Post on 04-Oct-2018
“ ¿Mejor de vacaciones o continuar tratando? ”
Dra. Marcela Barberán M.
Endocrinóloga- Profesor Asistente
Hospital Clínico U de Chile
Indice
– Introducción: Caso clínico
– Vacaciones : ¿ Qué tratamiento recibe ?
• Bifosfonatos
• Denosumab
• Teriparatide
– Estudios de extensión
– Vacaciones : ¿ Cómo decidir ? ¿ A quienes ?
– Duración de Vacaciones: ¿ Cuánto tiempo ?
– Conclusiones
Introducción: Caso clínico
– Mujer, 60 años, con diagnóstico de Osteoporosis, tratada
11 años con Bifosfonatos ( RIS 6 años, ALN 5 años),
– Sin fracturas últimos 7 años, ni caídas
– Sin nuevos factores de riesgo
– Con suplementos Ca 1000 mg + VD 800 UI
– Sin disminución talla, IMC 25
– DMO 2017 : columna T -1,5 cadera T – 1,9 ( aumento 5%, estable últimos años )
– Médico cabecera se pregunta : “ Vacaciones “ ?
• Continuar ALN ?
• Switch a otro antirresortivo mas potente ?
• Switch a terapia anabólica ?
Preguntas
– ¿ Que tratamiento recibe ?
– ¿ Cómo decidir vacaciones ? ¿ A quienes ?
– Si es así , ¿ Cuánto tiempo ?
Estudios de extensión
Denosumab, Teriparatide
– No considerar “ vacaciones “
– Beneficios se pierden al discontinuar
Bifosfonatos
– ALN- FLEX ( 10 años)
– ZOL- HORIZON ( 6 años)
• Subgrupos población
• Objetivo 1º: Densidad ósea
– RIS ( 7 años): sin placebo
– RIS o IBN
• Escasa evidencia de efecto residual al discontinuar
– ALN o ZOL
• Efecto residual al discontinuar
• Considerar “ vacaciones “
CCM2015
Estudios de Extensión
OL, Open-label; RCT, continuous randomization; reRCT, re-randomization Ferrari S. IBMS-Davos 2010
0 2 4 6 8 10
ALN ( FI T)
Stront ium Ranelate ( TROPOS) n= 8 8 0
RI S ( VERT)
ZOL ( HORI ZON)
DMAB (FREEDOM)
RCT, n=220 OL RIS, n=136
OL ALN ALN fase I I I ALN or PBO ALN or PBO, n=247
OL ALN
DMAB(Phase 2)
reRCT (FLEX), n=1099
reRCT, n=2450
OL DMAB, n=178
Años
2012. Khosla. J Clin Endocrinol Metab, 7(7):2272-2282
2011. Reginster. Drugs, 71 (1): 66-78
Bifosfonatos: Eficacia ( 3-5 años)
Fractura Alendronato( ALN)
Risedronato( RIS)
Ibandronato(IBN)
Zoledronato( ZOL)
RRR (%) RRR (%) RRR (%) RRR (%)
Vertebral 47 41 62 70
Cadera 51 30 NS 41
FLEX: Fracture intervention ( FIT) Long term Extension ( ALN; 5-10 años)
1 año ALN, posterior a FIT
T score CF > -3,5
73 años, T CF -2,2, 34%
fracturas columna
Endpoint 1º
D. ósea CF
Endpoint 2º
DMO otros sitios
Incid. Fracturas
2006. Black. JAMA, 296 (24): 2927- 38
HORIZON: Health outcome and reduced incidence with zoledronic acid (ZOL; 3-6 años)
CCM2015
Core study
N = 7 ,7 3 6
Placebo N = 3 ,8 7 6 ZOL N = 3 ,8 8 9
Random ized in extension
N = 1 ,2 3 3
HORI ZON- PFT core
study ( 3 years)
Extension
( 3 years)
1 ,2 2 1 assigned to ZOL
to m aintain blinding
( follow up < 3 years)
P3 Z3
ZOL
N = 6 1 7
Z6
Placebo
N = 6 1 6
Z3 P3
Extensión de Horizon
Endpoint primario DO en cf Endpoint secundario:
DO en otros sitios Marcadores de recambio óseo Incidencia de fracturas Seguridad
Excluye pérdidas >10%
o con aumentos >15%
2006. Black. JBMR, 27 (2): 243-54
75 años, 50% T CF < -2,5
, 60 % fracturas columna
FLEX: Fracturas vertebrales y cadera
Fractura de columna Fractura de cadera
• Después de 5 años,el riesgo de fracturas
de cadera fue similar entre las que
continuaron vs las que discontinuaron
• Mayor riesgo significativo de fracturas
vertebrales clínicas entre los que
discontinuaron ALN (5.3% vs 2.4%)
Discontinuar ALN/5 años reduce levemente D. ósea vs estabilidad al continuarDiscontinuar aumenta riesgo de fracturas columna clínicas ( 1-2 años )
vs reducción al continuar
ALN
Placebo
ALN
Placebo
-3,7% ES
DMO de columna
Extensión HORIZON: Fracturas vertebrales
morfométricas
CCM2015
Core study:†P < 0.001 relative risk reduction vs placebo (PBO)
* P = 0.0348, relative risk reduction vs Z3P3; n = the number of patients in the analysis population with X-rays at Year 3 and Year 6 ITT = intention to treat , Z3P3 = ZOL for 3 years and placebo for 3 years, Z6 = ZOL for 6 years
1. Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809–1822.
Fracturas vertebrales morfomét ricas
Extensión Horizon
6.2% (30/486)
3.0% (14/469)
5 2 % * ( 1 0 , 7 4 )
% P
atie
nts
Morphom etric Vertebral Fractures
3.3% (92/2822)
Core study1 Extension study
10.9% (310/2853)
7 0 % † ( 6 2 , 7 6 )
Z3P3 Z6 ZOL Core Study (Yr 0-3) PBO
0
5
10
15
Discontinuar ZOL tuvo mayores fracturas columna ( radiológicas) vs continuo ( 6,2 y
3%). 49 % mayor riesgo OR 0,51 ( 0,26-0,95), no así en otros sitios
Discontinuar ZOL/3 años, reduce leve D. ósea vs estabilidad al continuar Discontinuar ZOL aumenta riesgo fracturas columna vs reducción al continuar
Placebo ZOL
En resumen
– FLEX demuestra que ALN a 10 años
• Mantiene D. Ósea vs pérdida modesta en placebo p < 0,001
• Reduce el riesgo de fracturas vertebrales clínicas RR= 0,45 ( 0,24-0,85)
– Extensión HORIZON demuestra que ZOL a 6 años
• Mantiene D. Ósea vs pérdida modesta en placebo p < 0,001
• Reduce el riesgo de fracturas vertebrales morfométricas RR= 0,51 ( 0,26-0,95)
– La evidencia del beneficio está limitado a reducir el riesgo de fracturas vertebrales ( objetivo 2º, “n” pequeño”) , y faltan datos con otros Bifosfonatos
Estudios de extensión
Denosumab, Teriparatide
– No considerar “ vacaciones “
– Beneficios se pierden al discontinuar
Bifosfonatos
– ALN- FLEX ( 10 años)
– ZOL- HORIZON ( 6 años)
• Subgrupos población
• Objetivo 1º: D. ósea
– RIS ( 7 años): sin placebo
– RIS o IBN
• Escasa evidencia de efecto residual
– ALN o ZOL
• Efecto residual al discontinuar
• Considerar “ vacaciones “
Denosumab: Densidad ósea ydiscontinuación
2011. Bone. JCEM 96: 972-80
Discontinuar Denosumab/ 2 años, abrupta reducción D. ósea ( 1 año ) vs placebo y elevación de marcadores óseos ( 9 , 12 meses), “ Efecto Rebote
”
Denosumab: Fracturas y discontinuación
– n= 1001, discontinuaron Denosumab ( FREEDOM) vs 470 placebo
, al menos 2 dosis o placebo, seguidas a 7 meses post última dosis
– Radiografía columna en intervalos ( 5,6,8,10 años FREEDOM) y según clínica
– Objetivo: fracturas vertebrales nuevas o progresión de antiguas
– Resultados:
• Fracturas vertebrales post suspensión ( 7,1 % año) vs placebo ( 8,5% año), similar en no vertebrales
• Múltiples fracturas vertebrales ( > 1 ): 61% Denosumab vs 39% placebo, OR 3,9 ( 2,1-7,2)
• Fracturas previas resultó ser predictor de múltiples fracturas al discontinuar
2018. Cummings. JBMR 33: 190- 98
Teriparatide: Fracturas y discontinuación
Discontinuar Teriparatide a 18 meses, disminuye rápido D. ósea vs placebo pero persiste efecto anti fractura de columna
2004. Lindsay. Arch Int Med 164: 2024-2030
FLEX: Predictores de fracturas
D. ósea cadera y CF Edad, D. ósea cadera y CF ( basal)
basal
1 año
2014. Bauer. JAMA, 174 (7): 1126-34
Se beneficiarían con ALN a largo plazo ( 10 años) grupo “ alto riesgo” • T score cadera o CF <= - 2; < = -2,5
• A mayor edad
DMO CF, cadera y fracturas vertebrales incidentes ( basal)
Extensión HORIZON: Predictores de fracturas vertebrales morfométricas
2014. Cosman. JCEM, 99: 4546-54
Se beneficiarían con ZLN a largo plazo ( 6 años) grupo “ alto riesgo” • T score cadera o CF <= - 2, 5
• Fracturas columna prevalentes al entrar a extensión
En resumen,
Predictores del riesgo de fracturas en Vacaciones
• Edad– RR 1,53 ( 1,26-1,85) por cada
5 años de incremento en FLEX , pero no en HORIZON
– fracturas clínicas ( > 75 años)
• T score <= - 2,5 femoral o cadera– Fracturas clínicas: FLEX * 2
– Fracturas columna MF: HORIZON * 3-4
• Fracturas incidentes MF– HORIZON,
– Fracturas columna MF * 5
• Factores de riesgo– HORIZON,
– Número factores riesgo aumento riesgo fracturas
Bifosfonatos y riesgos ( 5-10 años)
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2016. Adler JBMR, 31 (1): 16-35
Se previenen 160 fracturas por
1 fractura atípica potencialRiesgo
FFA 10-5 añosBifosfo natos
Bifosfonatos: Vacaciones ¿ A quienes ?
2012. Moro. Med Clin (Barc ) , 148 81) :24-29
.
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Figure 2
Caso clínico
– Mujer, 60 años, con diagnóstico de Osteoporosis, tratada
11 años con Bifosfonatos ( ALN 4 años, RIS 7 años),
– Sin fracturas últimos 7 años, ni caídas
– Sin nuevos factores de riesgo
– Con suplementos Ca 1000 mg + VD 800 UI
– Sin disminución talla, IMC 25
– DMO : columna T -1,5 cadera T – 1,9 ( aumento 5%, estable últimos años )
– Médico cabecera le indico : “ Vacaciones “ y monitoreo
• Continuar RIS ?
• Switch a otro antirresortivo mas potente ?
• Switch a terapia anabólica ?
Denosumab: recomendaciones
– Dado potencial aumento del riesgo de fracturas vertebrales múltiples post discontinuación de Denosumab ( nivel bajo de evidencia )
– Evaluar el riesgo de fracturas posterior a 5 años de su uso
• Alto riesgo ( T score < -2 a -2,5, fracturas vertebrales, FRAX alto)
• Continuar Denosumab 10 años y luego switch a Bifosfonatos
• Bajo riesgo ( T score > -2 a -2,5)
• Considerar suspensión de Denosumab pero switch a Bifosfonatos
– Régimen “óptimo “ de Bifosfonatos no conocido
• 6 PM Denosumab 7 años + ZOL 6 meses post, disminuyó D. ósea 18-23 m
• 250 PM Denosumab 2 años + ALN 1 año post, evitó pérdida ósea
2017. Tsourdi. ECTS Position Statement1, 105 : 11-17
2017. Reid. Calcif Tiss Int, 101: 371-74
2012. Freemantle, 23: 317-23
Bifosfonatos: Vacaciones ¿ Cuánto tiempo ? ( DMO, MRO)
Se beneficiarían reinicio de Bifosfonatos ( “ Vacaciones temporales” )• 2- 3 años vacaciones : pérdida >= 3 % D. ósea “ alto riesgo”
2014. Bauer. JAMA, 174 (7): 1126-34
¿Mejor de vacaciones o continuar tratando? . Conclusiones
Bifosfonatos
Leve disminución
densidad ósea
Fracturas columna datos
limitados
Leve aumento de marcadores
Lento retorno riesgo basal
Vacaciones y monitoreo ( 3-
5 años, RIESGO )
Denosumab
Rápida disminución densidad ósea
Fracturas columna datos limitados (
múltiples )
Rápido aumento de marcadores
Rápido retorno riesgo basal
Sin Vacaciones
Teriparatide
Posible persistencia de
efecto post fármaco ?
Transición a otros fármacos post suspensión
en grupos de “ alto riesgo “
2018. Lewiecki. Endocrine Society
Conclusiones
Terapia BF 3-5 años
Beneficios reducción fracturas cadera y columna
Riesgos
Terapia BF > 3-5 años
Beneficios reducción fracturas columna
sólo
Riesgos
Conclusiones
Terapia BF > 6-10 años • Decisiones deben individualizarse según eficacia largo plazo de BF; seguridad y riesgo de fractura
• Considerar “ Vacaciones” en todos quienes se han tratado con > 5 años (ALN) o 3 años (ZOL)
• Hay que reevaluar 1-3 años después de suspensión de BF
• La decisión de reasumir tratamiento depende : nuevas fracturas, f riesgo, DMO
Beneficios no
probados
Riesgos inciertos
Bifosfonatos: Osteonecrosis mandíbula
• Mantener buena higiene oral, visitas dentales regulares y terminar tratamientos invasivos previo inicio de BF
• Suspender meses antes de tratamientos dentales invasivos ( 2 meses antes y después ?)
• Uso de marcadores de recambio óseo no está validado
• Tratamiento < 4 años
– Sin factores de riesgo: sin retraso en cirugía oral
– Con factores de riesgo: suspensión 2 meses previo ?
• Tratamiento > 4 años
– Suspensión 2 meses previo y después ? ( cicatrización )
– Evitar implantes y extracciones de raíces
2014. Ruggiero. J Oral Maxillofac Surg, 72: 1938-56
Bifosfonatos: RAM
• Insuficiencia renal – Contraindicación con VFG < 30-35mL/min – BF endovenosos y falla renal
• Precaución: añosos, falla renal, uso concomitante nefrotóxicos Evaluar previo cada infusión
• Reacción fase aguda / Flu like – BF endovenosos u orales en altas dosis– 30% primera dosis – Fiebre, mialgias, artralgias.– Paracetamol 1-2 hr pre tratamiento reduce síntomas
• Cáncer de esófago Sin asociación• Fibrilación auricular
– Un estudio demostró asociación con zoledronato– No replicado en otros estudios
2016. Camacho. Endocrine Practice, 22 (Suppl 4)
2014. Cosman. Osteoporos Int, 25:2359–2381
Bifosfonatos: Osteonecrosis mandíbula
• ONJ confirmada
– área de hueso maxilofacial expuesto que no cicatriza después de 8 semanas, quien ha recibido/ recibe BF ( denosumab) , sin antecedente RT craneofacial
– Sobre supresión remodelación ósea, infección, inhibición angiogénesis, auto inmune
• ONJ sospechada
8
Lecture 10: Adverse Effects of Osteoporosis Medications, Combination Therapy and Drug Holidays
Osteonecrosis of the Jaw (ONJ)
Defined as:
1. Exposed bone in the
maxillofacial region that
does not heal within eight
weeks in a patient after
identification by a health
care provider
2. Exposure to an
antiresorptive agent
3. No history of radiation
therapy to the
craniofacial region
Khan AA, et. al., J Bone Miner Res, 2015, 30; 3-23
Incidence:
• Oncology: 1-15%
• Osteoporosis: <0.001% to 0.15%
Photo Courtesy of M KraenzlinIncidencia:
• Oncología: 1-15% (2003 )
• Osteoporosis: < 0,001- 0,15%
• Reportes casos durante uso > 5 años
• > riesgo: vía EV, corticoides, quimioterapia, comorbilidades, extracción dental o cirugía, tabaco
2015.Khan. J Bone Miner Res, 30:3-23