1. ¿Cuál es la relación entre inmunología y genética?

Los individuos de tipo sanguíneo 0, no pueden añadir ningún azúcar, solo tienen la “sustancia H”. La situación de alelo I0 es especial. Los individuos I0I0 no tienen la actividad glucosiltransferasa y no pueden modificar la “sustancia H”. El análisis del ADN de este alelo muestra un cambio congruente que es especial, comparando con la secuencia con los otros alelos. Este cambio es la deleción de un nucleótido al inicio de la secuencia codificante, que provoca una mutación de cambio de fase. Se transcribe un mRNA completo pero, durante la traducción, la fase de lectura cambia justo en el punto de la deleción, continúa fuera de la fase unos 100 nucleótidos y se encuentra con el codón de terminación. Esto produce la terminación prematura de la cadena polipeptídica, obtendiéndose un producto que no es funcional. La base molecular para estos fenotipos antigénicos es el resultado de las mutaciones en el gen que codifica la enzimaglucosiltransferasa.

2. ¿Qué significa el paradigma “un gen, una proteína”?

"Un gen, una proteína" es simplista ya que un mismo gen puede a veces dar lugar a múltiples productos, dependiendo de cómo se regula su transcripción y traducción.

Muchas proteínas una vez sintetizadas son modificadas por la unión de otras moléculas, tales como fosfatos, acilos, azucares, lípidos, etc., moléculas que se unen de forma estable y pueden modificar radicalmente la actividad biológica de la proteína. Entonces, si consideramos las modificaciones postrancripcionales (edición de ARN) y postraducionales (fosforilación, ubiquitinilación, glicosilación, adenilación, unión a lípidos, clivaje proteolítico, etc.) vemos que se puede arribar a proteínas de actividad biológica muy diversa partiendo de un mismo gen.

En 1948 Beadle y Tatum estableció un paralelismo entre genes y enzimas, y a esta hipótesis se le denominó "teoría de un gen - una enzima". Al alterarse la secuencia de nucleótidos de un gen, falta una enzima. Es pues mediante las enzimas como se controlan las sustancias y por ellas las características de los organismos. Las enzimas son grandes proteínas que aceleran las reacciones químicas.

Hacia 1950, se impuso el concepto de gen como la cadena de ADN que dirige la síntesis de una proteína. Éste es un concepto que proporciona una naturaleza molecular o estructural al gen. El gen codifica proteínas y debe tener una estructura definida por el orden lineal de sus tripletes.

Más tarde surge el concepto de gen como “la cadena de ADN capaz de dirigir la síntesis de un polipéptido”. Este concepto surge al comprobar que la mayoría de las proteínas están formadas por más de una cadena polipeptídica y que cada una de ellas está codificada por un gen diferente.

3. ¿Cuál es el mecanismo para que en los anticuerpos, un gen produzca muchas proteínas?

Phillip Allen Sharp y Richard J. Roberts recibieron el Premio Nobel por sus descubrimientos acerca de los “genes interrumpidos”. Lo que Sharp y Roberts descubrieron fueron unas regiones no codificantes en el interior de la secuencia génica denominadas “intrones” (intragenicregion), y que se alternan con otros fragmentos codificantes, los “exones” (expressedregion). Los intrones deben ser eliminados del ARN tras la transcripción mediante un proceso denominado splicing, que ensambla los exones para formar la secuencia final, o ARN maduro, que será traducido en una proteína. Esto ya se conocía desde veinte años antes, aunque se pensaba que los intrones eran regiones no codificantes sin función alguna.

Sin embargo, la importancia de los descubrimientos de Sharp y Roberts consiste en que este proceso no se realiza siempre de la misma forma. Durante el proceso de splicing pueden producirse diferentes recombinaciones de los exones, lo que se denomina splicing alternativo. De esta forma, de un único ARN primario (y, por lo tanto, de un único gen) podemos obtener varios ARNm y consecuentemente, varias proteínas. Este mecanismo es muy común en Eucariotas, habiéndose encontrado también en algunos virus.

Estos mecanismos de splicing alternativo permiten aumentar considerablemente el número de proteínas resultante, lo que explica la falta de equivalencia entre el genoma y el proteoma de un organismo. Algunos genes llegan a codificar un número muy elevado de proteínas diferentes, siendo el más numeroso conocido el del gen Dscam de Drosophila, que presenta 38.000 variantes de splicing, un número mayor que el del total de sus genes.

El tipo de splicing viene determinado por complejos factores reguladores cuyo mecanismo no conocemos bien, como la familia de proteinas ASF (Factores de Splicing Alternativo) o proteínas SR, que reconocen y seleccionan los lugares para los diferentes cortes y empalmes. Estos reguladores pueden variar según el tejido en el que nos encontremos o el estado de maduración de la célula, por ejemplo.

Volviendo a nuestra reflexión original, podemos comprender la falta de equivalencia no solo entre número de genes y proteínas, sino entre mutaciones y consecuencias. La alteración de un exón puede modificar todas las proteínas en las que participa, produciendo unas consecuencias mayores que las que se desprendían de la vieja hipótesis. Sumado a ésto, la mutación de un factor regulador de splicing puede acarrear unas consecuencias mucho más complejas que la modificación de una única proteína.

4. ¿Cómo se relaciona la capacidad de respuesta y el tipo de intensidad de respuesta inmune con el genotipo de cada individuo?

La influencia del genotipo del hospedador se puede comprobar en experimentos usando razas puras de animales de laboratorio. Supongamos que disponemos de una raza pura A que induce altos niveles de Ac en respuesta a un determinado Ag, y otra raza B que produce bajos niveles de Ac ante ese mismo Ag. Los individuos de la F1 procedentes del cruce de AxB exhiben niveles intermedios de Ac al ser enfrentados con el citado Ag.

Por análisis de retrocruzamiento se comprobó que los genes que controlan la mayor o menor respuesta se cartografiaban en una zona concreta de un cromosoma, dentro del llamado complejo principal de histocompatibilidad (MHC).

Las proteínas sintetizadas por dicho complejo MHC funcionan para presentar el Ag procesado a las células T, y juegan un papel esencial en determinar el grado de respuesta a cada antígeno.

Aparte de la dotación de alelos del complejo MHC que cada individuo posee, existen otros genes que también influyen en el grado de respuesta inmune, como los que codifican el BCR, el TCR y los de citoquinas. Esto será tratado en el capítulo dedicado a la regulación de la respuesta inmune.

5. ¿Cómo se puede explicar las diferencias entre individuos frente a la susceptibilidad a enfermedades infecciosas?

La importancia adaptativa del polimorfismo MHC en una población es que tiende a proteger a la especie frente a agentes infecciosos, ya que amplía la variedad de antígenos que se pueden reconocer. Cuando por alguna circunstancia disminuye el grado de polimorfismo del MHC, aumentan los riesgos de enfermedades infecciosas en las poblaciones.

Por ejemplo: la población actual de guepardo está amenazada de extinción, y posee poca variedad de haplotipos de MHC; de hecho, los guepardos actuales (y otros félidos silvestres) son muy susceptibles de ataques por ciertos virus.

En ciertos casos se ha llegado a determinar qué alelos son los responsables de la susceptibilidad o resistencia.

Por ejemplo: pollos con el alelo B19 son susceptibles al virus de la enfermedad de Marek, mientras que sus parientes con el alelo B21 no son susceptibles.

En humanos se conoce un caso bien datado históricamente: en 1845 emigró a Sudamérica un grupo de 50 familias holandesas, con sólo 367 individuos. A las dos semanas de su llegada habían muerto el 50% a causa de fiebres tifoideas. A los 6 años sucumbió un 20% adicional por la fiebre amarilla. Los sobrevivientes se casaron entre sí (en vez de hacerlo con los autóctonos de la región, que hubiera "vigorizado" genéticamente al grupo). Los descendientes actuales se caracterizan por mostrar un repertorio muy limitado de haplotipos, seleccionados respecto de la media de haplotipos de los holandeses de los Países Bajos.

En regiones del sureste de China y en Papúa-Nueva Guinea un 60% de la población humana lleva el alelo HLA-A11. En estas poblaciones, muchas cepas del virus de Epstein-Barr han mutado un epitopo que originalmente era presentado de forma dominante por HLA-A11, pero ahora los péptidos mutantes del virus ya no se unen a esta forma alélica de MHC-I, por lo que ya no son reconocidos por los linfocitos T.

Así pues, el polimorfismo de cada locus dentro de poblaciones normales hace que las poblaciones resistan el ataque de gran variedad de patógenos, aunque algunos individuos dotados de alelos poco aptos para determinado parásito puedan verse afectados