respuesta a la inmunosupresión
•Sistémica u órgano específica•La mayoría cae en el intermedio
Autoinmunes sistémicas y órgano específicas
Sistémica Órgano EspecíficaEsclerodermia Enf. De GravesSme. Sjörgren Tiroiditis de HashimotoLupus eritematoso sistémico Miastenia GravisArtritis Reumatoidea Esclerosis Múltiple
Anemia perniciosaDBT - I
Predominante Mediado por Células
• TH17 disregulados– IL-17 que estimula la expresión de IL-8 y GM-CSF o
G-CSF => INFLAMACIÓN– Artritis reumatoidea– Esclerosis múltiple– DBT – I– Psoriasis Vulgaris
• Deficiencia de LT reguladores
Predominante mediado por Anticuerpos
• Por inmunocomplejos circulantes– Mecanismo tipo III– Depósito en tejidos
• Por Unión directa del Ac al autoAg tisular– Mecanismo tipo II
• Habitualmente se encuentran LT autorreactivos
Lupus Eritematoso Sistémico
Auto Anticuerpos / ADN DC / ARN / RNP (Sm/RNP)
↓Clearence de Cél. ApoptóticasLiberación de Proteínas de Ac. nucleicos
U a BCRTLR 7 y 9
Producción AutoAC
Prolif. LB AR
Manifestaciones de la Enfermedad
IFN + IL-6
Estimulación de DC Plasmocitos
TH 17
Terapias Futuras
•Convencional: Antinflamatorios/Inmunosupresores
•Biológicos▫Formas solubles de Rc para CQ => Etanercep – TNF alfa▫Ac anti CQ => Infliximab – Ac anti TNF alfa▫Antagonista de Rc de CQ => Anakira – Ant. Rc IL-1▫Contra moléculas de superficie
Anti CD28 => LT reguladoras => DESASTRE!!!! Anti CD20 => Rituximab Anti alfa-integrina => Natalizumab
BiológicosDroga Formulación Enfermedad
Anakira IL-1RAArtritis ReumatoideaLES
Etanercept Rc p75 TNF solublePsoriasisArtritis psoriáticaArtritis reumatoidea
Infliximab Anti TNF-alfaEnf. CrohnPsoriasisArtritis reumatoidea
Natalizumab Anti-alfa 4 integrinaEnf. CrohnEsclerosis múltiple
Rituximab Anti CD20Artritis reumatoideaLESVasculitis sistémica