1

Azoles. Los heterociclos aromticos de cinco tomos con dos heterotomos, de los cuales uno es un nitrgeno de tipo imina, se conocen con el nombre de 1,3-azoles y 1,2-azoles.

N

Z

ZN

1

2

34

5

1

2

34

5

Z = O (Oxazol), NH, NR (Imidazol), S (Tiazol)

Z = O (Isoxazol), NH, NR (Pirazol), S (Isotiazol)

1,3-Azoles

1,2-Azoles

Pero tambin existen los benzoazoles aromticos, azoles fusionados a un benceno, que su qumica todava no est del todo estudiada.

N

Z

ZN

1

2

3

45

1

2

3

45

Z = O (Benzoxazol), NH, NR (Bencimidazol), S (Benzotiazol)

Z = O (1,2-Bencisoxazol), NH, NR (Indazol), S (1,2-Bencisotiazol)

Benzo-1,3-azoles

Benzo-1,2-azoles

6

6

7

7

Z

N

Z = O (2,1-Bencisoxazol) NH, NR (Indazol) S (2,1-Bencisotiazol)

Benzo-2,1-azoles

1

2

34

5

6

7

2

Oxazoles, Imidazoles y Tiazoles. En estos compuestos el par de electrones del nitrgeno de tipo imina no forma parte del sistema aromtico, por lo que est localizado y situado en un orbital ortogonal a la nube del sistema, razn por la cual los 1,3-azoles son bsicos.

N N N SN O H

A pesar de que en las estructuras resonantes que presentan los oxazoles, imidazoles y tiazoles se puede observar que hay densidad electrnica tanto en el nitrgeno de tipo imina como en todos los carbonos, se ha calculado y experimentalmente se ha comprobado que el heterotomo en posicin 1 tiene la mayor densidad electrnica seguido por el N-3, y en los carbonos tiene el siguiente orden: C-5 > C-4 > C-2.

N

Z

N

Z

N

Z

N

Z

N

Z Un caso especial son los 1H-imidazoles 4- 5-sustituidos, porque estos compuestos en disolucin presentan estructuras tautomricas (ismeros).

R

NH

N

R

N

NH

Imidazol 4-sustituido Imidazol 5-sustituido

3

Algunos derivados de inters.

N

ON OH

OH

Ditazol(Antiinflamatorio)

Acadesina(Cardioprotector)

NO

OHOH

HH

HH

HO

N

H2N

H2N

O

Amifenazol

(Antagonista de barbitricos y morfina)

N

SNH2

H2N

Sulfaguanol(Antibacterial)

S

O O

HN

NH

HNN

OCH3

CH3H2N

N

N

CH3

CH3

Detomidina(Sedante)

H

N

S

CH3

CH3

2-Isobutiltiazol(Aroma a tomate, vino)

O

N

Oxaprozin(Antiinflamatorio)

CO2H

N

N

L-Histidina(Aminocido esencial)

H

NH2

COOH

H

N

S NH2

2-Aminotiazol(Inhibidor tiroideo)

O

N

CH3

CH3

CH3

2,4,5-Trimetiloxazol(Cocoa, caf, hgado de puerco cocinado)

N

N

Bendazol(Vasodilatador

coronario)

H

N

SLuciferina

(Compuesto luminiscentede la luciernaga)

HO

S

NCO2H

O

N

Benoxaprofen(Analgsico,

antiinflamatorio)

CH3

HOOC

Cl

NN

O

CH31-Acetilimidazol

(Saborizante en tabacoy pescado)

N

STiamina

(Vitamina B1)

N

N

H2N

CH3HO

CH3 Cl

4

Sntesis de oxazoles, imidazoles y tiazoles.

N

Z

R2

R3 R1

R3

R2 X

O

+NH2

O R1 R3

R2 O

ZH

+O

X R1

Z = O, NH, NR, S

Sntesis de Robinson-Gabriel(Z = O)

Sntesis de Blmlein-Lewy(Z = NH)

Sntesis de Hantzsch(Z = S)

Sntesis de Gabriel(Z = S)

O O

NH

R3

R2

R1

Z

OO

R1R3

R2

R3

R2 NH2

O

+X

O R1 R3

R2 O

X

+O

HZ R1

N

NH

R2

R3 R1R3

OR2

O

+ 2 NH3 + O

R1

H

Sntesis deDebus-Radziszewski

La mayora de las rutas sintticas estn basadas en obtener primero un compuesto de tipo 1,4-dicarbonlico (formato de 2-oxoetilo, N-(2-oxoetil)formamida, metanotioato de S-2-oxoetilo) y su posterior ciclacin NH3, H2S o H2O en medio cido. Para la obtencin del compuesto tipo 1,4-dicarbonlico se han usado sustitucin entre cidos carboxlicos y sus derivados con -halocarbonilos o -amino-, -hidroxi- o -mercaptocarbonilos. Algunas sntesis reportadas para este tipo de sistemas son: Robinson-Gabriel, Gabriel, Hantzsch y de Blmlein-Lewy. Para obtener imidazoles existe otra posibilidad sinttica que es a partir de la condensacin de un compuesto 1,2-dicarbonlico, un aldehdo y exceso de amoniaco (sntesis de Debus-Radziszewski). Una modificacin a esta reaccin es cambiar un equivalente de NH3 por un equivalente de R-NH2 para obtener imidazoles N-sustituidos. Complete las siguientes ecuaciones qumicas y proponga un mecanismo que explique la formacin del producto: Ph O

Ph O

+ N

N

Ph

PhCH3

CH3H

NH4OAc

LiBF4120 oC

A

5

O O

O

Me

N

N

Me

Me

Ph

O

CH3CO2H

N

N

Me

Me

Ph O

N

O

A

N

O

O

O

Br

+

H2N NAc

NH2

DMFA

EtOH, 50 oC

S

N

O

Br

O2N

NH

CO2Me

SMe

O2N

A

N

O

NN NH

O

OPOCl3reflujo

A

Ph

O

H

++

Ph

NH2CH3CO2NH4

CH2Cl2

K7Na3P2W18Cu4O68

N

N

Ph

Ph Ph

Ph

A

Reactivo deLawesson

N

S

BocHN

CO2Bn

CH3

O

CH3O

A

6

OCl

Piridina, DMAP

N3

+

O

OH

0 oC

O

N

N3NH4OAc

AcOH, 118 oCA

+

O

Br DABCOTHF, 45 oC

NN

SCH3

NA

+

EtOHO

N

NH2

N

ONH2

Me

N

S

Ph

HN

S

Me

MePh

A

HN

OO CH3

O

O

CH3Ph3P / I2 / Et3N

CH2Cl2Temp. amb.

O

O

OO

A

Ph O

Ph O

+ N

N

Ph

PhCH3

CH3H

NH4OAc

LiBF4120 oC

A

Br

CH3

NHHS

+

CH3

O

Cl A

7

+

OEt

H2NOEt

OBF4

EtOH, reflujo4 h

OEt

O

N

O

HO

A

O

Br

+NH

Cbz

HN

H2N HO CH3

O

NH3 (lq.)70 oC, 20 h

CH3 CH3

A

NH2

SH

+H2O2 / (NH4)2Ce(NO3)6

Sin solvente, 50 oC S

NA

O

O

PEG

NH2

NH

+

SHHO2C

DCC / DMAPCH2Cl2

TFA / EDC

O

O

PEGN

N

CH3

SH

CH3

A

Reactividad frente a electrfilos. En los 1,3-azoles no se llevan a cabo con facilidad las reacciones de sustitucin electroflica aromtica, aunque el imidazol es el ms reactivo a este tipo de reacciones pero el mecanismo por el que se llevan a cabo es a travs de la formacin de la sal correspondiente. Pero si el anillo se encuentra sustituido con un grupo donador de densidad electrnica hace que se active hacia las SEAr.

8

N

Z

E+ + H+

G

N

Z G

N

Z

G

N

ZG

N

Z G

N

Z

G

E

E

E

G = Grupo donador de densidad electrnica,

E+

E+

+ H+

+ H+

Z = O, NH, NR, S Prediga el producto principal o la materia prima en las siguientes reacciones:

O

N

Ph Benceno, reflujo

Br2A

S

N

S

NCH3

CH3

O

Cl3C

A

Ac2O / HNO3H2SO4

N

N

(CH2)n

N

N

COCCl3

COCCl3

O2N

O2N

A

O

N

CH3ArN2 BF4

NaHCO3, H2ONHCOCH3 < 10 oC

A

9

N

N

H

CH3

1) A

2) H2O

N

N

H

CH3

CH3 CH3

O

H

S

N

NH2HO3S

ClSO3H

CH3

A

CH2Cl2-THF Temp. amb.

CH3COCl

O

N

(CH2)2PhH

OSiEt3N

CH3

CH3

CH3

O

Zn(OTf)2 / PiridinaA

1) POCl3, DMF2) H2O

N

N

H

Cl CH3

O

HA

S

N

NH2 H2SO4

HNO3A

Reactividad frente a nuclefilos. Si los 1,3-azoles tienen un buen grupo saliente como es el caso de los halgenos se puede llevar a cabo la sustitucin nucleoflica aromtica siempre y cuando se encuentre en C-2 o vecino a un grupo atractor de densidad electrnica.

10

Nu: -+ Cl: -

N

Z Cl

( :Nu )

N

Z Nu

N

Z

N

ZCl

G

Cl

G

N

Z

N

ZNu

G

Nu

G

G = Grupo atractor de densidad electrnica,

Nu: -

( :Nu )

Nu: -

( :Nu )

+ Cl: -

+ Cl: -

Z = O, NR, S El oxazol sin sustituyente en C-2 puede sufrir el ataque de un nuclefilo, lo que causar la apertura de anillo. Esta reactividad es til ya que puede ser una opcin para obtener imidazoles.

N

O

N

OH Nu

Nu: -

( :Nu ) Aunque en un principio estos sistemas pudieran llevar a cabo la reaccin de Chichibabin, son muy escasas las publicaciones al respecto. Sin embargo, algunos ejemplos que hay para este tipo de reaccin son con becimidazoles.

N

Z

NaNH2 N

Z NH2

+ (H: -)

Z = S, NR

N

N

NaNH2N

N NH2

+ (H: -)

R R

11

Prediga el producto principal o la materia prima en las siguientes reacciones:

O

N

EtO2C

Cl

NBrZn

Pd(PPh3)4THF, 65 oC

A

NaCN

S

N

CNMeOA

S

N

BrO2N S

N

O2N CH3O2N

CH3

DMF

A

O

N

NH2Ac N

N

NAcH2O

H

A

N

NNaNH2

CH3

(CH3)2NH, 110 oCA

S

NCH3

CH3

S

NCH3

CH3

NH2

A

K2S

CH3CN reflujo

Diciclohexil-18-corona-6

O

N

CF3

SO

N

S

CF3

S

2 A

12

O

N H2NCHO

Ph

140 oC, 2 h

(- CO)

A

KSH

DMF, t-BuOK

O

N

S

CH325 oC, 30 min

A

(Heterociclo)

Formacin de aniones. Al igual que en el pirrol y en el indol, el hidrgeno del 1H-imidazol es el que presenta la mayor acidez, por lo que se puede formar el anin correspondiente el cual puede reaccionar con electrfilos adecuados para obtener imidazoles N-sustituidos.

N

N

NaH

H

N

N

Na Para los dems sistemas el hidrgeno que presenta la mayor acidez frente a bases fuertes es el de la posicin C-2.

N

Z

n-BuLi N

Z

Z = O, NR, SLi

Los hidrgenos alfa en los 1,3-azoles 2-alquil sustituidos tambin son cidos, por lo que al formarse el anin ste puede reaccionar con varios electrfilos.

N

Z

N

Z

n-BuLiZ = O, NR, SR

R

Li

13

Prediga el producto principal o la materia prima en las siguientes reacciones:

O

N

OTBSCH3

CH3

1) A / -78 oC

2) I2

O

N

OTBSCH3

CH3

I

N

N 1) K (metlico)

H

2) Br(CH2)nBr2COCCl3

A

1) n-BuLi, EtOCOCl

2) MeNH2

S

N

CH3

NHMe

O

A

O

Br

NaH, HMPA

N

N O

A

MeO

O

NHBoc

CH2 N

S Li1)

2) NaBH4, MeOH, 0 oC

/ Et2O

A

O

NEtO2C

CH3SO2Ph Et3N, TiCl4

THF, CH2Cl2T. amb., 3-6 h

O

NEtO2C

CH3SO2Ph

O

A

14

O

N

Reflujo, 42 hS

1) BuLi, -78 oC, THF

2) HexacloroetanoA

Ejercicios. 1. Complete las siguientes ecuaciones qumicas y proponga un mecanismo por el cual se

explique la formacin del producto. a)

OCl

Piridina, DMAP

+

O

OH

0 oC

NH4OAc AcOH, 118 oC

Br

NaN3

DMF, 80 oC

O

O

O

N3A

B b)

O O

CHO

CH3CO2NH4

EtOH++ N N

CH3

A

c)

HS NH2

NH

+AcOH, 50 oC S

N

NH2A

15

d) O

+

Ultrasonido

O

NN

O2N

Br

35 oC

O2NDisolvente con bajapresin de vapor

H

A

e)

HO

O

+

CHO

AcONH4

MeOH, T. amb.OH

CF3

A

f)

Reflujo

N

S Ph

O

O

CH3

CH3

Reactivo de Lawesson

THF

CH3A

g)

Ph NH2

O

BrCO2Et

O

+1) NaHCO3, THF reflujo

2) Ac. Trifluoractico

A

16

h)

N

N H

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

+

1) NEt(i-Pr)2, MeCN, 110 oC

2) Ac2O, HCl, Tolueno, 90 oC

N

N

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3CH3

ClA

i)

NH2

S

NHBoc

R

1) KHCO3 / DME / -15 oC

2) BrCH2COCO2Et

3) TFAA, 2,6-lutidina, DME, -15 oCA

j)

+ NCH3

O

N

CH3

CH3

80 oC, 4hA

k)

N

NAcOH, calor

Me

Et

NH4OAcA

NH3

CN

Cl

PhCOCl

25 oC, Piridina0.5 h

H2S

NH4OH25 oC, 4 h

HN

O

S

PhNH2 MeOH, reflujo, 2 h

N

S

NH

Ph

O

CO2Et

B

A

17

2. Realice los siguientes problemas. a) Deduzca la estructura para los 1,3-azoles que se obtienen por la siguiente combinacin de

reactivos: a) 1-clorobutan-2-ona y tiourea; b) tiobenzamida y cloroetanal; c) tioformamida y bromoacetato de etilo.

b) El par de electrones no enlazado del tomo de nitrgeno (N-3) en los 1,3-azoles es:

b.i) parte del sistema aromtico y neutro. b.ii) parte del sistema aromtico y es bsico. b.iii) ortogonal al sistema aromtico y es cido. b.iv) ortogonal al sistema aromtico y es bsico.

c) A travs de una de las reacciones de Maillard que se llevan a cabo durante la coccin de

la carne se forma la 2-acetiltiazolidina por reaccin de la cisteamina con 2-oxopropanal. Esta reaccin fue informada por Hofmann y Schieberle en 1995 como se indica a continuacin:

NH2

SH

O

H O

CH3Calor

NH

S

O

CH3

+

Proponga un mecanismo de reaccin lgico para la obtencin del producto. d) Por qu la basicidad del oxazol es mucho menor que la del imidazol y que la del tiazol? e) Los tiazoles se forman cuando se calientan los alimentos. Por ejemplo, el 2,4-dimetiltiazol

se encuentra en una concentracin de 0.1 a 18 g/L y tiene un olor a carne y a cacao. En general, la formacin de estos 1,3-azoles implica reacciones de ruptura del azcar ms abundante, la D-glucosa, la cual durante el calentamiento se descompone en D-gliceraldehdo y piruvaldehdo.

18

OH

OH

HO

OH

COH

H

H

H

O H

H OH

OH

HO

O

COH

H

H

H

O H

H

H

OH

OH

HO

O

COHH

H

H

O H

H

H

OH

OH

O

OH

COH

H

H

O H

H

H

H

OH

OH

O

O

CHH

H

O H

H

H

OH

OH

O

O

CHH

H

O H

H

H

RETROALDLICAC

O

CH3

+OH

O H

H

OH

O

H

H

O

O

CH3

D-GLICERALDEHDO

PIRUVALDEHDO Una vez formados los dos compuestos carbonlicos, estos reaccionan con grupos amino que provienen de la descomposicin de aminocidos y con cido sulfhdrico (que proviene de la descomposicin de la cistena), y se forma un anillo del tiazol como se muestra a continuacin:

H

O

O

CH3

OH

O H

H

OH

+ NH3

H2S

(C6H9NO2S)

(C3H7NO2) (C3H6O2S)

+A B

C

Cul es la estructura de los intermediarios A, B y del producto C?

f) La aminocetona A se benzoil con cloruro de benzoilo enriquecido con el istopo

radioactivo oxgeno-18. La amida correspondiente B, se trat con cido sulfrico concentrado y con calor. Al finalizar el tiempo de calentamiento, la mezcla de reaccin se enfri y se trat con carbonato de sodio para obtener finalmente el 4-metil-2,5-difeniloxazol C. Con un contador Geiger, se determin que en las aguas madres no se

19

encontraba el istopo radioactivo del oxgeno-18, y que ste se encontraba completamente en el producto C. Proponga un mecanismo de reaccin que est de acuerdo con estos datos experimentales.

O

CH3

NH2

O

ClO

CH3

HN

O

18

18

1) H2SO4, 2) Na2CO3

N

O

CH3

18

AB

C

Et3N

g) Los imidazoles 4-sustituidos, generalmente se encuentran en equilibrio tautomrico con

los imidazoles 5-sustituidos. Proponga un mecanismo para esta interconversin.

R

NH

N

R

N

NH

h) La proxifilina (cardiotnico y broncodilatador) es una base xntica que puede obtenerse

por dos mtodos diferentes. En ambas sntesis se parte de la teofilina (un producto natural). En una de las rutas sintticas se forma la sal de la teofilina y mediante una reaccin de sustitucin nucleoflica sobre un derivado bromado se obtiene la proxifilina. Proponga otra estrategia sinttica para obtener la proxifilina a partir de la teofilina.

N

N N

N

O

CH3

O

CH3

H

+ BrCH3

OHNaOH

N

N N

N

O

CH3

O

CH3

OH

CH3

(S)-ProxifilinaTeofilina

i) Complete las siguientes reacciones y d una respuesta a las preguntas planteadas.

20

NH

NCH3

CH3CH3

NH2

O O CH3

Cl+

NH3 + A

(C6H10N2)H

CH3

NH2

O O CH3

Cl+

NH2CH3 B

(C7H12N2)H

i.i) Cul es la relacin que guardan las estructuras de los dos compuestos obtenidos en la

primera reaccin?

i.ii) Por qu en la segunda reaccin slo se obtiene un compuesto heterociclo? 3. Complete las siguientes ecuaciones qumicas. a)

O

N

CHCl3

NBS

C8H17

A

b)

S

N

EtO2C

Pd(dppf)Cl2

CH3

CH3

BrMg

ZnBr2

CH3

CH3

A

c)

N

NA

(CH3)2NH, 110 oC N

N

NH2

d)

O

N

NH2AcH2O

NH3A

21

e)

N

N

H

CH3

Br

O2N Ar

O

Br+

KOH, C2H5OH N

N

CH3

Br

O2N

Ar

O

+ A

f)

N

N

1) n-BuLi / THF, -78 oC

S

2) A / THF, -78 oC a Temp. amb.

OO

NMe2

N

N

S OO

NMe2

SPh

g)

1) n-BuLi, -50 oC

2) N

OCHO N

O

OR OR

OR

OR

CH3

HO

N

O

R = TBDMS

A

h)

S

N

NO2CH3MeNO2

BF3-N2O4

O2N

101 oC, 1 h

A

i)

O

N

Br

N

MgI

OMe

A

22

j)

O

N

F

CF3

A

OCH3 Et3N, THFO

N

O

CF3

OCH3

CH3

k)

O

N

O

CH3

A

DMF, t-BuOK

O

N

S

CH3

25 oC, 30 min l)

O

N

N

CH32 h, reflujo

NCH3

CH3

NH2N

CH3

CH3

A

m)

K2CO3, DMA, -10 oCN

N

H

OHC

ClMe

MeOH, 0 oC

NaBH4

Br

BrA B

n)

N

N

H

N NaH, DMF, 2 h

CF3

F3C

Br-CH2-CH2-BrA

23

)

O

OCH3

CH3

N

O

Bn+

S

N

O

O

CH3

CH3

NHO

Bn

A

o)

N

N

AcNH

MeCN, T. amb.CO2Et

CH3

N

N

F

Cl

2BF4(Selectfluor)

A

4. Realice los siguientes problemas. a) Los derivados de fluorohistidina, aminocidos no naturales, estn siendo utilizados para

estudios biolgicos incorporndolos en la biosntesis de enzimas (en lugar de la histidina). Completa el siguiente esquema sinttico para la obtencin de la ()-4(5)-fluorohistidina.

N

N

NH2

H

EtO2C

1) NaNO32) HBF4 (ac) / h LiAlH4

Et2O

SOCl2

EtO2C CO2Et

NHAc

Na

EtOH, 5 oCHCl 6 N95 oC

N

N

F

H

HO2C

NH2

A(C6H7FN2O2)

B(C4H5FN2O)

C(C4H4ClFN2)

D(C13H18FN3O5)

( )-4(5)-Fluorohistidina+_ b) Dibuje las flechas que indiquen el movimiento de electrones para romper y formar los

enlaces en el mecanismo de reaccin de obtencin de la tiamina.

24

Me O

AcO(CH2)2 SH

+

N

N

N

N

H

Me

H O

O

H

< 40 oC

HN

N

N

N

O

Me

H

SAcO(CH2)2

Me

N

N

N

N Me

H

S

MeOH

AcO(CH2)2N

H2N

N

N MeS

MeOH

O(CH2)2

O

CH3

N

H2N

N

N MeS

MeOH

HO(CH2)2 N

H2N

N

N MeS

Me

HO(CH2)2

Cl

H Cl

H2O

c) El indoxol, un diarilindol, es un agente antiinflamatorio no esteroidal fotosensible que ya no

es usado. Algunos estudios han demostrado que la actividad biolgica se mantiene cuando el ncleo del indol se reemplaza por un imidazol. La condensacin en un solo paso del 4,4-dimetoxibenzilo con acetato de amonio y el hemiacetal etlico del trifluoroacetaldehdo da el flumizol, un agente antiinflamatorio. Escriba el mecanismo para la obtencin del flumizol.

d) La sntesis del oxaprozin, un antiinflamatorio, es una patente francesa de 1968 de Serono,

Ist Farm de la cual no se tiene reportado quien la realiz. A continuacin se muestra un esquema sinttico de este compuesto el cual debe ser completado con los reactivos e intermediarios faltantes.

25

NH2

O

N

O

H

O

O

OEt

POCl3

(C18H15NO3)

Hidrlisis

A

BC

e) En 1968, Marchetti et al. sintetizaron una serie de 4,5-difeniloxazoles 2-sustituidos y

probaron su actividad biolgica como analgsicos y antiinflamatorios. Algunos de ellos presentaron baja toxicidad y buena actividad en ratones. El 2-dietilamino-4,5-difeniloxazol fue obtenido por dos rutas. Completa el esquema sinttico y escribe el mecanismo por el cual se llevan a cabo las reacciones.

Br

O

O

N

NEt2NHEt2

DMF,, 2 das

Benceno,reflujo

A

B f) Con la reaccin de p-cloro-2-mercaptoacetofenona con cianoacetato de etilo en presencia

de una base da un tiazol 2-sustituido va un iminotioster; la saponificacin del sustituyente de ese tiazol produce el cido fenclzico, un agente antiinflamatorio. Escriba el mecanismo de las reacciones correspondientes.

26

Isoxazoles, Pirazoles e Isotiazoles. En estos sistemas el par de electrones del nitrgeno de tipo imina tampoco forma parte del sistema aromtico, por lo que est localizado y situado en un orbital ortogonal a la nube del sistema, razn por la cual los 1,2-azoles son bsicos.

N

NN

S

N

O H

De las estructuras resonantes que presentan los isoxazoles, pirazoles e isotiazoles las primeras tres que se muestran a continuacin son las que ms contribuyen a estos sistemas, se ha calculado y experimentalmente se ha comprobado que la densidad electrnica es mayor en el heterotomo de la posicin 1, seguido por el nitrgeno de tipo imina y despus del carbono en posicin 4.

ZN

ZN

ZN

ZN

ZN

Al igual que en los 1H-imidazoles 4- 5-sustituidos, los 1H-pirazoles 3- 5-sustituidos en disolucin presentan estructuras tautomricas (ismeros).

NH

NN

NH

Pirazol 3-sustituido Pirazol 5-sustituido

R R

27

Algunos derivados de inters.

ON

CH3

OH

Himexazol(Fungicida agricola,

regulador para el crecimientode plantas)

N

HN

CH3

Fomepizol(Antdoto para el

envenenamiento con metanol y etilen glicol)

SNH

O O

H2N

NS

CH3

Sulfasomizol(Antibacterial)

HN

NH

O

NO CH3

Isocarboxazida(Antidepresivo)

NN

Celecobix(Antiinflamatorio)

CF3

S OO

NH2

CH3

S

N

O

(CH2)7 CH3

Octilinona(Fungicida, preservar la piel,

biocida en cosmticos)

ON

CH3

Leflunomida(Enfermedadesautoinmunes)

O

N

H

CF3

CH3

CH3OH

H

N

NH

CH3

H

H H

Estanozolol(Esteroide anablico) S

N

N

H

CH3

Etisazol(Fungicida)

N

O

CH3

SO3

Reactivo K de Woodwardprimes(Formar enlaces peptdicos)

O

CH3NN

SN

O

ON

CH3

H

O

NN

CH3

(Sildenafil(Disfuncin erectil masculina)

CH3

S

N

N

Ziprasidona(Antisictico)

N

NH

O

Cl

28

O

N

Zonisamida(Anticonvulsionante)

S

O

NH2

O

N

NBetazol

(Diagnstico del sida)

H

NH2

S

NH

O

Sacarina(Endulzante no calrico)

OO

Sntesis de isoxazoles, pirazoles e isotiazoles:

ZN

R2

R3Z

N

R2

R3

H

HO

O

R2

R3

Z = O, NH, NR

R1 R1

R1

N

ZH O

R2

R3

R1

O

NH2HZ

S

NH

R2

R3

R1

Z = S

GS

(GS = Grupo Saliente)

X

O

R2

R3

R1

NH3,P2S5,[Ox]

NH4SCN

Sntesis de Claisen[Z = O]

En general, los 1,2-azoles se pueden obtener a partir de compuestos 1,3-dicarbonlicos. La ciclocondensacin de estos compuestos con hidroxilamina produce isoxazoles (sntesis de Claisen) y con hidracinas o alquilhidracinas produce pirazoles, pero se pueden obtener mezclas de este tipo de compuestos si el compuesto -dicarbonlico es asimtrico. Los isotiazoles se pueden obtener oxidacin de -iminotionas (preparadas a partir del compuestos 1,3-dicarbonlicos) y posterior ciclacin, o por ciclacin de -halovinilcarbonilos con tiocianato de amonio; ambos procesos de ciclacin involucran la formacin del enlace N-S va una sustitucin nucleoflica del nitrgeno sobre el tomo de azufre. Complete las siguientes ecuaciones qumicas y proponga un mecanismo que explique la formacin del producto:

CH3

O

CH3

ONH2OH, HCl

DMSOA

29

NHNH2

CH3CH3

+ NN

CH3

CH3 CH3

CH3

CH3

60 minBMImHSO4

A

NH4SCN

Acetona

SNS

CH3

F

A

NH2

S

NH2

S

CH3

H2O2MeOH, T. amb.

1 h

A

A

MeOH, reflujo, 2 h

O

NHCH3

O

CO2Et

O

O

NHCH3

O

CO2Et

N

reflujoCH3CO2H, EtOH

BnO

NHN

NH2NH2-H2OA

S N

R1H

O

R1

Cl

R2

A

R2

30

ON

NH2OH, HCl

NaOH 10%CH3

CH3

20 oC

Cl

CH2KOH

ON

CH3

CH3

CH3

A

NHNH2

ClF2C

O O

+

2 hAcOH

A

NO

CH3

O

Cl

H2, Ni Raney

NS

CH3

O

Cl

EtOH, T. amb, 16 h Cloranil, Tolueno reflujo20 min

P2S5A

CH3O

CH3

O

+

EtO

O

OEt

O

1) NaOC2H5, EtOH, T. amb.

EtOH,

NH2OH-HCl

A

B

OH

OMe

CH3

O

+LiHMDS, THF, -78 oC

OH

OMe

O O

OMe

NH2-NH2AB

31

NH4SCN

DMF, 70 oC,16 h

CH3

Br

O

A

SCl

ONO2

O2N

A

MeOH, THF,20 oC, 10 min

NO2

O2NS

N

Reactividad frente a electrfilos: En los 1,2-azoles la sustitucin electroflica aromtica ocurre en la posicin 4 debido al efecto electroatractor que ejerce el N-2. Si el anillo est sustituido con un grupo donador de densidad electrnica esto hace que se faciliten las reacciones de SEAr.

ZN E

+ + H+G

ZN

ZN

G

ZNG

ZN

ZN

G

E

E

E

G = Grupo donador de densidad electrnica

+ H+

+ H+

E+

E+

ZN

ZN

E

+ H+E+

G G

Z = O, NR, NH, S

32

Prediga el producto principal en las siguientes reacciones:

NN

CF3

Cl

SO2NH2

Cl2

Cl

AcOHA

ON

NH4NO3

TFAA, 25 oCA

SN

SN

H2N

CH3CH3

0 oC-185 oCH2N

HO3SA

NN

CN

Cl Cl

CF3

N

CH3

O

CH3

CH2

HCl, MeCN

A

NN

CH3

NBS (2 equiv.)OA

33

NN AlCl3, 90 oC

Tolp

Cl

CH3

A

NN

Tolp

Cl

CH3

O

Ph

ON

CH3O2N

CH3

(CH3)4NNO3 CF3SOSCF3

O O

O O

CH2Cl2A

Reactividad frente a nuclefilos: Si los 1,2-azoles tienen un buen grupo saliente, como es el caso de los halgenos, en las posiciones 3 5 se puede llevar a cabo la sustitucin nucleoflica aromtica, generalmente siendo es ms favorable en la posicin 5. Cuando el halgeno se encuentre en C-4 se podr sustituir por un nuclefilo si es que hay un grupo atractor de densidad electrnica en la posicin vecina.

ZN

ZN

ZN

Cl

GZ

N

Nu

G

G = Grupo atractor de densidad electrnica

Nu: -

( :Nu )

Nu: -

( :Nu )

+ Cl: -

+ Cl: -

Z = O, NR, S

Cl Nu

ZN

ZN

Nu: -

( :Nu )+ Cl: -

Cl Nu

Hay reportados algunos casos en donde el isoxazol puede sufrir el ataque de una hidracina, lo que causar su apertura con la subsecuente formacin de un 5-aminopirazol.

34

ON

NH2-NHR

- H2OHN NHR

N OH NNHN NHR

N

R

NH2

Prediga el producto principal en las siguientes reacciones:

NN

Cl

Na2S

DMF, 60 oC,2-3 h

Ph

CH3 O

S

2

A

SN

A

2.5 h

NC

Ph

Cl

SN

NC

Ph

NHBn

SN

NC

CH3O

CH3ONa

Cl

THFA

SN

Cl

Cl

O

Ot-BuO

NH

DMSO, 80 oC, 24 hA

ON

MeNHNH2

EtOH, reflujo, 15 h

O2N

CH3A

NH4SCN

DMF, 70 oC,2 h

CH3

Br

O

SN

CH3

NCSBr

ANH4SCN

35

S

N

Cl

+PhCl, 120 oC, 20 h

SN

N

NH

A

Formacin de aniones: Al igual que en el pirrol, el indol, y el imidazol, el hidrgeno del 1H-pirazol es el que presenta la mayor acidez, por lo que se puede formar el anin correspondiente el cual puede reaccionar con electrfilos adecuados para obtener pirazoles N-sustituidos.

NN

H

NaHN

N

Na Para los dems sistemas el hidrgeno que presenta la mayor acidez frente a bases fuertes es el de la posicin C-5.

ZN n-BuLi

ZN Z = NR, S, OLi

Los hidrgenos del carbono alqulico unido en la posicin 5 de los 1,2-azoles son cidos, por lo que al formarse el anin ste puede reaccionar con varios electrfilos. Los hidrgenos del carbono alqulico unido en la posicin 3 de los 1,2-azoles sorpresivamente son menos cidos que los anteriores.

ZN

ZN

n-BuLiZ = O, NR, SLi

ZN

ZN

n-BuLiZ = O, NR, S

R

R

RLi

R

36

Prediga el producto principal en las siguientes reacciones:

NN

O

OCH3

CH3I

K2CO3, DMF50 oC

H

Cl

A

SN

SN

1) n-BuLi / Hexano, -70 oC2) A

CH3CH3

I

O2N

O

Ac2O, Piperidina

150 oCS

N

O2N

A

+

Cl

NLi

CH3CH3

NCH3

CH3

NCH3

CH3O

N

Ph

A

Cloruro de benciltrietilamonioNaOH, dioxano, 80 oC,

BnO

NHN

BrCH2CH2OHA

37

NN

Me

OEt

OEt

1) n-BuLi / Hexano

2) A / 2 h NN

Cl

Cl

H3) pH = 3

ON

1) LDA

2) RCO2Me

CH3

CH3A

+

ON

Li

CH3CH3

NCH3

CH3

NCH3

CH3O

N

Ph

Ph

OH

A

NN

H K2CO3, DMF

NN

NNH2N

H2N

H2 N

O

O

+

A

NN

SEMN

N

SEM

1) A

2) B(Oi-Pr)3

B

O

O

CH3CH3

CH3

CH3

SEM = 2-(trimetilsilil)etoximetilo

38

LDA, -78 oC, Et2O

SN

OBn

EtO2CNHBoc

NBoc

EtO2C CO2Et

+

EtO2C

A

Ejercicios: 1. Complete las siguientes ecuaciones qumicas y proponga un mecanismo por el cual

explique la formacin del producto. a)

O N

NH2OH Me

H14[Na P5W30O110]

130 oC, 45 min

A

b)

NH2NH2

O O

+Calor A

c)

A

Urea, DMF,o 360 W, 10 barH

CH3

CH3

Br

CHO

H

CH3

CH3

NS

CH3 CH3Br

ON

S

d)

(CH2)4

O O

NH2OH

Diisopropiletilamina

50-60 oC

N

O

SO2

HO

CH3

+A B

39

e)

CH3

O O

NN

CO2Et

H

H2SO4CO2Et

A

CH3

f)

NH4SCN

Urea, DMF,o 360 W, 140 oC

10 bar, 3 min

N

Br

CHO

H

A

g)

ON

O

CH3

O

A

CH3

h)

NN

CH3

CH3

(NH4)2Ce(NO3)6 (3 % mol)

NH2NHMe

Ph

CH2

MeCN, calor

A

i)

Br2N

SCH3S

A

40

j)

O

H(CF2)2

O

NH2OH-HClN

N CH3CO2Na

MeO

Me

A

k)

CH3

O O

NN

CH3

Ph

EtOH, HClCH3

A

CH3

EtO

EtO

reflujo, 2 h

O

O

l)

CF3

Cl

O

Cl

F3C

O

NH4SCN exceso

AcetonaA

m)

O

NNH2OH-HCl

Ph

O

CH3

CH3

CH3COOHA

41

n)

Cl

CH3

O

+

CH3O

O

OCH3

O

1) NaOCH3, MeOH, T. amb.2) MeOH, HCl, T. amb.

N N

Cl NHNH2

1) NaOCH3, MeOH, 2) H2O,

A

B

o)

SN

CH3 NH2

H2O2MeOH, T. amb.

8 h

A

2. Realice los siguientes problemas. a) Explique lo siguiente: Cuando el 4-bromo-1-metil-imidazol se trat con n-BuLi a -78 C, y

entonces se le aadi DMF dio un compuesto con frmula C5H6N2O. En otro experimento, se sigui la misma secuencia sinttica, salvo que la disolucin se llev a 0 C antes de la adicin de la DMF, y se obtuvo un producto isomrico.

b) Deduzca la estructura para los 1,3-azoles que se obtienen por la siguiente combinacin de

reactivos: a) 1-clorobutan-2-ona y tiourea; b) tiobenzamida y cloroetanal; c) tioformamida y bromoacetato de etilo.

c) Complete el siguiente esquema. Qu relacin existe entre los compuestos A y B? Por

qu slo se forma un heterociclo en la segunda reaccin?

42

CH3

O O

CH3 NH2NH2

H

NN

CH3

H

CH3

+ B

(C6H10N2)

CH3

O O

NO2

MeNHNH2

H

C

(C11H11N3O2)

A

d) Los pirazoles 3-sustituidos, generalmente se encuentran en equilibrio con los pirazoles

5-sustituidos. Proponga un mecanismo para esta interconversin. e) El 5-carboetoxi-3-propilpirazol en solucin se encuentra en equilibrio con el 3-carboetoxi-

5-propilpirazol. Sin embargo, la metilacin con sulfato de dimetilo slo produce el 5-carboetoxi-1-metil-3-propilpirazol. D una explicacin para explicar esta regioselectividad.

f) El par de electrones no enlazado del tomo de nitrgeno (N-2) en los 1,2-azoles es:

f.i) parte del sistema aromtico y neutro. f.ii) parte del sistema aromtico y es bsico. f.iii) ortogonal al sistema aromtico y es cido. f.iv) ortogonal al sistema aromtico y es bsico.

3. Complete las siguientes ecuaciones qumicas. a)

HOSO3NO

DMFS

NS

NH2

CH3

NO

A

b)

ON

A

THF, 65 oCCl ON

PhS

RR

43

c)

T. amb., 12 hEt3N, CH2Cl2

NHN

(Boc)2OOH

NBnMe

OH

A

d)

NO

O

OEtNBS

(NH4)2Ce(NO3)6,AcCN,

CH3O

A

e)

NaOH

MeOH,reflujo, 24 h

SN

HO

CH3O2N

A

f)

SN

1) LDA (1.1 eq.) / -78 oC, Et2O, 15 min

2) A / 15 min

OBn

SN

OBn

Ph

O g)

NN

Ph

CH3

cido clorosulfnicoA

h)

Na2S-9H2O

SN

NC

Ph

SNa

Br(CH2)4BrA B

i)

44

SN

1) LDA (1.1 eq.) / -78 oC, Et2O, 15 min

2) MeOD

OBn

A

j)

NN

NO2

OHC

CF3CO2H, 12 h

NNN

N

A

k)

SN

SN190 oC CH3

CH3

CH3

CH3NCBr

A

l)

ON

CH3

ON

CH3

CH3

O+

NO

OMeN

A

m)

NN

90 oC, 2 h

CH3

1) DMF / POCl32) H2O

A

n)

SN

BocNHNH2NC

Ph

I

CuI, Cs2CO3,1,10-fenantrolina,DMF, 80 oC, 0.5 h

A

45

o)

SN

SN

1) n-BuLi / Hexano, -70 oC2) A

HO2C p)

SN

CH3I2

HNO3

I

CH3Calor, 2 h

A

q)

SN

NC

Ph

Cl

SN

NC

Ph

NA

r)

NN

H

CO2Et

NaH, DMF50 oC, 12 h

3N

N

F

F

FA

s)

+

O

CH3 CH3

Et2O SN

CH3

CH3

CH3A

4. Realice los siguientes problemas. a) Una sntesis del celecoxib, un inhibidor de la ciclooxigenasa-2, antiartrtico y candidato

para combatir el cncer de pulmn, se muestra a continuacin. Complete el esquema sinttico y proponga un mecanismo de reaccin.

46

Me

CH3

O

Me

O

CF3

O

NaOMe, MeOHHCl

EtOH, reflujo

NN

CF3

Me

SO2NH2

A B

b) En 1998, la qumica fue protagonista de una historia que caus una gran noticia ya que

involucraba sexo, romance e ingenuidad humana, y todo por culpa de un pirazol. En la bsqueda de un frmaco para el corazn, Pfizer descubri un compuesto que permiti a los hombres impotentes recuperar su vida sexual; y lo llamaron ViagraTM (Sildenafil). Completa el esquema sinttico para este compuesto bicclico (pirazol[4,3-d]pirimidina).

CH3

O

CH3

(CO2Et)2

BaseN2H4

H2O

NN

Me

CH3

EtO2C

NaOH, H2OHNO3

H2SO4

SOCl2

Me2SO4

A B

CD

47

NN

Me

CH3

ClOC

O2N

E NN

Me

CH3

H2NOC

O2N

H2

Pd/C

OEt

COCl

NaOHEtOHH2O

ClSO3H

N

NMe

H

F

GHI

J c) Proponga un mecanismo de reaccin y complete la ruta sinttica mostrada a continuacin

para la obtencin de la isocarboxazida, que es un frmaco utilizado como antidepresivo.

48

+

CH3 CH3

O

ON

CH3

O

OEt

O O

O

OEtCH3

Base

NH2NH2

O

NaBH4

AB

1) NaOH, H2O2) SOCl2

CDE

F d) En el ao 2000 reportaron el diseo, sntesis y estudios farmacolgicos de una nueva

clase de 3-isoxazololes potencialmente antagonistas de GABAA. Completa la ruta sinttica que se muestra a continuacin para uno de estos compuestos [4-(antracen-9-ilmetil)-5-(piperidin-4-il)isoxazol-3-ol].

NO

OCH3

O

OC2H5

O

NaOH NO

CH3O

O

OC2H5

O

1) NH2OH-HCl, NaOh

2) HCl conc.

HBr, AcOH

A

(C25H24N2O4)

(C23H22N2O2)

4-(Antracen-9-ilmetil)-5-(piperidin-4-il)-isoxazol-3-ol

e) Completa la ruta sinttica que se muestra a continuacin para la obtencin de

3-isotiazololes, que desafortunadamente no presentaron actividad importante como antagonistas de GABAA.

49

NO

OCH3

O

OC2H5

O

I2 / K2CO3

HBr, AcOH

NH3 (acuoso) B

HCl, EtOHNO

OCH3

SH

O

NH2

EtBr

K2CO3NO

OCH3

S

OEt

NBrNBS

HBr, H2O

A

C

D

E

F

f) La brassilexina y la sinalexina son de los mejores y ms potentes antifngicos fitoalexinas

producidas por plantas crucferas. Completa y escribe el mecanismo de reaccin para la siguiente ruta sinttica realizada para la obtencin de la brassilexina.

N

O

H

PBr3, DMF

CHCl360-70 oC, 5 h

NaSCN

Urea, DMFmicroondas

360 W, 140 oC10 bar, 3 min

NH3C9H6BrNO C9H6N2S