Prevención primaria de la DMFármacos cardiovasculares y DM

de novo

XXXV Congreso Nacional de la SEN

Málaga , Octubre 2005

Prevención primaria de la DMFármacos cardiovasculares y DM de novo

• La población hipertensa es una población con riesgo elevado de aparición de diabetes

• ¿Los fármacos hipotensores pueden potenciar el desarrollo de DM?

• ¿La aparición de DM en los pacientes hipertensos incrementa el riesgo CV?

• ¿Podemos prevenir el desarrollo de DM en los pacientes hipertensos?

La población hipertensa es una población con riesgo elevado de aparición de diabetes

• Existe una fuerte asociación multifactorial entre hipertensión y diabetes solo explicada en parte por el incremento paralelo de la hipertensión, obesidad y diabetes con la edad.

• Se ha hipotetizado si la insulina /resistencia a la insulina contribuye en la patogénesis de la hipertensión.

• Parientes de 1er grado normotensos de hipertensos tienden a presentar una mayor resistencia a la insulina.

• La resistencia a la insulina es un atractivo candidato para ayudar a explicar la frecuente asociación de hipertensión, diabetes y obesidad.

Factores Genéticos

Resistencia insulina/ obesidad

Factores ambientales

Proliferación células endoteliales renales Leptina

↑ AGL y Lípidos

↑ Glucosa ↑ Insulina↓ Actividad

ANP↑ Acividad

SRAA↑ Actividad

SNS

↑Presión hidrostática intrarrenal

Glicación de proteinas

glomerulares

↑ Reabsorción de Na

Retención líquidos

Expansión volumen

Dilatación vascular renal

↑ FG y presión intracapilar

Hipertensión

Glomeruloesclerosis e Insuficiencia renal

F A

. E

l-Ata

t, J

Am

So

c N

ep

hro

l, 2

00

4

Acciones hemodinámicas de la insulina

Hiperinsulinemiacompensadora

Insulina

ResistenciaInsulina

Reabsorción sodioActivación bomba de cationes

ET-1 ActivaciónSNC

NO

↑Volumen plasmático Vasoconstricción Vasodilatación

++ -

Insulin ResistanceAtherosclerosis Study (IRAS)

Saa

d M

F. H

yper

ten

sio

n. 2

004;

43:1

324-

1331

Prevención primaria de la DMFármacos cardiovasculares y DM de novo

• La población hipertensa es una población con riesgo elevado de aparición de diabetes

• ¿Los fármacos hipotensores pueden potenciar el desarrollo de DM?

• ¿La aparición de DM en los pacientes hipertensos incrementa el riesgo CV?

• ¿Podemos prevenir el desarrollo de DM en los pacientes hipertensos?

La Reducción de la PA

o La Reducción de 5-6 mmHg en PAD durante 5 años1:

↓ 40% ACVA↓ 15% Eventos Coronarios

o La Reducción de 10 mmHg en PAS durante 4 años2:

↓ 18% Mortalidad CV ↓ 26% Complicaciones CV ↓ 30% ACVA ↓ 23 % Eventos Coronarios

2 Staessen JA. Lancet 2000;355:865–72.

1 Collins R, MacMahon S. Br Med Bull 1994;50:272–98

Modelo 1: ajustado por edad, sexo, raza y uso de otros hipotensores.Modelo 2: Modelo 1 + BMI, I. Cintura/cadera, educación, tabaco, alcohol y actividad física.Modelo 3: Modelo + PAS, PAD, insulina en ayunas, hipercolesterolemia, enfermedad CV, ERC, historia familiar de diabetes

Efectos metabólicos del Carvedilol y Metoprolol en pacientes con diabetes tipo 2 e hipertensión

Estudio GEMINI

7

7,1

7,2

7,3

7,4

7,5

7,6

Basal Mes 1 Mes 2 Mes 3 Mes 4 Mes 5

Hb

A1c

%

Carvedilol

Metoprolol

Bakris GL. JAMA 2004, 292: 2227-36

Nº de Participantes: 1235

Carvedilol 454 390 449 452 453 454

Metoprolol 654 550 643 655 655 657

(Cambio respecto basal: 0.02%, p=0,65)

(Cambio respecto basal: 0.15%, p=0,001)

Comparación tratamiento Carvedilol / Metoprolol

Estudio GEMINI

Grupo Carvedilol Grupo MetoprololR.R (IC 95%)

P

Reducción resistencia insulina (HOMA-IR)

-9,1% -2,0%-7,2% (-13,8 a -0,2)

<0,004

Incremento HbA1c

>0,5%22% 30%

0,64 (0,49-0,85)

<0.002

Incremento HbA1c >1% 7% 14,2%0,46 (0,3-0,7)

<0,001

Reducción EUA

(albúmina/creatinina)-14,0 % +2,5%

-16,2% (25,3-5,9)

<0.03

Desarrollo de microalbuminuria

6,4% 10,3%0,6 (0,36-0,70)

<0,04

Angiotensina II

LIFE: Diabetes de inicio reciente

B. Dahlöf at the American College of Cardiology, Atlanta, GA, March 17-20, 2002.

Intención de tratamiento

Losartán

AtenololAtenolol (n = 3.979)

Losartán (n = 4.019)

Mes del estudio 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 660,00

0,01

0,02

0,03

0,04

0,05

0,06

0,07

0,08

0,09

0,10

Reducción del riesgo ajustado 25%, p <0,001Reducción del riesgo no ajustado 25%, p <0,001

Tas

a d

e cr

iter

io d

e va

lora

ció

n

23

New-onset diabetes (n=362)ALPINE

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9p<0.05

No ofpatients

Lindholm LH, J Hypertens 2003

HCTZ

Candesartan

Mean change of 2-h OGTT in a sub-sample from baseline to 12 months (n=98)

p<0.001

-10

0

10

20

30

HCTZ Candesartan HCTZ Candesartan HCTZ Candesartan

Baseline 55.3 58.1 5.56 5.63 9.2 9.512 months 81.7 52.3 6.29 5.26 12.4 9.4

(mlU/L)S-insulin/P-glucoseP-glucoseS-insulin

(mmol/L)

p<0.001

-0.5

0

0.5

1 p<0.01

-1

0

1

2

3

4

Lindholm LH, J Hypertens 2003

CHARM-Overall: New diagnosis

of diabetes mellitus

0 1.0 2.0 3.0 3.5 years0

2

4

6

8 p=0.020

HR 0.78 (0.64-0.96)

Placebo

Candesartan

12

10 202 (7.4%)

163 (6.0%)

Candesartan 2715 2565 2395 1662

Placebo 2721 2501 2304 1622

Proportion of patients (%)

Cardiovascular Therapies andRisk for Development of Diabetes

• CAPPP• STOP-2 • HOPE• INSIGHT.• LIFE• ALLHAT• ANBP-2• SCOPE• ALPINE• CHARM• INVEST

106.000 pacientes

94% de los pacientes tenían una edad ≥ 60 años

88.000 pacientes no tenían diabetes en la visita basal

14.590 negros y 13.391 “Hispanicos”

Seguimiento de 1 a 8 años.

Pepine Carl J. J Am Coll Cardiol 2004;44:509 –12

% Reducción de DM “de novo” en ensayos clínicos controlados por grupos de tratamiento

-120

-100

-80

-60

-40

-20

0CAPPP STOP-2 HOPE ALLHAT ANBP-2 LIFE SCOPE CHARM INVEST ALPINE STOP-2 INSIHGT ALLHAT

% R

ed

uc

ció

n D

M d

e n

ov

o

IECA ó ARA 2

CA + IECA ó ARA 2

CA SOLO

Pepine Carl J. J Am Coll Cardiol 2004;44:509 –12

Trial Paño N Seg Edad Riesgo Sec TB

ALLHAT 2002 21.294 4,9 67 29 T 41%

CAPPP 1999 10.413 6,1 53 6 TóB

INSIGHT 2000 5.019 3,5 65 14 T 40%

INVEST 2003 16.176 2,7 66 29 B 60%

LIFE 2002 7.998 4,8 67 18 B 58%

NORDIL 2000 10.154 4,5 60 9 TóB 48%

STOP-H2 1999 5.985 5,0 76 33 TóB 29%

TOTAL 76959 36 581 Clásicos

Potencial diabetogénico de las combinaciones de diuréticos tiazídicos y betabloqueantes en pacientes hipertensos

A meta-analysis of available trials

0,5 0,6 0,8 1 1,25 1,67 2

Riesgo RelativoFavorece nuevos Favorece clásicos

RR 95%IC

0.77 (0.71-0.84)

0.89 (0.78-1.03)

0.70 (0.54-0.90)

0.85 (0.77-0.95)

0.75 (0.64-0.88)

0.87 (0.73-1.03)

0.97 (0.76-1.23)

0.81 (0.77-0.86)

Mason JM. J Hypertens 2005;23:1777–1781

40 368 Nuevos

Estudio T BDiab Novo

Nuevos Ttos

Diab Novo

Dur. Años p NNT NNT/año NNT/30 a

CAPPP 5230 380 5183 337 6,1 0,39 125 763 25

INSIGT 2511 137 2508 96 3,5 0,01 59 207 7

LIFE 3979 319 4019 241 4,8 0,001 50 240 8

ALHAT

2 amlodip 6766 295 3954 132 2 0,006 91 182 6

4 amlodip 6766 302 3954 154 4 0,04 167 668 23

2 lisino 6766 295 4096 101 2 <0,1 53 106 4

4 lisino 6766 302 4096 119 4 <0,01 63 252 8

INVEST 11309 589 11267 499 2,7 <0,05 125 338 11

HOPE 2883 155 2837 102 5 <0,001 56 280 9

Structure Activity RelationshipStructure Activity Relationship

Losartan Irbesartan

Eprosartan no PPAR Activation

TelmisartancLogD = 4,6cLogD = 1,28cLogD = 0,64

Lipophilicity, Potency

ATAT11-Receptor Blockers Activate -Receptor Blockers Activate

PPARPPAR

EC50 Pioglitazone 0.2 mmol/L

EC50 Telmisartan 5.02 mmol/L

EC50 Irbesartan 26.97 mmol/L

EC50 Losartan >50 mmol/L

Schupp M et al., Circulation 2004, 109: 2054-2057

Efecto de ARA-2 sobre PPAR

0

5

10

15

20

25

30

nº

de

ve

ce

s q

ue

lo

ac

tiv

a

Benson et al. Hypertens 2004;43:993–1002

Tratamiento de la HTA y DM de Novo

• Tratamientos con posibilidad de incrementar la aparición de diabetes mellitus (Tiazidas y Betabloqueantes)

• Tratamientos metabólicamente neutros (Calcioantagonistas)

• Tratamientos que reducen la aparición de diabetes mellitus (IECA y ARA II).

• Nuevos mecanismos de protección en algunos de estos agentes

Prevención primaria de la DMFármacos cardiovasculares y DM de novo

• La población hipertensa es una población con riesgo elevado de aparición de diabetes

• ¿Los fármacos hipotensores pueden potenciar el desarrollo de DM?

• ¿La aparición de DM en los pacientes hipertensos incrementa el riesgo CV?

• ¿Podemos prevenir el desarrollo de DM en los pacientes hipertensos?

The Uppsala Study: Estudio multivariante de las variables identificadas como factores

de riesgo de IAM después de los 60 años

Excluyendo proinsulina Incluyendo proinsulina

Riesgo relativo p Riesgo relativo p

Con Tratamiento Antihipertensivo (n=291)

Cambio en glucosa 1.50 (1.25 - 1.78) 0.0001 1.29 (1.06 - 1.55) 0.01

Relación LDLc/HDLc 1.32 (1.10 - 1.51) 0.004 1.28 (1.05 - 1.49) 0.02

Pro-insulina intacta NA NA 1.33 (1.01 - 1.78) 0.05

Sin Tratamiento Antihipertensivo (n=1358)

Cambio en glucosa 1.04 (0.86 - 1.24) 0.72 0.99 (0.81 - 1.21) 0.98

Relación LDLc / HDLc 1.42 (1.22 - 1.67) >0.0001 1.39 (1.18 - 1.61) 0.0001

Cambio en PAS 1.24 (1.03 - 1.48) 0.02 1.26 (1.01 - 1.55) 0.04

Pro-insulina intacta NA NA 1.38 (1.13 - 1.67) 0.0016

Dunder K. BMJ 326:681-84, 2003

Glucemia & Eventos CV Meta-Regression Analysis

• 20 estudios• 95.783 personas.• Seguimiento medio 12,4 años (4-18 años)• 1.193.231 personas-años• Glucemia basal y glucemia postpandrial • 3.707 eventos CV tabulados según glucemia basal• Glucemia 75 mg/dl (4.2 mmol/L) RR = 1

Coutinho M et al. Diabetes Care. 1999;22:233-240.

G & Eventos CV: Meta-Regression

RR

NB: 2 h G=140: RR=1.58 (1.19-2.10) Ayunas G=110: RR=1.33 (1.06-1.67)

Después de retirar todos DM: P = 0.0006 for 2 h GP = 0.06 for FPG

Coutinho M, Gerstein HC et al. Diabetes Care. 1999;22:233-240.

72 108 144 180 198 72 90 108 126 144 163

2 h Glucosa Glucosa Ayunas

Rie

sgo

Rel

ativ

o

Glucosa en ayunas

Rie

sgo

(95

% I

C)

Riesgo: 21% (IC 18-24) incremento por 1 mmol/L incremento en glucosa

Riesgo: 23% (IC 19-27)Incremento por 1 mmol/L incremento en glucosa

Riesgo: 19% (CI 15-22)Incremento por 1 mmol/L incremento en glucosa

Total ACV Total CI Muerte CV

Diabetes Care 2004: 2836

Glucemia en ayunas vs. ECV Estratificado por sexo y ajustado por edad

4.0

2.0

1.0

0.5

4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0 7.5 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0 7.5 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0 7.5

Prevención primaria de la DMFármacos cardiovasculares y DM de novo

• La población hipertensa es una población con riesgo elevado de aparición de diabetes

• ¿Los fármacos hipotensores pueden potenciar el desarrollo de DM?

• ¿La aparición de DM en los pacientes hipertensos incrementa el riesgo CV?

• ¿Podemos prevenir el desarrollo de DM en los pacientes hipertensos?

Estadios de la Diabetes tipo 2 en relación con la función de las células-ß

100

75

50

25

0-12 -10 -6 -2 0 2 6 10 12

UKPDS: Pérdida progresiva de células-ß

Pacientes tratados con Insulina,Metformina, Y Sulfonylureas

IGT Hiperglucemia postprandial

Diabetes Tipo 2Fase I

Diabetes Tipo 2Fase II

Diabetes Tipo 2 Fase III

Años desde el diagnóstico

Fu

nci

ón

cél

ula

s-ß

(%)

Rejuvenecimiento

Preservación

Desaceleración

Bell DSH, The Endocrinologist 2004

A Century of Diabetes Care

DCCT

UKPDS

Sulfonylureas

Alpha-glucosidase InhibitorsBiguanide

GlitazonesMeglitinides

Insulin therapy

1920

Type 2

20001900 1950

Diet

Type 1

20001900 19501920

Insulin therapyPump th

erapy

Human insulin

Insulin analogs

First h

uman

tre

ated

NPH insulin

Glycemic control from 1988 to 2000 among US adults diagnosed with Type 2 diabetes

Koro CE. et al., Diab Care 2004; 27:17-20.

Hb

A1

c (%

) 7.9%7.7%

012

3

456

7

89

10

NHANES 88-94 NHANES 99-00

Conclusión 1

• Hipertensión y diabetes están fuertemente relacionados

• El tratamiento con Betabloqueantes y tiazidas puede favorecer la aparición de DM de novo

• No existen ensayos clínicos diseñados específicamente sobre este problema, por lo que los resultados presentados están sujetos a discusión

• El beneficio del tratamiento con hipotensores clásicos supera con mucho el riesgo inducido por los efectos secundarios

• Los tratamientos con actividad sobre el sistema RAA parecen reducir la aparición de DM de novo al bloquear los efectos diabetogénicos de la AT II

• Algunos ARA 2 pueden reducir la resistencia a la insulina por su efecto activador PPAR

• Debemos implicarnos y ser mas agresivos en la prevención y tratamiento precoz de la hiperglucemia

• El umbral de diagnóstico de DM se ha establecido por la aparición de microangiopatía (retina/riñón) no por su efecto sobre la morbi-mortalidad cardiovascular

Conclusión 2