Post on 07-Aug-2015
XENOBIOTICOS
REALIZADO POR:Jheny lisett Úsuga David.Juan Pablo Arboleda.ESTUDIANTES DE MEDICINA.
MAYO 2015
Importancia Biomédica
El conocimiento del metabolismo de Xenobióticos es básico para un entendimiento racional de la farmacología y la terapéutica, farmacia, toxicología, manejo del cáncer y drogadicción.
Principales Clases De Xenobióticos
• Fármacos.
• Carcinógenos Químicos.
• Diversos Compuestos Tales Como Bifeniles Policlorados y Ciertos Insecticidas.
Fases Del Metabolismo De Xenobióticos
• Fase 1: Hidroxilación - Catalizada por Monooxigenasas o Citocromo P450.
RH + O2 + NADPH + H+ R-OH + H2O + NADP
• Fase 2: Los compuestos hidroxilados se convierten en metabolitos polares por medio de Conjugación con Ácido Glucurónico.
• El propósito general de las fases del metabolismo de Xenobióticos es aumentar su Hidrosolubilidad (polaridad) y así la excreción del cuerpo.
“Algunas Reacciones Pueden Llegar Aumentar Su Actividad Biológica y Tóxica…”
Citocromo P450Biocatalítico Más Versátil…
• El símbolo raíz abreviado CYP denota un citocromoP450.
• Número arábigo designa la familia. Misma familia si muestran 40%o más de identidad se secuencia de a.a.
• Letra mayúscula india subfamilia, si hay dos o más miembros. Misma subfamiliasi muestran más de 55% de identidad de secuencia.
• Números individuales al azar.
“CYP1A1: Citocromo P450, miembro de la familia 1, subfamilia A y es el primer miembro individual de esa subfamilia…”
Citocromo P450
• Son Hemoproteínas.
• Se encuentran en Bacterias, Archaea y Eucariotas.
• Citocromo P450 Reducido Citocromo P450 Oxidado
RH + O2 R-OH + H2O
“Activación Reductiva De Oxígeno…”
Citocromo P450
• Casi todas las isoformas del Citocromo P450 son inducidas.
- Comprende transcripción aumentada de mRNA para Citocromo P450.
- Interacción Farmacológica: Efectos de un fármaco se alteran por la administración previa, concurrente o posterior de otro.
- Ej: Warfarina (CYP2C9) – Fenobarbital (INDUCTOR DE CITOCROMO P450).
• CYP1A1: Metabolismo de hidrocarburos aromáticos policíclicos. Actúa en carcinogénesis producida por estos agentes. En pulmones pueden convertirse de PHA inactivos a carcinógenos activos. (Hidroxilación)
• CYP2A6: Metabolismo de Nicotina. Posee un alelo natural, y dos alelos nulos o inactivos.
Se ha evidenciado que individuos con los dos alelos nulos, al parecer están protegidos de volverse fumadores dependientes de tabaco.
• Metabolismo de compuestos endógenos: Esteroides.
• Especificidad de sustrato. Actuando sobre muchos compuestos.
• En Retículo Endoplásmico Liso o Mitocondria.
• Sus productos en ocasiones son mutagénicos o carcinógenos.
• Inhibidos por fármacos.
• Polimorfismos Genéticos.
• Actividad alterada en tejidos enfermos.
REACCIONES DE CONJUGACIÓN • Preparación para la
eliminación.• Conjugación con ácido
glucurónico, acetilación, sulfato o glutatión, o Metilación.
• Xenobióticos – Derivados de hidroxilación.
FASE 2 DE SU METABOLISMO.
ACIDO UDP GLUCORONICO
• Donador glucoronil y glucuronosiltransferasa• Se hace menos liposoluble y se excreta.• RE – Citosol. (catalíticos)• Fijar a O2- N – S de sustratos• Anilina, acido benzoico, mepromabato y esteroides
(glucorónidos).
frecuente
SULFACIÓN (PAPS)
• Alcoholes, fenoles, arilaminas.• Donador sulfato • Adenosina 3´-fosfato-5´-fosfosulfato (sulfato activo).• Otros esteroides, glucosaminoglucanos, glucolípidos y
glucoproteínas.
CONJUGACIÓN CON GLUTATIÓN (GSH).
• Tripéptido (A. glutámico, Cisteína y Glicina).• G. sulfhidrilo-cisteína (importante)• Electrofílicos (tóxicos- carcinógenos).• Cloruro de hidrógeno, ácidos halógenos, radicales libres y
algunos A. de Lewis(BH3).• Conjugan GSH nucleofílico como Glutatión S-transferasa. R-GSH R-S-G • Citosol Hepático. • A.mercaptúrico
DNA,RNA proteína celular MECANISMO DEFENSA
Otras funciones importantes:
• Peróxido de Hidrogeno• Reductor intracelular y
antioxidante • Transporte a.a (riñón)
ACETILACIÓN
• Acetil-CoA (acetato activo)• Acetilo• Acetiltransferasas – citosol• Isoniazida• Lentos y rápidos (depuración sangre)
METILACIÓN
• Metiltransferasas• S – adenosilmetionina (donador metilo)
FACTORES QUE AFECTAN LA ACTIVIDAD ENZIMATICA EN METABOLISMO DE XENOBIOTICOS
• EDAD, GENERO Y OTROS• Actividad – Diferir en especies • Diferencias importantes – factores genéticos
INHIBIDOR ENZIMATICOINDUCCIÓN ENZIMATICA:
• Fenobarbital, hidrocarburos• Importante adecuada anamnesis.• Influir dosis fármacos (cirrosis hepática)
RESPUESTAS A XENOBIOTICOS
• Efectos farmacológicos, tóxicos, inmunitarios y carcinógenogenicos.
• Un fármaco la fase 1: producir forma activa o disminuir o terminar su acción.
• Mecanismos bioquímicos
RESPUESTAS A XENOBIOTICOS
Farmacogenetica : factores genéticos, variación respuesta a fármacos y toxicidad.
POLIMORFISMOS:• Afectan metabolismo fármacos (cualquier enzima incluso P450) transportadores y receptores
• CIANURO-MUY TOXICO cantidades • Fármacos adecuadamente – No tóxicos
XENOBIÓTICO
UNION COVALENTEA MACROMOLECULAS
METABOLITO REACTIVO XENOBIÓTICO
LESION CELULAR
PRODUCCION DE ANTICUERPOS
HAPTENO MUTACIÓN
CANCER
LESIÓN CELULAR
GSH S-transferasa oEpóxido oxidasa.Citocromo P450
• e.h + P450: dihidrodioles.
* monooxigenasas RE*epóxido-hidrolasa RE
FARMACOGENÓMICA
• Genómica, proteómica, bioinformática, bioquímica y toxicología. Fármacos nuevos + seguros
* CHIPS DE GEN - P450CYP2D6 met. antidepresivos,Anticonceptivos, B-bloqueadores y quimioterapicos
BIBLIOGRAFIA
• Bioquímica de Harper 29 edición.• https://www.google.com.co/url?sa=t&rct=j&q=&
esrc=s&source=web&cd=1&ved=0CBwQFjAA&url=http%3A%2F%2Fwww2.uah.es%2Fsancho%2Fquimica%2F08-09%2FTEMA%252015.doc&ei=EtMtVYS1G8LHsQTI5YHoCw&usg=AFQjCNGoeJZ5kpaOrbgJUcxUnx_NhJzbPg&sig2=jcT9V4kPP7DuN67_sErrDQ