Tuberculosis: situación actual en el mundo y en la Argentina

Dr. Eduardo Abbate

Profesor Titular Consulto de Neumonología

Departamento de Medicina, Facultad de Medicina

Universidad de Buenos Aires

OMS9°Informesobre:Tuberculosis

“Sintuberculosisparaelaño2.000”

Tuberculosis Epidemiología

• 1/3 población mundial infectada (1700 millones)• 1.400.000 muertes anuales (OMS 2010)• 8.800.000 nuevos casos x año

(1000 casos nuevos x hora todos los días) OMS 2010

• 11.1% de casos nuevos resistencia a alguna droga (25.1% en los previamente tratados)

• 3.7% de los casos nuevos MDRTB (20.0% en los previamente tratados)

Eur Respir Rev 2009;18:114,195-197 WHO Internat.Report 2011

Tuberculosis Epidemiología

• WHO 2011: Prevalencia Global MDRTB 630.000 casos con un rango de 460.000-790.000 (En el 2000 eran 273.000)

• Más del 60% ocurren en China,Indiay Ex Unión Soviética

• XDRTB (9% de los casos MDRTB) aumentó más de 6 veces entre 2008-2009 en esos países

SITUACIONDELATUBERCULOSISENARGENTINA

TOTALDECASOSDETBARGENTINA2014

10.525casosno;ficados9.605casosnuevos

TOTALDEMUERTESDETB

ARGENTINA2009

698

Fuente: Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias (INER) “Emilio Coni”, Administración Nacional de Laboratorios e Institutos de Salud (ANLIS), con base en los datos de los Programas de Control de las 24 Jurisdicciones del país. Ministerio de Salud de la Nación, Argentina. Septiembre de 2015.

SITUACIONDELATUBERCULOSISENARGENTINA

2014:101casosdeMDRTB(Incidencia30x100.000)

2002-2008:50casosdeXDRTB

TB MR VIH (–) 2001/2006 Lugar de residencia n:154

Bs As: 120 (77,92%) Conurbano 61 (39,61%) CABA 40 (25,97%) Resto Pcia Bs As 19 (12,33%) Otras Pcias: 19 (12,33%) Jujuy 4 ( 2.59%) Salta 3 ( 1,94%) Tucumán 3 ( 1,94%) E. Ríos 5 ( 3,24%) Córdoba 1 ( 0,64%) Misiones 1 ( 0,64%) Corrientes 1 ( 0,64%) Sta. Fé 1 ( 0,64%) Otros Países: 8 ( 5,19%) Bolivia 6 ( 3,89%) Perú 2 Desconocido: 7 (4,54%)

120

3

5

5

XDR-TB

DIAGNOSTICODELATUBERCULOSIS

1-Baciloscopía 2-CulDvo

MediosSólidos MediosLíquidosL.Jensen BACTEC(radiométrico)Stonebrink MBBACT(colorimétrico)

Middlebrook MGIT(fluorométrico)

Tipificación TipificaciónSensibilidad SensibilidadMétododeProporciones EnmediolíquidoCaneU,RitzyGrosseZ

DIAGNOSTICODELATUBERCULOSISBiologíaMolecular

1-Diagnós;co Amplificación AmplicorTuberculosisAc;va Ac.Nucleicos MTD2-Detección GenrpoBGenómicade LuciferasaResistencia T.Moleculares3-Diagnós;code Quan;ferónTuberculosisLatente

POBLACIONESBACILARESENTUBERCULOSISHUMANA

Caseificación

MACROFAGOS CASEUMSOLIDO<105bacilos <105bacilosFagocitosis Reblandecimiento yeliminacióndel

caseumCAVIDADACTIVA

108bacilos

Formas Clínicas de Presentación

• Inaparente

• Impregnación Bacilar

• Aguda

Formas Anatomopatológicas Iniciales • Infiltrado Temprano Clásico de Assmann

• Infiltrado Inicial Difuso

• Infiltrado Temprano Nuboso de Braeuning y Redeker

• Infiltrado Marginal de Fleischner Jacobeus

• Caverna Temprana

• Lobitis Tuberculosa Temprana

Formas Avanzadas

• Tuberculosis Fibrocaseosa

• Bronconeumonía Tuberculosa

• Neumonía Tuberculosa

Tuberculoma

CAVERNATUBERCULOSA

INFILTRADOPULMONAR

DISEMINACIÓNBRONQUIAL

TUBERCULOSISMILIAR

FISTULAPLEURAL

EMPIEMACRONICO

MALDEPOTT

Droga Dosis mg/kg Día

Vía de Administración

Fenómenos Adversos

Características principales

R 10 (máx) 600 mg/d

Bucal

Hepáticos Inmunológicos

Bacteriolítica, gran difusibilidad

Z 25 – 40

Bucal

Hepáticos, elevación uricemia

Bacteriolítica, acción intracelular

y a Ph ácido

H 5 – 8

Bucal

Sist. Nerv. Hepáticos

Bacteriolítica, gran penetración intracelular

S 15 – 20

Intramuscular

Riñón, VIII par

Bacteriolítica, acción extracelular a pH ligeramente

alcalino

E 25

Bucal

Visión de colores.

Agudeza visual

Bacteriostático, muy difusible

FASESDELAQUIMIOTERAPIAANTITUBERCULOSA

CARACTERISTICAS FASES Temprana Tardía

Bacilos de Koch con drogoterapia

Multiplicación activa Crecimiento intermitente

Ubicación preferente Extracelulares Intracelulares

En focos caseosos intracelulares

Irrigación +++ +

Tensión parcial de O2 Normal Baja

Ph lesional Ligeramente Alcalino Neutro Ácido

Ácido

Drogas de actividad preferentes

H R E Z S H R

Extensión lesional

Bacteriología Localizaciones extrapulmona-

res

Asociaciones morbosas

Duración óptima del tratamiento sugerido

Si incluye dupla

bacteriolítica H R

Si incluye drogas menos

eficientes

Mínima Habitualmen-te negativa

Pleuresía serofibrinosa

4 meses 9 meses

Moderada-mente avanzada

Habitualmen-te positiva

6 meses 9 meses

Muy avanzada

Positiva Empiema Diabetes silicosis

8 meses 12 meses

Meningitis Tuberculosis renal Tuberculosis ósea Tuberculosis ganglionar periférica

12 meses

18 meses

FRACASOTRATAMIENTOENTBC

ENFERMO Tratamientoirregular Interpretaciónerrónea Abandono

SISTEMASALUD Médico Tratamientonosupervisado Faltadrogas

BACILO Resistenciabacteriana

SEGUNDA EPIDEMIA TUBERCULOSIS y SIDA

HIV-Mycobacterium tuberculosis

6 MILLONES DE PERSONAS COINFECTADAS

8% (500.000 A 700.000 PERSONAS)

EN AMÉRICA LATINA

INTERACCIÓNTBCySIDA•  ALTA PROPORCIÓN DE PERSONAS COINFECTADAS •  EXTENSAS ÁREAS DEL MUNDO CON ALTA PREVALENCIA DE LAS DOS ENFERMEDADES •  HIV MODIFICA LA PRESENTACIÓN, LA CLÍNICA y EL PRONÓSTICO DE LA TBC •  SE COMPROMETEN LOS PROGRAMAS DE CONTROL DE AMBAS ENFERMEDADES

TBC y SIDA RIESGO DE DESARROLLAR TBC ACTIVA

# 5% a 10% durante la vida en HIV (-)

# 5% a 15% / año en HIV (+)

INFLUENCIA DE LA TBC SOBRE EL SIDA

•  ACELERA EL CURSO CLÍNICO DEL SIDA

•  ES LA I.O. MÁS FRECUENTE

•  AFRICA INCIDENCIA DEL 50%

•  EN AMÉRICA LATINA 25%

•  EN ARGENTINA 25%

TBC y SIDA

•  PACIENTES CON CD4 e/200 y 400 cél/µL # FORMAS PLEUROPULMONARES TÍPICAS

•  PACIENTES CON CD4 < 200 cél/µL # FORMAS DISEMINADAS GRAVES

TBC-MRSIDAEPIDEMIANOSOCOMIALHOSPITALF.J.MUÑIZ1994-1995/74casos

* MEDIA DE EDAD: 27 años * 89 % DE LETALIDAD (66/74) * 81 % DE CEPAS RESISTENTES A 5 o MÁS DROGAS

* 56,75 % (42) DE LAS CEPAS PRESENTARON HOMOLOGÍA DE BANDAS EN RFLP (CEPA “M”)

CAUSASMASFRECUENTESDEAPARICIONDEMULTIRRESISTENCIA

1-UDlizacióndeunsólomedicamento2-Usocombinacionesinadecuadas3-Síndromedeadición4-Medicamentosinadecuados5-Faseinicialcon2drogas6-Desabastecimientodemedicamentos

Definiciones:

TBMR:ResistenteaRH.400.000casosporaño.XDRTB:ResistenteaRH+Quinolona+Inyectable.

30.000casosnuevosporaño.

$.....1000 veces mas .

•  Trat.Previoinadecuado(Abandonos,Irregular,subópDmos)

•  VIH•  Fracasoterapéu;co•  Exposiciónprevia

5,19% n:154 44,47% n: 407 27,92% n:154

51,29% n:154

Cultivo

SOSPECHA TB MR

ComunidadCerrada6,49%n:154

Penal/Fuerza de seguridad: 10

4 (2006) Cepa M

Fracasoterapéu;co

•  Cultivo positivo al 4to .mes.

Seguimiento clínico

Seguimiento radiológico

Seguimiento bacteriológico

Si luego del 1er mes de tratamiento BAAR positivo !!!

ResistenciaBacterianaenTuberculosisHospital“F.J.Muñiz”–Año2002

Inicial Adquirida

HIV ( - ) 14%

HIV ( - ) 32%

HIV ( + ) 27%

HIV ( + ) 54%

TDR–TBoSXDR-TB

AliAkharVelayaDycol.Chest2009,136:420-425

Una pregunta difícil…

Eur Resp J 2007

TRATAMIENTODETBC-TDO

“Elmayorimpedimento

paraeléxitoeslafaltadeadherencia”

GuíasATS/CDC

Drogasexistentesenre-evaluación

• RifapenDna

• Clofazimina

• Thioridazina

• Quinolonas

• Linezolid

• Carbapenem/Ac.Clavulánico

RifapenDna(RPT)

•  MIC(M.tuberc.)RPT0.06mcg/mlR0.25mcg/ml•  AD.Prot.RPT97%R85%•  VidamediaRPT10–15horasR2–3horas

•  ATS/CDC2003AmJRespirCritCareMed2RHZE4HR2RHZE4RFT+H(Semanal)

•  DormanS.2011AmJRespirCritCareMed2RHZE(5d/semana)2RPTHZE(5d/semana)

Short, highly effective, and inexpensive standardized treatment of multidrug-resistant tuberculosis. Van Deun A, y col. Am J Resp Crit Care Med 2010 Estudio observacional en 206 pacientes. Bengala, 1997 a 2007. El régimen de tratamiento más efectivo requirió un mínimo de 9 meses con: • gatifloxacina, clofazimina, etambutol y pirazinamida a lo largo de todo el tratamiento, suplementadas por • protionamida, kanamicina y alta dosis de isoniacida durante una fase intensiva de por lo menos 4 meses. Curación: 87.9%

Resurgimiento de la Clofazimina: El régimen de Bangadlesh

A new series of phenazines with high antituberculosis activity.Barry V.C. y col Nature 1957

Role of clofazimine in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis: a retrospective observational cohort assessment. Xu HB, et al. J Antimicrob Chemother 2012.

Clofazimine did not improve the chance of bacterial conversion, providing a chance of treatment success in MDR-TB cases. However, 100 mg of clofazimine once daily added to an individualized multidrug regimen was well tolerated in our study. It might be used as an alternative drug for the treatment of complicated MDR/XDR-TB patients.

Outcomes of clofazimine for the treatment of drug-resistant tuberculosis: a systematic review and meta-analysis. Dey T, et al. J Antimicrob Chemother 2012. Twelve studies, comprising 3489 patients across 10 countries. Treatment success has an overall pooled proportion of 61.9% The available evidence to date suggests that clofazimine could be considered as an additional therapeutic option in the treatment of DR-TB. The optimal dose of clofazimine and duration of use require further investigation.

Clofazimine analogs with efficacy against experimental tuberculosis and reduced potencial for accumulation. Lu Y., et al. Antimicrob Agents Chemother 2011

Nov 2010

THIORIDAZINE: EVIDENCE FROM IN VIVO, EX VIVO, IN VIVO (MOUSE AND HUMAN) SUPPORTING ITS USE FOR THERAPY OF MDR/XDR TB INFECTIONS. TARGETTING THE HUMAN MACROPHAGE FOR ENHANCED KILLING OF INTRACELLULAR MDR/XDR Mtb: A NEW CONCEPT FOR THERAPY OF MDR/XDR TB. Leonard Amaral (Portugal) and Eduardo Abbate (Argentina); Martin J Boeree (Netherlands); Noton Dutta (USA); Stephen H Gillespie (UK); Chuck Sohaskey (USA); Rubin Thanacoody (UK); Zarir F Udwadia (India); Jakko van Ingen (Netherlands); Dick van Soolingen (Netherlands); Miguel Viveiros (Portugal).

Thioridazina(TZ)

•  Aumentaladestruccióndebacilosfagocitadosenmacrófagosalveolares:

a) InhibeeleflujocelulardepotasioacidificandolavacuolayacDvandolashidrolasas.

b) InhibelabombadeeflujodelasmicobacteriasresponsablesdesufenoDpoderesistencia.

Amaral,L.;Udwadia,Z.;Abbate,E.H.;vanSoolingen,D.IntJTubercLungDis2012,16,1706

LAS FLUOROQUINOLONAS: v  ¿DROGAS DE PRIMERA LÍNEA?

v  ¿PARA REGÍMENES EN RAFAS?

v  ¿Para TB-DR?

LEVOFLOXACINA 750-1000 mg/d

MOXIFLOXACINA 400 mg/d

USO DE FLUOROQUINOLONAS EN EL TRATAMIENTO ESTÁNDAR de la TB

Ø Estudio 27 (CDC): RZHMx a 60 días.

Ø Estudio 28 (CDC): RZEMx a 60 días. (Dorman SE. AJCCRM

2009)

Ø Estudio REMOX: en curso (iniciado en 2009 se aguardan resultados publicados para 2014…)

2MxREZ 2 MxRE

2 MxRHZ 2 MxRH

2 HRZE 4 HR.

Ø Todos los regímenes para TBMDR y, si se puede, XDR (moxi) incluyen fluoroquinolona a lo largo de todo el tratamiento.

Ø Las pruebas de sensibilidad de mayor confiabilidad son para H, R, Ofx y Km.

Ø Levofloxacina es de gran utilidad en RAFAs: existen escasas comunicaciones de hepatotoxicidad. Útil en farmacodermias (DRESS).

Linezolid•  Oxazolidinonasdrogasqueinhibenlatranslación(3er

estadíodelasintesisproteica)BarbachynMRetal.JMedChem1996.

•  Cicloserinadrogade2°líneauDlizadaaparDrde1955.BarclayWRetal.AmRevTubderc1955.

•  Linezolidlanzadoenel2000aprobadoporlaFDAparaneumoníanosocomialeinfecc.pielytejidosblandosporGram(+).MacGowanetal.J.AnDmicrobChemother2003.

•  Usado“offlabel”(usocompasivo)enMDRTByXDRTB.Efectosadversosanemia,trombocitopeniayneuriDsópDca.

LINEZOLIDINMULTIDRUG-RESISTANTTUBERCULOSISTREATMENT

F.J.MuñizHospitalUniversityofBuenosAires

ArgenDna

Abbate,E.H.etal:EurRespirJ2004,24485

Meropenem-Clavulanic Acid Shows Activity against Mycobacterium tuberculosis In Vivo. England K, et al Antimicrob Agents Chemother 2012 Clinical Use of the Combination Meropenem-Clavulanate for Extensively Drug-resistant Tuberculosis Paven MC, et al. IJTLD 2012.

CARBAPENEMS-CLAVULANATO

Nuevasmoléculasdeinteréspotencial

• TMC207(Bedaquilina)

• PA824

• OPC67683(Delamanid)

• SQ109• SutezolidPNU100480• PosizolidAZD5847• Dinitrobenzamidas/Benzothia

zinonas

R207910, TMC-207, Bedaquilina (antiinflamatorio derivado de antipalúdicos)

Andries K. Science 2005.

The Diarylquinoline TMC207 for Multidrug-Resistant Tuberculosis. Diacon AH. NEJM 2009.

Sudáfrica, 47 pacientes con TBMDR sin tratamiento previo. • Regimen estándar de 5 drogas para TBMDR + TMC207 • Regimen estándar de 5 drogas para TBMDR + placebo • Punto final para análisis: conversión del cultivo del esputo a negativo. • 43% vs 9% (p=0.003) • Interacciones medicamentosas: rifampicina, PAS, capreomicina.

APROBADA POR LA FDA BAJO EL NOMBRE DE BEDAQUILINA PARA SU USO EN TBDR EN DICIEMBRE DE 2012.

Bedaquilina + meropenem-clavulanato (+Capreo-LZL-Cs-Eto-Mfx)

DELAMANID (NITRO-DIHYDRO-IMIDAZO-OXAZOL, Otsuka)

• Diacon AH, et al. NEJM 2011: Early bactericidal activity of delamanid (OPC-67683) in smear-positive pulmonary tuberculosis patients. Es un inhibidor de la síntesis de ácido micólico.

• Gler MT, et al. NEJM 2012: Delamanid for multidrug-resistant pulmonary tuberculosis. Ensayo multicéntrico, 481 pacientes TBMDR divididos en 3 grupos: régimen estándar (RE) + delamanid 100 mg c/12; RE + delamanid 200 mg c/12 hs y RE + placebo. • Concluyen: delamanid se asoció con un aumento en la conversión del cultivo del esputo a los 2 meses en pacientes con TBMDR.

PIRANOS (derivados del metronidazol):

No aprobado por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) Julio 2013.

Phase II Dose-Ranging Trial of the Early Bactericidal Activity of PA-824 (nitro-imidazo-pirano). Andreas H. Diacon, et al. Lancet 2012. Serum PA-824 levels were approximately dose proportional with respect to the area under the time-concentration curve. All doses were safe and well tolerated with no dose-limiting adverse events or clinically significant QTc changes. A dose of 100 mg to 200 mg PA-824 daily appears to be safe and efficacious and will be further evaluated as a component of novel antituberculosis regimens for drug-sensitive and drug-resistant tuberculosis.

SQ109 (Sequella) • Derivado del EMB (1,2 etilendiamino EMB), no presenta resistencia cruzada.

• Inhibe la síntesis de la pared bacteriana pero a otro nivel enzimático (inserción de la trehalosa en lugar de la arabinosa).

• En modelo murino es sinérgico con H y R, también con bedaquilina y tiene efecto aditivo sobre la acción del sutezolid.

• Humanos: fase I.

SQ109 (Sequella) • Derivado del EMB (1,2 etilendiamino EMB), no presenta resistencia cruzada.

• Inhibe la síntesis de la pared bacteriana pero a otro nivel enzimático (inserción de la trehalosa en lugar de la arabinosa).

• En modelo murino es sinérgico con H y R, también con bedaquilina y tiene efecto aditivo sobre la acción del sutezolid.

• Humanos: fase I.

Combinaciones de nuevos y viejos fármacos en TB y TBDR

Sterilizing Activities of Novel Combinations Lacking First- and Second-Line Drugs in a Murine Model of Tuberculosis. Williams K, et al. Antimicrob Agents Chemoth 2012. • Primer experimento: varias combinaciones de 3 y 4 drogas (bedaquilina, PA-824, sutezolid, y/o clofazimina) mostraron ser más eficaces que el régimen estándar de HRZ. El par de drogas más eficaz fue bedaquillina+sutezolid. • Segundo experimento: a partir de un par de drogas fijo (bedaquilina + pirazinamida) se agregó rifapentina, clofazimina y/o sutezolid. • La combinación rifapentina + clofazimina fue la que más mejoró la capacidad esterilizante.

•  Los resultados revelan potenciales nuevos modelos para obtener regímenes de tratamiento cortos que cubran tanto TB sensible como resistente.

14-day bactericidal activity of PA-824, bedaquiline, pyrazinamide, and moxifloxacin combinations: a randomised trial Andreas H Diacon, et al. Lancet July 23, 2012 Methods: Sudáfrica, prospective, randomised, early bactericidal activity (EBA) study, treatment-naive, drug-susceptible TB patients were randomised to receive bedaquiline, bedaquiline-pyrazinamide, PA-824-pyrazinamide, bedaquiline-PA-824, PA-824-moxifloxacin-pyrazinamide, or unmasked standard antituberculosis treatment as positive control. The primary outcome was the 14-day EBA assessed in a central laboratory from the daily fall in colony forming units (CFU) of M tuberculosis per mL of sputum in daily overnight sputum collections. Conclusion: PA-824-moxifloxacin-pyrazinamide is potentially suitable for treating drug-sensitive and multidrug-resistant tuberculosis. Multiagent EBA studies can contribute to reducing the time needed to develop new antituberculosis regimens. ¿PaMZ será el futuro?......

Muchasgraciasporsuatención!!!