Post on 21-Aug-2021
TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO EN CÁNCER COLORRECTAL METASTÁSICOCÁNCER COLORRECTAL METASTÁSICO
¿PARA QUIÉN Y HASTA CUANDO?
María José SafontConsorcio Hospital General Universitario deValencia
Estándar de tratamiento en cáncer colorrectal metastásico
Tratamiento hasta la progresión o toxicidad inaceptableinaceptable
M / li i i t i +/ A tiMono/poliquimioterapia +/- Anticuerpos monoclonales en función del PS, la i t ió d l t t i t l t d dintención del tratamiento y el estado de KRAS
Avances en el tratamientoAvances en el tratamiento del cancer colorectal
1980 1985 1990 1995 2000 2005
Irinotecan5-FU
CapecitabinaOxaliplatin
Cetuximab
Irinotecan
CetuximabBevacizumabPanitumumab
Terapias dirigidas {SUPERVIVENCIA GLOBAL:
8 meses > 24 meses8 meses > 24 meses
1990 1995 2000
Estrategias para limitar laOxaliplatin
Estrategias para limitar la quimioterapia, disminuir la i id d l i
Terapias dirigidas {toxicidad y aumentar la QoL sin afectar a la supervivenciap
Estrategias de mantenimientoEstrategias de mantenimiento
Chibaudel et al. Ther Adv med Oncol 2012; 4: 75-89
STOP AND GO PARCIAL
• OPTIMOX 1QUIMIOTERAPIAQUIMIOTERAPIA
• CONcePT
• NORDIC VIIANTICUERPOSANTICUERPOS
•MACRO• DREAM
ANTICUERPOS ANTICUERPOS MONOCLONALESMONOCLONALES
• DREAM
OPTIMOX 1OPTIMOX 1
FOLFOX4 hasta progresión Pacientes con
cáncer colorrectal
n=311 …………………..
metastásico
(N = 623) FOLFOX7 s5-FU/LV2 FOLFOX76 ciclos(n=309)
12 ciclos 6 ciclos
Objetivo principal: duración del control de la enfermedad (DDC)
Tournigand et al. J Clin Oncol 2006; 24: 394-400
OPTIMOX‐Trials: DDC
Chibaudel et al. J Clin Oncol 2011; 29: 4199-4204
OPTIMOX‐Trials: primary end‐pointsp y p
Tournigand et al. J Clin Oncol 2006; 24: 394-400
OPTIMOX‐1OPTIMOX 1Results, mos FOLFOX 4 FOLFOX7/sLV5FU2 P Value
DDC 9.0 10.6 .89
Median PFS 9.0 8.7 .47
OS 19.3 21.2 .49
oxaliplatin reintroduction 40%
TOXICIDAD G 3‐4 NEUROTOXICIDAD G‐3
oxaliplatin reintroduction 40%
Tournigand et al. J Clin Oncol 2006; 24: 394-400
CON PT TRIALCONcePT TRIAL
Suspension precoz: asociación inicial de la infusión de sales de CaMg con una
Grothey et al. 2008 ASCO Annual Meeting (abstr 4010)
menor tasa de respuestas
CONcePT TRIAL
Resultados CO IO HR P
TFS 4.2 5.6 0.58 .0025
Median PFS 7.3 12 0.53 .048
toxicidad G3‐4 CO IOtoxicidad G3‐4 CO IO
Neurotoxicidad 24% 10%
Neutropenia 17% 12%
Plaquetopenia 4% 1%
Grothey et al. 2008 ASCO Annual Meeting (abstr 4010)
NORDIC VIINORDIC VIINordic FLOX (FU 500 mg/m2 +Nordic FLOX (FU 500 mg/m2 +
LV 60 mg/m2, d1,2)
R
Disease progression,
severe toxicity, or consent
nFLOX + CetuximabmCRC
Endpoint: SLP
RnFLOX + C
or consent withdrawal
cetuximab nFLOX + COSEndpoint: SLP,Randomized pts: 571 8 cicles cetuximab 8 cicles
Disease progression
OS
Outcome FLOX F+Cet Stop&Go-CetPFS 7 9 8 3 7 3
progression
PFS 7.9 8.3 7.3RR 41% 49% 47%OS
Tveit et al. J Clin Oncol 2012; 30: 1755-1762
OS 20.4 19.7 20.3
MACRO: Maintenance Bev vs Continued Bev + XELOX in Patients With mCRC
XELOX + Bevacizumab(n = 239)
Patients withInductionTh
Disease Patients withuntreated
mCRC
TherapyXELOX +
Bevacizumab6 l
progression, severe
toxicity, or consent
Bevacizumab(n = 241)
(N = 480) 6 cycles consent withdrawal
Primary endpoint: PFS interval (non-inferiority study)(upper limit CI ≤ 1 32)
Diaz-rubio E, et al. Oncologist 2012;17: 20-25
(upper limit CI ≤ 1.32)
MACRO: Duration of PFS Comparable Between Bev vs XELOX + Bev
Outcome Bev(n = 241)
XELOX/Bev(n = 239)
HR(95% CI)
OR(95% CI)
PFS,* mos 9.7 10.4 1.10(0.89-1.35)
--
OS,* mos 20 23.2 1.05(0.85-1.30)
--
confirmed 49 47 0 895 (0 66confirmed RR, %
49 47 -- 0.895 (0.66-1.36)
*Median follow-up: 29 mos.
• Noninferiority of bevacizumab vs XELOX + bevacizumab cannot be confirmed– A detriment in the median PFS duration > 3 weeks can be excluded
Diaz-Rubio et al. Oncologist 2012; 17:20-25
OPTIMOX 3 ‐ DREAM STUDYOPTIMOX 3 DREAM STUDY
Tournigand et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl;abstr LBA3500)
• Primary end-point: maintenance PFS
DREAM: results and toxicity
median Overall Survival= 25.4 months
Tournigand et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl;abstr LBA3500)
STOP AND GO COMPLETO
OPTIMOX 2• OPTIMOX‐2QUIMIOTERAPIAQUIMIOTERAPIA
• COIN• COIN
• GISCADQUIMIOTERAPIA QUIMIOTERAPIA INTERMITENTEINTERMITENTE
OPTIMOX2: Study DesignOPTIMOX2: Study Design
Until progression *OPTIMOX1 (n = 99)
mFOLFOX7
Patients with metastatic
mFOLFOX76 cycles s5-FU/LV2
mFOLFOX76 cycles
metastatic colorectal
cancer
(N 202)
OPTIMOX2 (n = 103)
(N = 202) Chemotherapy free interval
mFOLFOX76 cycles
mFOLFOX76 cycles
Until progression ( or before tumor progression reached
Primary endpoint: duration of disease control (DDC)
Chibaudel et al. J Clin Oncol 2009; 27: 5727-5733
baseline measurements)*
OPTIMOX‐2: ResultsOPTIMOX 2: Results
OPTIMOX 1 OPTIMOX 2
Response rate 59.2% 59.6%Response rate 59.2% 59.6%Oxaliplatinreintroduction
81.8% 84.6%13.1 mos
9.2 mos
8.6 mos
6.6 mos
Progression Free Survival (PFS)
8.6 mos 6.6 mos (p < .001)p=0.046p=0.0017
Duration Disease Control (PFS1+PFS2)
13.1 mos 9.2 mos (p = .046)
Overall survival 23.8 mos 19.5 (p=.42)
Chibaudel et al. J Clin Oncol 2009; 27: 5727-5733
OPTIMOX2: ToxicityOPTIMOX2: Toxicity
Grade 3/4
OPTIMOX1Maintenance Therapy
OPTIMOX2Chemotherapy-Free Interval
Grade 3/4 Toxicity, % FOLFOX7
Cycles 1-6(n = 99)
LV5FU2Maintenance
(n = 68)
FOLFOX7Reintroduction
(n = 52)
FOLFOX7 Cycles 1-6(n = 103)
FOLFOX7 Reintroduction
(n = 62)N t i 19 6 12 12 12Neutropenia 19 6 12 12 12
Thrombocytopenia 12 1 6 4 2
Diarrhea 7 0 0 4 2
Vomiting 6 0 0 4 3
• Incidence of grade 3 neuropathy similar between arms
Chibaudel et al. J Clin Oncol 2009; 27: 5727-5733
COIN ESTUDIOCOIN ESTUDIO
XELOX/mFOLFOX6n: 815
Progresión de
XELOX/mFOLFOX6 + Cetuximab
815
mCCR sin tratamiento
iR
genfermedad ó
toxicidad inaceptable
n:815previo
XELOX/stop QT
XELOX/mFOLFOXmFOLFOX6 x 3m
n: 815stop QT 6 x 3m
• Objetivo principal:• No inferioridad en SG tratamiento intermitente frente al continuo (ITT),
(límite superior del IC < 1 162)
Progresión de enfermedad
(límite superior del IC < 1.162)
Adams et al. Lancet Oncol 2011; 12: 642-653
COIN ESTUDIOCOIN ESTUDIOSG CO IO HRSG CO IO HRITT 15.8 14.4 1.084 (CI 1.008‐1.165)
por protocolo 19.6 18.0 1.087 (CI 0.986‐1.198)por protocolo 19.6 18.0 1.087 (CI 0.986 1.198)
Adams et al. Lancet Oncol 2011; 12: 642-653
Adams et al. Lancet Oncol 2011; 12: 642-653
Alternating vs Continuous FOLFIRI:Alternating vs Continuous FOLFIRI: GISCAD study
C ti FOLFIRIContinuous FOLFIRIEvery 2 wks (n = 168)
Patients with advanced CRC
without prior chemotherapy NoFOLFIRI FOLFIRI No FOLFIRIchemotherapy
(N = 331)No
treatment2 mos
FOLFIRI 2 mos(n = 163)
FOLFIRI2 mos
Notreatment
2 mos
FOLFIRI2 mos
Evaluation for PD 2 mos from randomization, then every 4 mos thereafter
Labianca R, et al. Ann Oncol 2011; 22: 1236-42
Primary endpoint: OS (noninferiority study)
GISCAD STUDYGISCAD STUDYIntermittent Continuous HRIntermittent Continuous HR
Progression Free S i l (PFS)
6 mos 6 mos 1.03Survival (PFS)
Overall Survival 18 mos 17 mos 0.88
2nd line therapy 66% 66%
Median # cycles 8 8
Median follow-up: 41 months
• Grades 3 4 toxicity was similar in both groups• Grades 3-4 toxicity was similar in both groups
Labianca R, et al. Ann Oncol 2011; 22: 1236-42
¿QUÉ PACIENTES SE PUEDEN BENEFICIAR DE ESTAS
ESTRATEGIAS?ESTRATEGIAS?
FACTORES QUE INFLUYEN EN LA ELECCION DE LA 1º LINEA DE TRATAMIENTO
l i d l li i f í h á i l ú i ibilid dF relacionados con al biología tumoral
‐ localizacion: afectacíon hepática o pulmoanr única, posibilidad cirugía de rescate radical
‐ Agresividad /indolencia
‐ Sintomatico/asintomático
‐ Quimiosensibilidad
‐ FP moleculares: BRAF
F relacionados paciente
‐ Edad biológica
Comorbilidadesp ‐ Comorbilidades
‐ Capacidad física para tolerar tratamientos más agresivos
F relacionados con ‐ Potencial para inducir máxima regresióneficacia/toxicidad del tratamiento
‐ Potencial para prolongar SLP y SG
‐ Sensibilidad a tratamiento/biomarcadores predictivos (KRAS)
F relacionados coste y disponibilidad de las drogas
CLINICAL GROUPS FOR 1ST LINE TREATMENT STRATIFICATION
Schmoll et al. ESMO Consensus Guidelines CRC. Ann Oncol 2012;23:2479-2516
¿Quien se puede beneficiar de CFI?¿Quien se puede beneficiar de CFI?
Perez-Staub et al. J Clin Oncol 2008; 26187s (abstr 4037)
• Las características basales de los pacientes no
Id tifi f t di ti d
Las características basales de los pacientes no predicen quien se beneficiar de un CFI
• Identificaron como factores predictivos de beneficio de CFI:– Normalización CEA a los 3 m del tratamiento
– Duración de la inducciónDuración de la inducción
LOS CFI NO SE PUEDEN PREDEFINIR ANTES DEL INICIO DEL TRATAMIENTOINICIO DEL TRATAMIENTO
COIN study
Adams et al. Lancet Oncol 2011; 12: 642-653
¿Quien se puede beneficiar de mantenimiento con fluoropirimidinas?
• Subanálisis exploratorios del OPTIMOX‐1– AncianosAncianos
– FA elevada
n=30n=33
Figer et al. Cancer 2007; 110: 2666-2671. Chibaudel et al. Ann Oncol 2009; 20: 1383-1386
Reintroducción de oxaliplatino: FP deReintroducción de oxaliplatino: FP de supervivencia (OPTIMOX‐1)
Reintroducción solo 40% casos
de Gramont et al. J Clin Oncol 2007; 22: 3224-3229
Eficacia de FOLFOX tras la reintroducciónEficacia de FOLFOX tras la reintroducción
COIN 59%27%
Tournigand J Clin Oncol 2006; Chilaudel. J Clin Oncol 2009 ; Adams et al. lancet 2011
CONCLUSIONESCONCLUSIONES• Un número significativo de pacientes con CCRmpueden beneficiarse de las diferentes estrategiasde mantenimiento.
• El tratamiento de mantenimiento con losfármacos menos tóxicos utilizados en la inducciónfármacos menos tóxicos utilizados en la inducciónparece la estrategia de elección (stop & goparcial).parcial).
• Datos insuficientes para establecer el papel de lamonoterapia con los anticuerpos monoclonalesmonoterapia con los anticuerpos monoclonales.
• Es prioritario reintroducir el tratamiento dei d ió l ió d l f d dinducción a la progresión de la enfermedad.
CONCLUSIONESCONCLUSIONES• La decisión sobre la suspensión temporal o parcialdel tratamiento no puede realizarse de predefinidaantes del inicio del tratamiento.
• Debemos individualizar cada caso en función delestado del paciente, las características de laestado del paciente, las características de laenfermedad, la intención del tratamiento y latoxicidad que presentan al mismo.toxicidad que presentan al mismo.