1. Sangre - Fisiologi_a II

7/25/2019 1. Sangre - Fisiologi_a II

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1. SANGRE 2014

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El mayor volumen de sangre en el cuerpo se

encuentra en las venas (64% del reservorio

total), seguido de las arterias y vasos

pulmonares.

La sangre equivale aproximadamente al 8%

del peso corporal, esta está compuesta de

plasma (55%) y elementos figurados (45%).

Los elementos figurados son glóbulos rojos,

glóbulos blancos y plaquetas. Dentro del

plasma tenemos agua (91,5%), proteínas

(7%) y otros solutos.

Las proteínas son Albúminas, Globulinas y

Fibrinógeno. Las más abundantes son lasalbuminas que tienen como función

transporte de sustancias con características

apolares.

El volumen total de los elementos figurados

nos da el hematocrito. Para esto se toma la

muestra de sangre, se centrifuga y se ve el

volumen que ocupan los elementos

figurados.

Los elementos figurados más abundantes

son los glóbulos rojos, por lo tanto, son los

que tendrán el mayor volumen. El porcentaje

de glóbulos blancos es muy pequeño por lo

que casi no se cuenta.

Se mide la altura de los glóbulos rojos en

función de la altura total, si la altura total son

10 cm, la altura de los glóbulos rojos debería

ser de unos 4,2 cm, lo que da unos 42% .

Un hematocrito normal fluctúa entre 38 a 42

en la mujer y en el hombre 44 hasta 46. Si los

valores son mucho más elevados se habla de

Policitemia, sobre 50 en el varón y sobre 45-46en la mujer; esto se puede generar por la

hipoxia lo que estimula a la eritropoyetina

(EPO) producida por el riñón, que estimula la

hematopoyesis. Y en el caso contrario

cuando el hematocrito esta disminuido se

llama Anemia.

El hematocrito en un recién nacido es de un

55% que luego cae a un 35% a los 2 meses de

edad, esto debido a que existe un cambio de

la hemoglobina fetal a la del adulto. Lacaracterística de la hemoglobina fetal es

distinta a la de la del adulto, ya que posee

mayor afinidad por el O2 que la hemoglobina

del adulto. Se podría pensar que con ese

valor (35%) el recién nacido esta con anemia,

pero lo que realmente sucede, es que está



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reponiendo glóbulos rojos con hemoglobina

del adulto, por lo que luego de un tiempo se

va a normalizar.

PLASMA

Es una solución acuosa que posee

electrolitos, proteínas plasmáticas,

carbohidratos y lípidos.

Se obtiene por la centrifugación de una

muestra de sangre, donde siempre tiene que

estar involucrado un anticoagulante.

El tipo de anticoagulante utilizado, va a

depender del tipo de examen que se realice.

Los tubos de ensayo en su interior (fondo)

poseen un “juguito”, el cual puede ser de

NaCl o EDTA, dependiendo de lo que se

requiera. La heparina no puede ser ya que

son muestras muy pequeñas y es poco

práctico.

Si queremos medir la glicemia, tenemos que

frenar el metabolismo del glóbulo rojo, por

lo que se debe ocupar otro componente queinactive el glóbulo rojo. Por ejemplo, el

fluoruro de sodio, ya que el Na+ se mete en el

paso 8 de la glucolisis y frena el proceso. El

flúor a su vez funciona como antiséptico

dental, ya que ingresa a las bacterias y es

capaz de frenar el metabolismo bacteriano.

El heparinato de litio es una sal de heparina,

ya que no se utiliza está como tal, que se fija

a la trombina.

EDTA (etilen diamin tetra acetato) y el

citrato; tienen en común una base conjugada

de carboxilos que poseen cargas negativas,

por lo que al entrar en contacto con el

plasma, secuestran el calcio. Se fijan al calcio

y al magnesio, por lo que no existe

posibilidad alguna de que se forme el

coágulo.

La diferencia entre plasma y suero, es que el

primero se obtiene sin dejar que la muestra

se coagule. Por lo que en términos clínicos lo

que se debe trabajar es el plasma, ya que lo

que se busca es rescatar todos los

componentes sanguíneos para

eventualmente medirlos.

PROTEÍNAS PLASMÁTICAS

La concentración normal es deaproximadamente 7 g/dL, su función es la

mantención de la presión coloidosmótica o

oncótica de 25 mmHg.

-Cuando la sangre va por los capilares, las

proteínas no son permeables al capilar, por

lo que se quedan dentro de la sangre. La

sangre va pasando con una presión

determinada pero esta presión se opone, por

lo tanto, el líquido se retiene, esta es la

presión coloidosmótica u presión oncótica.

Estas principales proteínas plasmáticas son la

albúmina, fibrinógeno (ambas producidas en

el hígado), las globulinas y algunos factores

de coagulación.

La albúmina es la proteína de mayor

relevancia junto con el fibrinógeno. Las

globulinas son los anticuerpos del sistema

junto con colaborar en la formación delinfocitos.

Una falla en el hígado va a provocar un

efecto importante en la presión oncótica.

La presión hidrostática es la presión con la

que viene la sangre cuando ingresa al capilar,



1. SANGRE 2014

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cuando esta ingresa lo hace

aproximadamente con una presión de 35

mmHg. La presión de la sangre empieza a

empujar hacia la pared, el capilar tiende adilatarse, pero existe una presión que se

opone a la que llamamos presión

coloidosmótica.

Esta presión oncótica, es la que ejerce el

conjunto de las proteínas para retener el

agua. Por lo que vamos a tener dos

presiones, la hidrostática y la coloidosmótica,

siendo esta última la recién explicada.

¿Por qué del movimientode agua es así?

Es fácil decir que el agua va de A hacia B,

pero ¿por qué? no va el agua de B a A. Si yo

miro del lado de A, entonces el agua se va a

B, pero si lo miro del lado de B, las partículas

están reteniendo el agua e impiden que se

vayan hacia A.

¿Qué pasa con las proteínas plasmáticas?

Impiden que el agua salga del capilar. Esa

presión que se ejerce es equivalente a 25

mmHg. Por lo tanto, ocurre que estas

partículas dentro del capilar disminuyen, el

agua tiende a salir desde los capilares por

que se pierde capacidad para retener. Hay

que entender que en el intercambio, la

importancia la tiene la presión.

La presión hidrostática es la presión con la

que la sangre llega, y la presión

coloidosmótica es la presión que se opone a

la presión hidrostática, por lo tanto, queda

una presión neta de filtración que es aprox.

10 mmHg.

Esto es fundamental porque los vectores de

presiones, se oponen y generan una

diferencia vectorial que permite una salidade nutrientes que vienen en la sangre.

A medida que va avanzando por el capilar la

presión hidrostática disminuye, porque en el

lado arterial del capilar ya salieron los

nutrientes y el agua. La presión

coloidosmótica se mantiene constante

(porque depende de las proteínas), ahora es

mayor que la presión hidrostática en el lado

venoso, esto permite que la presión neta defiltración sea menor y permite la entrada de

desechos en la sangre. Así que es muy

importante mantener la presión

coloidosmótica constante.

¿En un paciente hipertenso que ocurre?

La presión hidrostática tiende a aumentar, la

presión neta de filtración también aumenta,

por tanto se produce una salida excesiva deagua al espacio intersticial produciendo una

acumulación de líquido, o sea, un edema. Ese

exceso líquido el capilar linfático debería

drenarlo, pero no da abasto y ahí queda.

Si un paciente tiene una falla en el hígado,

¿Qué pasa?

Fijémonos en la presión coloidosmótica, esta

disminuye porque es el hígado donde sesecretan las proteínas. La proteinemia baja y

la presión coloidosmótica por tanto también

baja, esto hace que la presión neta de

filtración aumente, produciendo un edema.



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-Llevemos esto a un paciente con

kwashiorkor , que es una desnutrición

asociada la cero ingesta de proteínas.

Tenemos una proteinemia baja,

consideremos que el individuo tiene pocas

proteínas, sus extremidades son muy

delgadas. Como tiene pocas proteínas en

plasma el líquido empieza a salir

copiosamente hacia la cavidad abdominal.

Entonces tendremos a un niñito con las

extremidades muy delgadas, sin masa

muscular y con el abdomen abultado.

-Supongamos ahora un paciente cirrótico. En

Chile, es una de las enfermedades con más

prevalencia y que no sólo ocurre por

alcoholismo.

La ingesta excesiva de alcohol ,produce una

acumulación excesiva de NADH, el cual

comienza a acelerar la síntesis de grasas y se

empieza a infiltrar en el hígado, generando

en una primera etapa un hígado graso ydespués los hepatocitos se comienzan a

degenerar provocando un tejido fibroso.

La funcionalidad del hígado disminuye. Todos

los vasos del tracto digestivo desembocan en

la vena porta y la porta llega al hígado, todo

lo que uno tome y come, se absorbe y llega

al hígado.

En un individuo con un porcentaje de suhígado funcionalmente disminuido y con

mucho tejido fibroso, va a llegar la sangre y

la permeabilidad del hígado estará

disminuida, provocando un aumento de la

presión en la vena porta. Esto distiende el

tejido y las proteínas plasmáticas

disminuyen, la presión oncótica es menor y

junto con la distención del vaso, el agua sale.

Este líquido, por la localización de la vena

porta, provoca una ascitis, que no mejorasino que se atenúa extrayendo el líquido con

una punción en el abdomen, generando

alivio pero luego a la semana, vuelve estar

igual.

Las proteínas plasmáticas en su conjunto

genera la presión coloidosmótica y hay

esfuerzos para que esta presión se mantenga

siempre constante. Hay datos respecto de la

estructura de la pared. en la presión peroque no tiene impacto en la presión final.

Algunas proteínas, como la transtiretina

unen T3 y T4 y también une a la vitamina A.

Es de 63 kD, importantísima para el

transporte, ya que tranporta estructuras

liposolubles que no pueden ir disueltas en el

plasma.

La albúmina, mayor factor de la presiónoncótica, se une a esteroides, T3, bilirrubina,

sales biliares y ácidos grasos, todas

estructuras son componentes apolares, α

antitripsina, haptoglobulina, transferrina,

lípidos, glicoproteínas, proteínas del

complemento, fibrinógeno, proteínas de la

coagulación y precursor de la fibrina, y luego

vienen las inmunoglobulinas.

-Albúmina: Concentración normal de 3,5 – 5,5 g/dL

Representa aprox. el 50% de las

proteínas plasmáticas

PM = 66 kDa

Velocidad de síntesis de ≈120 mg/kg

masa corporal por día



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Vida media: 20 días

A pH = 7,4 anión con ≈20 cargas

negativas

NOTA: Los ácidos grasos se fijan en las

hendiduras de la albumina.

La concentración total de las proteínas

plasmáticas es de aproximadamente 7g/dL,

más de la mitad es albúmina. Es una proteína

que debe estar permanentemente

sintetizándose.

En esta imagen anterior vemos que hay

hendiduras las que son hidrofóbicas y estas

son las que permiten que se acoplen las

sustancias apolares, ya que a veces una

misma molécula de albúmina puede llevar

distintos componentes apolares en estos

espacios hidrofóbicos.

CASO CLÍNICO

Una mujer de 44 años ingresa a urgencias a

causa de debilidad, anorexia, infecciones

recurrentes, edema bilateral de extremidades

inferiores y disnea.

Albuminemia = 19 g/L (35-45 g/L)

Proteinuria 10 g/24h (<0,15 g/24h)

Presenta hematuria microscópica

La biopsia renal confirma el diagnóstico de

glomerulonefritis membranoproliferativa.

Triada clásica del síndrome nefrótico:

Hipoalbuminemia

Proteinuria

Edema

En el caso clínico se presenta disnea que es la

dificultad para respirar. Además si nos

fijamos en la “albuminemia” y “proteinuria”

nos damos cuenta que está perdiendo una

gran cantidad de proteínas. No es normal

que aparezcan proteínas en la orina. La

anorexia es un síntoma genérico. Las

infecciones recurrentes se pueden asociar a

que la formación de anticuerpos en la

paciente probablemente este disminuida. Eledema bilateral se asocia a la albuminemia,

ya que es la mitad de lo que debería tener,

por lo que la capacidad de retener líquido

disminuye y este se acumula en las

extremidades inferiores (por la posición). La

disnea se asocia a la infiltración de líquido en

los pulmones.

Entonces hay hematuria (sangre en la orina)

y glomérulonefritis membranoproliferativa,es una infección de la membrana del

glomérulo y clásica tríada del síndrome

nefrótico. La proteinuria es la que explica la

albuminemia, y esta a su vez explica el

edema. Hay anorexia y por tanto esto se

suma al síndrome.

No olvidar la triada, la proteiunuria se

produce por la glomerulonefritis habiendo

una gran perdida de proteínas y al haber unaperdida importante de proteínas plasmáticas

se genera el edema. Si esto lo tuviéramos

que diagramar seria asi:



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Proteínas que transportan iones metálicos:

Ferritina: transporta Fe+3. La [c] es

directamente proporcional a la cantidad

de hierro almacenado.

Ceruloplasmina: principal proteína de

transporte de cobre desde el hígado a

tejidos periféricos. La ceruloplasminaaumenta en hepatopatía activa.

CASO CLÍNICO

Una adolescente de 14 años ingresa a

urgencias con ictericia, dolor abdominal,

hepatomegalia dolorosa a la palpación,

somnolencia y asterixis debido a una

insuficiencia hepática aguda. Los

antecedentes revelan trastornos de

conducta, dificultades recientes paramoverse y ausencias al colegio.

Ceruloplasmina = 50 mmol/L (200 - 450

mmol/L; 20-45 mg/dL)

[Cu] = 8mmol/L (13 – 19 mmol/L; 80 –

120 μmol/dL)

Excreción de Cu por la orina = 2,2

mmol/24h (2 – 3,9 μmol/24h; 13 – 25

μg/dL)

Biopsia hepática establece el diagnóstico deenfermedad de Wilson.

La ceruloplasmina está muy bajo respecto al

valor normal, la concentración de cobre está

muy alta (fijarse en unidades) y la excreción

de cobre en la orina también está muy

elevada, por lo tanto, lo que está fallando en

el fondo es la ceruloplasmina y esto se

conoce como la enfermedad de Wilson.

Patrón electroforético de plasma y suero

humano

Con respecto a esto, la electroforesis

muestra proteínas plasmáticas y la más

abundante siempre es la albúmina por el

ancho de la banda.

En la imagen se compara el plasma versus

suero. Lo que pasa en el suero es que se

forma un coagulo por lo que el fibrinógenono está, a diferencia del plasma en el que el

fibrinógeno si está.



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ERITROCITOS

Elementos figurados: Frotis de sangre

periférica

En esta imagen podemos

apreciar los neutrófilos,

los basófilos, pero lo más

relevantes son las

plaquetas (abajo a la

derecha)

Formación células sanguíneas: Médula Ósea

Tenemos un par de células, se llaman células

troncales hematopoyéticas. A largo plazo,

que se hace referencia a que son las células

hematopoyéticas iniciales, y la segunda a

corto plazo.Estas se multiplican por mitosis

permanentemente.

Imagen en grande al final sobre la formación de

plaqueta y glóbulos rojos .

NOTA: la imagen contiene muchas células, el

profe dice que lo importante son las vías

desde las células troncales a eritrocitos y

plaquetas, por lo menos por ahora lo otro no

era importante.

El CFU que está repetido en varias

oportunidades es una sigla que significa

“unidades formadoras de colonia”.

El proceso comienza a partir de la célula

troncal de largo plazo, luego las de corto

plazo y a partir de esta, la ST-HSC se forma la

CMP y luego la MEP (unidad formadora decolonias de Megacariocito y Eritrocito). Es a

partir de esta célula progenitora, que se

forman los eritrocitos y las plaquetas.

Desde la MEP por acción de la eritropoyetina

(EPO) se forma primero una célula conocida

como reticulocito y de esta a glóbulo rojo.

Por otro lado está la unidad formadora de

megacariocito, que por acción de la

trombopoyetina (TPO) se forma el

megacariocito y el megacariocito se

desagrega y forma las plaquetas. Sin TPO la

diferenciación seria completa a glóbulos

rojos.



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Factores estimuladores de colonias

Los factores estimuladores de colonias que

van a permitir la diferenciación de las célulasserán :

El GM-CSF; es una glicoproteína que

estimula la proliferación de CMP y

promueve la producción de neutrófilos,

eosinófilos y monocitos - macrófagos

(células de la línea de los leucocitos).

El GM-CSF recombinante va a ser usado

en trasplantes de médula, permitiendo

la generación del grupo de las células

blancas.

M-CFS y G-CFS; glicoproteínas que guían

el desarrollo final de los granulocitos y

células monocitos - macrófagos,

respectivamente.

G-CSF recombinante se utiliza

terapéuticamente en la neutropenia

(disminución del número de neutrófilos

por debajo de las 1000-1500 cels/mm3),

por ejemplo, tras la quimioterapia.

IL-3 (conocida también como multi-CSF)tiene un amplio efecto sobre múltiples

linajes y va a ser producida por el hígado

y el riñón.

IL-5 (factor estimulante de colonias

eosinófilos); glicoproteína

homodímerica involucrada en la

diferenciación terminal de los

precursores eosinófilos.

TPO (trombopoyetina); se une al

receptor de la trombopoyetina llamado

C-Mpl, que es el homólogo celular del

oncogén viral v-Mpl (virus de la

leucemia proliferativa retrovirus

murino). Con estimulación por la TPO el

receptor de Mpl va a inducir un

aumento en el tamaño y número de los

megacariocitos.

EPO (eritropoyetina); homóloga a la

TPO es producida por el riñón y enmenor medida por el hígado. Esta

citoquina inducirá la eritropoyesis. El

inductor principal de esta citoquina es la

hipoxia en donde el inductor HIF-1α que

detecta la hipoxia aumentará la

producción de ARN mensajero de EPO.

Entonces la eritropoyetina va a acelerar

la transformación de la unidad

formadora de colonias del eritroide,

eritoblasto, reticulocito y finalmente elglóbulo rojo.

Imágenes grande al final



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Eritrocitos

Células anucleadas bicóncavas.

Diámetro de∼

7.5 μm Volumen de ∼90 fL (90 × 10-15 L)

La forma de los glóbulos rojos se debe a que

el citoesqueleto está anclado a la

membrana plasmática por glicoforina y el

intercambiador de Cl-HCO3- AE1. Esta forma

distintiva le permitirá a los glóbulos rojos

una relación superficie-volumen mucho

mayor que el de una célula esférica,

maximizando el área de difusión yminimizando las distancias de difusión

intracelulares en el intercambio de gases.

Funciones:

Transporte de O2 de los pulmones al

resto de los tejidos.

Transporte de CO2 de los tejidos a los

pulmones.

Ayuda en el taponamiento de ácidos y

bases (por la asimilación debicarbonato).

Estructura de la membrana del glóbulo rojo:

Bicapa lipídica (40%)

Proteínas (52%)

Carbohidratos (8%)

La estructura de la membrana está

organizada en forma vertical y horizontal. La

“Interaccion vertical” estabilizará la

membrana lipídica y la “Interacción

horizontal” soportará la integridad

estructural del glóbulo rojo.

Proteínas de la membrana:

Proteínas integrales: embebidas con la

membrana, donde la parte hidrofóbica

interactúa con la bicapa.

Proteínas periféricas: ubicadas en la

superficie citoplasmática de lamembrana, constituyen un esqueleto.

Se encontrarán ancladas a las proteínas

integrales. Son responsables de la

elasticidad y estabilidad de la

membrana.

Proteínas integrales

Intercambiador AE: tiene como función

el intercambio de bicarbonato (HCO3

-

)por Cl- y como función estructural

vincula la bicapa lipídica con el

citoesqueleto subyacente. Posee 3

Subunidades, de 17, 38 y 40 kDa.

Glicoforina: glicoproteínas ricas en

ácido siálico, posee 3 dominios, aporta

cargas negativas a la célula reduciendo

la interacción con otras

células/endotelio.

Acuaporina (AQP1): poros selectivosque permiten el transporte de agua,

permitiéndole al glóbulo rojo mantener

el equilibrio osmótico con el fluido

extracelular.

Proteínas periféricas

Citoesqueleto:

Espectrina (bandas 1 y 2)

Actina (banda 5)

Proteina 4.1 - 4.2 y 4.9

Palidina (banda 4.2)

Anquirina (bandas 2.1 - 2.2 - 2.3 y 2.6)

Aducina

Tropomiocina

Tropomodulina



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Para la diferenciación de estas proteínas en

un principio se les nombró por la banda que

ocupaban en la electroforesis.

-La unidad de espectrinas son 6 y están

unidos a múltiples tetrámeros de espectrina.

Y esta organización depende del complejo

4.1, la idea de este complejo es que cada 4 se

forma una unidad, como un rombo. La

anquirina es la que va a vincular la

membrana al citoesqueleto por interacción

de la banda 3.

En la siguiente imagen podemos ver la

microfotografía del complejo de anclaje.

Aquí podemos ver la imagen más

esquematizada:

Observamos el complejo de unión, el

filamento de actina, la actina, la proteína de

banda 3, la proteína de banda 4 y laglicoforina. La actina y la proteína de banda 4

son las zonas donde se va uniendo el

complejo de uniones. Hay una interacción de

tipo vertical y una de tipo horizontal.

Grupos sanguíneos

Los grupos sanguíneos van a depender de lapresencia de estos oligosacaridos

ramificados:

Grupo O



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Grupo A

Grupo B

El grupo AB tiene de los dos oligosacaridos.

Tenemos glucosa, galactosa, N acetil

glucosamina. Se fijan que es como el mismo

y se va agregando N acetil glucosamina y se

va reemplazando esta por la galactosa. En elgrupo AB hay de ambos distribuidos en la

membrana plasmática directamente.

Por tanto hay interacciones horizontales y

verticales. Las veticales son procesos de las

proteínas integrales y las horizontales son

parte de lo que sería el citoesqueleto.

Metabolismo del eritrocito

4 vías:

1. Glucolisis anaerobia

2. Vía de las pentosas fosfato-glutatión

3.

Metabolismo nucleotidico

4.

Sistema diaforasico

El eritrocito tiene ausencia de mitocondrias

por tanto la única opción que tiene es

glucolisis anaeróbica. La ausencia de núcleo yribosomas implica que no haya síntesis de

proteínas, no hay renovación del stock de

enzima y por lo tanto el glóbulo rojo termina

muriendo, tiene una vida media de 120 días.

Glucolisis



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La glucosa se transforma en glucosa 6

fosfato, esta puede ir la vía de las pentosas y

se forma NADPH que permite el reciclaje delglutatión.

El NADH que se formó en el paso de G3P a

1,3 DPG va a la reducción de la meta

hemoglobina.

De 1,3 DPG a 2,3 DPG se da cuando hay poco

oxígeno, se acumula el 2,3 DPG y la afinidad

de la hemoglobina por el oxígeno disminuye

por lo tanto se libera más oxígeno.

El proceso en termina en la formación de

piruvato y en la generación de lactato.

Características propias del glóbulo rojo.

-La vía de las pentosas es importante para la

regeneración del glutatión oxidado (GSSG) al

reducido (2GSH) gracias al NADPH. El

glutatión reducido asegura la integridad de la

membrana plasmática.

-La vía de las pentosas está relacionada con

la reducción de la Meta-Hemoglobina

(Ferrico) por medio del NADPH.

-La glicolisis está relacionada con la

reducción de Meta-Hem por medio del

NADH

- La formación del 2,3 DPG, es importante en

circunstancias hipoxia.

El ATP de la glicolisis que se produce en la

etapa 7 y 10 , particularmente en glóbulo

rojo se utiliza para la formación de glutatión

y la activación de la vía de las pentosas.

El NADPH que se produjo en la vía de las

pentosas es utilizado por la glutatión

reductasa para la reducción del glutatión

oxidado, el cual se produjo por el efecto

antioxidante que tiene.

La síntesis del

glutatión:

El ATP,

proviene de la

glicolisis.

Una de las funciones del glutatión es

descomponer el peróxido de hidrogeno

(H2O2) producido en el estrés oxidativo , por

medio la Glutatión Peroxidasa.



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Glutatión peroxidasa y glutatión reductasa,

están ocupando como intermediario al

glutatión. La peroxidasa permite

descomponer al peróxido de hidrogeno, y lareductasa permite recuperar el glutatión

reducido y el NADP+. Si hay una deficiencia

de la enzima correspondiente, Glucosa 6

Fosfato Desidrogenasa, el NADP queda

oxidado y no ocurrirá la regeneración

glutatión.

¿Qué va a pasar con la generación del

glutatión dentro del glóbulo rojo?

-Esta va a disminuir y se genera la anemiahemolítica.

El sistema diaforasico

Es un conjunto de reacciones que contribuye

a mantener el hierro de la Hemoglobina

como ferroso. En la vía glicolítica, habían

reacciones que aseguraban eso, en que se

genera el NADH para asegurar la reducción

del férrico. Meta hemoglobina tiene a hierro

como férrico y hemoglobina tiene al hierro

como ferroso.

-El sistema fundamental de NAD+ a NADH, es

el NADH que se genera del Gliceraldehido-

3P al 1,3 bifosfoglicerato , ese NAD reducido

puede provenir de la reacción glucolitica

directa o del proceso de recuperación del

piruvato, consiste fundamentalmente en

tratar de asegurar que el férrico se

transforme en ferroso, por lo tanto, hay que

tener este NADH reducido de alguna forma.

Se genera el NADH, que va a una enzima

diaforasa que por medio del citocromo B5,

asegura el mecanismo de transformación de

férrico a ferroso. La fuente corresponde a la

glucolisis anaerobica, importante porque se

está produciendo en mayor cantidad dentro

del glóbulo rojo.

-La otra posibilidad es el NADPH, producido

desde la vía de las pentosas, en la reacción

de Glucosa 6P a 6PGluconato, el NADP que

estaba oxidado queda reducido y va permitir

la oxidación del férrico a ferroso.

Sistema Diaforasico: Trata de asegurarse

que el ferroso se mantenga como tal, hay

muchos elementos, como la misma presencia

del oxígeno que puede inducir al proceso

oxidativo del ferroso. Por tanto una enzimaDiaforasa o meta hemoglobina reductasa

que requiere como cofactor el NADH o el

NADPH. La principal fuente es el NADH

proveniente de la glucolisis y una vía

alternativa es el NADPH proveniente de la vía

de las pentosas.Lo que va asegurar que la

meta hemoglobina se mantenga como

hemoglobina, o sea de férrico a ferroso. Se

puede producir la Meta-Hem por el

ambiente acuoso que la afecta o la mismapresencia de oxigeno puede provocar este

fenómeno oxidativo, se trata siempre de

mantener la hemoglobina con ferroso.

Resumen: En la vía de las pentosas de la G6P

pasa 6PG, el NADP que estaba oxidado

queda reducido y ahí comienza el proceso

con glutatión reductasa. También para

recuperar el glutatión, esta la síntesis a partir

acido glutámico + cisteína que formaba unintermediario + glicina y luego se forma

glutatión.

Por lo tanto, si hay una deficiencia en glucosa

6 fosfato deshidrogenasa (G6PDH), se frena

esto y disminuye la posibilidad de obtener



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un NADP reducido, por lo tanto no hay

velocidad de síntesis de glutatión, el

glutatión es usado por la glutatión

peroxidasa, que descompone el peróxido dehidrogeno en agua y el glutatión queda en su

condición oxidada, donde se forma el enlace

entre azufres (grupos tioles al entregar los

hidrógenos quedan unidos formando un

puente disulfuro, luego este se debe romper,

para ello se usa hidrogeno proveniente de

NADPH), luego este enlace se rompe y se

liberan los dos glutatión.

El peróxido de hidrogeno generado por la

presencia de oxigeno, oxida el ferroso y lo

deja como férrico generando

metahemoglobina.

Importancia del NAD reducido

El NAD reducido se oxida, recupera el

citocromo b5, este citocromo b5 le saca los

electrones a NAD reducido y queda como

citocromo b5 reducido, el citocromo b5

(reducido) reduce el férrico y se obtieneferroso. Lo importante es que la

metahemoglobina se mantenga como

hemoglobina y esto se logra con la reducción

del férrico a ferroso, para ello debe oxidarse

el citocromo b5, reduciendo el Férrico a

Ferroso.

Para el caso de NADP es exactamente lo

mismo. El azul de metileno ( no está en la

célula) cumple el mismo rol que el citocromo

b5, el azul de metileno se encuentra

reducido, se oxida y le entrega electrones al

férrico que queda como ferroso (lo reduce).

El azul de metileno es el test que se usa para

detectar la deficiencia de la glucosa-6-fosfato

deshidrogenasa, para esto además se utiliza

nitrito y dextrosa.

- Cuando se acumula el férrico se generan

hemicromos reversibles que terminarán en

los cuerpos de Heinz que son precipitaciones

de glóbulos rojos que provocarán su ruptura,

generan un ambiente osmótico e ingresa

agua.

Resumiendo:

-La Anemia hemolítica por la deficiencia en

la glucosa 6 fosfato deshidrogenasa, hay 4

vías de vital importancia que buscanmantener la integridad de la hemoglobina.

-Pruebas de laboratorio sencillas para

evaluar anomalías eritrocitarias (con azul de

metileno, aprovecha la presencia de NADP,

ya que este NADP reducido viene

directamente de la acción de la enzima

glucosa-6-fosfato deshidrogenasa)

Hemoglobina

Lo que está en rojo corresponde al grupo

Heme, esta es la estructura, el Fe se

encuentra en el centro de la proteína

cuaternaria, que está constituida por globina



1. SANGRE 2014

15

y un grupo prostético o grupo Heme, que es

un aparato firme, es un tretamero, tiene dos

subunidades α y dos subunidades β. La

subunidad α tiene 141 aminoácidos y lasubunidad β 146 aminoácidos.

El grupo Heme es un anillo tetrapirrólico,

constituido por un átomo de hierro enlazado

a cuatro anillos pirrólicos; el hierro está

unido al anillo pirrolico y deja dos lugares de

unión, un sitio de unión para el oxígeno y

otro sitio de unión para la globina. Cuando el

oxígeno se une a la hemoglobina, el oxígeno

no se oxida, si el oxígeno se oxida pasa a

férrico y se transforma en metahemoglobina

y no sirve.

El grupo Heme deja dos lugares de unión, en

un residuo de histidina se une la globina y en

otro sitio la unión es específica para oxigeno

formando la oxihemoglobina. La presencia

de hierro asegura la unión del oxígeno a un

residuo, de forma tal que el hierro siempre

esta como ferroso, el oxígeno no se puede

unir directamente a la hemoglobina, sino queel oxígeno se une a una de las cadenas de

globina en un sitio de unión especifico

dependiente de histidina.

El ion ferroso deja espacio para la unión del

oxígeno.

HEMOGLOBINAS HUMANAS

Adulta HbA: constituye el 95% de la

hemoglobina del adulto sano y está

constituida por las cadenas α y β, es más

sensible al 2,3-PDG.

Adulta HbA2: constituye aproximadamente

un 2,5 % de la hemoglobina adulta, en donde

las cadenas β son sustituidas por dos

cadenas δ. La cadena δ posee 146

aminoácidos en su composición. Se

encuentra aumentada en la β-talasemia.

NOTA: β-talasemia; anemias hereditarias

caracterizadas por la síntesis defectuosa de

las cadenas α o β del tatrámero normal de la

2 2 ).

Fetal HbF: es menos sensible al 2,3-DPG

porque en la sangre fetal hay más CO2, de

hecho la afinidad de la hemoglobina fetal por

el O2 es mucho mayor que la de la

hemoglobina adulta. Esto se explica porque

en la circulación fetal hay mezclas de sangrevenosa y arterial, lo que permite una menor

disponibilidad de O2; si la HbF tuviera la

afinidad por O2 que tiene la adulta, el

transporte de O2 sería muy disminuido.

Su estructura es similar a la del adulto, pero

las cadenas β son sustituidas por cadenas γ.

En el neonato constituye cerca del 75% de la

hemoglobina total. La cadena γ posee 146

residuos de aminoácidos, pero con 37 dediferencia con los de la β.

Funciones de la hemoglobina

La función primordial de la hemoglobina es el

transporte de oxígeno a los tejidos.

La función de transporte está influenciada

por:

Nivel de hemoglobina

Afinidad de la hemoglobina por el

oxígeno

Flujo de sangre a través de los tejidos

Presión arterial de oxígeno (pO2)

Presión venosa de oxígeno



1. SANGRE 2014

16

El nivel de hemoglobina en sangre es lo que

determina la cantidad total de oxígeno que

se puede transportar.

NOTA: cada gramo de hemoglobina

transporta 1,34 ml de oxígeno, por lo que la

capacidad de transporte de oxígeno, es de 20

ml de oxígeno por cada 100 ml de sangre

humana.

• Afinidad: la afinidad de la hemoglobina por

el oxígeno se incrementa a nivel pulmonar,

favoreciendo su unión; por el contrario, la

afinidad disminuye a nivel tisular, facilitando

su liberación.

• Transporte de CO2: el transporte de esta

molécula de gas, desde los tejidos hasta los

pulmones no sucede por unión directa al

grupo hemo. El CO2 difunde primero al

interior celular donde la anhidrasa carbónica

produce bicarbonato:

CO2 + H2O CO3H2 CO3H- + H+

• 70% del CO2 es procesado de esta manera,5% es transportado disuelto en la sangre y el

25% restante se une a los aminoacidos de la

desoxihemoglobina formando la

carbaminohemoglobina.

Factores necesarios para la producción de

eritrocitos

• Vitamina B12: factor necesario para la

sintesis proteíca y la multiplicación celular. La

falta de vitamina B12 origina la anemia

perniciosa. Para la absorción de vitamina B12

se requiere un factor intrínseco, producido

en la pared de la mucosa gástrica

• Ácido fólico: necesario para la síntesis

óptima de eritrocitos

• Hierro: requerido para la sintesis de

hemoglobina

PLAQUETAS

Hemostasia: conjunto de eventos en los que

se forma un coágulo que tiene como función

prevenir la pérdida de sangre.

Intervienen varios procesos:

Espasmo vascular, tiene que ver con

mediadores que están dentro de las

mismas plaquetas

Incremento de la presión en el tejido.

Formación del tapón plaquetario

(trombo)

Coagulación sanguínea

Plaquetas: fragmentos celulares derivados

del megacariocito, forman el tapón

plaquetario (coágulo), 150-400.000/mm3.

Prácticamente no tiene organelos, si algunas

mitocondrias, posee glucógeno en el

citoplasma y destacan especialmente los

gránulos α y gránulos densos, pues

almacenan los mediadores que están

involucrados en la coagulación:



1. SANGRE 2014

17

Gránulo denso: almacena ADP, ATP,

Ca++ y serotonina

Gránulos α : almacenan vWF (factor de

von Willebrand), fibrinógeno, factor V,etc.

El contenido de los gránulos se secreta en

plaquetas activadas durante la reacción de

“LIBERACIÓN”. En ella, la plaqueta se contrae

gracias a:

Actina y miosina, proteínas del

citoesqueleto.

Trombastenina.

Residuos Rer y aparato de Golgi

(almacena Ca++)

Mitocondrias → ATP y ADP

En la membrana hay diversos receptores:

Glicoproteína Ia/IIa, que se une al

colágeno que está producto de una

lesión en el endotelio.

Receptor de ADP, se une a ADP.

Glicoproteína IIb/IIIa, une alfibrinógeno y también al vWF.

Glicoproteína Ib/IXa, al que se une al

vWF.

Todos son proteínas de membrana del

trombocito.

La membrana del trombocito no se une al

endotelio normal, se une al colágeno y este

aparece cuando hay lesión, es decir solo se

va a unir al endotelio lesionado.

Cuando se produce la activación por el

contacto con el colágeno, se acelera el

movimiento de los gránulos debido al

aumento del calcio, y por la activación de la

proteína kinasa C; estas vesículas se

desplazan y se produce exocitosis del

contenido (imagen de abajo). Para que eso

ocurra, es necesario que se active la

interacción de las glicoproteínas de

membrana con el colágeno.

Las plaquetas ayudan a mantener la

integridad vascular, y están involucradas en

tres procesos:

Adhesión y activación: por su capacidad

de adherirse a superficies extrañas y

vasos lesionados.

Agregación: por interaccion de las

plaquetas entre sí.

Coagulación: las plaquetas

proporcionan fosfolípidos esenciales

para que esta se produzca.

Las plaquetas se adhieren y se activan; se

adhieren a cualquier superficie extraña

vasolecionada, se agregan entre ellas e

inician la coagulación.

Las plaquetas se pueden activar por ADP,adrenalina, colágeno, trombina, factor de

agregación plaquetaria (PAF), y algunos

complejos inmunes sobre todo asociados a

algunas infecciones. Al menos cinco van a

estar involucrados en este proceso; los tres

primeros en la etapa inicial y los tres últimos



1. SANGRE 2014

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probablemente en una etapa posterior al

proceso de agregación.

El receptor de Von Willebrand es una

glicoproteína. Es una proteína integral con

seis dominios, y tiene unos filamentos

llamados filamina A que es la que interactúa

con las proteínas del citoesqueleto (F-actina),

que es la que mantiene la integridad de la

célula. En la imagen siguiente se muestra el

receptor mirando hacia el lado extracelular.

Para que haya agregación plaquetaria tiene

que haber daño en el vaso sanguíneo, este

daño va a proceder a liberar óxido nítrico,

prostaciclinas y algunas enzimas del tipo

ADPasas.

Las plaquetas se unen al colágeno expuestoen una lesión con sus receptores de

colágeno, que corresponde a la Gp Ia/IIa;

cuando comienzan a unirse al colágeno, se

desencadena el mecanismo que va a permitir

que las partículas del gránulo denso y

gránulo α se movilicen hacia la membrana y

se comiencen a liberar los componentes de

estos gránulos. Luego, la serotonina, ADP y

tromboxano A2, son elementos que

acelerarán la agregación de más plaquetas,lo que permitirá que se produzca la

formación de un tapón hemostático

temporal.

En la imagen anterior podemos observar la

interacción entre plaquetas y el fibrinógeno,

y el vWF con su receptor, este receptor

permite que la plaqueta se ancle.

NOTA: el tromboxano A2 se forma a partir

del ácido araquidónico (AA), y por lo tanto, elconsumo de aspirina va a producir la

disminución de la síntesis de tromboxano A2,

y por ende, si hay menos tromboxano, la

velocidad de agregación disminuye.

En la imagen siguiente podemos observar

que la línea corresponde al colágeno que

está expuesto y las pelotitas grises son el

vWF.

La plaqueta se comienza a unir al colágeno yal VWf , por medio el receptor, se genera la

interacción y las plaquetas comienzan a

adherirse, esto hace que se active y se

acelere la exocitosis de los gránulos, y

comience la liberación de los mediadores



1. SANGRE 2014

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que van a permitir la atracción de más

plaquetas.

Entonces, cuando se produce el daño, se

unen las plaquetas, estas comienzan a caer y

más receptores se van adicionando; cae y se

deposita, por lo tanto, la interacción es más

fuerte porque hay más receptores que

entran en contacto.

El vWF se adhiere al colágeno subendotelial yse produce un cambio de conformación. El

enlace se rompe rápidamente y esto hace

que la plaqueta comience a rodar a través de

la pared vascular. (Imagen A)

Hay que imaginar a la plaqueta con los

receptores, ésta cae e interactúa, entonces,

suelta el enlace y se une con otro , esto va a

permitir que comiencen a llegar más

plaquetas, porque lo que importa en esta

zona es llenar de plaquetas para tapar laposible pérdida de sangre.

Específicamente la plaqueta primero , toma

contacto con el vWF pero todavía no hay

contacto con el colágeno, por eso interactúa,

se suelta y cae y eso va a asegurar la unión

directa con el colágeno, cuando eso ocurre, y

así se desencadenan los mecanismo que van

a favorecer la liberación de los gránulos.

Entonces, la plaqueta se une al colágeno y seadhiere con más fuerza a través de un par de

receptores (que no se habían comentado

directamente lo que hacían), y ahí queda

adherida la plaqueta, mientras tanto se va

liberando y comienza el proceso de

acumulación de más plaquetas.

Al entrar en contacto el receptor con el

colágeno se produce la liberación de los

mediadores y comienzan a agregarse más, se

juntan hasta formar el coagulo, o tapón que

va a evitar la liberación de sangre.



1. SANGRE 2014

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Entonces, un fármaco que sea antiagregante

(NO anticoagulante) va a frenar el proceso.

Una de las formas fundamentales de frenar

la agregacion es disminuir la síntesis de

tromboxanos, otra forma es tapar los

receptores de ADP.

El concepto de la agregación es distinto al de

coagulación. Coagulación es cuando ya se ha

transformado el fibrinógeno en fibrina

(cascada de coagulación).

Entonces se desencadena el proceso ,por una

lesión colágeno y vWF flujo de sangre

provoca que la plaqueta se adhiera y caiga

tras chocar con el vWF se une con el

receptor de colágeno se desencadena la

agregación.

¿Cuál es el papel del Óxido Nítrico?

El oxído nítrico tiene un efecto inmediato

como dilatador, esto permite un mayor flujo

de sangre y así una mayor interacción de las

plaquetas con el epitelio dañado.

La prostaciclina también es un vasodilatador.

La ADPasa asegura que no se activen las

plaquetas. La serotonina hace un efecto a

nivel de músculo liso produciendo lavasoconstricción del vaso sanguíneo; es un

neurotransmisor.

¿Qué pasa dentro del endotelio cuando hay

una lesión?

Esto provoca la formación de IP3 DAG

Ca+2 Fosfolipasa C COX generación

de tromboxano A2.

A su vez la lesión provoca que el epitelioproduzca ADP, el cual se unirá a su receptor

en la plaqueta y provocará que se inicie la

formación de tromboxano A2.

Recapitulación; se rompe el endotelio y

queda expuesto el colágeno y vWF. Cuando

las plaquetas van pasando, el receptor de

estos elementos se pega y se adhiere a la

fibra del colágeno, lo que ocasiona que la

plaqueta se ''caiga'' y se liberen ciertas

sustancias. El contacto de ADP con la

plaqueta, va a desencadenar la generación

de tromboxano A2, que favorecerá la

movilización de receptores para vWF y

receptores para la interacción con

fibrinógeno.

Estos eventos van a permitir en primer lugar

la adhesión plaquetaria, y luego la

agregación plaquetaria. Luego se genera una

respuesta en cascada que ira pegando y

juntando las plaquetas entre sí.

Con respecto a fármacos, la Aspirina inhibe a

la COX e impide la agregación plaquetaria.

Por otro lado, el Dipiridamol, bloquea



1. SANGRE 2014

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directamente la actividad del ADP sobre su

receptor.

Adhesión plaquetaria Factor vWF y

receptor plaquetario.

Agregación plaquetaria Receptor GP

IIB/IIIA que interactúa con el fibrinógeno, lo

que permite la unión con otras plaquetas.

Una vez formado el tapón plaquetario, este

debe quedar unido con seguridad, y es el

fibrinógeno quien se asegura de esto.

Luego de la formación del tapón, más tarde,

prosigue el proceso de fibrinólisis, que

corresponde a la disolución del coágulo.

Debe existir un equilibro entre la formación

del coagulo y la ''digestión'' del mismo,

mientras el tejido que se rompió, se

regenera.

FASES DE LA HEMOSTASIA

Vasoconstricción

Adhesión y agregación plaquetaria

Formación del coagulo (trombo rojo)

Retracción del coagulo y Fibrinólisis

Vaso Sanguíneo Intacto (endotelio

tromborresistente).

Vasodilatadores: Óxido NÍtrico

Antiagregantes: Prostaciclina

Anticoagulantes: trombomodulina y

heparina.

FibrinolÍticos: -tPA- activador de

plasminogeno.

Vaso Sanguíneo Lesionado

Endotelio expone el colágeno y desencadena

la respuesta plaquetaria que incluye

mediadores como:

Vasoconstrictores

Procoagulantes

Antifibronoliticos

COAGULACIÓN

Adhesión Agregación Coagulación

A partir del fibrinógeno (proteína soluble) se

origina la fibrina que formará el coagulo

soluble.

Clasificación de los factores de coagulación

Zimógenos: protrombina VII, IX, X, XI,

XII.

Cofactores: III tisular, V, precalicreina de

alto peso molecular (HMWK) y la

precalicreina de bajo peso molecular.

Reguladores: antitrombina III, proteína

C, trombomodulina.

Otros factores: Ca+2, fosfolípidos

presentes en plaquetas.

Factores coagulantes esenciales

I Fibrinógeno

II Protrombina

IV Ca++

VII , Hemofilia ligada al sexo.

Factores Anticoagulantes

TFPI (Inhibidor de la vía del factor

hístico)

Antitrombina III



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Trombomodulina

Proteína C

Proteína S

Coagulación Sanguínea

Vía Intrínseca

Vía Extrínseca

Vía común final

Factores IX, X y V van a permitir que la

liberación y la transformación de

protrombina en trombina. Si nos fijamos en

la célula endotelial, el factor X es clave,

básicamente lo que tiene que suceder es elpaso de fibrinógeno a fibrina, para eso la

trombina que existe como protrombinasa, o

sea se fabrica en el hígado y se necesita

vitamina K para la formación de esta.

Esa protrombinasa, factor X, V, Calcio y

fosfolipidos son los mediadores para que la

protrombinasa forme la trombina y esta

protrombinasa se puede generar de la vía

extrínseca a partir del factor VII ueventualmente en la vía intrínseca XII, XI, IX,

VII y llegan a esta vía que es la vía común

entre ellas. Esa trombina induce y hace un

feedback positivo, por lo tanto, más

protrombina se va a transformar en

trombina y más rápido se va a formar la

fibrina.

Fases de la coagulación

extrínseca,intrínseca, formación de trombina y

finalmente feedback.

Fase intrínseca

Calicreina, de alto peso molecular, es una

proteína con abundantes cargas negativas.

Cuando aparece la calicreina se une al factor

XII y lo activa, la precalicreina es la

responsable de la adhesión inicial de estefactor. La aparición de este complejo activa

el factor XI donde también está unida esta

calicreina de alto peso molecular, el IX se

activa y forma un complejo con el VIII y el

calcio, que se denomina en su conjunto

“tenasa” va a permitir el paso del factor X a

factor X activo, junto con el V y con el calcio

forman un complejo que corresponde a la

protrombinasa quien permite el paso de

protrombina a trombina y esta a su vez elpaso de fibrinógeno a fibrina. La misma

trombina potencia la aparición del factor V

para formar parte del complejo llamado

protrombinasa. La misma trombina induce la

transformación de protrombina en trombina.

Fase extrínseca

Tiene que haber un daño en el endotelio el

cual expone el factor tisular, que permite la

activación del factor VII, el cual al estar

activo forma el complejo “Factor tisular-

complejo VII- Calcio”y este complejo en su

conjunto activa el factor X que forma parte

de la protrombinasa y de ahí hacia delante.



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La via extrinseca está asociada a la

generación de un daño a diferencia de la

intrínseca que se no relaciona con esto

necesariamente, por ejemplo, puededesencadenarse por una lesión muy leve

sobre el endotelio como cuando se adhieren

las placas de colesterol.

Algunos inhibidores:

Antitrombinas: la antitrombina III frena la

formación de trombina y la secuestra, por lo

tanto, por la acción de la trombomodulina no

se va a formar el proceso. Frena el factor XII,XI y el IX, por lo tanto la generación de la

formación de la tenasa disminuye y la

velocidad de formación del dominio también

disminuye.

Daño del bazo, colágeno, agregación

plaquetaria, factor de Von Willebrand, factor

XII, XIIa. Ese factor XIIa, precalicreina a

calicreina de bajo peso molecular y el XI al

XIa y se desencadena posteriormente el

complejo que va activar el factor X quien

pasa la protrombina a trombina.

La heparina induce a la antitrombina III, que

inhibe al X para inhibir a la trombina.

El proceso de fibrinólisis parte con la

plasmina que viene del plasminogeno que se

activa por la urokinasa y por estos factores

(Factor XII precalicreina, se activa laurokinasa, de plasminogeno a plasmina y la

plasmina va a formar la fibrina en producto

de la digestión).

La estreptoquinasa, es un mediador en la

formación de coágulos, a nivel cardiaco se

inyecta y va a inducir la formacion de

plasmina.



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1. Sangre - Fisiologi_a II

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