6. inmunologia en el embarazo

INMUNOLOGIA INMUNOLOGIA EN EL EN EL

EMBARAZOEMBARAZODR. MIGUEL MONTES C.DR. MIGUEL MONTES C.

GINECO - OBSTETRAGINECO - OBSTETRA

DOCTOR EN MEDICINADOCTOR EN MEDICINA

UCASM 25-03-10

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ASPECTOS ASPECTOS INMUNOLOGICOSINMUNOLOGICOS

Relacion inmunologica entre la madre y el Relacion inmunologica entre la madre y el fetofeto Presencia de Ag fetalesPresencia de Ag fetales Reconocimiento y la reaccion por el sistema Reconocimiento y la reaccion por el sistema

inmuno maternoinmuno materno Una falla determina una detencion temprana de Una falla determina una detencion temprana de

la gestacionla gestacion El feto como aloinjerto: El feto como aloinjerto: la implantacion podria ser la implantacion podria ser

controlada por una respuesta inmune materna,, mediada controlada por una respuesta inmune materna,, mediada por linfocitos T (fundamentalmente en linfocitos T por linfocitos T (fundamentalmente en linfocitos T “natural killer”), reconociendo aloantigenos paternos “natural killer”), reconociendo aloantigenos paternos expresados por la placenta (trofoblasto)expresados por la placenta (trofoblasto)

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ASPECTOS ASPECTOS INMUNOLOGICOSINMUNOLOGICOS

El sinciciotrofoblasto en contacto con la El sinciciotrofoblasto en contacto con la sangre materna en el espacio sangre materna en el espacio intervelloso, corioamnios y decidua son intervelloso, corioamnios y decidua son los tejidos expuestos a generar los tejidos expuestos a generar reacciones inmunologicas frente a reacciones inmunologicas frente a factores maternos.factores maternos.

La respuesta de rechazo a tejidos La respuesta de rechazo a tejidos extranos esta basada en la expresion del extranos esta basada en la expresion del antigeno leucocitario humano (HLA) antigeno leucocitario humano (HLA) (genes (genes localizados en el locus del complejo mayor de histocompatibilidad localizados en el locus del complejo mayor de histocompatibilidad CMH en el cromosona 6)CMH en el cromosona 6)

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EL SISTEMA INMUNE Y EL EL SISTEMA INMUNE Y EL TROFOBLASTO TROFOBLASTO COMPARTIMENTOS CELULARES COMPARTIMENTOS CELULARES

Y TIPO DE CELULASY TIPO DE CELULAS SincitiotrofoblastoSincitiotrofoblasto:: Es una membrana Es una membrana

expuesta directamente a la sangre materna y expuesta directamente a la sangre materna y por lo tanto a los efectores inmunes. Esta por lo tanto a los efectores inmunes. Esta membrana rodea el feto y funciona como una membrana rodea el feto y funciona como una membrana de diálisis que participa en membrana de diálisis que participa en intercambios bidireccionales de moléculas intercambios bidireccionales de moléculas que entran y salen de la circulación fetal.que entran y salen de la circulación fetal.

Existen distintos tipos de HLA en la superficie Existen distintos tipos de HLA en la superficie del S, se a demostrado que la expresion del del S, se a demostrado que la expresion del HLA-G que es monomorfico no desencadena HLA-G que es monomorfico no desencadena la rpta. Inmunologica de rechazo al producto.la rpta. Inmunologica de rechazo al producto.

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Y TIPO DE CELULASY TIPO DE CELULAS CitotrofoblastoCitotrofoblasto

Células de anclaje del citotrofoblasto; unen la Células de anclaje del citotrofoblasto; unen la placenta a la decidua materna y están en placenta a la decidua materna y están en contacto directo.contacto directo.

Citotrofoblasto extravellosoCitotrofoblasto extravelloso: invasor, migra y reside : invasor, migra y reside en el tejido uterino materno. expresa HLA G94.en el tejido uterino materno. expresa HLA G94.

Trofoblasto endovascularTrofoblasto endovascular: Rodea y altera la : Rodea y altera la estructura de las arteriolas, expresa HLA G. Los estructura de las arteriolas, expresa HLA G. Los linfocitos granulares grandes (LGL) en la decidua linfocitos granulares grandes (LGL) en la decidua sintetizan ácido nítrico (NO) que induce la sintetizan ácido nítrico (NO) que induce la relajación del músculo liso.relajación del músculo liso.

Trofoblasto coriónicoTrofoblasto coriónico: Presentes en gran extensión, : Presentes en gran extensión, forman el corioamnios. forman el corioamnios.

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Y TIPO DE CELULASY TIPO DE CELULAS Decidua:Decidua: diversas funciones diversas funciones

biológicas, nutritivas, estructurales e biológicas, nutritivas, estructurales e inmulógicas. es un sitio de inmigración, inmulógicas. es un sitio de inmigración, desarrollo y funcionamiento de desarrollo y funcionamiento de linfocitos y NK. Estos linfocitos sirven linfocitos y NK. Estos linfocitos sirven como:como:

Inmunosupresores Inmunosupresores Estimuldores de crecimiento Estimuldores de crecimiento Limpiadores de detritus Limpiadores de detritus Procesamiento de antígenos Procesamiento de antígenos Funciones de células NK Funciones de células NK

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REACTIVIDAD INMUNOLOGICA REACTIVIDAD INMUNOLOGICA MATERNA DURANTE EL MATERNA DURANTE EL

EMBARAZOEMBARAZO Estado inmunologico deprimidoEstado inmunologico deprimido

LinfopeniaLinfopenia Atrofia del timoAtrofia del timo

Se observa mejoria del LESSe observa mejoria del LES Menor rechazo a los injertosMenor rechazo a los injertos Mayor capacidad de sintesis de AcMayor capacidad de sintesis de Ac Mayor complemento sericoMayor complemento serico Disminucion gradual de IgG al final de Disminucion gradual de IgG al final de

la gestacionla gestacion El plasma tiene un fc que deprime la R El plasma tiene un fc que deprime la R

linfociticalinfocitica7

Antigenos en el Antigenos en el embarazoembarazo

Antiegeno de histocompatibilidad (HLA)Antiegeno de histocompatibilidad (HLA) Antigenos especificos de organo (placenta)Antigenos especificos de organo (placenta) Antigenos especifico de tumor Antigenos especifico de tumor

(coriocarcinoma)(coriocarcinoma) Grupo ABO factor RhGrupo ABO factor Rh Tolerancia inmunologicaTolerancia inmunologica

I mediada por AcI mediada por Ac: cel B, IgG,M,A no varian. La : cel B, IgG,M,A no varian. La citotoxicidad no se altera el C aumenta muy pococitotoxicidad no se altera el C aumenta muy poco

I. mediada por celI. mediada por cel: cel T y actividad linfocitica y : cel T y actividad linfocitica y la citotoxicidad se mantienen. IL2,1b,6 y FNT la citotoxicidad se mantienen. IL2,1b,6 y FNT normales o algo incrementdos. cel NK no normales o algo incrementdos. cel NK no aumentanaumentan

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REACTIVIDAD REACTIVIDAD INMUNOLOGICA FETALINMUNOLOGICA FETAL

Esta presente desde la 6ta sem. Esta presente desde la 6ta sem. La respuesta inmunologica al feto La respuesta inmunologica al feto

dependera de la dosis, intensidad, ruta dependera de la dosis, intensidad, ruta de admninistracion, edad, la calidad de de admninistracion, edad, la calidad de rconocimiento, presencia de productos rconocimiento, presencia de productos placentarios inmunoreguladores, placentarios inmunoreguladores, factores supresores y especie del factores supresores y especie del antigeno fetal-trofoblasticoantigeno fetal-trofoblastico

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El tejido embrionario tierno es El tejido embrionario tierno es menos antigenico que el adulto menos antigenico que el adulto

El desarrollo del sistema linfoide El desarrollo del sistema linfoide fetal ocurre primero en la vesícula fetal ocurre primero en la vesícula vitelina e hígado fetal y después de vitelina e hígado fetal y después de las 20 semanas en la medula ósea y las 20 semanas en la medula ósea y el timoel timo

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Hay diferenciación temprana de Hay diferenciación temprana de macrófagos en el hígado embrionario macrófagos en el hígado embrionario durante el periodo prelinfaticodurante el periodo prelinfatico

En la respuesta humoral predomina la En la respuesta humoral predomina la lgM, que no cruza la placenta. La lgG lgM, que no cruza la placenta. La lgG si cruza la placentasi cruza la placenta

Existe el complemento fetal desde le Existe el complemento fetal desde le final del primer trimestre de la final del primer trimestre de la gestación y aumenta progresivamente gestación y aumenta progresivamente

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RESPUESTA RESPUESTA INMUNOLOGICO INMUNOLOGICO

MATERNA MATERNA La madre reconoce los antígenos La madre reconoce los antígenos

fetales, y fetales, y Produce anticuerpos Produce anticuerpos

leucocitotóxicos, anticuerpos anti leucocitotóxicos, anticuerpos anti FCR y anticuerpos a antígenos FCR y anticuerpos a antígenos oncofetales y trofoblasticos los que oncofetales y trofoblasticos los que son principalmente IgG son principalmente IgG

Están dirigidos contra los antígenos Están dirigidos contra los antígenos HLA o los parecidos a HLAHLA o los parecidos a HLA

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RESPUESTA RESPUESTA INMUNOLOGICO INMUNOLOGICO

MATERNA MATERNA Dichos anticuerpos aumentan con la Dichos anticuerpos aumentan con la

paridadparidad Si la placenta no tiene una estructura HLA Si la placenta no tiene una estructura HLA

apropiada, los anticuerpos se adsorberán apropiada, los anticuerpos se adsorberán a su superficie y no entraran al fetoa su superficie y no entraran al feto

Si la placenta tiene una estructura HLA Si la placenta tiene una estructura HLA apropiada los anticuerpos maternos apropiada los anticuerpos maternos atravesaran atravesaran la placenta, penetraranla placenta, penetraran la la circulación fetal y se unirán a los circulación fetal y se unirán a los determinantes HLA paternos de los determinantes HLA paternos de los linfocitos fetales linfocitos fetales

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Inmunologia del Inmunologia del trofoblastotrofoblasto

Placenta e inmunologíaPlacenta e inmunología El trofoblasto invade la decidua, vasos, pulmón.El trofoblasto invade la decidua, vasos, pulmón. El blastocisto expone Ags de histocompatibilidad El blastocisto expone Ags de histocompatibilidad

en su superficie al extraer la zona pelucida.en su superficie al extraer la zona pelucida. El suero antitrofoblasto purificado es un potente El suero antitrofoblasto purificado es un potente

abortifaciente. (demuestra propiedad antigenica)abortifaciente. (demuestra propiedad antigenica) El control de la invasión trofoblástica puede El control de la invasión trofoblástica puede

depender de la producción de enzimas depender de la producción de enzimas proteolíticas y la expresión de una clase de Ag proteolíticas y la expresión de una clase de Ag 1MHC no clásico. Las células maternas de la 1MHC no clásico. Las células maternas de la decidua pueden también tener un rol.decidua pueden también tener un rol.

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Inmunologia del Inmunologia del trofoblastotrofoblasto

Placenta e inmunologíaPlacenta e inmunología Factores bloqueadores impedirían la Factores bloqueadores impedirían la

diferenciación de los precursores de las células diferenciación de los precursores de las células matadoras potencialmente toxicas al feto.matadoras potencialmente toxicas al feto.

Otros factores inducirian a lOtros factores inducirian a las cél. beta a producir as cél. beta a producir anticuerpos facilitadores.anticuerpos facilitadores.

Las cél. matadoras (NK) matarían los linfocitos Las cél. matadoras (NK) matarían los linfocitos antifetales.antifetales.

Las cél. de la placenta liberan sustancias neutralizantes Las cél. de la placenta liberan sustancias neutralizantes de Acde Ac

La placenta es barrera neutra, sin expresión antigénica.La placenta es barrera neutra, sin expresión antigénica. Las células supresoras y los Ac antiidiotípicos de la sangre Las células supresoras y los Ac antiidiotípicos de la sangre

del cordón fetal neutralizan a las células maternas.del cordón fetal neutralizan a las células maternas.

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Factores que limitarían la Factores que limitarían la respuesta inmune a los Ags respuesta inmune a los Ags

trofoblásticostrofoblásticos Falta relativa de inmunógenos.Falta relativa de inmunógenos. Inhibición de la actividad de las CTL por la Inhibición de la actividad de las CTL por la

liberación de factores inmunosupresores liberación de factores inmunosupresores placentarios locales.placentarios locales.

Limitación de la migración de células Limitación de la migración de células efectoras maternas de la circulación a la efectoras maternas de la circulación a la interfase materno fetal.interfase materno fetal.

Inducción de intolerancia materna a los Inducción de intolerancia materna a los antígenos paternos.antígenos paternos.

Sustancias inmunorreguladoras que Sustancias inmunorreguladoras que suprimirían la función inmune materna.suprimirían la función inmune materna.

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Interacción de los sistemas Interacción de los sistemas inmunológicos materno y inmunológicos materno y

fetalfetal Ocurre en la unión coriodecidual. Sin Ocurre en la unión coriodecidual. Sin

embargo, los hematíes fetales ingresan a la embargo, los hematíes fetales ingresan a la circulación materna desde la 8va semana y circulación materna desde la 8va semana y probablemente también los leucocitos y las probablemente también los leucocitos y las plaquetas.plaquetas.

En los ganglios linfáticos regionales En los ganglios linfáticos regionales maternos hay Ag del huevo fecundado.maternos hay Ag del huevo fecundado.

El ingreso del trofoblasto en la circulación El ingreso del trofoblasto en la circulación materna desde el dia 10 al dia 14 de la materna desde el dia 10 al dia 14 de la implantación y su posterior fagocitosis, implantación y su posterior fagocitosis, estimularian la sensibilizacion o tolerancia.estimularian la sensibilizacion o tolerancia.

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Interacción de los sistemas Interacción de los sistemas inmunológicos materno y inmunológicos materno y

fetalfetal También, en los órganos hematopoyéticos fetales, También, en los órganos hematopoyéticos fetales,

por transferencia transplacentaria de células por transferencia transplacentaria de células maternasmaternas

El feto produce Ac bloqueadores desde la El feto produce Ac bloqueadores desde la fagocitosis de los espermatozoides en el canal fagocitosis de los espermatozoides en el canal reproductor.reproductor.

La mujer es inmunizada por los antígenos fetales. La mujer es inmunizada por los antígenos fetales. Los Ac HLA no existen en las primíparas. El Los Ac HLA no existen en las primíparas. El porcentaje aumenta con el número de hijos. Estos porcentaje aumenta con el número de hijos. Estos Ac se mantienen en el posparto por 17 semanas a Ac se mantienen en el posparto por 17 semanas a más de 4 años. No son citotóxicos al feto ni a la más de 4 años. No son citotóxicos al feto ni a la reproducción futura.reproducción futura.

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Mecanismos que evitarían Mecanismos que evitarían el rechazo del fetoel rechazo del feto

Inmadurez antigénica de las células del Inmadurez antigénica de las células del embrión.embrión.

Menor antigenicidad del trofoblasto en la Menor antigenicidad del trofoblasto en la unión materno fetal, por regulación de los unión materno fetal, por regulación de los genes de histocompatibilidad mayor.genes de histocompatibilidad mayor.

Separación de las circulaciones y Separación de las circulaciones y drenajes linfáticos de madre y feto.drenajes linfáticos de madre y feto.

Anticuerpos bloqueadores maternos a los Anticuerpos bloqueadores maternos a los antígenos de transplante fetales.antígenos de transplante fetales.

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Mecanismos que evitarían Mecanismos que evitarían el rechazo del fetoel rechazo del feto

Alteración de las inmunoglobulinas Alteración de las inmunoglobulinas maternas.maternas.

Alteración de la inmunidad mediada por Alteración de la inmunidad mediada por linfocitos T y B, en número y función.linfocitos T y B, en número y función.

Aumento de las hormonas suprarrenales.Aumento de las hormonas suprarrenales. Presencia de las hormonas placentarias.Presencia de las hormonas placentarias. Síntesis de factores de crecimiento Síntesis de factores de crecimiento

polipeptídicos uterinos y placentarios, polipeptídicos uterinos y placentarios, con propiedades inmunosupresivascon propiedades inmunosupresivas

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Aborto recurrente Aborto recurrente inmunológicoinmunológico

““Infarto del piso maternoInfarto del piso materno” lesion de la placenta . ” lesion de la placenta . proceso inmunológico, por exceso de fibrina + proceso inmunológico, por exceso de fibrina + linfocitos + células plasmáticas alrededor de linfocitos + células plasmáticas alrededor de vellosidades denudadas.vellosidades denudadas.

Existe asociación con LES y neuropatía: el Existe asociación con LES y neuropatía: el “anticoagulante lúpico” contra los fosfolípidos “anticoagulante lúpico” contra los fosfolípidos produce trombosis arteriolar y venosa, lo que origina produce trombosis arteriolar y venosa, lo que origina vasculopatía decidual e infarto.vasculopatía decidual e infarto.

En el aborto recurrente, la muerte fetal ocurre en el En el aborto recurrente, la muerte fetal ocurre en el 90%.90%.

Coinciden la anemia hemolítica, hipertensión arterial, Coinciden la anemia hemolítica, hipertensión arterial, trombocitopenia.trombocitopenia.

Tratamiento: ÁSA 75 mg/d; prednisona, 20 a 80 mg/dTratamiento: ÁSA 75 mg/d; prednisona, 20 a 80 mg/d

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EL SISTEMA INMUNE Y EL EL SISTEMA INMUNE Y EL TROFOBLASTO TROFOBLASTO

Muchos de los componentes del sistema Muchos de los componentes del sistema inmune del feto están presentes en inmune del feto están presentes en estadios tempranos de la gestaciónestadios tempranos de la gestación

Algunos de forma inmadura que no Algunos de forma inmadura que no adquieren su total actividad funcional adquieren su total actividad funcional hasta después del nacimiento.hasta después del nacimiento.

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El feto no produce, en condiciones El feto no produce, en condiciones normales, anticuerpos contra antígenos normales, anticuerpos contra antígenos trofoblásticostrofoblásticos

Puesto que el 50% de la información Puesto que el 50% de la información celular trofoblástica procede del padre, celular trofoblástica procede del padre, esto es debido a que en la interfase esto es debido a que en la interfase materno fetal se produce una especie materno fetal se produce una especie de neutralidad inmunológica que inhibe de neutralidad inmunológica que inhibe el rechazo y favorece el desarrollo el rechazo y favorece el desarrollo

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El trofoblasto expresa HLA-G El trofoblasto expresa HLA-G polimórfico con múltiples funciones polimórfico con múltiples funciones incluyendo supresión inmune y incluyendo supresión inmune y producción de citoquinas que producción de citoquinas que promueven el crecimiento celular.promueven el crecimiento celular.

Esto hace que la placenta sea un órgano Esto hace que la placenta sea un órgano de cierta manera PRIVILEGIADO, de cierta manera PRIVILEGIADO, resistente al daño inmune por linfocitos, resistente al daño inmune por linfocitos, anticuerpos citotóxicos y complejos anticuerpos citotóxicos y complejos antígenos- anticuerpo. antígenos- anticuerpo.

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El trofoblasto forma una barrera física a la El trofoblasto forma una barrera física a la

mayoría de efectores inmunes mayoría de efectores inmunes Además emite señales y recluta la migración Además emite señales y recluta la migración

de linfocitos a la decidua uterina. de linfocitos a la decidua uterina. El trofoblasto tienen una variedad de El trofoblasto tienen una variedad de

funciones que ademas de favorecer el funciones que ademas de favorecer el crecimiento, estimulan algunos linfocitos crecimiento, estimulan algunos linfocitos liberadores de factores supresores que liberadores de factores supresores que restrigen actividades de linfocitos restrigen actividades de linfocitos citotóxicos citotóxicos

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El trofoblasto induce una variedad de El trofoblasto induce una variedad de anticuerpos en la madre que son capaces anticuerpos en la madre que son capaces de dirigir la reactividad inmune materna a de dirigir la reactividad inmune materna a aloantígenos paternos. Estos anticuerpo aloantígenos paternos. Estos anticuerpo regulan células NK citotóxicasregulan células NK citotóxicas

El trofoblasto también actúa como una El trofoblasto también actúa como una membrana inmunoabsorbente que se une a membrana inmunoabsorbente que se une a anticuerpos que pueden activar anticuerpos que pueden activar reguladores de crecimiento y establecer un reguladores de crecimiento y establecer un camuflaje inmune que bloquee el arco camuflaje inmune que bloquee el arco reflejo inmunológico. reflejo inmunológico.

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Cuando no hay proteccion del Cuando no hay proteccion del trofoblasto resultan fallas repetidas del trofoblasto resultan fallas repetidas del embarazo, infertilidad y fallas de IVF, embarazo, infertilidad y fallas de IVF, por que los procesos autoinmunes por que los procesos autoinmunes celulares y humorales se activan e celulares y humorales se activan e impiden el desarrollo normal del impiden el desarrollo normal del trofoblasto trofoblasto

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6. inmunologia en el embarazo

Health & Medicine

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