•PREFORMULACIÓN ESTABILIDAD QUÍMICA

EJEMPLOS

M. en F. LETICIA HUERTA FLORES

1. Las sustancias pueden degradarse a sustanciastóxicas. Por lo tanto es importante determinar no solocomo los fármacos se pierden con el tiempo sinotambién cuales son los productos de degradación.

Importancia del conocimiento de la degradación química

Sumie Y., Stella V., Stability of Drugs and Dosage Forms. Kluewr Academic., New York, 2000.

• En algunos casos la los productos de degradaciónpueden ser de toxicidad conocida. Por ejemplo lapralidoxima se degrada por dos vías paralelas,sensibles al pH. Bajo condiciones de pH alcalino, elproducto tóxico que se forma es el cianuro.

Sumie Y., Stella V., Stability of Drugs and Dosage Forms. Kluewr Academic., New York, 2000.

Las dos vías paralelas de degradación de la pralidoxima (tratamiento del

envenenamiento con pesticidas organofosforados y sustancias relacionadas que

ejerzan efecto anticolinesterasa), conducen a la formación de cianuro bajo

condiciones de pH básico.

• El producto de degradación de la tetraciclina esepianhidrotetraciclina, causa relacionada delsíndrome de Fanconi.

.La deshidratación y epimerización de la tetraciclina, conduce a la formación de

epianhidrotetraciclina, conocida por estar asociada con el sindrome de Fanconi.

Sumie Y., Stella V., Stability of Drugs and Dosage Forms. Kluewr Academic., New York, 2000.

2. La degradación de los fármacos puede hacerinaceptable estéticamente al producto. Los productosse consideran que están adulterados si presentancambios significantes, en color, olor que han ocurridocon el tiempo. Ej. La epinefrina es oxidada aadrenocromo, presenta un color rojo muy intenso.

. Oxidación de la epinefrina a adrenocromo que presenta una coloración intensa.

Sumie Y., Stella V., Stability of Drugs and Dosage Forms. Kluewr Academic., New York, 2000.

Reacciones que disminuyen la cantidad de fármaco activo

• Hidrólisis

Para la mayoría de los productos parenterales, el fármaco entra en contacto con el agua e, incluso en formas de dosificación sólidas, la humedad se presenta a menudo, aunque en cantidades bajas.

ß-lactámicos

AmpicilinaEstéres

Aspirina

Sumie Y., Stella V., Stability of Drugs and Dosage Forms. Kluewr Academic., New York, 2000.

• Las lactonas o esteres cíclicos, también puedensometerse a hidrólisis.

Lactonas representativas de interés farmacéutico susceptibles a hidrólisis.Tenga en

cuenta que, a diferencia de los ésteres, en las lactonas a menudo existe un

equilibrio dinámico (dependiente del pH) con sus carboxilatos.

Sumie Y., Stella V., Stability of Drugs and Dosage Forms. Kluewr Academic., New York, 2000.

• Los enlaces amida se encuentran comúnmente en lasmoléculas de los fármacos. Los enlaces amida sonmenos susceptibles a hidrólisis que los enlaces éster,ya que el carbono del carbonilo de la amida es menoselectrofílico y el grupo saliente amina es más pobre.

Amidas representativas de interés farmacéutico que son susceptibles a hidrólisis.

Sumie Y., Stella V., Stability of Drugs and Dosage Forms. Kluewr Academic., New York, 2000.

• Epimerización

Reacomodamiento estérico

del grupo dimetilamino en

solución a pH superior a 3 Poca actividad

antimicrobiana

Epimerización de tetraciclinas

Sumie Y., Stella V., Stability of Drugs and Dosage Forms. Kluewr Academic., New York, 2000.

Descarboxilación y eliminación

• Los fármacos que tienen un ácido carboxílico sonsusceptibles algunas veces a descarboxilación, elácido 4-amino salicílico es un buen ejemplo.

• Otras reacciones de eliminación que han sidoreportadas por varios fármacos, son p.ej. En eltrimelamol los grupos hidroximetil soneliminados y para dar lugar a formaldehido.

Sumie Y., Stella V., Stability of Drugs and Dosage Forms. Kluewr Academic., New York, 2000.

Fármaco contra la tuberculosis

CO2

Pierden CO2

cuando se calienta

Sumie Y., Stella V., Stability of Drugs and Dosage Forms. Kluewr Academic., New York, 2000.

• Deshidratación

La eritromicina es susceptible a la deshidratación catalizado por ácido, mientras que las prostaglandinas E1 y E2 son sometidas a deshidratación seguido de isomerización.

Carece de actividad

antimicrobiana

Sumie Y., Stella V., Stability of Drugs and Dosage Forms. Kluewr Academic., New York, 2000.

Oxidación

• Es una vía química de degradación bien conocida paraproductos farmacéuticos.

• El oxígeno que participa en la mayoría de lasreacciones de oxidación, es abundante en el entornoal que están expuestos los productos farmacéuticos,ya sea durante el procesamiento o el almacenamientoa largo plazo.

Sumie Y., Stella V., Stability of Drugs and Dosage Forms. Kluewr Academic., New York, 2000.

• Los mecanismos de oxidación de los fármacosdepende de la estructura química y de la presencia deespecias reactivas y otros oxidantes.

• Las catecolaminas como la metildopa y epinefrina sonrápidamente oxidables a quinonas, el ácido 5-aminosalicílico sufre oxidación formando quinonaimina.

Sumie Y., Stella V., Stability of Drugs and Dosage Forms. Kluewr Academic., New York, 2000.

Catecolaminas que son suceptibles a oxidación.

Aquellos con grupos hidroxilos

unidos a anillo aromático

Carece de actividad

terapéutica

Sumie Y., Stella V., Stability of Drugs and Dosage Forms. Kluewr Academic., New York, 2000.

Fotodegradación

• La fotodegradación ha sido reportada por ungran número de fármacos. El mecanismo de esasreacciones es generalmente muy complejo.

• La fotodegradación es a menudo acompañadade oxidación en presencia de oxígeno.

Sumie Y., Stella V., Stability of Drugs and Dosage Forms. Kluewr Academic., New York, 2000.

Fotodegradación del nifedipino

Sumie Y., Stella V., Stability of Drugs and Dosage Forms. Kluewr Academic., New York, 2000.