U.A.B.

ÁCIDOS GRASOS POLIINSATURADOS:

RELACIÓN CON EL FUNCIONAMIENTO

DE LOS DIFERENTES ÓRGANOS, Y SU

IMPLICACIÓN EN EL PROCESO

DE PÉRDIDA DE MEMORIA

EN EL ENVEJECIMIENTO

(Trabajo para optar al título de Máster Universitario en Medicina Cosmética y Antienvejecimiento)

Autoras: Dra. Mª Pilar Pérez Pérez Dra. Elena Lorenzo Domínguez Madrid, 2006

AGRADECIMIENTOS. A Cristina, Isabel y Manolo, porque no sólo me han permitido utilizar un tiempo que les pertenecía, sino que con su ayuda y ánimos ha sido más fácil superar las dificultades que surgieron durante la realización del presente trabajo. Pilar Pérez. A Marta, Adriana y Antonio, por su apoyo continuo dándome ánimos y ayudándome a seguir adelante, sin permitir que cundiera en mí el desánimo, en los momentos más difíciles que me ha tocado vivir este último año. Fueron ellos los que me ayudaron a culminar este trabajo. Elena Lorenzo. Madrid - Septiembre – 2006

ÍNDICE ÍNDICE GENERAL.................................................................................Pág.1 I- INTRODUCCIÓN................................................................................Pág. 4

II- MATERIAL Y MÉTODO..................................................................Pág. 5 II.1-TIPO DE REVISIÓN II.2- FUENTES CONSULTADAS II.3- CRITERIOS DE EXCLUSIÓN II.4- NIVEL DE EVIDENCIA II.5- PALABRAS CLAVE II.6- SINÓNIMOS. III- HISTORIA DE LOS ÁCIDOS GRASOS POLIINSATURADOS. Pág. 5 IV- FUENTES DE OBTENCIÓN............................................................Pág. 9

V- ESTRUCTURA, Y METABOLISMO DE LOS ÁCIDOS GRASOS

POLIINSATURADOS...................................................................Pág. 11 V.1- ESTRUCTURA QUÍMICA DE LOS ÁCIDOS GRASOS. V.2- FUNCIÓN DE LOS A. G. OMEGA-3 Y OMEGA-6. V.3- CANTIDADES Y PROPORCIONES. V.4- SÍNTESIS DE LOS ÁCIDOS GRASOS

POLIINSATURADOS. V.5- INTERVENCIÓN DEL DISTRESS OXIDATIVO.

VI- DHA EN LA ESTRUCTURA Y FUNCIÓN CEREBRAL............Pág. 24

VI.1 DHA EN LA ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS MEMBRANAS NEURONALES.

VII- ACCIÓN DE LOS AGPI SOBRE LOS DIFERENTES SISTEMAS ORGÁNICOS....................................................................................Pág. 28 VII.1- AGPI OMEGA-3 EN EL DESARROLLO INFANTIL. VII.2- AGPI OMEGA-3 EN EMBARAZO Y LACTANCIA MATERNA. VII.3- AGPI OMEGA-3 EN DISMENORREA VII.4- AGPI Y SU ACCIÓN EN EL SISTEMA CARDIOVASCULAR

A- COMO RECURSO EN PREVENCIÓN SECUNDARIA POST-IAM.

B- INFLUENCIA DE LOS AGPI SOBRE ARTERIO- ESCLERORIS Y TROMBOSIS. C- INFLUENCIA SOBRE ARRITMIAS CARDIACAS. D- RELACIÓN CON FACTORES DE RIESGO PARA CARDIOPATÍA ISQUEMICA.

E- INFLUENCIA SOBRE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL. F- INFLUENCIA CON LA HIPERCOLESTEROLEMIA. VII.5- ACCIÓN DE LOS AGPI SOBRE PIEL Y MUCOSAS. VII.6- ACCIÓN ANTIINFLAMATORIA. VII.7- OTRAS ACCIONES DE LOS AGPI SOBRE DIFERENTES PATOLOGÍAS A- PATOLOGÍAS INFLAMATORIAS CRÓNICAS B- SÍNDROME NEFRÓTICO Y NEUROPATÍA POR IgA. C- LUPUS ERITEMATOSO, PSORIASIS, ARTRITIS REUMATOIDE, ECZEMA, ASMA Y FIBROSIS QUISTICA D- ACCIÓN DE LOS AGPI EN DIABETES. E- RELACIÓN DE LOS AGPI CON TRASTORNOS ONCOLÓGICOS. VII.8- INFLUENCIA DE LOS AGPI EN TRASTORNOS NEUROPSIQUIATRICOS A- DEPRESIÓN B- ESQUIZOFRENIA Y TRASTORNO BIPOLAR. C- ENFERMEDAD DE ALZHEIMER. D- ESCLEROSIS MÚLTIPLE E- ENFERMEDAD DE LA MOTONEURONA. F- SÍNDROME DE FATIGA CRÓNICA. G- SÍNDROME DE ATENCIÓN DISPERSA O DÉFICIT DE ATENCIÓN VIII- INFLUENCIA DE LOS AGPI SOBRE LA MEMORIA Y EL ENVEJECIMIENTO.......................................................................Pág. 46 VIII.1- RECUERDO HISTÓRICO Y CONCEPTO DE MEMORIA. VIII.2- ANATOMÍA DE LA MEMORIA VIII.3- NEUROPSICOLOGÍA DE LA MEMORIA: TIPOS Y MÉTODOS DE EVALUACIÓN. VIII.4- APROXIMACIÓN A LA NEUROBIOLOGÍA DE LA MEMORIA VIII.5- MEMORIA Y APRENDIZAJE. VIII.6- DHA Y APRENDIZAJE. IX- ENVEJECIMIENTO: CAMBIOS BIOQUÍMICOS Y ESTRUCTURALES EN EL SNC.................................................... Pág. 58 IX.1- ESTRÉS OXIDATIVO Y ENVEJECIMIENTO. IX.2- REGULACIÓN DEL CALCIO Y EXPRESIÓN GÉNICA EN EL ENVEJECIMIENTO. IX.3- FUNCIÓN SINÁPTICA Y ENVEJECIMIENTO. X-TRASTORNOS DE LA MEMORIA EN EL ENVEJECIMIENTO. Pág.65 X.1- TRASTORNO DE LA MEMORIA ASOCIADO A LA EDAD. XI- AGPI, DHA Y ENVEJECIMIENTO............................................ ...Pág. 67

XII- PREVENCIÓN................................................................................. Pág. 69 XII.1- COMO Y CUANDO SUPLEMENTAR CON DHA. XIII- FUTURO............................................................................................Pág. 73 XIV-CONCLUSIONES......................................................................... ...Pág. 75 XV-BIBLIOGRAFÍA............................................................................... Pág. 79

I- INTRODUCCIÓN Para los expertos en medicina nutricional, lo que la mayoría de la gente logra, intelectual, social y emocionalmente, está por debajo de su verdadero potencial, no obstante una alimentación apropiada puede aumentar su inteligencia, mejorar su estabilidad emocional, reforzar su memoria y mantener joven su mente. Según estos expertos, una correcta combinación de nutrientes funciona mejor para las neuronas que los fármacos y carece de efectos secundarios. Muchas de las enfermedades mentales que hacen que la gente acuda a las consultas de psiquiatría pueden evitarse, aliviarse o curarse, cambiando los hábitos alimenticios con apoyo de suplementos nutricionales (1). “Sólo tiene un cerebro, cuídelo”, señala el psicólogo experimental Patrick Holford, fundador del Instituto para la Nutrición Optima de Estados Unidos y autor del libro “Nutrición óptima para la mente”, en el cual brinda una serie de claves para pensar, recordar y sentirse mejor. Según el doctor Holford, el modo en que cada uno piensa y siente depende directamente de lo que come, mientras que la mayoría de los problemas psicológicos pueden resolverse o aliviarse ayudando a la terapia psicológica por medio de una correcta nutrición (1). Se cree que en la dieta de los últimos 30-50 años se ha producido un desequilibrio, de manera que nuestra alimentación habitual es deficiente en la relación ácido linoleico/DHA. Se responsabiliza a ésta desviación dietética de diversas enfermedades que fueron apareciendo, con frecuencia cada vez mayor, en las últimas décadas tales como trastorno bipolar, enfermedad cardiovascular y demencias geriátricas, a pesar de que ésta hipótesis no está definitivamente demostrada, sobre esta base y cada vez más en publicaciones científicas se recomienda añadir ácidos omega-3 como suplemento alimenticio (2) En éste trabajo consideraríamos nuestros objetivos cumplidos si con su realización fuese posible abrir un poco más la ventana al estudio de la relación entre los ácidos omega-3 y su actuación sobre la prevención de la perdida de memoria en el envejecimiento.

II- MATERIAL Y MÉTODO La intención del presente va encaminada a la realización de una revisión bibliográfica general, sobre las acciones o influencias, hasta el momento actual, descritas para los ácidos grasos poliinsaturados, donde se va a ver que algunas de las acciones están descritas, investigadas y probadas según lo indican las múltiples publicaciones científicas sobre el tema; mientras que otras, aún en vías de investigación, requerirán de mayor número de trabajos y de más tiempo para confirmar los efectos de dichos ácidos grasos poliinsaturados sobre distintas patologías y posibles influencias en distintas acciones metabólicas del organismo humano. En el presente análisis, bibliográfico, dado que la orientación que se desea darle al tema es hacia las acciones de los ácidos grasos poliinsaturados y el envejecimiento, se presta especial atención y mayor amplitud a la relación entre la prevención y la posible pérdida de memoria en el envejecimiento. Se hace especial descripción de los fenómenos metabólicos que pueden estar relacionados con el envejecimiento tanto fisiológico como por patologías añadidas, así como una revisión de los mecanismos, anatomía, biología y neurofisiología de la memoria y, la influencia en concreto de los ácidos omega 3 en estos mecanismos. Tampoco aclarados en el momento actual en su totalidad. Para su realización se han revisado un número amplio de artículos bibliográficos, provenientes de distintas fuentes, y distintos orígenes de publicación, incluida la red informática. Fuente que en la actualidad se considera imprescindible, estando además autorizada como fuente válida de provisión de información científica. II-1- TIPO DE REVISION Debido a la gran difusión tanto en medios clínicos como sociales, se ha elegido el tema de los ácidos grasos poliinsaturados, su relación o actuación en diferentes sistemas orgánicos y, en especial, su posible intervención en la prevención de la memoria en el envejecimiento. El trabajo consiste en una revisión bibliográfica sistemática de artículos publicados hasta el momento sobre el mencionado tema. II.2- FUENTES CONSULTADAS Como fuentes consultadas se han utilizado artículos obtenidos de diferentes publicaciones científicas de reconocido prestigio nacional e internacional. Además se utilizó una parte de la revisión bibliográfica sobre la estructura química de los ácidos grasos poliinsaturados, cedida por el grupo de Laboratorios

Ferrer, y otros artículos facilitados por Laboratorios Farmacéuticos Crisvi y Diafarm. Utilizamos recursos informáticos partiendo de buscadores de contenidos como PubMed, Goole, Goole Académico y Cat.INIST.FR, accediendo a bases de datos de PubMed-Medline, desarrollados éstos por la National Center for Biotecnology Information(NCBI ) en la National Library of Medicine(NLM) de EEUU; y de I´Inist/CNRS, fondo de archivo de documentaciones de origen francés que incluye distintos campos científicos entre ellos el médico y el de ciencias humanas y sociales. Por otro lado, a través de Elsevier, organismo editor de libros y diarios podemos acceder a algunas de las publicaciones revisadas en éste trabajo. II.3- CRITERIOS DE EXCLUSIÓN Como criterios de exclusión se consideraron los siguientes:

• Artículos publicados y tomados como base publicitaria para la comercialización de algún producto relacionado con los ácidos grasos poliinsaturados.

• Reportajes aparecidos en prensa diaria o semanal de tipo generalista.

• Artículos exentos de referencia bibliográfica. No obstante es necesario

aclarar que al utilizar artículos publicados en Internet, algunos de dichos trabajos adolecen de referencias bibliográficas completas, pero aun así se han incluido por considerarlos de interés.

II.4- NIVEL DE EVIDENCIA Basándonos en la guía de la Canadian Task Force on Preventive Health Care (CTFPHC), creada en 1976, tomando como base aquella clasificación que se refiere a “Niveles de evidencia-Graduación de los diseños de estudio” y que consta de los siguientes niveles: I- Evidencia a partir de ensayos clínicos aleatorizados. II.1.-Evidencia a partir de ensayos clínicos sin aleatorización. II.2.-Evidencia a partir de estudios de cohortes y casos y controles, preferiblemente realizados por más de un centro o grupo de investigación. II.3- Evidencia a partir de comparaciones en el tiempo o entre sitios, con o sin intervención; podrían incluirse resultados espectaculares provenientes de estudios no aleatorizados III- Opinión de expertos, basados en la experiencia clínica, estudios descriptivos o informes de comités de expertos.

Una vez aplicados los criterios de exclusión, se concreta la revisión a un total de 317 publicaciones, que quedan clasificadas según su nivel de evidencia como se detalla a continuación.

Nº de publ. rev. % del total. Nivel I 4 1,26 % Nivel II.1 57 17,98 % Nivel II.2 60 19,04 % Nivel II.3 30 9,52 % Nivel III 164 52,06 %

Fig 1. Niveles de Evidencia

II.5- PALABRAS CLAVE Ácidos grasos esenciales; Ácidos grasos poliinsaturados; Ácidos omega –3 y omega-6; Ácido alfa-linolenico; Ácido docosahexanoico (DHA); Ácido eicosapentaenoico (EPA); Envejecimiento fisiológico; Pérdida de memoria.

• II.6- SINÓNIMOS - AGPI, ácidos grasos poliinsaturados PUFA, Polyunsaturated fatty acids, - Ácidos omega 3: eicosapentanoico docosahexanoico - Dieta mediterránea - Ácidos grasos esenciales -Ácido a-ácido linolénico (ALA, C, 18:3n-3); ácido alfa-linolenico, ácido de

hígado de bacalao, pescado de agua fría

- Ácido docosahexanoico (DHA, C22:6n-3) - Ácido eicosapentaenoico (EPA, C20:5n-3), ácidos grasos de aceite de pescado, aceite de cuerpo de pescado, aceite de hígado de pescado, extracto de pescado, aceite de halibut, ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga, aceite de macarela, aceite marino, aceite de menhaden, y alazor, ácidos grasos n-3, ácidos grasos poliinsaturados, ácidos grasos omega, aceites omega-3, ácidos grasos poliinsaturados aceite de salmón, aceite de hígado de tiburón, ácidos grasos n-3.

III- HISTORIA DE LOS ÁCIDOS GRASOS POLIINSATURADOS Los ácidos grasos esenciales son parte de nuestra dieta desde los inicios de la humanidad. Hace ya 10.000 años, los humanos incorporábamos, a través de la dieta, cantidades iguales de omega-3 y omega-6. La conducta alimentaria ha evolucionado de forma paralela al desarrollo del hombre. Inicialmente la alimentación de los homínidos estaba compuesta exclusivamente de vegetales, raíces, semillas y hojas (2000.000 AC). En la revolución neolítica y con el paso del nomadismo al sedentarismo y el descubrimiento del fuego el hombre comenzó a ingerir carnes terrestres y marinas (10.000 AC), cambiando sus hábitos alimenticios, incorporando los AG de origen animal (3). Con el conocimiento y desarrollo de los cultivos y la domesticación de animales, aparecieron los asentamientos de poblaciones, algunas de ellas cercanas al mar y otras lejos de él, pero siempre cercanas a flujos de ríos y lagos, determinando así diferencias en el tipo y calidad de alimentos que ingerían. Posteriormente con la revolución industrial, la empresa alimentaria perfeccionó técnicas de elaboración, procesamiento y conservación de los alimentos. En los últimos 100 años la proporción entre ambos tipos de ácidos grasos se ha descompensado, siendo el consumo de omega-6 hasta 25 veces mas elevado que el de omega-3 (4,5). Desde hace tiempo se cree que los ácidos grasos omega-3 abundantes en el

pescado, especialmente el azul, contribuyen a la “salud” del cerebro así como a

combatir estados depresivos (1). La hipótesis podría no ser descabellada, habida

cuenta de que se empieza a conocer el papel fundamental que los lípidos juegan

en el cerebro y entre ellos, que los ácidos omega-3 (AGPI n-3) no son

sintetizados en el propio organismo, -la única forma de obtenerlos sería a través

de la dieta- y por ello, desde hace años se apunta la importancia de los ácidos

omega-3 en el sistema nervioso (4).

En l982 Ralph Holman y cols. indican la existencia de alteraciones neurológicas en dietas deficitarias de ácido linolénico(6). Mientras que por otro lado estudiando la dieta de los esquimales, se comprobó la baja incidencia de

enfermedades cardiovasculares en éste pueblo que consumía grandes cantidades de pescado. Un estudio realizado en Finlandia, constatando otros anteriores de Japon, mostró que en poblaciones con baja o nula ingesta de consumo de pescado, existía una mayor prevalencia de procesos depresivos y a la inversa. Esto les hizo presuponer que el consumo de AGPI n-3 presentes en los pescados de mar mejoraría de alguna manera el funcionamiento neuronal (7). Los habitantes de Okinawa, una de las islas de Japón, con una dieta basada preferentemente en el consumo de pescado, arroz y vegetales, hace más de 50 años poseían el índice de longevidad más elevado del mundo. Durante la ocupación militar de los Estados Unidos, desde el final de la Segunda Guerra Mundial hasta 1972, su dieta se occidentalizó con rapidez, para incluir en ella más grasas comestibles del tipo omega-6. Ello condujo a que en 1990, la longevidad de esta población descendiese al quinto puesto de todas las regiones de Japón, siendo los índices de mortalidad de los varones de Okinawa menores de cincuenta años los mas altos de Japón (8). Los investigadores japoneses atribuyeron éste grave descenso a la “rápida occidentalización” de la dieta, caracterizada principalmente por el alto consumo de omega-6, incluyendo el refinado de aceites vegetales y la sustitución del pescado y carne de caza por carne de vaca y cerdo y baja ingestión de pescado, típico de éste pueblo, llegando a la conclusión de que ésta alteración en la dieta podía potenciar la muerte prematura (8). En los años 70, científicos daneses observaron que a pesar de que los esquimales de Groenlandia consumían una dieta muy rica en grasas, la tasa de incidencia de enfermedades coronarias era muy baja (9). Bang y otros, descubrieron que esa baja incidencia de cardiopatía isquémica se correlacionaba con valores plasmáticos elevados de ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga, sobre todo del AGPI n-3 eicosapentanoico (EPA), procedentes del elevado consumo de pescado (10). Desde entonces, varios estudios prospectivos de cohortes y epidemiológicos han establecido la relación inversa entre el consumo de pescado y AGPI n-3 en relación con enfermedades cardiovasculares (11,12,13). En 1994, un estudio realizado por Parkinson A.J. y cols. (14) sobre niveles en plasma de AGPI n-3 entre los esquimales de Alaska, vieron que las concentraciones de omega-3 totales en plasma EPA y DHA fueron superiores respectivamente en nativos participantes que en “sujetos control” no nativos, y superiores en los pueblos costeros en comparación a los que habitaban en el interior al lado del río. Las concentraciones eran directamente proporcionales al consumo de aceite de pescado y mamíferos marinos (14).

En Chicago, durante el congreso de psiquiatría del año 2000, se presentó un estudio realizado en Japón, constatando otros trabajos anteriores, donde se mostraba que entre las poblaciones con bajo o nulo consumo de pescado había mayor prevalencia de cuadros depresivos y a la inversa. lo que les hizo presuponer que el consumo de AGPI n-3 presentes en los pescados de mar mejoraría de alguna manera el funcionamiento neuronal (7). En posteriores congresos psiquiátricos entre ellos el de American Psychiatric Association (APA) del 2004, se siguen presentando numerosos estudios que relacionan los niveles de AGPI con diferentes trastornos psiquiátricos, entre ellos depresión y trastornos bipolares (15). Posteriormente el estudio GISSI-Prevenzione determinó que 1gr./día de ácidos grasos omega-3 reducía el riesgo relativo (RR) de mortalidad y complicaciones cardiovasculares (16). Así mismo en este estudio se resalta el efecto beneficioso de los AGPI n-3 en prevención secundaria con dieta mediterránea. Son múltiples los estudios realizados en animales (sobre todo en roedores, perros y monos), dada la dificultad inicial de estudio en seres humanos, valorando la función cognitiva de dichos animales así como su respuesta a diferentes pruebas sometidas siempre comparando 2 grupos, uno al que se le añadían suplementos de AGPI n-3 y otro que no recibía tales suplementos. Muchos de estos estudios se realizaron incluso en periodo de gestación dando una alimentación especial a las madres y valorando posteriormente la capacidad de aprendizaje de los descendientes. Entre ellos cabe destacar, los estudios de Calon, Greg Cole y en la Universidad de los Ángeles (California), estudiando la conducta de aprendizaje y memoria en ratones transgénicos, tras administrarles omega-3. Cole afirma que: ”Aun cuando no podemos controlar nuestros genes, si está en nuestras manos controlar lo que comemos” (17). F. Calon et al realizan estudios sobre los efectos protectores de los ácidos omega 3 en la enfermedad de Alzheimer, desarrollados también en ratones (18) y sugieren que la administración de omega-3 reduciría la patología de Alzheimer, disminuyendo su ritmo de progresión. Un estudio realizado en la universidad de Chile en 2004, valorando el DHA con relación al desarrollo cerebral, memoria y aprendizaje junto a la suplementación perinatal, interpreta los resultados como una mayor capacidad de aprendizaje y una mejor retención o memorización de la habilidad adquirida (19). Y un estudio de Marzo del 2006 Realizado en Pittsburg y presentado en la reunión Científica Anual de la Sociedad Psicosomática Estadounidense, en Denver, hecho en 106 voluntarios sanos, indica que los AGPI n-3 inciden en el ánimo, la impulsividad y la personalidad (20). En esta línea de investigación

sobre el comportamiento antisocial y los ácidos omega-3, se sitúa un amplio estudio, del año anterior, 2005 realizado y publicado en Chile (21). Uno de los estudios más importantes realizados en el campo de los AGPI es el estudio DART (Diet and Reinfarction Trial), en el que se demostró que la dieta rica en pescado se asociaba a una reducción del 29% de la mortalidad en 2 años por todas las causas en pacientes con historia de Infarto de Miocardio (22). También en el 2006 un estudio publicado por Parker y cols., en donde se

relacionan enfermedad cardiovascular y depresión con deficiencia de AGPI n-3,

se sugiere la posibilidad de acción profiláctica de estos, así como de tratamiento

(23).

Múltiples estudios de todo tipo hechos hasta la actualidad o sin finalizar han ido remarcando la importancia de los AGPI omega-3 y omega-6 en la alimentación del ser humano viéndose, a lo largo de los años, diferentes acciones sobre los diferentes sistemas del organismo, algunas de ellas, en la actualidad aún hipótesis por comprobar. IV- FUENTES DE OBTENCIÓN Es necesario detallar que los elementos grasos ingeridos se diferencian en su constitución, así, mientras los provenientes del reino vegetal son preferentemente triglicéridos (TG) con ácidos grasos (AG) mono y poliinsaturados, los del reino animal son fundamentalmente colesterol y TG con AG saturados (24). Existen dos subgrupos de AGPI omega-3:

-Ácido alfalinoléico, que deriva de aceites de plantas y está compuesto por 18 átomos de carbono con tres dobles enlaces (18:3). -Ácidos grasos derivados de animales marinos con dos componentes principales: doconexent (DHA22:6) e icosapent (EPA; 20:5).

Las mejores fuentes de DHA son los pescados de aguas frías profundas. Los aceites de pescado aportan AG omega-3 EPA y DHA, sintetizados por el fitoplancton y así incorporados a los peces moluscos y mamíferos de mar como alimento (24).

El contenido de AGPI omega-3 de origen marino varia entre las diferentes especies de peces, siendo más alto en la grasa de salmón y la de caballa y más bajo en la parte magra del bacalao. Además el contenido de AGPI n-3 en las especies marinas, también varía considerablemente con relación a la localización y la estación de la captura (25). La ingesta de AGPI n-3 procedente del pescado difiere considerablemente entre diferentes poblaciones, siendo por tradición muy alta entre los esquimales (10-14 gr./día), baja, en poblaciones occidentales (inferior a 0,2 gr./día), e intermedia en áreas como Japón y Noruega (1-3 gr./día). Existiendo, en este sentido, datos epidemiológicos clásicos (inicialmente en los esquimales de Groenlandia y posteriormente en otras poblaciones como las de Alaska, China y Japón) que asocian la ingesta de AGPI n-3 a una reducción de riesgo de cardiopatía isquémica (26). Datos mas recientes también sugieren esta relación (27). El ácido omega-3 se encuentra, además en vegetales de hoja verde y algunos aceites de origen vegetal, aceite de soja, de linaza, semillas de calabaza, en frutos secos (nueces, almendras, avellanas) y, en cantidad decreciente en caballa, arenque, salmón, sardina, atún y anchoa (peces de aguas profundas). Los productos enlatados también los contienen y pescados como bonito, dorada, surubí, merluza, lenguado, pejerrey, corvina, trucha, también cuentan con omega-3 pero en una cantidad considerablemente menor. Por otro lado, la carne de Ñandú posee omega-3 y omega-6, además de ser una de las carnes más bajas en colesterol, otras grasas y calorías. Ácidos grasos omega-6 se encuentran principalmente en aceites de girasol, cártamo, maíz, soja, onagra y borraja. El ácido linolenico (AAL), precursor de los ácidos omega 6 es aportado principalmente por el consumo de linaza, nueces y soja, Mientras que el ácido linoleico (AL), precursor de los ácidos omega-3 se encuentra en aceites vegetales, como girasol maíz.

V- ESTRUCTURA, Y METABOLISMO DE LOS ÁCIDOS GRASOS POLIINSATURADOS

ÁCIDOS GRASOS POLIINSATURADOS (AGPI) OMEGA-3 OMEGA-6 AGPI esenciales Ac. alfalinolénico (ALA) Ac. linoleico (LA) AGPI no esenciales Ac. Eicosapentaenoico (EPA) Ac. Ganmalinolenico (GLA) Ac. docosahexanoico (DHA) Ac. Araquidónico (AA)

Fig.2. Ácidos grasos poliinsaturados. Tipos V.1- ESTRUCTURA QUIMICA DE LOS ÁCIDOS GRASOS Los ácidos grasos pueden clasificarse según la longitud de la cadena de carbonos alifáticos, así como por el número (si existe alguno) y la localización de los dobles enlaces en esta cadena, empezando a contar desde el omega terminal (0-n) (28). Aquellos ácidos grasos que no poseen dobles enlaces, son denominados AG saturados, destacando entre ellos el ACIDO ESTEARICO (c-18:0). Los que poseen sólo un doble enlace, son los AG monoinsaturados, el principal es el ÁCIDO OLEICO (c-18:1). Y los que poseen mas de un doble enlace serán AG poliinsaturados (AGPI) Estos son componentes importantes para la dieta del ser humano y se dividen en dos categorías: omega–3 y omega –6, de acuerdo a la posición que ocupe su primer doble enlace: en el tercero y en el sexto átomo de carbono respectivamente. O lo que es lo mismo, denominados así, a causa de la localización del primer enlace insaturado contado desde el grupo metilo terminal. Entre AG poliinsaturados se encuentran: --- Omega-6 ..ÁCIDO LINOLEICO (c-18:2(n-6)) .. ÁCIDO ARAQUIDONICO (c-20:4 (n-6)) --- Omega-3.. ÁCIDO EICOSAPENTANOICO (c-20:5 (n-3) o ICOSAPENT .. ÁCIDO DOCOSAHEXANOICO (c-22:6 (n-3) o DOCONEXENT

Fig. 3. Ácidos grasos poliinsaturados. Fórmula química Los ácidos linoleico (AL.18:2n6) y linolénico (AAL:18:3n3), son los precursores de las familias omega-6 y omega-3 respectivamente. Estos ácidos grasos, AL y AAL, no pueden ser sintetizados por el ser humano, ya que éste carece de la enzima Desaturasa, encargada de facilitar la inserción de dobles enlaces en las posiciones n-3 y n-6 de las cadenas de los ácidos grasos. Por tanto la dieta es la única fuente de obtención para el ser humano y con tal motivo son denominados Ácidos Grasos Esenciales (21). Es decir, se necesita de su incorporación externa suficiente para un normal desarrollo del organismo. Un precursor de eicosapentanoico (EPA) y docosahexanoico (DHA) frecuente en la dieta es el ácido linoleico. Los principales derivados en la vía omega-3 son los ácidos Eicosapentanoico (EPA, 20:5 n-3) y docosahexanoico (DHA, 22:6 n-3), y en la vía omega-6 el más importante es el ácido araquidónico (AA 20:4n-6) (21). En los AGPI omega-3 (AGPI n-3), el primero de los dobles enlaces ocupa la posición omega-3 (Fig.1). El ácido eicosapentanoico posee 20 átomos de carbono y 5 dobles enlaces (c20.5(n-3)) y el ácido docosahexanoico, 22 carbonos y 6 dobles enlaces (c22:6(n-3)).

Fig.4. Síntesis de ácidos grasos poliinsaturados La capacidad de síntesis en el organismo de eicosapentanoico y docosahexanoico, a partir del ácido linoléico, parece ser limitada (29) a diferencia de otras especies animales, de forma que, como ya se ha mencionado anteriormente, EPA y DHA deben obtenerse de fuentes exógenas para disponer de cantidades suficientes para que cubran las necesidades fisiológicas.

Fig.5 Ácidos grasos: elongación y desaturación Los AGPI omega-6 (AGPI n-6) poseen numerosos dobles enlaces, el primero en la posición omega-6. El AGPI omega -6 encontrado con mayor frecuencia en la dieta es el ácido linoleico (c18: 2(n-6)), y presumiblemente, el producto más importante del metabolismo del ácido linoleico es el ácido araquidónico (c20: 4(n-6)) (Fig.3), que es el sustrato de la cascada clásica de los eicosanoides; prostaciclinas, leucotrienos, tromboxanos.

18:3w3 18:2w6 18:1w9 ALA LA OA

Delta 6 desaturasa B -Zn- (-) Mono Trans

< ------------------------------------------------------------------> 18:4w3 18.3w6 18:2w9

Elongasa <----------------------------------------------------------------> 20:4w3 20:3w6 20:3w9 DGLA

Delta 5 desaturasa <-------------------------------------------------------> 20:5w3 20:4w3 EPA AA

V.2-FUNCIÓN DE LOS ÁCIDOS GRASOS OMEGA-3 Y OMEGA-6

Fig.6 .AGPI omega-3 Dentro de la serie de los omega-3, los más importantes en nuestra dieta son el ácido eicospentaenoico (EPA) y el ácido docosahexanoico (DHA). Tanto el EPA como el DHA son de difícil síntesis endógena y poseen importantes funciones en el organismo: EPA, es un ácido graso básico para la regulación de la funcionalidad cerebral (señal celular y riego sanguíneo neuronal), el desarrollo optimo del cerebro y la vista (por su implicación en la estructura retiniana) y la síntesis de las prostaglandinas. Puede convertirse fácilmente en DHA si fuese necesario (30). El DHA, ácido docosahexanoico, es un principal componente estructural del tejido cerebral y del tejido nervioso ocular (30), ya que forma parte de las membranas celulares y es también importante para el desarrollo visual durante la gestación y la primera infancia, por lo que la carencia o pérdida de este componente puede acompañarse de problemas en la concentración, memoria, capacidad de aprendizaje y función visual, siendo necesario un aporte adecuado de DHA para mantener e incluso incrementar las capacidades cerebrales (30). Omega-3......EPA.....Funcionalidad cerebral Riego sanguíneo neuronal Estructura retiniana Precursor prostaglandinas DHA....Estructura neuronal Tejido nervioso retiniano (gestación ,1ª infancia) Fig.7. Funciones de los AGPI omega-3,

Fig.8.AGPI omega-6 En la serie de los omega-6 hay que prestar especial atención al ácido gammalinolenico (GLA) y al ácido araquidónico (AA). El GLA al igual que el EPA y el DHA es de difícil síntesis por el organismo. Los dos, tienen importantes funciones también en el organismo:

-GLA. es un ácido graso estructural, ya que es un importante componente de la membrana celular siendo también precursor de las prostaglandinas. -AA. es un ácido graso básico para la síntesis de ciertas prostaglandinas (30).

Omega-6.....GLA....Estruct. memb. Celular Precursor prostaglandinas. AA....Precursor prostaglandinas

Fig.9 Funciones de los AGPI omega-6

V.3-CANTIDADES Y PROPORCIONES Se calcula que un 30-35% de la energía total que necesita un individuo para llevar a cabo su actividad diaria deben aportarla los ácidos grasos, adecuadamente repartidos en saturados, monoinsaturados y poliinsaturados (30).

Fig.10. Recomendaciones de Consumo Diario (Datos tomados de Merck Farma y Quimica, S.A.-Ingredientes funcionales- Ultima act. 16-11-2004) Aunque como se puede observar, no hay unanimidad en cuanto a las necesidades diarias recomendadas de AGPI, sí se puede afirmar que no sólo será importante ingerir una adecuada cantidad de aceites ricos en EPA, DHA y GLA, sino que también habría que tener en cuenta la proporción en la que se ingieren. Las últimas investigaciones al respecto, indican que la mejor relación entre EPA y DHA es de 4:1 (30). Indicándonos a su vez que la cantidad de GLA ha de ser menor, que la de los otros ácidos, ya que las dietas occidentales tienden a aumentar la proporción de AGPI omega-6 (aceites refinados, carne de cerdo y ternera etc.), de forma que para poder compensar su excesivo consumo es conveniente incrementar la ingesta de AGPI omega-3 (30).

-British Nutrition Foundation: 1250mg DHA+EPA -U.K. Department of Health: 215 mg DHA+EPA -The Danish Ministery of Health: 300mg DHA+EPA -U.S. Department of Health: 1000-2000 mg DHA+EPA -International Society for Study of Fatty Acids & Other Lipids: 600mg DHA+EPA -Deustsche Gesellschaft für Ernährung (DGE): 1500mg omega-3 fatty acids

V.4-SINTESIS DE LOS ÁCIDOS GRASOS POLIINSATURADOS

Fig 11. Síntesis de los AGPI A diferencia de otras especies el hombre posee una limitada capacidad para producir EPA y DHA, lo que ocasiona que la principal fuente de éstos ácidos sea a través de la dieta (21,30), y será ésta, la que determine directamente el nivel de AGPI omega-3 en el organismo humano, siendo por tanto importante ingerirlos en las cantidades adecuadas, ya que está demostrado que los niveles de ácidos grasos específicos en el plasma son reflejo de los ácidos grasos consumidos en la dieta (31,32).

SERIE w6 SERIE w3 Linoleico C18:2w6 Linolénico C18w3 Desaturasa PGE1 Elongasa PGE3 TXA1 C20:3w6 PGI3 TXA3 Desaturasa PGE2 C20:4w6 C20:5w3 PGE2 Araquidonico Eicosapentanoico TXA4 Elongasa

LTB4 C22:5w6 Docosapentaenoico Inflamatorias Antiinflamat.

Fig 12 Funciones de los ácidos grasos : Sintesis de PG, TX, LT Del mismo modo, la composición de ácidos grasos de los fosfolípidos que circulan en el plasma se relaciona con la composición de los fosfolípidos presentes en las membranas de eritrocitos y plaquetas (33), y dado que los fosfolípidos son componentes esenciales de la matriz estructural de todas las células y de las membranas celulares, la composición de ácidos grasos de los fosfolípidos de la membrana estará determinada, en parte, por el contenido de AGPI omega-3 y omega-6 (30). El sistema nervioso y particularmente el cerebro, son tejidos cuya composición es principalmente lipídica, ya que más de un 60% de su peso seco (de todo el SNC) está constituido por lípidos, especialmente por fosfolípidos (34). En el hombre la importancia de los AGPI de cadena larga se basa en que el cerebro contiene una alta concentración de éstos ácidos grasos, que corresponde alrededor del 20% de su peso seco y en el sistema nervioso central uno de cada tres ácidos grasos es poliinsaturado (35,36). El desarrollo del cerebro ocurre, desde el inicio de la gestación, y comienza su maduración hacia al tercer año de vida (37). El DHA formado a partir de su precursor, proveniente de la dieta o desde las reservas tisulares, es aportado por la madre al feto durante el periodo gestacional y a través de la leche durante la lactancia (19).

Durante el último trimestre de la gestación, cuando más activo es el desarrollo del SNC, es cuando de forma activa las neuronas aumentan los requerimientos de DHA (este ácido llega a constituir el 40% del contenido de AGPI en cerebro en este punto del desarrollo), y por tanto, será en este momento donde la concentración será mayor en el plasma fetal, placenta y plasma materno, según estudios realizados sobre suplementación con AGPI en madres gestantes (21). En este complejo proceso, los ácidos grasos, como principales componentes de los lípidos cerebrales, tienen importantes funciones, y en el caso específico del desarrollo cerebral, el DHA parece tener un rol fundamental y muy especifico en la estructura y funcionalidad del tejido nervioso. Se ha propuesto que podría actuar regulando funciones metabólicas y también a nivel de la expresión de genes relacionados con la función cerebral. En base a esto se ha correlacionado el contenido cerebral de DHA con la capacidad de aprendizaje y con el nivel de inteligencia de los recién nacidos y lactantes ( 38, 39). Por otro lado los ácidos grasos esenciales son trasformados en mediadores hormonales locales, llamados “EICOSANOIDES”, que regulan todos los estadios de la inflamación, incluyendo su iniciación, propagación y su finalización. Este proceso es vital para la capacidad del sistema inmune corporal (40).También componentes esenciales de las membranas neuronales en los receptores de membrana para asegurar una adecuada comunicación interna (40). Como ya se ha dicho, los elementos grasos ingeridos se diferencian en su constitución: mientras los provenientes del reino vegetal son preferentemente triglicéridos (TG) con ácidos grasos (AG) mono o poliinsaturados, los del animal, son fundamentalmente colesterol y TG con AG saturados. Estas complejas estructuras moleculares son desintegradas y resintetizadas a nivel de la pared intestinal, pasando a la circulación general a través del sistema linfático como quilomicrones (Qu). No obstante, durante los periodos interprandiales, es la síntesis hepática de nuevos AG, que pasan a la circulación como partículas VLDL (very low density lipoprotein), la responsable del aporte lipídico celular. Así Qu y VLDL sirven de transporte de TG exógenos, siendo entonces cuando la acción enzimática de la “lipoprotein lipasa” sobre estas moléculas, libera su contenido en AG y glicerol, dando a partir de aquí origen a otras moléculas: las IDL (intermediate density lipoprotein) y las LDL (low density lipoprotein), que circulan hasta alcanzar su destino final (41). Las LDL son el principal trasportador de colesterol, introduciéndose en la célula donde, tras ser reconocidas por receptores específicos, van a modular la síntesis de colesterol. En contraposición, otra molécula la HDL (high density lipoprotein)

se encarga de llevar el exceso de colesterol al hígado para su destrucción final, fenómeno conocido como “Transporte inverso del colesterol” (42). Estas moléculas ejercen efectos protectores, que podrían resumirse en la inhibición de la producción de peróxidos, previniendo la oxidación de LDL nativas, la citotoxicidad sobre las células endoteliales e interfiriendo en la formación de “células espumosas” (formación característica temprana de la lesión arteriosclerótica una vez que ocurre la disfunción endotelial)

Fig.13- Modelo de interacción entre las lipoproteinas plasmáticas, los macrófagos y la formación de células espumosas (“foam cells”) Ambas moléculas, LDL y HDL, regulan los niveles de colesterol endógeno. Quedando claro entonces, la existencia de una interrelación entre moléculas (Qu, VLDL, IDL, LDL HDL), en la cual, unas ceden a otras sus contenidos estableciéndose un equilibrio singular entre ellas. Por lo que cabe pensar que una alteración de este equilibrio puede convertir a los lípidos en “factor de riesgo”. Después de su absorción intestinal, los AGPI omega-3 se transportan hasta el hígado, donde se incorporan en varias fracciones de lipoproteínas (43). Esto se valoró en un pequeño estudio realizado por Subbaiah PV, Gibney MJ y otros (44,45), donde unos voluntarios recibieron un suplemento dietético que contenía el 35% de EPA y el 31% de DHA en forma de etil-ester durante 1 semana, seguido de 1 semana de “blanqueo” (sin administración de dichas sustancias) (46). Comprobándose que después de la absorción intestinal se produce un incremento significativo de EPA y DHA en las distintas fracciones lipoproteicas y que ambos AGPI se incorporaron en los fosfolípidos y triglicéridos séricos, pero solo el EPA se incorporó en los ésteres de colesterol séricos. Estas observaciones coinciden con otros estudios sobre los derivados de etil-éster de los ácidos grasos omega-3 (44,45) donde indican que, después de su administración se produjo un incremento de la proporción de EPA en los

fosfolípidos séricos, que alcanzaba su meseta después de 4 días (p<0.001). Después de un periodo de “blanqueo” de 7 días las concentraciones de EPA volvieron a sus valores basales. Se observaron así mismo resultados similares con DHA, aunque el incremento fue menos pronunciado. En el hombre los AGPI omega-3 y omega-6 son metabolizados por el mismo sistema microsomal, que, a través de procesos alternativos de desaturación y elongación de las cadenas, dan origen a dos cascadas de productos metabólicos. El paso inicial en el procesamiento de AL y AAL esta limitado por la enzima 6-desaturasa que inserta dobles enlaces en las posiciones n-3 y n-6 de las cadenas, por lo tanto la dieta es la única fuente de éstos (21). Sólo una pequeña parte de los AGPI incluidos en la dieta participan en estas reacciones de desaturaciones y elongaciones, ya que la mayoría son catabolizados mediante beta-oxidación, dando origen a CO2, y también son utilizados para la síntesis de colesterol y otros ácidos grasos (47). Por otro lado, los ácidos grasos no se oxidan ni se almacenan en el tejido adiposo, sino que se incorporan selectivamente en las membranas celulares. Allí pueden influir directa o indirectamente en muchas otras funciones celulares y pueden afectar a la permeabilidad celular, a las actividades de transporte y al comportamiento de enzimas asociadas a membranas y receptores que controlan la participación de metabolitos y señales entre las células y dentro de ellas. La fluidez de las membranas está afectada por la cantidad y los tipos de ácidos grasos (29). Además, como la actividad simpática acelera el metabolismo de los ácidos grasos de la membrana (48), el abastecimiento de ácidos grasos esenciales como los AGPI omega-3 debe realizarse de forma regular y en cantidades adecuadas para garantizar su presencia continúa en las membranas (48,49). Numerosos estudios realizados sobre la membrana de la célula eritrocitaria en pacientes hipertensos, diabéticos y últimamente en depresiones clínicas, han demostrado la existencia de un equilibrio dinámico en la constitución de dichas membranas, observando que las dietas enriquecidas con AGPI n-3, modulan favorablemente la actividad de las bombas iónicas, las proteínas trasportadoras, su permeabilidad y su rigidez (50). Por otro lado se ha comprobado que tras la ingesta de AGPI omega-3 (EPA y DHA aportados por los aceites de pescado), no sólo disminuyen los niveles de colesterol y triglicéridos plasmáticos (51), sino que incluso se inhibe la proliferación de las células musculares lisas de la pared vascular y la infiltración de macrófagos, siendo, por tanto, de mucha importancia en prevención primaria y secundaria de la enfermedad arteriosclerótica, hecho avalado por numerosos estudios epidemiológicos (51).

En un estudio reciente, realizado con grupos placebo y control, en sujetos que seguían tratamiento para la depresión mayor, se ha comprobado la eficacia de la ingesta de dichos AG en grupos control contra placebo (52). El E-EPA es una forma químicamente modificada del EPA (forma natural encontrada en el aceite de pescado), el cual se puede concentrar y destilar al vacío produciéndose una molécula de etilo, que se agrega al EPA, dando lugar al E-EPA o Etilo-Eicosapentanoico, el cual se cree que mejora de alguna manera el transporte o la utilización del EPA en el tejido cerebral (53). En los estudios anteriores (52, 54, 55) se administraba una dosis de 1 gr. al día hallándose mejoría en aquellos pacientes que recibían 1 gr. al día de E-EPA frente a placebo. Curiosamente no se encontró ninguna mejoría en algunos grupos con la misma patología pero tratados con 2 o 4 grs. al día. Los mejores resultados se alcanzaron con dosis más bajas de E-EPA frente a los de cantidades más elevadas donde se consiguió poca o ninguna ventaja. Los autores del estudio presentaron la hipótesis de que el tomar demasiado E-EPA puede causar un desequilibrio entre las dos clases principales de AGPI, omega-3/omega-6 dado que al tomar gran cantidad de uno de ellos puede conducir a una deficiencia relativa del otro (53). Por otro lado, el aumento de su concentración en las membranas celulares de EPA, en detrimento de AG saturados, ha demostrado regular fisiológicamente los niveles de calcio intracelular (efecto antiarrítmico en los miocitos cardiacos y limitante de la cascada del glutamato en la neurona (56)) a través de una acción moduladora en los canales L de calcio, y aumentar la producción de prostaciclina y oxido nítrico (ON), sustancias vasodilatadoras derivadas del endotelio vascular (51,57). Mecanismos éstos a los que cabe la posibilidad de asignarlos como nexos entre la concentración de omega-3, alteraciones vasculares y los trastornos neuropsiquiatricos, habida cuenta de los numerosos trabajos que identifican una clara relación entre el déficit de omega-3 y la depresión mayor (57). Todo lo descrito anteriormente, llevaría a pensar que el origen de varias patologías relacionadas con los AGPI podría encontrarse en la dieta actual del hombre y en sus hábitos de vida sedentarios, sobre todo si nos referimos a los países industrializados. Por lo cual se ha de tener en cuenta que, al menos en parte, muchos de los problemas de salud procedan de una descoordinación entre éste tipo de dieta y lo que el cuerpo humano necesita. Situación a la que se fue adaptando en el proceso de millones de años de forma lenta e imperceptible (23).

Se puede suponer entonces, que los lípidos, suministrados en cantidad y calidad -ya sea en su forma pura o con los alimentos- actúan como si de medicamentos se tratara, generando cambios de importancia en la composición química y estructural del cerebro, es decir, son sustrato plástico y energético (23). V.5- INTERVENCIÓN DEL DISTRESS OXIDATIVO Durante el metabolismo aeróbico normal se producen oxi-radicales, el anión superóxido (O2), el peróxido de hidrógeno (H2O2), el radical hidroxilo (OH-), altamente reactivo, y el oxígeno singuleta (O2º). Las reacciones desorganizadas de los radicales libres del oxígeno (iniciadas principalmente en la mitocondria) se aceleran con la edad y con la presencia de los factores de riesgo antes mencionados, induciendo la aparición del “Distres oxidativo”. Se puede suponer que si los lípidos de membrana son el blanco primario del “distres oxidativo” y las defensas antioxidantes que se encuentran deplecionadas, existen entonces las condiciones ideales para el desarrollo de las lesiones vasculares típicas del envejecimiento, como la ateroesclerosis. Lo que se reafirma valorando lo que ocurre durante un proceso de isquemia cerebral aguda y su posterior “reperfusión “ fenómeno, como ya se conoce, asociado con una producción aumentada de radicales libres. El envejecimiento por tanto podría ser consecuencia, en parte, de la actividad de estas moléculas -extremadamente reactivas- a un ritmo que supera la natural protección de los mecanismos enzimáticos antioxidantes, específicamente la superoxidodismutasa (41). Distress lípidos membrana 0xidativo defensas antioxidantes lesión aterosclerosis

Fig.14.Lesiones por distress oxidativo. Es mayor aún la significación de este hecho si consideramos los sucesos ocurridos durante la isquemia cerebral aguda y su posterior “reperfusión”, fenómeno asociado a un aumento en la producción de radicales libres.

El óxido nítrico (ON) –molécula antiaterogénica natural, identificada como tal por Salvador Moncada en 1987, es un gas con una vida media corta, (escasos 5-6 segundos) y su síntesis está regulada por una variedad de estímulos fisiológicos y patológicos (58,59). Además su acción vasodilatadora a nivel neuronal, en parte interviene en la formación de la memoria, tras un “fenómeno de feed-back” que logra un incremento estable en la transmisión sináptica del glutamato, fenómeno conocido como “potenciación a largo plazo” (56, 60).

Fig.15 Participación del ON en el proceso de aprendizaje memoria-potenciación a largo plazo. Fue el investigador Salvador Moncada en 1988, quien identificó a la L-arginina como el aminoácido precursor en la síntesis de ON (61,62), reacción mediada por la acción de las enzimas óxido nítrico sintetasas (ONS), de la cual una de sus isoformas tiene sólo expresión en los vasos cerebrales.

Fig.16 Síntesis del Óxido Nítrico. Por lo cual el mayor aporte del sustrato (L-arginina) incrementará su producción a nivel de la pared arterial, lo que corregiría de forma directa el proceso fisiopatólogico. Así, a nivel cerebral no sólo mejorarían las condiciones de flujo cerebral neuronal, sino que también podrían mejorar los procesos vinculados a la memoria sobre el cual se asigna su participación (24). En tal sentido, son varios los estudios, en animales y humanos, que informan de una mejoría en la vasodilatación dependiente del endotelio en pacientes hipercolesterolémicos, una disminución de la agregación plaquetaria (fenómenos dependientes del ON) por la administración suplementaria en dietas a corto plazo de la L-arginina (63, 64, 65). Por lo tanto, se podría indicar que cualquier manipulación dietética sobre la vía del ON que aporte mayor cantidad de sustrato (L-arginina), incrementaría su producción, a nivel de la pared arterial, y corregiría de forma directa el proceso fisiopatológico. Y por tanto, en la disminución de la hipercolesterolemia y en la antiagregación plaquetaria el ON actuaría en el mismo sentido que los AGPI omega-3 (24). Por otro lado, el aumento de su concentración en las membranas celulares de EPA- en detrimento de AG saturados, ha demostrado regular fisiológicamente los niveles de calcio intracelular (56), a través de una acción moduladora en los canales L de calcio, y aumentar la producción de prostaciclina y sustancias vasodilatadoras derivadas del endotelio vascular (51,57). Mecanismos éstos de los que cabe la posibilidad de asignarlos como nexos entre la concentración de omega-3, alteraciones vasculares y los trastornos neuropsiquiátricos, habida cuenta de los numerosos trabajos que identifican una relación entre el déficit de AGPI n-3 y la depresión mayor (57).

VI- DHA EN LA ESTRUCTURA Y FUNCIÓN CEREBRAL La importancia del DHA en la estructura y función del cerebro es casi universalmente aceptada por el mundo científico por la sola razón de que este ácido graso se encuentra altamente concentrado en este tejido (66). El 60-65% de los lípidos totales del cerebro son ácidos grasos poliinsaturados y de este porcentaje, más del 85% está constituido por DHA (35-40%) y por el ácido araquidónico AA (40-50%) (67). El AA es otro ácido graso altamente poliinsaturado que pertenece a la serie omega–6, si bien su participación en la estructura y función cerebral no es menos importante que la del DHA, su aporte por parte de la dieta (como tal o a través de su precursor, ácido linoleico), o durante el periodo gestacional (por parte de la madre), es mucho más alto y de mayor constancia (68).

CEREBRO LIPIDOS TOTALES AGPI OTROS (60-65%) (35-40%) 85% OTROS DHA AA (35-40%) (40-50%)

Fig.17 Porcentajes de AGPI en cerebro. El AA es abundante en todos los tejidos orgánicos, en cambio el DHA está principalmente concentrado en el tejido nervioso (neuronas y glía), visual (conos y bastoncillos de la retina) y reproductivo (flagelo espermático y células de Sertoli) (69), Por esta razón la investigación se ha focalizado mayormente en el DHA, que esta mucho menos disponible en la dieta. Un hecho que aclara que los ácidos grasos esenciales juegan un papel activo en el funcionamiento de las membranas neuronales es (resumiendo lo anterior) que estos AG corresponden al 45% de los ácidos grasos presentes en las membranas sinápticas, por lo que se considera que los AGPI y el colesterol, son los principales determinantes de las propiedades biofísicas de las membranas neuronales (47), considerando que el 20% del peso en seco del cerebro corresponde a los AGP y en el SNC uno de cada tres ácidos grasos es poliinsaturado (35,36).

Como apoyo de lo anterior numerosos estudios realizados en animales destacan que dietas deficientes en AGPI omega-3 modifican la composición de lípidos y funciones neuroquímicas en áreas especificas del cerebro y también a nivel general (70,71). Además se ha evidenciado un aumento en la densidad de receptores 2-A de serotonina en la corteza frontal y una disminución de los receptores D-2 de dopamina, lo que lleva a indicar que dietas carentes en AGPI omega-3 modifican el funcionamiento cerebral (72). En base a lo anteriormente expuesto, durante el crecimiento y el desarrollo del cerebro es fundamental una fuente rica en DHA para: -los componentes estructurales de los fosfolípidos en las neuronas -el alargamiento de las neuronas y la emisión de señales entre células -el desarrollo correcto de la materia gris Según esto, también en la edad adulta y senil, y dado que la síntesis interna de estas sustancias, resulta insuficiente, podría ser necesario un suplemento externo como fuente obtención de las mismas, para evitar una disminución acelerada de las funciones del cerebro, cuya base estará en dicha materia gris (cognitivas, memoria,..) (24). V.1-DHA EN LA ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS MEMBRANAS NEURONALES El DHA se acumula principalmente en los fosfolípidos cerebrales, particularmente en la fosfatidilcolina y la fosfatidiletanolamina y, en menor proporción en la fosfatidilserina, acumulándose también en los lípidos del inositol y en una gran variedad de esfingolípidos (74) (73). El porcentaje de triglicéridos del tejido cerebral es muy bajo en comparación a los fosfolípidos, por lo cual el contenido total de DHA en los primeros será muy pequeño. El DHA se va a acumular principalmente en la posición sn-2 de los fosfolípidos. Esto es, esterifica al hidroxilo central del glicerol que forma parte de los fosfolípidos (73). La posición sn-1 estará ocupada por la colina, la etanol amina, la serina o el inositol, según el fosfolípido de que se trate. La posición sn-3 es casi siempre ocupada por un ácido graso saturado, principalmente ácido palmítico (C16:0). El AA comparte la misma posición sn-2 que el DHA en los fosfolípidos y, aunque en pequeña proporción, también puede estar en la posición sn-3, particularmente cuando la posición sn-3 está ocupada por DHA (74). En su estructura espacial, el DHA adopta una conformación semihelicoidal debido a lo largo de su cadena y a las seis instauraciones (dobles enlaces) que

presenta y que le otorgan una alta flexibilidad (75). Esta conformación permite que los fosfolípidos que poseen DHA sean estructuras moleculares muy expandidas, por lo cual, por unidad de volumen en una membrana, se van a acomodar menos moléculas (76). Lo cual significa, que las membranas que posean fosfolípidos que contienen DHA van a ser estructuras de gran fluidez y con muy baja tendencia a la formación de estructuras cristalinas de carácter mas denso (77). Varios investigadores han propuesto que ésta sería una característica fundamental de las membranas que poseen DHA, ya que la mayor fluidez facilitaría el movimiento de moléculas en la membrana (receptores, proteínas G, canales iónicos, enzimas, factores de crecimiento neuronal...) y la transducción de señales, propia de las células excitables como es el caso de las neuronas. Las membranas de los sinaptosomas y de las mitocondrias neuronales son las que presentan mayor proporción de DHA (73), siendo destacable el hecho de que las neuronas no tienen la capacidad de formar DHA a partir de su precursor el ácido alfa-linolénico (C18:3, LNA), y son las células gliales, especialmente los astrocitos los que desaturan y elongan al LNA para convertirlo en DHA, el que posteriormente es traspasado a las neuronas (78,79). Los astrocitos y los oligodendrocitos presentan una proporción mucho menor de DHA, y también de AA que las neuronas (78). De esta forma, la mayor fluidez de las membranas neuronales estaría vinculada a la función del DHA en el tejido cerebral facilitando la formación de los conos de crecimiento axonal, el establecimiento de las sinapsis y la interacción de las dendritras, mejorando así la plasticidad del tejido cerebral (80) . Cabe destacar que ésta misma propiedad es de gran importancia en los procesos de neurogénesis, migración neuronal y sinaptogénesis, propias del desarrollo del sistema nervioso (19). VII- ACCIÓN SOBRE LOS DIFERENTES SISTEMAS ORGÁNICOS VII.1- AGPI n-3 EN EL DESARROLLO INFANTIL Basándose en el estudio de datos recopilados en niños en edad escolar, donde un porcentaje importante presentaba hiperactividad, déficit de atención y memoria, científicos de la Universidad de Auckland (Nueva Zelanda), observaron que estos

niños hiperactivos tenían niveles inferiores de ácidos grasos poliinsaturados en sangre (30). Anteriormente otros investigadores en estudios realizados en esta línea con ratones, y cachorros, observaron que aquellos animales a los que se les suplementaba con omega-3 mejoraban en la realización de sus tareas (81, 82, 83, 84, 85 y 86). Situación que también se vio en humanos, aunque en estos no se ha podido correlacionar la mayor incorporación de DHA al SNC con un mejor desempeño de las tareas realizadas (87). Aun así, el DHA ha sido considerado como un excelente nutriente infantil, viendo los autores que lo afirman (88, 89) que los bebes alimentados con fórmulas que contenían DHA han demostrado mejores resultados neurológicos como un aumento de la velocidad de procesamiento de la información y mejores resultados a la hora de solucionar problemas en comparación con los bebés alimentados con formulas que no contenían este suplemento (30). VII.2- AGPI n-3 EN EMBARAZO Y LACTANCIA MATERNA Son muchos los estudios que confirman el papel importante de los AGPI en el desarrollo del sistema nervioso central. Es por eso que, durante el embarazo, la necesidad de su consumo se incrementa, ya que el crecimiento del tejido nervioso del feto es muy importante en ésta etapa (30). Fig.18. Ingesta recomendada de AGPI n-3.

INGESTA RECOMENDADA DE AG n-3 Mujer normal: 1,2 g/día Gestante de 6 meses: 1,5-2 g/día Gestante de tercer trimestre: 2-2,5 g/día Lactancia: 2-2,5 g/día

El DHA es especialmente importante ya que, como se ha dicho forma parte de las membranas neuronales de retina y vasos sanguíneos (30). Este ácido puede atravesar la placenta, está presente en la leche y se acumula en el cerebro y retina durante el desarrollo fetal y perinatal (86). Además del desarrollo del sistema nervioso del feto, se ha visto que los AGPI omega-3, reducen el riesgo de nacimientos prematuros, ayudan a relajar la musculatura uterina en el momento del parto y disminuyen el riesgo de que la madre desarrolle hipertensión asociada al embarazo (30). Así mismo es importante el aporte de AGPI durante la lactancia, no solo para el recién nacido sino también para la madre, ya que se ha demostrado que una deficiencia de DHA contribuye a la aparición de la depresión postparto (30). Estudios realizados con aceite de pescado en pre-eclampsia, no ofrecen la suficiente evidencia para llegar a una conclusión firme (90). VII.3- AGPI n-3 EN DISMENORREA Se ha sugerido que los mecanismos antiinflamatorios o mediados por prostaglandina asociados con AGPI n-3 tienen una función en el tratamiento de la dismenorrea. Existe evidencia preliminar que indica posibles beneficios del aceite de pescado y sus AGPI n-3 en pacientes con dismenorrea (91,92), aunque los resultados no son concluyentes. Por otro lado se ha comprobado que durante el ciclo menstrual, el suplemento con ácidos grasos omega-6, por su aumento en los valores de prostaglandinas PGE1 y PGE3, disminuyen la inflamación, y de ésta forma se reduce el dolor acompañante (30). VII.4- AGPI Y SU ACCIÓN SOBRE SISTEMA CARDIOVASCULAR A- COMO RECURSO EN LA PREVENCIÓN SECUNDARIA POST-IAM A mediados del siglo XX, las enfermedades cardiovasculares se convirtieron en la primera causa de muerte en países desarrollados (93). La Organización Mundial de la Salud (OMS), ha calculado que en el año 1996 murieron en el mundo unos 15 millones de personas por alguna enfermedad cardiovascular, lo que representa el 29% de la mortalidad total. La cardiopatía isquémica fue la causa de la muerte de unos 7 millones de personas (94), y las previsiones para el año 2020 estiman que la cardiopatía isquémica seguirá siendo la primera causa de muerte en los países desarrollados y se convertirá en la tercera en los países actualmente en vías de desarrollo (95). España no es una excepción, lo condujo a la elaboración por parte del Ministerio de Sanidad del Plan Integral de Cardiopatía Isquémica 2004-2007.

La elevada tasa de incidencia de esta enfermedad hace que incluso una reducción modesta del riesgo, pueda tener un impacto considerable en la salud pública. Por ello en los últimos años se ha experimentado un desarrollo importante en el estudio de hipolipemiantes y su papel en la cardiopatía isquémica, y así en el momento actual la hipertrigliceridemia se considera un factor de riesgo independiente para la enfermedad cardiovascular, que como tal recogen las guías de la European Socety of Cardiology y el National Colesterol Educatio Program Aduldt Treatment Panel III (96). Se comprobó, tras varios estudios prospectivos que una vez corregidos los niveles de colesterol HDL, un incremento de 1mmol/l de los triglicéridos plasmáticos se asociaba a un aumento del riesgo cardiovascular (97). Y por otro lado, se sabe que la hipertrigliceridemia es la dislipemia más común entre los supervivientes a un infarto de miocardio (98). Por tanto, parece fuera de toda duda, la necesidad de reducir por medio de la dieta o el uso de fármacos los valores de triglicéridos, especialmente en pacientes de alto riesgo. En este contexto, los efectos hipolipemiantes y cardioprotectoes de los alimentos ricos en ácidos grasos poliinsaturados (AGPI) omega-3 y sus equivalentes farmacológicos, han generado un gran interés. Desde los años 70 donde, como hemos dicho anteriormente, se comenzó a estudiar los efectos de dichos AGPI, varios estudios prospectivos de cohortes y epidemiológicos han establecido la relación inversa entre el consumo de pescado con AGPI n-3 y la muerte por enfermedad coronaria (99,100). Destacando entre todos los ensayos clínicos Diet And Re-infarction Trial (DART) y GISSI-Prevenzione, que demostraron que el consumo de pescado (101) y de AGPI omega-3 (102,103) reducían la mortalidad cardiovascular. El estudio GISSI-Prevenzione determinó que 1 gr. /día de ácidos grasos omega-3 reducía un 20% el riesgo relativo (RR) de mortalidad y el 45% del RR de muerte súbita por causas cardiacas a los 42 meses en pacientes que habían tenido un IAM. Ya que el beneficio se observa a corto plazo, se interpreta que este se debe a una reducción de la muerte súbita atribuible a las propiedades antiarrítmicas de los AGPI n-3 (104). Aunque no se descarta que también participen otros efectos descritos para estos compuestos, como la reducción de la presión arterial, la reducción de la agregabilidad plaquetaria y la trombosis, y la disminución de los valores de triglicéridos y sus efectos antiaterogénicos y antinflamatorios.

Finalmente se debe resaltar que los datos del estudio GISSI-Prevenzione indican que el efecto beneficioso de los ácidos omega-3 en prevención secundaria se obtiene en pacientes con dieta mediterránea. Estos resultados indicarían que el tratamiento adyuvante con AGPI n-3 después del IAM confiere una protección adicional a la terapia estándar sobre los efectos basales beneficiosos de una dieta mediterránea cardiosaludable: Indicando que además de los efectos de los ácidos grasos omega-3 en la reducción de los valores de triglicéridos, estos aportan un beneficio adicional en el control y manejo de la enfermedad coronaria. Los AGPI n-3 aparecen como indicación 1 en la prevención secundaria de pacientes que han tenido un infarto de miocardio según las Guías para el Tratamiento del infarto agudo de miocardio con elevación del ST de la Sociedad Europea de Cardiología (indicación 1: tratamiento en el que hay evidencia o consenso general de su beneficio, utilidad y efectividad) Esta indicación procedía fundamentalmente de la evidencia aportada por un gran ensayo clínico realizado por investigadores italianos, el GISSI-Prevenzione publicado en The Lancet (105). Después de múltiples estudios epidemiológicos hechos en diferentes poblaciones sugieren que existe una clara relación entre la ingesta de AGPI n-3 de origen marino y la protección contra la cardiopatía isquémica, de forma más convincente para la cardiopatía isquemia fatal y muerte súbita que por infarto de miocardio no fatal (27, 106, 107, 108, 109, 110 y 111). B- INFLUENCIA DE LOS AGPI SOBRE ARTERIOSCLEROSIS Y TROMBOSIS. Al estudiar los efectos de los AGPI omega-3 sobre la placa de ateroma, debido a la importancia que ésta acarrea con relación a futuros episodios ateroescleróticos, se vio que los AGPI omega-3 se incorporaban a las placas de ateroma cuando el consumo de EPA+ DHA era elevado (112). Un estudio posterior demostró que los pacientes que tomaban AGPI n-3 tenían esta grasa incorporada a las placas y estos pacientes tenían menor infiltración por macrófagos y menos engrosamiento de la capa fibrosa que los controles que no tomaban AGPI n-3 (113). Lo cual sugiere que la dieta con AGPI n-3 puede cambiar la composición de las placas ateroescleróticas y hacerlas menos propensas a la rotura. En otro estudio sobre arteriosclerosis coronaria se demostró una mejoría cuantitativa de las lesiones coronarias en los pacientes tratados con AGPI- n-3, sobre todo debida a un cierto grado de regresión de la arteriosclerosis (114).

Paralelamente, se comprobó que los AGPI n-3 podían reducir la trombogenia, y por tanto disminuir el riesgo trombótico que complica la rotura o fisura de la placa, este efecto se comprobó a través de estudios realizados en ratas (115) y en monos (116), entre otros animales de experimentación, demostrándose que la formación de trombo vascular se inhibía con AGPI n-3. Por tanto la ingesta de AG omega-3 no sólo disminuye los niveles de colesterol y triglicéridos plasmáticos, sino incluso, inhibe la proliferación de las células musculares lisas de la pared vascular y la infiltración de macrófagos, siendo de extremada utilidad en prevención primaria y secundaria de la enfermedad arteriosclerótica, hecho avalado por numerosos estudios epidemiológicos (51) C- INFLUENCIA SOBRE ARRITMIAS CARDÍACAS También en modelos experimentales en ratas y monos, se ha demostrado que la dieta con AGPI n-3 reduce la incidencia y la gravedad de las arritmias ventriculares (117). En perros se vio que la infusión de éstas sustancias protegía de la fibrilación ventricular (118), sugiriéndose que el efecto antiarrítmico de los AGPI n-3 sería debido a cambios en los canales de sodio, potasio y calcio (119), y además podría producir cambios en la función fisiopatológica de la membrana celular, por alteraciones en la composición de sus lípidos. Este cambio en la membrana podría producir modificaciones electrofisiológicas en el miocito, como una ligera hiperpolarización del potencial de reposo, un aumento de la corriente para desencadenar un potencial de acción y un aumento de la fase 4 de dicho potencial de acción. Todos estos efectos proporcionarían un aumento de la estabilidad eléctrica que ocasionaría una mayor protección contra la fibrilación, lo que ha sido demostrado in vivo. Además, los AGPI n-3 disminuyen la frecuencia cardiaca y aumentan la variabilidad de la misma, provocando una alteración beneficiosa en el balance autonómico cardiaco, que también podría explicar la disminución de la muerte súbita en pacientes que consumen estos ácidos grasos (120). D- RELACIÓN CON LOS FACTORES DE RIESGO PARA CARDIOPATÍA ISQUÉMICA. Se ha estudiado extensamente los efectos de los AGPI n-3 sobre los factores de riesgo, La dieta con AGPI n-3 en dosis habituales tiene efectos mínimos sobre la concentración de lipoproteínas de baja densidad (LDL), y puede aumentar ligeramente las lipoproteínas de alta densidad (HDL) tipo 2 y sobre todo, lo que hace, es disminuir los triglicéridos postprandiales y posiblemente, reducir también el número de partículas pequeñas y densas de LDL (121). Se sabe que los AGPI n-3 reducen la reactividad de las plaquetas y pueden disminuir ligeramente la presión arterial (122).En este sentido, la mayoría de los

estudios no han mostrado efectos sobre el fibrinógeno o la coagulabilidad, mientras que los valores del inhibidor de activador tisular de plasminógeno tipo 1 pueden incrementarse lo que podría sugerir que la fibrinolisis puede resultar afectada de forma negativa por los AGPI n-3 (123).A lo que ayudarían los efectos antiinflamatorios de éstos (descritos en otro apartado). Por tanto los AGPI n-3 tienen varios efectos sobre los factores de riesgo, aunque el efecto individual sobre cada uno de ellos es inferior, por ejemplo, al que se obtiene con agentes antiplaquetarios, o hipolipemiantes. Son los múltiples efectos los que hacen atractivo el concepto de su beneficio en la prevención de la cardiopatía isquémica (124). La mejor documentación de los efectos beneficiosos de los AGPI n-3 en cardiopatía isquémica deriva de estudios en pacientes postinfarto de miocardio, Siendo necesario destacar que el beneficio observado según el estudio GISSI-Prevezione y en el DART, donde se indica que dicho efecto es de una magnitud similar a la que se consigue con estatinas. Datos corroborados en un reciente metaanalisis por Studer et al (125). Mientras que el efecto antiarrítmico es actualmente objeto de varios estudios en desarrollo. MECANISMOS BENEFICIOSOS DE LOS ÁCIDOS GRASOS POLIINSATURADOS Potenciales mecanismos por los que los AGPI n-3 pueden reducir el riesgo cardiovascular ---Reducción de la susceptibilidad a arritmias ventriculares ---Antitrombogénicos ---Hipotrigliceridemicos (ayunas y postprandial) ---Retraso en el crecimiento de la placa aterosclerótica ------reducción en la expresión de moléculas de adhesión ------reducción en el factor de crecimiento derivado de las plaquetas ------Antiinflamatorio ---Promoción de la relajación endotelial inducida por el oxido nítrico --- Ligera hipotensión

Fig.19. Según el American Scientific Statement

E- INFLUENCIA SOBRE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL. Tomando como partida el estudio iniciado en 1950 en la ciudad de Framinghan, por el Dr WB Kannel (y que tomo el nombre de la ciudad), donde se indica que el adecuado control de los denominados por él “factores de riesgo” disminuye notablemente la incidencia de enfermedad cardiovascular y por consiguiente su mortalidad, se llega a comprender los mecanismos fisiopatológicos, entre otros, que vinculaban a éstos con las lesiones arterioscleróticas en las arterias coronarias. Como consecuencia, surgen numerosos estudios sobre prevención primaria y secundaria donde se demuestra que las intervenciones terapéuticas no sólo estabilizaban la progresión de la placa arteriosclerótica en las arterias coronarias, sino que promovían su regresión (126,127). Aunque los mecanismos implicados en la patología cerebrovascular han sido mucho menos estudiados sí se considera que un tercio de la enfermedad oclusiva cerebrovascular -especialmente en la población mayor de 65 años- resulta de patología aterotrombótica con consecuente daño psiquiátrico. Este mismo mecanismo podría estar implicado en el deterioro cognitivo (128). Diversos estudios epidemiológicos han demostrado que el adecuado tratamiento de la hipertensión arterial, ha disminuido aproximadamente un 40% el riesgo de crisis hipertensivas, y por tanto el deterioro cognitivo e intelectual secundario (129, 130, 131). Recientemente la Dra L. Kilander, del departamento de gerontopsiquiatría de la Universidad de Upsala (Suecia); quien analiza una población de hombres mayores de 70 años estableciendo una clara relación entre la hipertensión arterial, las dislipemias y el metabolismo alterado de la glucosa (la resistencia a la insulina), con el deterioro cognitivo y/o neuropsiquiatrico; publicando después de 20 años de seguimiento, datos que confirman que ”los factores de riesgo coronario son simultáneamente factores de riesgo para la enfermedad isquémica cerebral”. Varios ensayos en humanos informan de pequeñas reducciones en la presión sanguínea con la ingestión de ácidos grasos omega-3 (132, 133, 134).En este sentido, existe evidencia científica sólida de que los ácidos grasos omega-3 obtenidos del pescado o suplementos de aceite de pescado (EPA+DHA) reducen de forma significativa los niveles de triglicéridos en sangre (135, 136, 137). Comentando además que, al parecer, los beneficios dependen de la dosis. En la actualidad, todavía no está claro de que manera la terapia del aceite de pescado se compara con otros agentes farmacológicos utilizados para disminuir

la hipertrigliceridemia, ya que se han observado aumentos de las lipoproteínas de alta densidad HDL, pero también de las de baja densidad LDL. F- INFLUENCIA SOBRE LA HIPERCOLESTEROLEMIA. La American Heart Association, en las recomendaciones emitidas en el año 2003 informa que la suplementación con 2-4 grs. de EPA+DHA al día puede reducir los triglicéridos en un 20-40% (138). A pesar de que el aceite de pescado se dice que tiene la capacidad de reducir los triglicéridos, no se han demostrado efectos beneficiosos en los niveles de colesterol en sangre. Varios estudios aleatorios realizados en pacientes con hipercolesterolemia familiar, hasta el momento no llegan a ningún resultado concreto sobre el tema (139,140, entre otros). Como comentamos en otro apartado de este trabajo, el cerebro es un órgano costoso de mantener, ya que utiliza una cantidad importante de la energía extraída de las sustancias nutritivas y entre éstas, los lípidos son la materia prima molecular necesaria. Entonces, cuando nos alimentamos, la concentración y composición plasmática de los nutrientes y sus posibilidades energéticas, cambia en función del tipo de comida ingerida. Ocurre que los lípidos, suministrados en cantidad y calidad -ya sea en forma pura o con los alimentos- actúan como si de medicamentos se tratara, generando cambios de importancia en la composición química y estructural del cerebro, es decir, son sustrato plástico y energético (24). VII.5- ACCIÓN DE LOS AGPI SOBRE PIEL Y MUCOSAS. La piel necesita ácidos grasos esenciales, sobre todo cuando se expone a situaciones de stress, como quemaduras solares, pérdida de elasticidad o sequedad. Estas situaciones causan una importante liberación de ácidos grasos de las membranas de las células de la piel, por lo que sí se aumenta el aporte de GLA EPA y DHA se puede ayudar a restablecer su balance en la membrana produciéndose un aumento de las prostaglandinas antiinflamatorias, disminuyendo así los signos de inflamación (30) Se ha visto que personas con dermatitis tienen alterado el metabolismo de los ácidos grasos y las PG además de valores bajos de GLA EPA Y DHA lo mismo que en personas con psoriasis, donde se vió que presentan valores anormales de AG libres en sangre y elevados de Leucotrienos (compuestos proinflamatorios) (30).

Sobre mucosas, la función principal de los AGPI n-3 consiste en tapizar cavidades o conductos corporales como tubo digestivo, vías respiratorias, tracto genitourinario y globo ocular. Sobre la mucosa ocular, junto con la retina, el DHA constituye el 20% de todos los AG retinianos, siendo componente estructural de conos y bastones, en los que es parte fundamental del fotopigmento rodopsina (30). VII.6- ACCIÓN ANTIINFLAMATORIA. Se ha descrito una reducción de la activación de leucocitos y un posible efecto beneficioso sobre la inflamación. Además parece que los AGPI n-3 afectan a marcadores de la función endotelial y de la inflamación (incluida la proteína C) (141). Existen varios estudios que apuntan a un beneficio de los AGPI n-3 en enfermedades de base inflamatoria aguda y crónica. Así, se ha observado que el ácido eicosapentaenoico (EPA) puede actuar como un inhibidor competitivo del ácido araquidónico (AA) en su conversión a prostaglandina E2 y leucotrieno B4, mientras que al administrar EPA y DHA puede observarse el descenso en la síntesis de estos dos eicosanoides (141). Además se ha visto que la inclusión de DHA en la dieta hace descender la síntesis de leucotrieno B4 y también que la administración de EPA/DHA ocasiona un descenso de la síntesis miocitaria, del factor de necrosis tumoral alfa y de interleucina 1 beta en humanos (141). La actividad antiinflamatoria de los ácidos grasos omega-3 se explica a través de la síntesis de las prostaglandinas(PG), moléculas que juegan un importante papel mediador en el organismo, y que se diferencian de las hormonas en que no se almacenan, sino que se sintetizan y se liberan para realizar su efecto inmediatamente.(141).

Fig.20. Acciones de las prostaglandinas Por lo que es necesario el aporte externo constante de ácidos grasos poliinsaturados de forma que puedan convertirse en PG necesarias, ya que, sin las cantidades adecuadas de EPA y GLA, se reduciría la producción de las prostaglandinas del tipo 1 y 3 (prostaglandinas antiinflamatorias). Y sin un balance correcto entre los ácidos grasos omega-3 y omega-6 aumentará la producción de las prostaglandinas del grupo 2PGE2 (prostaglandinas proinflamatorias) (141). En ambas situaciones una reducción de las PG antiinflamatorias o un aumento en las PG proinflamatorias conducirán a la aparición de problemas relacionados con enfermedades inflamatorias. De este modo se dice que un incremento en el consumo de ácidos grasos omega-3 aumentaría la producción de prostaglandinas antiinflamatorias (PGE1 y PGE3)

AG OMEGA-3 PGE 1 Y PGE 3 AG OMEGA-6 PGE 2

Fig.21. AGPI omega-3, omega-6 y PGs.

VII- OTRAS ACCIONES DE LOS AGPI SOBRE DIFERENTES PATOLOGÍAS. A- PATOLOGÍAS INFLAMATORIAS CRÓNICAS. Diversos estudios científicos determinan que algunas enfermedades inflamatorias crónicas, como la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, artritis reumatoide asma..., reducen su sintomatología con aporte extra de ácidos grasos omega-3 (142,143 entre otros). Igualmente reflejan como el consumo de estas sustancias desempeñan un papel fundamental en la función pulmonar, ya que protege al pulmón de la aparición de enfermedades inflamatorias y mejora la función pulmonar con la edad (30,144). B- SÍNDROME NEFRÓTICO Y NEFROTATIA POR IgA. Los resultados obtenidos en diversos ensayos son conflictivos en este área no existiendo suficiente evidencia de que entre los diversos ensayos y resultados obtenidos hasta el año 2004 se llegase a un conclusión firme (145, 146, 147 entre otros). Los primeros estudios realizados en pacientes trasplantados, que tomaban suplemento de aceite de pescado y que recibían ciclosporina, indicaban la existencia de mejoría en la función renal (índice de filtración glomerular, creatinina sérica) y menor hipertensión sanguínea (148). Sin embargo, estudios recientes no aportan la existencia de efectos beneficiosos sobre la función renal, no encontrándose cambios en los índices de rechazo o supervivencia del injerto (149,150 entre otros)

C- LUPUS ERITEMATOSO, PSORIASIS, ARTRITIS REUMATOIDE EZCEMA, ASMA Y FIBROSIS QUÍSTICA.

Aunque son varios los investigadores que se han dedicado al tema, tampoco hasta ahora existen resultados concluyentes sobre la acción positiva o negativa de los AGPI n-3 sobre estas patologías (151, 152, 153, 154, 155 entre otros)

D- ACCIÓN DE LOS AGPI EN DIABETES. A pesar de que se han hallado ligeros aumentos en los niveles de glucosa en sangre en ayunas entre los pacientes con diabetes tipo-2 (adultos), la evidencia científica disponible sugiere que no hay efectos significativos a largo plazo del aceite de pescado en pacientes con diabetes. Como tampoco cambios en la progresión de la nefropatía diabética, albuminuria o en los niveles de Hemoglobina glicosilada HbA1c (156).

E- RELACIÓN DE LOS AGPI CON TRASTORNOS ONCOLÓGICOS. En un estudio realizado por Mehrotra y Ronquillo en 2002 (157) se valoró la acción de los omega-3 sobre el cáncer de colon, donde los pacientes tomaban de forma continua AGPI n-3. En dicho estudio se plantea la hipótesis de que con la administración de dichos compuestos podría reducirse el crecimiento celular con éste suplemento, pero los resultados expresados no fueron concluyentes. Por otro lado sí se ha valorado la acción de estos AGPI sobre el apetito y perdida de peso, indicando los estudios que la administración suplementaria con aceite de pescado no mejora ni evita la perdida de peso en pacientes con cáncer, (158, 159, 160). VII.8- INFLUENCIA DE LOS AGPI EN TRASTORNOS NEUROPSIQUIATRICOS. Desde hace varios años existen hipótesis que involucran a los componentes de la dieta como factores capaces de modificar el comportamiento, especialmente las conductas violentas (161).Transcurrido el tiempo, dichas hipótesis se transformaron en verdades empíricas (162, 163). Recientemente se ha demostrado que tanto la agresión hacia otras personas, como la hostilidad y el comportamiento antisocial, pueden ser modificados favorablemente con la ingesta de AGPI n-3. Esto se entiende considerando que dichos compuestos son esenciales para la formación y el funcionamiento del cerebro, y por tanto una ingesta deficiente produciría diversas disfunciones en la neurotransmisión, alteraciones que se reflejarían en el comportamiento.

Esto podría ser uno de los factores etiológicos coadyuvantes de trastornos psiquiátricos como la depresión mayor y la esquizofrenia. Siguiendo ésta línea, pacientes suplementados con dichos ácidos grasos presentaban mejorías significativas en sus síntomas. La influencia de los AGPI n-3 en el comportamiento, está avalada por varios estudios que demuestran que la suplementación con estos ácidos grasos produce significativas mejorías en sintomatologías de trastornos psiquiátricos como la depresión mayor (164, 165, 166, 167) el trastorno bipolar (168), la esquizofrenia (169, 170, 171, 172), y el trastorno de la personalidad límite (173). El primer estudio del mundo con suplementos de AGPI n-3 en depresión fue realizado por el profesor Andrew Stoll en la Havard Medical School y publicado en Archives of General Psychiatry 1999, estudio que realizó tratando a 40 personas con depresión bipolar con cápsulas de omega-3. El estudio concluye que pacientes a los que se les administraron AGPI n-3 no presentaban síntomas de depresión durante un tiempo significativamente mas largo (174). Varias publicaciones posteriores llevadas a cabo en Estados Unidos y Reino Unido (175, 176), analizan la evolución de la dieta en los últimos 50 años y coinciden en afirmar las existencias de valores disminuidos hasta niveles mínimos de AGPI n-3 en pacientes deprimidos. Se afirma así que los AGPI n-3 tienen una “acción hormonal” en el cerebro, según los resultados de un nuevo estudio del Instituto Nacional de Salud de EE.UU., publicado en la revista Biological Psychiatry, donde se detalla que niveles elevados de la hormona liberadora de corticotropina, (CRF, o CRH) estimulan la segregación de ciertos compuestos químicos, como la histamina y la interleucina, sustancias relacionadas con el desarrollo de procesos de ansiedad, miedo y depresión. Dichos procesos frecuentemente forman parte de comportamientos defensivos o violentos, señalan los psiquiatras que realizaron dicho estudio (177). Según Hibbeln y cols, (177). La hormona CRF y el ácido graso EPA actúan en el eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal (HHS), afirmación que realizan después de desarrollar un trabajo donde analizan la composición de los ácidos grasos en el plasma y la concentración de corticotropina en el líquido cefalorraquideo, de sujetos identificados como violentos.

Fig. 22. CRH y Glucocorticoides Aseguran estos investigadores, que las prostaglandinas (PGE2 y PGF2 alfa), cuya producción en el organismo está estimulada por AGPI de la serie omega-6, (como Ácido araquidónico), aumentan la expresión de la corticotropina en este camino. Por el contrario, los ácidos grasos omega-3 antagonizan las PGE2 y PGF alfa. Según sus resultados una baja concentración del ácido omega-3 (DHA) en plasma estaba relacionada con el nivel elevado de CRF en el líquido cerebroespinal. Otros hallazgos (178,179), respaldan estas nuevas observaciones sobre la posible “acción hormonal” beneficiosa de los ácidos grasos omega-3 especialmente del EPA. A- DEPRESIÓN. A pesar de existir varios estudios en esta área ninguno de ellos ofrece suficiente evidencia para llegar a una conclusión firme (180, 181, 182). Recientemente, Williams A.L. y colaboradores (183) estudiaron el papel esencial de los ácidos grasos en el tratamiento de la depresión, afirmando que las terapias de medicina alternativa y complementaria son muy utilizadas (o incluso más), que las terapias convencionales (farmacológicas) por personas que sufren depresión y ansiedad.

Estos autores se basan en evidencias preliminares que soportan la hipótesis de que una disminución en plasma de los ácidos grasos esenciales estaría asociada con un proceso depresivo. Así, tras un estudio sistemático donde se valora la eficacia terapéutica de los AGPI en el tratamiento de la depresión, revisando a su vez estudios anteriores hechos en este sentido, concluyen que, en los casos analizados, existía la evidencia de un efecto positivo del tratamiento con AGPI n-3 en adultos con depresión, aunque sin llegar a conseguir demostrar la existencia de una eficacia clínica definitiva. Stoll y otros (184) en Harvard, en un estudio a doble ciego, comprobaron los efectos de los AGPI en el trastorno bipolar viendo que éstos eran comparables e incluso superiores al de litio u otros fármacos convencionales, pero sin ningún efecto secundario. Según piensan estos investigadores, los AGPI n-3 funcionan haciendo más permeable la membrana de las células nerviosas, lo cual permite que la transmisión del impulso nervioso de una célula a otra sea más adecuado, mientras que por el contrario, las grasas saturadas vuelven las membranas menos permeables. Por otro lado, en un estudio realizado en Israel en 2001 (185,186) en personas con depresión recurrente, se analizaron los efectos de un ácido graso omega-3 específico conocido como E-EPA. En su revisión los autores repasan la evidencia científica del uso de los AGPI n-3. En otros estudios se puedo observar el efecto positivo del E-EPA (187) hallándose además, que el E-EPA atenúa la debilitación de la memoria inducida por la administración central de IL-beta , en ratas (54). Así como su relación con la resistencia a la dexametasona en la terapia refractaria de la depresión. B- ESQUIZOFRENIA Y TRASTORNO BIPOLAR. Aunque existen evidencias preliminares de la posible acción beneficiosa de los AGPI n-3 sobre pacientes tratados con esquizofrenia, hasta el último trabajo sobre el tema revisado de Horrobin en 2003, no se puede llegar todavía a una conclusión firme de dichos efectos, (188).Ocurre lo mismo en estudios realizados en pacientes con trastorno bipolar (189).

C- ENFERMEDAD DE ALZHEIMER. La enfermedad de Alzheimer es un proceso degenerativo que ataca lentamente a las células del cortex cerebral y estructuras colindantes, deteriorando la capacidad del paciente para controlar sus emociones, reconocer errores y modelos, coordinar sus movimientos y recordar, llegando el paciente a perder por completo su memoria y actividad mental .

Además de los ancianos, las personas con una mayor probabilidad de contraerla son aquellas con antecedentes familiares de la enfermedad ((190). En la actualidad no existen estudios concluyentes en cuanto a la preferencia por uno u otro sexo y aunque los factores genéticos tienen influencia en todos los grupos, se cree que probablemente los mismos genes se expresan de diferentes formas dependiendo de la raza (190). Los sujetos con enfermedad de Alzheimer sufren dos anomalías importantes en el cerebro: la torsión de las fibras neuronales, formando los denominados haces neurofibrilares, y la formación de una proteína de aspecto gelatinoso llamada “Beta-amiloide”. Una alta concentración de dicha proteína se relaciona con un nivel bajo del neurotransmisor (o mensajero químico del cerebro) acetilcolina, la cual forma parte del sistema colinérgico, que es esencial para la memoria y el aprendizaje y que en estos pacientes se va destruyendo progresivamente (190). Algunos investigadores opinan que la Beta-amiloide puede segmentarse en fragmentos que liberan radicales libres y sustancias oxidantes. Estas sustancias químicas, inestables en el organismo, se unen a otras moléculas a través del proceso de oxidación y provocan lesiones celulares al afectar al ADN. Despierta especial interés la ciclo-oxigenasa que lleva a la producción de prostaglandinas, como sabemos, sustancias éstas importantes para la respuesta inflamatoria y que, en la enfermedad de Alzheimer pueden hacer aumentar la concentración de glutamato, un aminoácido potente destructor de neuronas (190). Algunos estudios entre los que podemos citar los de Bazan (191), Marcheselli y Mukerjee (192, 193), valoran el papel de neuroprotección del NEUROPROCITN D1 (NPD1) (derivado del DHA) en la supervivencia celular neuronal de la enfermedad de Alzheimer, indicando que, en las células neuronales humanas dañadas, el DHA atenúa la secreción de sustancia B-amiloide. Este efecto se acompaña de la formación de NPD1 (NEUROPROCTIN1), un nuevo derivado del DHA (10,17 S-DOCOSATRIENO). Observando que el DHA y el NPD1 disminuyen en la región del hipocampo en enfermos de Alzheimer, pero no en tálamo ni en los lóbulos occipitales del mismo, hallando, además, una alteración en la expresión de las enzimas claves en la biosíntesis del NPD1. Investigadores como Walter y cols. (194), concluyen que el NPD1 promueve la supervivencia de las células cerebrales a través de la inducción de mapas de expresión génica neuroprotectiva y apoptósica que suprimen la neurotoxicidad inducida por el AB42 (que se considera relacionado con la apoptosis). No existe actualmente acuerdo en cuanto a la existencia de los posibles efectos beneficiosos de los AGPI n 3 sobre el retraso del deterioro cerebral, aunque los estudiosos del tema aseguran que aquellas personas que consumen AGPI n-3 y generalmente dietas bajas en calorías y grasas y altas en folatos y vitamina B12 presentan un menor riesgo de padecer la enfermedad (195). Así, en un artículo

publicado por Alejandro M.C. en 2005, se indica que el enriquecimiento de la dieta con el AGPI n-3 reduce significativamente la acumulación de la placa amiloide, situación hallada en un 70% de los estudios, aunque no detalla en cuáles ni cómo. Estudios clínico-patológicos muestran que el envejecimiento y la enfermedad de Alzheimer (EA) son procesos fisiopatológicos diferentes, de forma que no constituyen dos estadios dentro de la progresión de un cuadro patológico único (196,197). D- ESCLEROSIS MÚLTIPLE. Dentro de las enfermedades inflamatorias, son numerosos los estudios hechos en enfermos con Esclerosis múltiple, definida como enfermedad inflamatoria, autoinmune, y caracterizada por una agresión sobre la mielina de las membranas neuronales, en la que se valoran varios factores etiológicos (198). Esta enfermedad se caracteriza por la presencia de un proceso inflamatorio autoinmune contra la mielina de las membranas neuronales donde las células T derivadas del timo se sensibilizan contra los autoantígenos de la mielina, segregando el llamado Factor de Necrosis Tumoral, además de citoquinas, prostaglandinas y otros agentes inflamatorios que dañan la mielina y a veces destruyen los axones (199). Hasta la actualidad no está totalmente identificada la etiología de la enfermedad (200), sugiriéndose la posible existencia entre otros, de un factor geográfico de la misma, donde se ha valorado alguna combinación de déficit de vitaminas D y patrones alimenticios (201, 202, 203, 204), relacionados con el balance de alimentación de grasas y lípidos (205, 206). Asegurando en este sentido los investigadores (199,207), que a lo largo del tiempo, la dieta beneficiosa para pacientes que sufren de ésta patología sería la que mantiene niveles bajos de ácidos grasos saturados, y que incluye al menos 3 ingestas de pescado a la semana, además de la eliminación de alimentos alergénicos. Se indica así la suplementación con vitaminas, antioxidantes, fitonutrientes y AGPI n-3 (207, 208, 209) Además, la suplementación alimentaria requeriría como mínimo un aporte de vitaminas junto con antioxidantes como AGP n-3, por su acción antiinflamatoria y fitonutrientes (209, 210). Sugiriéndose que una alimentación equilibrada en AGPI omega-3 /omega-6 en pacientes con esclerosis múltiple darían como resultado una reducción de la gravedad y frecuencia de episodios agudos de la enfermedad con disminución de los síntomas en un periodo de 2 años (21).Aunque estudios controlados posteriores, siembran la duda sobre estas afirmaciones (212).

E- ENFERMEDAD DE LA MOTONEURONA. La enfermedad de motoneurona, conocida como MND, es una patología que paulatinamente causa la muerte de las motoneuronas, lo que impide la función normal de la musculatura y de la que no se conoce su etiología, y por tanto un tratamiento efectivo para la misma. Una noticia publicada en Food Navigator.com recoge los resultados de un nuevo estudio publicado en Enero del 2006 (213) que indican que una alimentación rica en ácidos grasos poliinsaturados y vitamina E podría reducir el riesgo de desarrollar la enfermedad de MND. Se estudió la alimentación de 132 personas con ELA (Esclerosis Lateral Amiotrófica o ALS), comparando sus hábitos alimentarios con los de 220 sujetos que no padecían la enfermedad y evaluando dicho estudio, mediante encuesta, del tipo de alimentación. Según los resultados, el consumo de vitamina E y AGPI era mucho mas bajo en enfermos con ELA, mientras que aquellas personas que consumían mas de 32 grs. de AGPI por día, tenían un 60% de riesgo menor de desarrollar ELA que aquellas personas que consumían menos de 25 grs. de Omega3/ omega6 Estos mismos investigadores en la actualidad continúan el estudio intentando ampliar sus investigaciones a un segmento más amplio de la población y afirman que estos primeros resultados parecen subrayar otros estudios que indican que el AGPI n-3, ácido linoleico protege a las neuronas, mientras que otro AGPI, el docosahexanoico, actúa en la membrana de los canales de iones de calcio en el cerebro facilitando los cambios de forma e intercambio de señales, (213).

F- SÍNDROME DE FATIGA CRÓNICA. Existen algunos estudios realizados en pacientes con síndrome de fatiga crónica (SFC) que indican que la disminución de niveles de AGPI n-3, en el síndrome de fatiga crónica están relacionados con una disminución en suero de zinc y defectos en la actividad de las células T. Existiendo, según estos estudios, la evidencia que la mayor depresión se acompaña de una disminución en los niveles de AGPI, EPA y DHA, con una fuerte comorbilidad entre la depresión profunda y el síndrome de fatiga crónica. En el estudio realizado por Maes, Mihaylova y Leunis (214), observa que los

pacientes con SFC presentaban un incremento de niveles de AGPI omega-6

(ácido linoleico y ácido araquidónico) y ácidos grasos monoinsaturados (ácido

oleico), viendo que las relaciones EPA/AA y omega3/ omega-6 eran

significativamente inferiores en los sujetos con SFC con respecto a sujetos

controles que no padecían la enfermedad. Observaron, además, una correlación

con la gravedad de la enfermedad.

Indican así que los resultados del estudio muestran que una disponibilidad

decreciente de AGPI n-3 juega un papel en la patofisiología del SFC y que está

relacionado con la patofisiología inmune del SFC (214).

G- SÍNDROME DE ATENCIÓN DISPERSA O DÉFICIT DE ATENCIÓN. En ésta patología un estudio piloto realizado por Paul, Sorgi y colaboradores, se valoraron los efectos beneficiosos de los AGPI en el tratamiento del síndrome de hiperactividad en niños y déficit de atención, hallando en estos niños niveles bajos de ácidos grasos de cadena larga omega-3 y elevación del índice AA/EPA en plasma. Tras 8 semanas y con una administración de aceite de pescado ultra refinado con un total de 10 grs. de EPA y 5 grs. de DHA por día, además de su medicación habitual, el índice AA/EPA había disminuido significativamente (p<0,001), observándose una mejoría en los síntomas psíquicos de estos niños. Este estudio piloto sugiere que la intervención dietética con altas dosis de EPA y DHA puede tener un efecto positivo en patologías de hiperactividad (215).

VIII- INFLUENCIA DE LOS AGPI SOBRE MEMORIA Y ENVEJECIMIENTO. VIII.- RECUERDO HISTÓRICO. Nuestra civilización, a lo largo de su historia, ha documentado verdaderos tratados de la memoria: míticos inicialmente, científicos en la actualidad. Adentrándonos en el pasado, las fuentes griegas nos muestran la cara mítica del recuerdo. La Grecia clásica ya descompuso diferentes aspectos de la memoria: Mnemosine, era la personificación de la memorización, a la que se oponía Lete (el río del olvido). También ellos hablaron de procesos para recuperar los recuerdos y propusieron la Metempsicosis y la anamnesis. El término “memoria” procede del latín “memorian”. Por lo que se entiende como la facultad mental que conserva y reproduce las ideas y conocimientos. (212)(216). Concepto amplio que se podría ampliar definiendo los diferentes tipos de memoria y sus mecanismos (no objeto de este trabajo). Podemos entender también por memoria aquel fenómeno psíquico que orienta el comportamiento de un sujeto en función de una vivencia anterior (217). Los primeros investigadores y hasta principios del siglo XX, los únicos en ocuparse del problema de la memoria, fueron los filósofos. Se puede hablar de un camino que va de la célebre teoría de la reminiscencia de Platón, a las dos memorias “pura” y “motriz” de Bergson. Hasta entonces, el hombre se había esforzado en clasificar diferentes tipos de memorias y se podía, bajo diferentes formas, hacer distinción entre una memoria adquirida por la repetición y una memoria de alguna manera “inmediata”, llamada también corrientemente “afectiva”. La psicología experimental, se alinea a las experiencias de laboratorio sobre el funcionamiento de la memorización y pone a punto algunas leyes sobre el aprendizaje y el olvido. Mientras que desde el campo de la psicología no experimental se sugirió que la memoria no siempre es una acción voluntaria y metódica, todo lo contrario ha sido defendido por la psicología experimental. No fue hasta 1960 y siguientes años, donde se organizó desde el campo científico, paralelamente a la psicología, el estudio de la memoria, dentro de lo que posteriormente se conocería como “biología molecular”, que incluye, en una sola ciencia original, ciertas partes de la genética, física, microbiología química y bioquímica, desde donde se intentó aclarar el principio de la transmisión genética; siendo además en el campo de biología molecular donde se produjo el inicio de los estudios de la memoria, llegando a nuestros días con una historia

fértil en descubrimientos y conclusiones, en cuanto a la biología de la memoria (217). Los biólogos han tropezado hasta hoy con dos tipos de dificultades:

-Primero, probar que las modificaciones macromoleculares registradas en las neuronas cerebrales en el aprendizaje, no son asimilables a un aumento de la actividad nerviosa. - Y segundo poner a punto un sistema de experimentación que permita descifrar los cambios de orden químico aportados por la memorización, cambios cuya naturaleza no está puesta en duda en nuestros días, pero cuya sistematización en un código molecular esta sujeta a diferentes hipótesis interpretativas, donde la elucidación de la misma vendrá dada por un método experimental científicamente fiable.

La primera dificultad necesitó ocho años para superarla. Para la segunda se están obteniendo resultados muy apreciables (217). Fueron los trabajos de M.E. Jarvik junto con el de S.H.Barondes (colegio de medicina A.Einstein) y el de B.W. Agranoff (Univ. de Michigan) los que pusieron en evidencia dos fases de memorización: una fase a corto plazo (de algunos segundos a una hora) correspondiente al terreno de la excitabilidad eléctrica y designada por STM (short term memory) y una fase a largo plazo, LTM (long term memory) que puede durar toda la vida, correspondiente al de la memoria molecular. Las pruebas de la existencia de estas dos formas de memoria son dobles. Se hallan principalmente en la obra de Holger Hyden (Univ. de Goteborg). Pero a pesar de todo aún se está lejos de comprender totalmente las bases bioquímicas y biofísicas de la memoria, es decir, como se almacena de forma física la información en el cerebro. Sin embargo, cada vez está más claro que lo que recordamos no son los estímulos en si mismos, sino las relaciones entre estímulos, y que la información se almacena como cambios estructurales en las neuronas (217). Dentro de la perspectiva teórica de sistemas de memoria múltiples la valoración del funcionamiento amnésico de un paciente implica examinar en que medida los diferentes sistemas de memoria están o no afectados mediante tareas que reflejen la contribución de cada uno de los diferentes sistemas; pero además, será necesario incluir la exploración de los procesos de CODIFICACIÓN o ENCODING y RECUPERACIÓN o RETRIEVAL de una información, acompañándose para ello, de pruebas de laboratorio y estudio del estilo de vida del sujeto, lo cual permitirá apoyar el proceso diagnóstico y establecer un diagnóstico diferencial de los diferentes procesos de envejecimiento (218) .

VIII.2- ANATOMÍA DE LA MEMORIA. Desde hace décadas el estudio de las estructuras anatómicas que soportan la memoria ha sido un importante objetivo para los neurocientíficos, trabajo que ha permitido asegurar en la actualidad que existen áreas cerebrales especialmente implicadas en las funciones de la memoria. La anatomía de la memoria se basa en la información obtenida de pruebas experimentales en animales, estudios neuropatológicos o neurorradiológicos de patología humana o técnicas más recientes como la Tomografía por Emisión de Positrones (219). El concepto de sistema límbico fue establecido por James Papez en 1937, quien aseguro que dicho sistema, estaría constituido por una serie de estructuras subcorticales que comprenden: hipocampo, fornix, cuerpos mamilares, tracto mamilotalámico, núcleos anterior y dorsomedial del tálamo, girus cingulado y cíngulo, así como amígdala y corteza cerebral, en especial la de los lóbulos frontales. Este sistema presentaría numerosas conexiones entre sus componentes y con áreas de asociación de los 4 lóbulos cerebrales, estando implicado en la integración de múltiples aspectos de un experiencia sensitiva, control autonómico emotividad y memoria (220, 221, 222, 223).

Fig.23.Dibujo esquemático que muestra un hemisferio cerebral derecho al cual se le ha retirado parte del mismo con el fin de mostrar el ventrículo lateral y algunas estructuras relacionadas con éste, entre ellas el hipocampo (en el piso de su asta inferior), la amígdala y el núcleo caudado El hipocampo es la porción mas interna de la corteza del lóbulo temporal, que se pliega hacia adentro, hacia arriba y hacia la superficie inferior del ventrículo lateral formando su piso. Actualmente se sabe que es además la estructura que se

encarga de la formación de memoria explícita a largo plazo. (224). Esto es gracias a que establece conexiones directas o indirectas con todas las porciones del encéfalo, recibiendo así estímulos que entran, los resultados de su procesamiento cortical e inclusive, el componente emocional que el individuo les asigna (224). Son entonces importantes las conexiones del complejo hipocampal con la corteza cerebral: Existen vías aferentes que, procedentes del neocórtex frontal, parietal y occipital (áreas asociativas visuales, auditivas y somatosensitivas) llegan a la corteza entorrinal y de aquí los impulsos alcanzan las neuronas el hipocampo. También el hipocampo recibe aferencias del septo medial, núcleo de la cintilla diagonal, núcleo basal de Meynert, hipotálamo y núcleos específicos mesencefálicos (221). A su vez, el complejo hipocampal manda vías eferentes al hipotálamo (tubérculo mamilar), septo lateral, corteza prefrontal y tubérculo olfatorio, existiendo otras salidas hacia la amígdala, corteza entorrinal y temporal medio, así como a neocórtex parietal y occipital. (221). De todas estas aferencias y eferencias se deriva la gran riqueza de comunicaciones entre áreas muy distintas de la corteza cerebral y el sistema límbico, lo que traduce su alta complejidad funcional, y lo que llevó a los investigadores a asegurar que algunas estructuras cerebrales estarían más relacionadas que otras con determinadas secuencias del proceso de memoria. (219). Así se sabe que la zona de transición parieto-occipito-temporal y el neocórtex frontal medio y anterior se relacionan con la memoria a corto plazo o de trabajo y también con las redes de almacenaje de la memoria a largo plazo (221, 225). Se puede concretar entonces que, el complejo hipocampo-corteza entorrinal-núcleo amigdalino está implicado en el proceso de consolidación y codificación de la memoria a largo plazo, mientras que el complejo formado por el tubérculo mamilar y el núcleo dorsomedial del tálamo intervendrían en la codificación y consolidación de la información. El núcleo dorsomedial del tálamo podría tener relación con el proceso de recuperación de la memoria a largo plazo. Datos todos ellos descritos por Gómez Bosque, Tulvin y otros (221,225). Aunque otros autores aseguran que la información almacenada a largo plazo depende sobre todo de áreas prefrontales (226).

ZONA PARIETOOCIPITOTEMPORAL + MEMORIA NEOCORTEX FRONTAL A CORTO PLAZO (medio y anterior)

HIPOCAMPO + MEMORIA A LARGO PLAZO CORTEZA ENTORRINAL Consolidación + Codificación NÚCLEO AMIGDALINO

TÁLAMO RECUPERACIÓN NÚCLEO DORSOMEDIAL MEM. LARGO PLAZO

Fig.24 Anatomía de la memoria. La mayoría de los conocimientos de la memoria fueron adquiridos a través de los estudios de enfermedades mentales entre ellas la enfermedad de Alzheimer, donde claramente se ha demostrado una alteración importante en la misma. Viéndose así, que en ésta patología, la memoria más alterada desde el inicio de la enfermedad es la memoria episódica, con dificultades en las tareas de recuerdo y reconocimiento, las cuales requieren de la persona una recuperación consciente de la información presentada previamente en su contexto espacio-temporal concreto. Hecho que se reafirma con los hallazgos anatomopatológicos, los cuales van a mostrar alteraciones en las estructuras temporales mediales, temporales corticales y diencefálicas, (substrato de la memoria episódica normal), afectadas por placas neuríticas, ovillos neurofibrilares y perdida neuronal, características de ésta enfermedad.

VIII- NEUROPSICOLOGÍA DE LA MEMORIA: TIPOS Y MÉTODOS DE EVALUACIÓN. La neuropsicología y las neurociencias cognitivas han mostrado que la memoria no es unitaria (218).Desde esta perspectiva de sistemas de memoria múltiples, Lorente Vizcaino en su artículo “Magazin Alzheimer” del 2003, habla de varios tipos de memoria:

1-MEMORIA EPISÓDICA (“recordar lo que hicimos el sábado pasado”). 2-MEMORIA SEMÁNTICA (“cuantas patas tiene una gallina”). 3-MEMORIA PROCEDURAL (“conducir un coche”). 4-SISTEMAS DE MEMORIA DE TRABAJO (“recordar el numero de teléfono que nos dicen a la vez que lo apuntamos”). 5-MEMORIA IMPLÍCITA. 6-FENÓMENOS DE PRIMING (218).

Por otro lado, Romero y cols. (219) indican que la memoria es un proceso complejo que engloba diferentes capacidades, y que se relaciona íntimamente con otras funciones cognitivas. Su funcionamiento no es unitario y está formada por varios subtipos, con unas bases anatomo-funcionales diferentes (219).Aunque actualmente hay cierta confusión en la clasificación de las diferentes expresiones de la memoria, se describen a continuación los conceptos más utilizados y prácticos desde una perspectiva clínica.

MEMORIA Explícita Implícita (declarativa) (procedimiento) Condicionamiento habilidades motoras Corto plazo Largo plazo (trabajo) Verbal Espacial Episódica Semántica (Sucesos) (hechos)

Fig.25. Tipos de memoria

En términos generales, estos autores indican que la memoria se puede dividir en: I-MEMORIA EXPLÍCITA O DECLARATIVA A su vez dividida en 2 tipos. a- memoria a corto plazo o de trabajo b- memoria a largo plazo Tradicionalmente, se consideraba que la información nueva debía pasar por la memoria a corto plazo antes de ser almacenada en la memoria a largo plazo, modelo que fue abandonado por la teoría del funcionamiento en paralelo, ante la evidencia de que pacientes con lesiones cerebrales y trastornos de la memoria a corto plazo podían codificar y rememorar información de la memoria a largo plazo (227). La memoria a corto plazo o de trabajo sería la encargada de la repetición inmediata de palabras, dígitos (memoria verbal) o de la orientación espacial (memoria visu-espacial) con sus centros ejecutivos en el área perisilviana del lenguaje y en los lóbulos frontales, respectivamente. Sería equivalente a lo que en clínica se conoce como memoria inmediata o información adquirida en tiempo inmediatamente anterior. La afectación de este tipo de memoria por distintas lesiones cerebrales da lugar a la denominada Amnesia Anterograda (227, 228). La memoria a largo plazo se divide en dos tipos que, además de tener funciones diferentes, tendrían una localización topográfica distinta:

1- La memoria episódica, que se encargaría de almacenar sucesos biográficos, recuerdos de experiencias personales y relación con otros acontecimientos sociales, enmarcados en el espacio y el tiempo.

2- La memoria semántica, que se ha puesto clásicamente en relación con el

lenguaje y que además retendría conceptos no relacionados con el espacio y el tiempo.

Este tipo de memoria tendría su base anatómica en áreas del neocortex temporal y su lesión bilateral produciría un síndrome amnésico con afectación tanto de la información verbal como de la no verbal conocido como Amnesia Retrograda

MÉTODOS DE EVALUACIÓN La memoria a corto plazo o de trabajo se puede valorar mediante una serie de

pruebas como son:

1- repetición de serie de dígitos en el orden que se han dado. Se considera normal la repetición de 7+- 2

2- repetición de 3 palabras de forma inmediata y después de unos minutos

3- prueba de aprendizaje de una lista de 10 palabras sin nexo semántico

4- recordar figuras o imágenes simples presentadas sucesivamente y de forma arbitraria. Valoran la memoria visual y verbal.

5- retención de una historieta o de figuras complejas como la de REY (copia memorística de una figura geométrica compleja mostrada previamente al paciente).

Estas pruebas permiten además una valoración cuantitativa y sirven también para

cuantificar la evolución del déficit de memoria (227, 229, 230).

Las pruebas para valoración de la memoria a largo plazo deben centrarse en la

evaluación de la memoria episódica y semántica. La memoria episódica puede

evaluarse mediante el recuerdo de sucesos personales o públicos, la

identificación de personajes famosos fotografías etc., mientras que la memoria

semántica se valora mediante pruebas de conocimiento general y de vocabulario

o bien de emparejamiento de figuras para valorar conocimiento no semántico

(227, 229, 230).

II-MEMORIA IMPLÍCITA O DE PROCEDIMIENTO Esta memoria está relacionada con el aprendizaje de habilidades y tareas y su utilización no requiere la fijación de la conciencia dado el cierto grado de automatismo con que pueden realizarse. Este tipo de memoria tendría como sustrato anatómico áreas de asociación temporal y corteza frontal, estando probablemente implicados los ganglios basales y el cerebelo (219).

MÉTODOS DE EVALUACIÓN

La memoria implícita es difícil de evaluarla a la cabecera del paciente y requiere

pruebas como el PRIMING (verbal o no verbal) o cuestionarios sobre

preservación de habilidades adquiridas.

El Primming verbal consiste en mostrar inicialmente una serie de varias

palabras, (MAPA CASA, VIENTO ETC.) y posteriormente las tres primeras

letras de cada una (MAP, CAS VIEN). Los pacientes amnésicos completan las

palabras sin recordar que las habían visto antes. El priming no verbal consiste en

mostrar objetos.

Existe una amplia variedad de pruebas específicas para valorar estas funciones,

pero requieren personal experto para su aplicación e interpretación, por lo que no

siempre están al alcance de la práctica clínica diaria (219).

VIII.4- APROXIMACIÓN A LA NEUROBIOLOGÍA DE LA MEMORIA. Cabe en principio hacer una distinción entre Aprendizaje y Memoria. Aprendizaje puede ser definido como el proceso de adquisición de conocimientos del mundo que rodea a un determinado animal (231). Aprendizaje puede ser definido como el proceso de adquisición de conocimientos acerca de todo lo que nos rodea y vivimos día a día. En tanto que memoria, se podría definir como el conjunto de mecanismos que aseguran la retención, el almacenamiento y la recuperación de tales conocimientos. (231). La memoria es una función de nuestro organismo que nos permite dar continuidad a la vida, a través de ella podemos aprender cosas y realizar acciones

de todo tipo. Además nos permite reflexionar, deducir, referir y muchas otras cosas que requieren información previamente almacenada. Recordar es evocar algo, traerlo a la conciencia, o bien importar del pasado un suceso al presente. Los recuerdos de procedimientos adquiridos los hacemos sin detenernos a meditarlos. (232). Usando conceptos y técnicas desarrollados durante el siglo XX se pueden identificar dos tipos fundamentales de aprendizaje: Aprendizaje NO Asociativo... Se da tras la exposición repetida de un animal ante un estimulo (esa prolongada exposición permite la obtención de informaciones sobre el estimulo por ejemplo, sonido del agua corriente, tic-tac de un reloj etc.) por procesos de habituación o sensibilización (por ejemplo, estimulo doloroso ante una determinada conducta del animal) (231). Aprendizaje Asociativo. Donde se engloban las relaciones entre dos o más estímulos o entre los estímulos y el propio comportamiento del animal. Este tipo de aprendizaje es el responsable de sucesos como la salivación ante el solo pensamiento de morder una fruta ácida por ejemplo (225). Fue el histólogo español Santiago Ramón y Cajal quien postuló que el aprendizaje conllevaría un cambio morfológico en las conexiones neuronales. Concepto posteriormente desarrollado en diferentes escuelas para confluir dentro del concepto de “plasticidad neuronal”, según el cual nuestro cerebro puede codificarse en respuesta a la experiencia. Estas modificaciones ocurren a nivel ultraestructural y consisten básicamente en un aumento del número de sinapsis interneuronales, de la longitud de las densidades postsinápticas y de la concentración de neurotransmisor presináptico. Estos cambios se producen por una actividad bioeléctrica repetitiva en aquellas zonas activadas por el proceso de la memoria (219). Se sabe que cuando el cerebro realiza actividades de memoria a corto plazo, surge una actividad bioeléctrica en zonas del área prefrontal, frontotemporal o áreas de asociación temporo-parieto-occipital según el tipo de información que se esté recibiendo e interpretando. Y que el proceso de codificación, almacenaje y recuperación de la memoria a largo plazo implica estructuras subcorticales como núcleos talámicos, y sistema límbico, al neocortex y a las interconexiones entre estos sistemas (221, 226). Durante el proceso de codificación y almacenamiento de la información se producen unos cambios bioeléctricos, bioquímicos y finalmente morfológicos en el complejo hipocampal y en las neuronas del cortex (219). En la década de 1980 se gestó una hipótesis global de funcionamiento según la cual, después de una estimulación eléctrica repetitiva, se produce un aumento de

amplitud de los potenciales postsinapticos excitadores potenciando la sinapsis (potenciación de larga duración) (233). Aquí los mecanismos bioquímicos que subyacen en ésta potenciación presentarían la siguiente secuencia: -La estimulación repetitiva (tetánica), produce una descarga de glutamato (neurotransmisor excitatorio) que abre los canales de calcio de la membrana neuronal con la consiguiente entrada del ión y su unión a una molécula de Calmodulina. El complejo Ca-Calmodulina activa distintos sistemas enzimáticos y síntesis de proteínas estructurales que van a dar lugar a un aumento numérico de los receptores activos del glutamato, lo que a su vez incrementará la reactividad de la membrana.

ESTIMULACIÓN REPETITIVA Glutamato Apertura Canales de Ca Entrada de Ca en la célula + Calmodulina Activación sistemas enzimáticos + Síntesis de proteínas estructurales Receptores de glutamato .... REACTIVIDAD MEMBRANA

Fig. 26. Mecanismo de reactividad de la membrana Por tanto, parece ser que el trasfondo molecular mas importante en la codificación y almacenamiento de la memoria está en crear nuevas sinapsis interneuronales sobre áreas previamente estructuradas para este fin y crear así direcciones de estímulos para los distintos recuerdos que serán “encendidos” conforme se realice la recuperación de la información (221,233). En las últimas décadas, diferentes estudios experimentales en animales han puesto de manifiesto que la síntesis proteica, especialmente de glucoproteínas, es esencial para la elaboración de la memoria a largo plazo, éstas glucoproteínas actuarían como proteínas estructurales que facilitarían las conexiones interneuronales (219). VIII.5- MEMORIA Y APRENDIZAJE. Gran parte de los estudios realizados indican que la memoria y el aprendizaje dependen del ensamblaje de la actina de la espina dendrítica y del DHA. La mayoría de las investigaciones que refieren la relación DHA y memoria, han sido

hechos en animales, sobre todo ratones, y últimamente también en enfermos de Alzheimer (18). Recientemente, varios científicos han investigado otra nueva teoría según la cual la grasa saturada degradaría la memoria y el aprendizaje, afectando a la insulina, (teoría de la glicación) (234). Según ella, tanto los animales como seres humanos que comen mucha grasa saturada, muestran tendencia a desarrollar resistencia a la insulina. La consecuencia, es la aparición de perturbaciones en la utilización de la glucosa por todo el organismo, incluido el cerebro, llevando posiblemente un deterioro cognitivo, (cada vez más se admite que personas diabéticas tipo I y II suelen desarrollar varias formas de deterioro cognitivo incluidos perdida de memoria). Lo anterior se explicaría basándose en el mecanismo de la glicación, reacción bioquímica que se sabe muy importante en el proceso de envejecimiento, y que consiste en la unión de moléculas de glucosa o fructosa a proteínas, mediante el enlace carbonilo del azúcar y un grupo amino de la proteína, que procede de aminoácidos, dando los productos resultantes que se conocen con el nombre de AGeS (Glycation Endoproducts) y que son productos finales del proceso avanzado de la glicación. En la actualidad se sabe que la producción de AGEs es habitual y, en cierta forma, el organismo tiene mecanismos de defensa para que cuando se producen picos de glicemia o insensibilidad de los receptores de la insulina, se pueda incrementar su concentración, pudiendo produci así su acción un efecto patológico.(234). Las investigaciones han puesto de relieve que las personas ancianas que toman dietas altas en -AGPI omega-6 muestran un funcionamiento mental más deficiente con una mayor perdida de memoria. En un gran estudio llevado a cabo en Holanda (estudio del anciano de Zutpen) se analizaron las dietas de unos 1300 hombres de edades comprendidas entre los 64 y 84 años, a los cuales, tras someterlos a pruebas estándar para valorar su funcionamiento intelectual, se vio que los que comían más grasa omega-6, principalmente en forma de margarinas, grasas cocinadas y salsas, tenían un riesgo superior de sufrir deterioro cognitivo, incluida la pérdida de memoria, en comparación con aquellos que ingerían una cantidad menor (235). VIII.6- DHA Y APRENDIZAJE. Numerosos autores han asociado la mayor incorporación de DHA en el tejido cerebral con una mayor capacidad de aprendizaje y memorización. Los estudios se han realizado en ratones, ratas, primates y en humanos (81, 82, 83, 84, 87). En todos, menos en los realizados en humanos ha sido posible correlacionar la mayor incorporación de DHA en el hipocampo y en la corteza frontal con un

mejor desempeño en pruebas realizadas. Estos resultados se lograron mediante la suplementación a la madre con DHA, interpretando los resultados como una mayor capacidad de aprendizaje y una mejor retención o memorización de la habilidad adquirida. Así fue posible determinar que la suplementación de la madre con DHA preformado permite a las crías una significativa mayor capacidad de discriminación, que las crías provenientes de madres suplementadas con el precursor LNA (alfa linolenico). Estas a su vez mostraban puntajes muy superiores a los animales controles, a los que no se les administraba ningún suplemento (236). Los investigadores destacan entonces que la suplementación con DHA y LNA permite obtener una acumulación similar de DHA en los diferentes segmentos cerebrales estudiados (corteza frontal, cerebelo e hipocampo) (237). En el caso de los humanos, diferentes autores (238,239) han correlacionado los mayores puntajes obtenidos por niños de diferentes edades, provenientes de madres que han aportado exclusivamente lactancia natural, o lactancia natural apoyada con formulas suplementadas con DHA, o solo aporte de fórmulas suplementadas con DHA, junto con la aplicación de test que determinan habilidades de aprendizaje o la adquisición de mejor vocabulario. A diferencia de los protocolos realizados con animales, en los cuales es posible establecer un mejor control en los mismos y por consiguiente obtener mejores correlaciones entre los resultados, en el caso de los humanos no existe consenso respecto a la suplementación postnatal con DHA y un mejor desempeño en actividades relacionadas con el aprendizaje y la evaluación de inteligencia. Sólo es posible correlacionar las pruebas de aprendizaje con los niveles plasmáticos y eritrocitarios de DHA, criterio que no es uniformemente aceptado (19). Estudios recientes detallan que las personas mayores que consumen pescado con frecuencia reducen el deterioro cognitivo, encontrando experimentalmente, que el omega-3 DHA en particular, es importante para la memoria en los animales mayores (Arch of Neurology 10-10-2005). Martha Clare Morris, una de las investigadoras detalló que “las personas que raras veces consumían pescado experimentaron un deterioro mas rápido en su capacidad de razonamiento con el tiempo” (240). Entre los resultados del estudio realizado en más de 6000 personas, los investigadores hallaron que el índice de deterioro entre los que consumieron pescado se redujo entre 10 y 13 por ciento al año, en comparación con los que consumían pescado en una frecuencia menor a una vez por semana. “El índice de reducción era equivalente a ser tres a cuatro años mas joven en edad” detallaron. Morris cree que los mayores niveles de DHA podrían ser la razón. En un estudio previo, esta misma investigadora halló que el DHA reducía el riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer, afirmando que “El DHA es

muy importante para la comunicación entre las neuronas y la función general de estas.” (240). Greg Cole (17), pone en duda estas afirmaciones indicando que no encuentra una evidencia clara que relacione el deterioro cognitivo con la ingesta de AGPI omega-3, ya que según él los estudios no estaban claramente correlacionados con los niveles actuales de omega-3 en sangre y por tanto es necesario seguir investigando (241).

IX- ENVEJECIMIENTO: CAMBIOS BIOQUIMICOS Y ESTRUCTURALES DEL SNC. Se piensa que el aumento del nivel de vida, ciertos factores ambientales, además de avances en la nutrición, medicina, y salud, han contribuido al aumento en la esperanza de vida en los países desarrollados durante el siglo XX. Sin embargo se discute si esto se debe a un enlentecimiento de los procesos de envejecimiento, aunque, por otro lado, el sistema nervioso es especialmente vulnerable al envejecimiento. Vulnerabilidad que se manifiesta por la existencia de patologías (242) neurodegenerativas a pesar de que, numerosos cambios también pueden ser observados en muchos individuos durante el envejecimiento no patológico. Así se sabe que ancianos experimentan alteraciones cognitivas asociadas a la edad, éstas se manifiestan como déficit de la memoria y capacidad para usar de forma adecuada la información adquirida y las habilidades mentales. Estudios en animales sugieren que, tanto las enfermedades neurovegetativas como las alteraciones cognitivas asociadas a la edad, son el reflejo de la vulnerabilidad de ciertas poblaciones neuronales (242). Los humanos, como también los animales, presentan alteraciones cognitivas al envejecer que, si bien no alcanzan a provocar los problemas asociados a una demencia, si dificultan el funcionamiento en muchas actividades (242). En la actualidad existen dudas acerca de si los procesos degenerativos asociados a la edad pudiesen ser los mismos que se observan en la patología neurovegetativa, aunque ocurran en menor grado. Evidencias obtenidas en estudios con animales, sugieren que la alteración cognitiva del envejecimiento se debe a cambios funcionales y bioquímicos a nivel de ciertos circuitos neuronales sin que se produzca una muerte neuronal importante (243). Siendo la edad el factor de riesgo más importante para las enfermedades neurovegetativas, cabe pensar que, en la medida en que el hombre viva mas años, acabará con demencia. Se ha valorado el impacto de las patologías sistémicas en el envejecimiento del sistema nervioso ya que se sabe que numerosos cambios sistémicos que ocurren durante el envejecimiento potencialmente tienen impacto en el sistema nervioso, entre ellos:

- La diabetes mellitus (la hiperglucemia se asocia a glicación de proteínas que alteran su función y a daño oxidativo). - Alteraciones endocrinas (cambios en el metabolismo celular, pérdida del efecto neurotrófico de varias hormonas).

- La hipertensión arterial (daño vascular y alteraciones de perfusión) etc.

En la actualidad sigue siendo muy difícil descartar completamente la participación de estas alteraciones, dada su alta prevalencia y la variabilidad de su presentación (242). Pero, centrando el estudio en los cambios neuropatológicos de tipo degenerativo en el envejecimiento normal, se puede destacar que, según diferentes investigaciones realizadas, características anatomopatológicas como las observadas en el cerebro de pacientes de enfermedad de Alzheimer, particularmente los ovillos neurofibrilares, pueden encontrarse, aunque en menor grado, en el cerebro de ancianos sin déficit cognitivo. En cambio la observación de placas amiloideas en regiones de la neocortex es mucho menos frecuente, y en general, aunque su prevalencia aumenta en sujetos de edad avanzada, su densidad se mantiene baja, por supuesto, siempre manteniendo la duda si se trata de sujetos que en el momento del fallecimiento y estudio anatomopatológico, se encontraban en estadios muy tempranos de un proceso neurodegenerativo en evolución (244). El declinar de la memoria puede presentarse asociado a otras deficiencias cognitivas dentro de un síndrome de deterioro mental, o bien mostrarse aisladamente a lo largo de su evolución. Hay que tener en cuenta que uno de los síntomas cardinales de las demencias son los trastornos de la memoria y a menudo su forma de inicio (219). Cuando la alteración de la memoria se manifiesta de forma aislada se considera una pérdida de memoria “fisiológica” del anciano, ésta es un hecho real y su cuantía suele ser escasa. (219). Este déficit afecta sobre todo a determinadas formas, como la memoria a corto plazo (memoria de trabajo) con buena conservación de la memoria implícita. Por otra parte, en diferentes estudios longitudinales se ha encontrado que no todos los sujetos mayores la presentan ni la manifiestan con la misma intensidad (228,245). Por ello, cuando se identifica una afectación aislada de memoria en sujetos por encima de la sexta década de la vida, situaría el hecho dentro de lo que actualmente se denomina “Trastorno de memoria asociado a la edad “, AAMI (Age Associated Memory Impairment). Actualmente no del todo explicado (246). Como se sabe, existen unas áreas cerebrales especialmente implicadas en las funciones de la memoria. El envejecimiento normal se acompaña del aumento de astrocitos y microglias activadas y de cambios neuronales. Se observa un aumento de los astrocitos que expresan GFAP (proteína fibrilar acídica glial, un marcador de activación) y S100B. El aumento de S100B podría indicar una

respuesta de protección dado, que promueve la sobrevida neuronal y el crecimiento de neuritas. La presencia de microglía también se incrementa durante el envejecimiento, en especial microglías activadas, las que sobreexprean Interleucina 1 (IL-1) y también características de células fagocíticas (247). Este incremento de la activación microglial se observa incluso en ausencia de otros cambios asociados al envejecimiento, sugiriendo que serían cambios primarios y no como reactivos a otras alteraciones (242). Los cambios en el estado de activación de la glía son especialmente relevantes dado que las glías son los principales moduladores de la respuesta inflamatoria en el sistema nervioso. En este sentido, cambios en la reactividad glial podrían ser los responsables de la potenciación en la respuesta inflamatoria, así como el estrés oxidativo que se observa en el sistema nervioso de los ancianos (242). Dentro del campo de la activación microglial e inflamación en el envejecimiento se puede decir que la inflamación y su regulación por citokinas han sido asociadas a diversos aspectos del envejecimiento del sistema nervioso. Sin embargo, no se puede confirmar que la inflamación, efectivamente, tenga un papel específico en el envejecimiento (248). Para entender su participación, tanto en el envejecimiento normal como en el patológico, se debe considerar que las reacciones inflamatorias no son necesariamente equivalentes; la microglía, responsable de la respuesta inmune innata en el sistema nervioso, puede ser estimulada para producir cantidades importantes de óxido nítrico (un mediador de la inflamación de vida media corta clásico) sin hacerse citotóxica y viceversa (242). Se plantean así algunos investigadores (242) que durante el envejecimiento, se establecería un mecanismo de retroalimentación positivo, de manera que las células previamente enfrentadas a un estímulo, responderían de manera mas robusta a un nuevo estímulo, potenciándose su efecto. Este aumento progresivo de la posibilidad de respuesta microglial incrementa la probabilidad de que se genere una respuesta inflamatoria. De hecho se ha comprobado, que con la edad, la microglía tiende a producir más citokinas después de un estímulo lesivo (242). Por otro lado, es necesario tener en cuenta que la evidencia de cambios inflamatorios asociados a la edad es variable dependiendo de si se evalúan los niveles de citokinas sistémicas (en plasma) o en el sistema nervioso. De hecho los niveles existentes en plasma pueden no estar relacionados con los niveles existentes en el SNC, de forma que el aumento de la citoquina proinflamatoria IL-1 intratecal puede disminuir en la inflamación periférica. Por otro lado, el complejo de histocompatibilidad mayor MHC) de tipo II, con la edad disminuye en los macrófagos periféricos mientras que aumenta en la microglía (249).

Si bien se asegura que citokinas pro-inflamatorias, como IL-1, IL-6 y TNFa, y sus receptores, aumentan con la edad, la posibilidad de poder confirmarlo se ve limitada por la dificultad de medir el nivel de citokinas en el parénquima cerebral de un sujeto sano. Por lo cual, todas estas aseveraciones dependen de estudios en animales (249). El aumento de IL-6 plasmático en sujetos de edad avanzada es uno de los hallazgos mas consistentes, lo que según los autores del estudio (242), tendría un valor predictivo para la aparición de alteraciones, incluyendo alteraciones cognitivas. En este sentido, estudios realizados en animales también muestran un incremento de IL-6 en hipocampo y corteza cerebral asociado al envejecimiento especialmente en las microglías (250). Sin embargo, la participación de IL-6 parece ser especialmente compleja, dado que en humanos, el polimorfismo genético asociado al aumento de IL-6 se asocia a una mayor supervivencia, y la mayor concentración de IL-6 en el líquido cefalorraquídeo se asocia a un mejor resultado frente al daño cerebral traumático (242). Por lo cual en el momento actual no se puede determinar con la suficiente exactitud todos los puntos de intervención de la IL-6 sobre el envejecimiento. IX.1- ESTRÉS OXIDATIVO Y ENVEJECIMIENTO. El metabolismo energético necesario para el mantenimiento del organismo y factores ambientales (polución, tabaquismo, dieta) determinan la generación continua de radicales de oxigeno, los cuales producen un daño oxidativo en lípidos, proteínas y ADN, moléculas que quedan dañadas en su estructura o función si se acumulan durante el envejecimiento (251,252). El deterioro secundario al envejecimiento se observa más claramente en células post-mitóticas las cuales, en algunos casos, al ser dañadas no pueden ser reemplazadas por células nuevas, como es el caso de la neurona (253). Si bien no se ha podido demostrar con certeza cuál es el papel de este daño en el envejecimiento, cada vez parece más claro que el estrés oxidativo sería uno de los mecanismos posiblemente involucrados en las enfermedades neurovegetativas (254,255) y dicho estrés puede incrementarse durante el envejecimiento (256), tanto por el aumento en la generación de radicales de oxígeno, como por la disminución de la capacidad de eliminar estos radicales (mecanismos oxidantes). Este último proceso está en discusión en la actualidad (242) y en torno a ello, se ha visto en animales, que los niveles de enzimas antioxidantes y los antioxidantes de bajo peso molecular muestran una correlación inversa con la longevidad de los mismos, lo que podría indicar un papel mas relevante de la actividad pro-oxidativa frente a la antioxidativa (242).

Tampoco se ha podido comprobar que tanto la suplementación con antioxidantes o bien que el efecto contrario, la disminución de mecanismos antioxidantes, modifique de forma significativa la supervivencia máxima de un animal. En cambio, estudios de supervivencia promedio sugieren que en los animales tratados con terapia antioxidante, ésta podría ser uno de los mecanismos protectores no específicos pero efectivos para diversas causas de mortalidad temprana (242). El reto actual estará en poder extrapolar estos estudios a la población humana, dadas sus condiciones de vida, sometido a radiaciones y compuestos tóxicos, y por tanto a estrés oxidativo de origen exógeno (242). El sistema nervioso es especialmente susceptible a sufrir daño oxidativo debido a varios factores, entre los que destaca su alto consumo de oxigeno, su dependencia en el metabolismo aeróbico de carbohidratos y su compleja composición de lípidos de membrana. Los radicales libres son generados en muchos sitios celulares, pero la cadena respiratoria mitocondrial es una de sus fuentes principales. En este sentido, según Dillin y cols (257), los animales tendrían mecanismos reguladores activos durante el desarrollo que regularían la actividad mitocondrial y en respuesta al daño oxidativo, establecerían determinadas tasas de respiración, comportamiento y envejecimiento que persisten luego durante la vida adulta. Si bien la mayoría de los estudios han sido realizados en animales, Melov S. (258) sugiere que los resultados son relevantes en cuanto nos orientan que al menos algunas de las intervenciones dirigidas a disminuir los efectos del envejecimiento, han de ser planteadas en etapas tempranas y no durante la vida adulta del individuo. Aunque los radicales afectan a diversas macromoléculas, incluyendo proteínas, lípidos y ADN, el daño sobre el ADN parece ser especialmente importante para el envejecimiento (más aún para células post-mitóticas como las neuronas) (242). Los radicales generados en la mitocondria, dada su vida media extremadamente corta, dañan especialmente estructuras de la matriz mitocondrial, como el ADN mitocondrial (ADNm), alterando aún más la función de la mitocondria. En éste sentido las alteraciones en el ADN mensajero (tanto deleciones como mutaciones puntuales), se acumulan en el envejecimiento y se expanden clonalmente, con las consecuentes alteraciones para la función celular (259). Dentro de estas alteraciones se puede encontrar una disminución de la respiración celular, aumento de la formación de radicales y aumento de la susceptibilidad a la apoptosis provocada (“apoptosis gatillada”) por el estrés oxidativo, además de la liberación de radicales al espacio extracelular con el consiguiente daño en células vecinas (260). Y según aseguran Brunk y Terman, la alteración de la

degradación lisosomal de mitocondrias que hayan sufrido daño oxidativo también contribuye al proceso de envejecimiento (261). IX.2- REGULACIÓN DEL CALCIO Y EXPRESIÓN GÉNICA EN EL ENVEJECIMIENTO. Trabajos desarrollados en los últimos años sugieren que, cambios discretos en la regulación del calcio podrían modular gradualmente el envejecimiento cerebral normal, y al mismo tiempo, aumentar su vulnerabilidad a enfermedades neuro-degenerativas como la Enfermedad de Alzheimer (EA) (262). Según varios autores, la regulación de la homeostasis del calcio en las células cerebrales se perdería de forma temprana durante el envejecimiento, alterándose con ello múltiples vías de señalización y alterando negativamente la fisiología celular y diversas funciones moleculares (263,264). Además en el cerebro de sujetos envejecidos, se ha observado la existencia de un aumento de la post-despolarización dependiente del calcio, lo que se asociaría con una alteración neuronal y de los procesos cognitivos, observándose además que la célula produce mayores cifras de calcio, en respuesta a un estímulo dado (263). Entre las organelas implicadas en esta regulación estaría el retículo endoplásmico y la mitocondria, ya que aunque el mecanismo exacto se desconoce, Lee H y Wei, (265), observan una disminución en la actividad de varios de los complejos proteicos de la cadena transportadora de electrones. Entonces, como resultado de las alteraciones en la homeostasis del calcio, y particularmente durante periodos de actividad neuronal intensa, el calcio se mantiene, ya sea más elevado o por más tiempo. Se sugiere que estas respuestas son mediadas, al menos parcialmente, a través de la regulación de la expresión génica por la cascada de señalización del calcio, (246) estando asociados éstos cambios al inicio de las alteraciones cognitivas. Reafirmándose en éste sentido porque ya se sabe que varios de los genes que regulan el metabolismo energético mitocondrial se encuentran disminuidos en individuos con alteraciones del comportamiento (242). IX.3- FUNCIÓN SINÁPTICA Y ENVEJECIMIENTO Hof, PR. y Morrison, JH., observaron en animales, la existencia de cambios funcionales y bioquímicos en circuitos neuronales asociados a cambios en la función sináptica, y entre ellos la disminución de la activación sináptica en hipocampo y corteza prefrontal (242). En humanos también se plantea la existencia de una pérdida de sinapsis durante el envejecimiento, en ausencia de patología degenerativa, aunque siempre es necesario tener en cuenta la dificultad para diferenciar alteración patológica leve estable, del proceso de envejecimiento. Se piensa así que los mismos circuitos

del hipocampo y neocorticales alterados en la enfermedad de Alzheimer, serían los vulnerables al compromiso sináptico que determina alteraciones cognitivas asociadas a la edad (242) Estudios en ratas y monos muestran que las funciones de memoria asociados al lóbulo temporal medio disminuyen con la edad, aunque no en todos los individuos por igual. Por otro lado existen estudios que afirman la existencia de cambios regresivos asociados a la edad en espinas dendríticas de las regiones corticales, tanto en humanos como en primates no humanos (266,267), observando cambios morfológicos en las dendritas y una disminución de la densidad de espinas sinápticas en individuos mayores de 50 años (267). Por otro lado, además de los defectos cortico-corticales, la edad, o mejor dicho el envejecimiento, se ha visto que también afecta a los sistemas colinérgicos y monoaminérgicos que se proyectan desde la región frontal basal y mesencéfalo. Dato apoyado por la respuesta favorable de estos cambios a la administración de hormonas y neurotrofinas (268, 269). Dado que los circuitos hipocampales, vulnerables al daño en enfermedad de Alzheimer, son los mismos que son vulnerables a alteraciones sinápticas en el envejecimiento, es probable que exista una clara pérdida de memoria (242). X- TRASTORNOS DE LA MEMORIA EN EL ENVEJECIMIENTO Actualmente se considera que existe una perdida “fisiológica” de memoria durante el envejecimiento, que se manifiesta a partir de los 60 años y tiende a agravarse en las décadas siguientes. Este déficit es siempre discreto, afecta sobre todo a determinadas formas como la memoria a corto plazo (memoria de trabajo), con buena conservación de la memoria implícita. Por otra parte, en diferentes estudios se ha encontrado que no todos los sujetos mayores presentan éste descenso, ni lo manifiestan con la misma intensidad (228,245) y en muchas ocasiones se limita a ser un trastorno subjetivo, influenciado por factores como inatención, estado de ánimo, situación sociocultural etc., Hay que tener en cuenta que la memoria como función cognitiva, más que un deterioro importante de la misma, suele asociarse a un déficit cognitivo en otras áreas, pudiendo entrar en el territorio de las demencias (270). Por tanto la afectación de la memoria en el sujeto de edad avanzada o en el anciano puede ser:

a- normal o fisiológica b- AAMI, trastorno de memoria asociado a la edad c- Trastorno de memoria asociado a otros déficit cognitivos y enfermedades

como demencias degenerativas primarias (enf Alzheimer, y otras) demencia vascular, demencias metabólicas, depresión, etc.

X.1- TRASTORNO DE MEMORIA ASOCIADO A LA EDAD Hoy día se acepta la existencia de un declinar cognitivo que se manifestaría como una evolución continua desde el joven normal a las personas mayores y ancianos normales hasta llegar a la enfermedad o demencia(271). El concepto de AAMI comenzó a utilizarse en la década de 1980 después de que fuera definido por el National Institute Of Mental Health (NIMH) (272) basándose en unos criterios determinados 1- Personas mayores de 50 años 2- Quejas en disminución de memoria como dificultad en el recuerdo de nombres de personas conocidas, pérdida de objetos, olvido de tareas, dificultad para recordar números de teléfono, direcciones etc. (.El comienzo del trastorno debe ser gradual sin empeoramientos bruscos en los últimos meses) 3- Los test de memoria deben mostrar al menos una desviación estándar por debajo de lo establecido para adultos jóvenes (Los test mas utilizados son test de asociación nombres-caracteres, test de primero-último nombre, test de reconocimiento facial y otros) 4- Ausencia de demencia determinada mediante Mini-Mental State Examination

Fig.27 Criterios de inclusión diagnósticos de AAMI Y que se podrían resumir como la presencia de disminución gradual de la memoria para las tareas diarias en personas mayores de 50 años, con evidencia objetivada mediante test estandarizados comparados con la media de adultos jóvenes, sin que exista déficit intelectual o cualquier condición patológica que produzca deterioro cognitivo. Para el grupo del NIMH el déficit debe ser al menos de una desviación estándar por debajo de la media de los adultos jóvenes en memoria a corto plazo. Sin embargo para los distintos autores el concepto de AAMI no supone una nueva entidad o enfermedad, ya que no está claro si ésta alteración de la memoria es patológica o se halla dentro del descenso de la memoria que se produce con la edad (272). Para algunos el AAMI sería un proceso continuo entre el envejecimiento normal y la enfermedad de Alzheimer (273), y según los estudios de un grupo finlandés (Hanninen et al) (274), se sugiere que, en general, el AAMI no es progresivo, aunque en algunos sujetos puede evolucionar a demencia. Además a la hora de realizar los diferentes estudios, aparece el caso de grupos de personas que no son

conscientes de su declinar de memoria o bien sujetos que aún obteniendo un buen resultado en las pruebas aquejarían un déficit de memoria como consecuencia de otro proceso patológico que padecen (275).Por tanto, el intento de demostrar cambios estructurales en pacientes con AAMI respecto a sujetos de la misma edad, hasta la actualidad no ha aportado datos definitivos (219). Las bases anatomopatológicas y fisiológicas del AAMI no son bien conocidas y es probable que algunas de las alteraciones de neurotransmisores encontradas en la demencia de Alzheimer puedan mostrarse en esta entidad (219), pero también se ha sugerido que el déficit neuroquímico sea similar al de cerebros envejecidos (275, 276, 277) XI- AGPI, DHA Y ENVEJECIMIENTO La relación entre DHA y la regulación de la expresión de genes en el cerebro y otros órganos, es un aspecto de la función del DHA muy poco estudiada, pero sobre la cual se ha acumulado cierta evidencia en los últimos años. Según ésta el DHA produciría una sobre-expresión de otros genes en las neuronas (278) y de ésta forma, regularía los procesos de apoptosis que son determinantes en la neurogénesis (279). El efecto inductor de la expresión de genes de DHA ha sido descrito en el tejido hepático (280) y adiposo (281), indicando que los genes particularmente regulados por el DHA estarían relacionados con la función de generación de energía en las neuronas, esto es, con la síntesis de ATP, con el funcionamiento de la cadena respiratoria y particularmente con la expresión de las synucleinas (proteínas relacionadas con el control de la plasticidad cerebral y el aprendizaje) (282). Cabe destacar que mas de un 50% del ATP formado por las neuronas es consumido por la Na+/K+ ATPasa, cuya función es la manutención del equilibrio iónico, fundamental para la actividad eléctrica neuronal (278). El rápido crecimiento en la comprensión de la organización y el funcionamiento del cerebro, ha hecho posible comenzar a analizar la conducta en el ámbito molecular. La nutrición cerebral adecuada y suficiente mantiene la integridad estructural y funcional de las neuronas. Así en las enfermedades mentales mayores tales como esquizofrenia, depresión y demencia de Alzheimer se ha demostrado la existencia de deficiencias nutricionales en el ámbito celular (283). Gracias al avance en técnicas diagnósticas, entre ellas, la tomografía por emisión de protones (PET), la tomografía por emisión fotónica simple (SPECT), la resonancia magnética nuclear y el análisis topográfico de la actividad cerebral, los hallazgos son más relevantes y han permitido reducir la separación cartesiana entre mente y cerebro, mejorando la capacidad para relacionar la experiencia mental con los procesos cerebrales (284,285).

Además, es cierto que existe un trastorno del metabolismo de la glucosa, muy frecuente en el envejecimiento, por ello, no hay biodisponibilidad energética suficiente para la neurona, por lo cual no se puede mantener su integridad estructural y funcional. Esta ruptura del equilibrio biodinámico del sistema biológico más simple que existe en el SNC, la célula nerviosa, se difunde y amplia, agravando los posibles trastornos existentes que se pueden constituir, en esencia, la raíz de la enfermedad mental (286). Por otro lado se sabe que el deterioro mental en las personas ancianas se relaciona con la tensión arterial alta crónica, junto con un riesgo mayor de afectación de la memoria a corto plazo y la capacidad de atención. Cuanto más alta sea la tensión arterial, mayor será el riesgo de deterioro mental, y la pérdida de memoria, (219). La disminución del flujo sanguíneo, otra de las anomalías detectadas gracias a los métodos de diagnóstico actuales, disminuye el aporte funcional de oxígeno, esencial para el metabolismo aeróbico (284, 286, 287). Además según los datos aportados por diferentes investigadores (279,288), existe también una disminución de los ácidos grasos esenciales fundamentales para la composición lipídica de las membranas y sus funciones adecuadas. Como el proceso metabólico está afectado, no es posible mantener la integridad de la arquitectura y del funcionamiento neuronal (286,287). Estas afirmaciones se ven apoyadas por estudios realizados en esquizofrenia, depresión y enfermedad de Alzheimer, donde ha sido comprobada la relación entre factores dietéticos y la enfermedad mental (287, 289, 290, 291). Observándose así, que el estrés oxidativo ocurre en la esquizofrenia por un sistema de defensa antioxidante deficiente, un aumento de la peroxidación lipídica y niveles reducidos de ácidos grasos esenciales. Lo que se apoya en que el estilo de vida de los pacientes esquizofrénicos es prooxidante, son fumadores excesivos, tienen poca actividad física y consumen drogas prooxidantes (283, 287, 288, 292). Se plantea entonces que los pacientes esquizofrénicos pueden beneficiarse con una dieta suplementaria de ácidos grasos esenciales y antioxidantes, (287,290). Y además una dieta que favorezca la ingestión de triptofano, o que facilite su paso a través de la barrera hematoencefálica, es recomendable en los pacientes deprimidos (289,291) además de la presencia de ácidos grasos esenciales con una proporción equilibrada de AGPI omega-3/omega-6, siendo la dieta un instrumento fundamental en el tratamiento de estos pacientes, así como en pacientes con demencia y Alzheimer (291, 293, 294). En ésta línea, y basándose en estudios experimentales en sujetos con patologías psicóticas, que recibieron suplemento de AGPI n-3, se sugirió que personas que ya tomaban fármacos antisicóticos en el momento de recibir dicho suplemento presentaron una mejoría más pronunciada del estado mental, en comparación con las personas que recibieron un placebo. Pero los resultados no fueron

significativos, aunque tanto los pacientes medicados como los no medicados presentaron un estado mental significativamente mejor con el aporte suplementario de omega-3 (295). Esto nos indica entonces, la necesidad de estudios adicionales de mayor tamaño, correctamente diseñados realizados e informados para poder afirmar lo anterior. Entonces, se puede decir que existen evidencias para asociar la nutrición al envejecimiento, a la función cognitiva y al riesgo de demencia (283,289), siendo la alteración en el metabolismo de la glucosa uno de los elementos que forman parte del diagnostico de deterioro cognitivo, así como el déficit de neurotransmisores, sobre todo de acetilcolina. Y en éste sentido, la deficiencia de ácidos grasos esenciales también se plantea en la patogenia de la enfermedad en el envejecimiento (283, 285, 291, 296). Entonces una dieta adecuada en macronutrientes y micronutrientes, puede jugar un papel determinante en la función cognitiva normal y patológica (289, 291, 296), estando demostrado el impacto que provoca el proceso alimentario y metabólico en el fenómeno psíquico (291, 292, 296, 297). El desconocimiento de la fisiopatología en la evolución del envejecimiento y de la memoria, lógicamente va a impedir un acercamiento más estrecho a su tratamiento y prevención. Por ello todos los intentos realizados tomando como base las distintas vías fisiológicas conocidas hasta el momento, son meros acercamientos al punto central del problema, siendo necesarios más estudios en éste sentido y siendo además, preciso conocer con más exactitud los trastornos cognitivos relacionados con el proceso de envejecimiento y sus fronteras con los procesos patológicos.

XII- PREVENCIÓN Una gran interrogante desde hace mucho tiempo es: ¿cómo puede la memoria contener tanta información y saber recuperarla en el momento adecuado dentro de nuestro cerebro? Sobre esto se sabe que la excitación eléctrica de determinados grupos de neuronas es la que permite recuperar el recuerdo y que la transmisión de los impulsos eléctricos a través de las neuronas se produce mediante sustancias químicas llamadas neurotransmisores, por tanto se podría decir que el proceso de la memoria puede estar basado en reacciones químicas. Pues bien, hasta llegar a la edad adulta, a medida que se incrementa nuestro aprendizaje y el número de recuerdos aumenta, se van creando nuevos circuitos de neuronas, y la red de éstas en nuestro cerebro va haciéndose cada vez más compleja. Entonces los recuerdos se registran en nuestro cerebro gracias a los nuevos circuitos creados, y cuantos más detalles distintos vayan acompañando a una imagen, más fácil nos será recordar todo el conjunto cuando veamos solamente una parte. Se tratará de un conjunto de circuitos que, al activarse a la vez nos proporcionaran el recuerdo. Se sabe también que la memoria se puede potenciar mediante el entrenamiento. Por eso se considera muy importante que el ser humano se mantenga activo en todos los sentidos a fin de que con los años su capacidad de recuerdo se mantenga o continúe aumentando en lugar de disminuir. Pero la memoria a veces falla, y las causas pueden ser muy variadas: fatiga física y/o intelectual, estrés, falta de sueño, alimentación inadecuada, falta de entrenamiento intelectual. Es indudable que la nutrición del cerebro es fundamental para mantener su función en condiciones óptimas. Por un lado para proteger las neuronas y paliar el deterioro de la memoria o razonamiento es importante seguir unas pautas alimenticias saludables que estimulen la función, mantengan la estructura de las neuronas e incluso, protejan contra el envejecimiento, y, por otro lado, para lograr el imprescindible aporte de sangre que permita que los nutrientes le lleguen en la proporción suficiente, (85). “SI EL CEREBRO NO TIENE LAS GRASAS ADECUADAS, NO PUEDE FUNCIONAR APROPIADAMENTE” El neuroendocrinólogo británico David Horrobin fue de los primeros profesionales de la medicina en sugerir el tratamiento complementario en psiquiatría con ácidos grasos omega-3. Según Horrobin la nutrición cerebral adecuada y suficiente mantiene la integridad estructural y funcional de las neuronas indicando este investigador que el ácido etilo-eicosapentanoico (E-EPA) atenúa la debilitación de la memoria

inducida por administración central de IL- Beta. y que la IL-Beta puede causar la debilitación cognoscitiva, activar el eje hipotálamo-pituitario-suprarrenal y deteriorar la neurotransmisión monoaminergica en la rata. Por otro lado se ha visto que produce aumento de la PGE2 en sangre, donde tanto el AGPI n-3 como el EPA se han demostrado eficaces en la reducción de las citokinas pro inflamatorias y la síntesis de PGE2 (53). Las observaciones anteriores Horrobin las hace basándose en un estudio realizado en ratas donde separa 2 grupos, uno alimentado preferentemente con aceite de coco (pobre en AGPI n-3) y otro con aceite de soja (rico en AGPI n-3) y los resultados demostraron la existencia de un empeoramiento de la memoria espacial, inducido por IL-1, que a su vez estaba correlacionado con una debilitación de la función noradrenergica y serotoninergica (no dopaminergica) central y un aumento de corticosterona en suero. La IL-1 beta también causó un aumento de PGE2 en la región del hipocampo cerebral. Estos efectos de IL-1 beta fueron atenuados por la administración de E-EPA. Por el contrario, las ratas que recibían una dieta rica en aceite de soja (rico en AGPI n-3) no demostraron ningún efecto en los cambios inducidos por la IL-1 beta (54). Al inicio del presente trabajo se comentaba que el DHA junto con el ácido araquidónico, es el AGPI que se encuentran en mayor concentración en el tejido nervioso. En este sentido, se ha propuesto que el DHA tiene un importante rol en la formación y en la función del sistema nervioso. Su mecanismo de acción aún no está totalmente dilucidado pero se propone que actuaría en el ámbito de la expresión de genes relacionados con la función cerebral. Se ha correlacionado el contenido cerebral de DHA con la capacidad de aprendizaje y con el nivel de inteligencia de los recién nacidos y lactantes. En ésta línea, existen bastantes ensayos en animales de experimentación y en niños recién nacidos indicando la necesidad del ácido graso durante el desarrollo cerebral (19). Como ya se ha detallado y basándose en los estudios realizados de enfermos de Alzheimer, se han observado diversos resultados que sugieren una menor aparición de la enfermedad e incluso menor progresión y deterioro cerebral en base a determinados factores, y entre ellos los dietéticos, observándose que las personas que consumen AGPI n-3 y generalmente dietas bajas en calorías y grasas, y antioxidantes tienen un menor riesgo de padecer la enfermedad (298). Una dieta rica en DHA reduce el impacto del gen de Alzheimer, afirmó Greg Cole, profesor de neurología en al escuela David Geffen de medicina en al Univ. de California. Para realizar éstas afirmaciones Greg M. Cole y sus colaboradores, trabajaron con ratones, criados con mutaciones genéticas a los que causan lesiones cerebrales vinculadas al Alzheimer avanzado separándolos en 2 grupos.

El grupo 1 tenia una dieta rica en soja y pescado, dos ingredientes repletos de AGPI omega-3 y el grupo 2 tenia una alimentación variada pero sin el aporte de soja y pescado extra. Aquellos ratones que tuvieron dieta con DHA, también eran portadores del gen de Alzheimer, pero obtuvieron resultados bastante mejores que los del grupo 2 en pruebas de memoria. Posteriormente le retiraron de la dieta al grupo 1, los alimentos que aportaban gran cantidad de omega-3 viendo que cinco meses después estos ratones presentaron altos niveles de daño cerebral y deterioro de sinapsis (299). Estudios posteriores publicados aseguran que si se enriquece la dieta con el ácido graso DHA se reduce significativamente la acumulación de la placa amiloide que podría ser hasta del 70%, y el DHA dietético podría proteger contra la producción de beta amiloide, la acumulación y la toxicidad potencial adicional, (300). En el Congreso de Psiquiatría de Chicago año 2000, se presentó un estudio hecho en Japón, constatando otros trabajos anteriores, que mostró que entre la población con baja o nula ingesta de consumo de pescado había mayor prevalencia de cuadros de deterioro psíquico, y a la inversa. Esto presupone que el consumo de AGPI omega-3 mejora de alguna manera el funcionamiento neuronal. En el 157 Congreso de psiquiatría de la American Psychiatric Association (AFA) en 2004, se presentaron ponencias sobre la acción de estos AGPI, como coadyuvantes de tratamientos psiquiátricos, actuando como precursores de los lípidos de las membranas neuronales responsables de la transmisión celular (301). En dicho congreso se indica que estas sustancias tienen acción sobre las membranas neuronales, además de provocar cambios en la conducción nerviosa, la liberación de neurotransmisores, la recaptación de los mismos y la acción post-sinapsis neuronal, mejorando la memoria (302). XII.1- COMO Y CUANDO SUPLEMENTAR CON DHA. El suplemento con formulas conteniendo DHA y AA se realiza desde hace muchos años en países como Japón, Corea y también alguno de Europa, y sólo a partir de 2002 en estados Unidos, ya que en este país la discusión y posterior aceptación del beneficio derivado de la suplementación llevo mucho más tiempo (303). Inicialmente se utilizaron aceites marinos altamente refinados y desodorizados. Sin embargo problemas de aceptabilidad y de la composición del aceite que contiene además EPA (C:20:5, EPA, omega-3) el ácido que compite metabolicamente con el AA, desmotivaron la utilización de estos productos, por

lo que mas tarde se utilizaron esteres etílicos del DHA con resultados variables en cuanto a su biodisponibilidad. En la actualidad existen dos formas principales de suplementación con DHA: como triglicéridos ricos en DHA (sobre el 40%), obtenidos de microalgas de cultivo, o como fosfolípidos (6% de DHA), obtenidos de la yema de los huevos de gallina (304). Los triglicéridos de microalgas se utilizan principalmente en Estados Unidos y los fosfolípidos en Europa. En los países orientales se preparan fórmulas que utilizan ambas fuentes, además de algunos productos que incorporan DHA como etilester. Otra modalidad más reciente como posible producto para suplementar con DHA es en forma de un monoglicérido que solo contiene DHA como ácido graso sustituyente y en una gran proporción en la posición sn-2 (central) del glicerol, ya que se ha comprobado que ésta posición es de más alta biodisponibilidad (305). El grupo de Sanhueza, y cols (19) ha realizado evaluaciones comparativas de la biodisponibilidad de las diferentes fuentes, encontrando al igual que otros investigadores que los mejores resultados se obtienen con los fosfolípidos y el monoglicérido, los triglicéridos de microalgas tienen menor biodisponibilidad que los anteriores y en el caso de los esteres, es aún más baja (306). Un factor importante a favor de los fosfolípidos es que también contienen Colina como sustituyente, conociéndose que la Colina se requiere en el cerebro para la síntesis de Acetilcolina (307), neurotransmisor importante para la funcionalidad de segmentos cerebrales involucrados en la memoria y aprendizaje como es el caso del hipocampo y cerebelo (308). Existen evidencias que la colina en la forma de fosfolípido es mucho más biodisponible para los tejidos, incluido el cerebro, que la colina como tal, por lo cual un fosfolípido que además de poseer DHA aporte colina, podría ser una excelente fuente de ambos nutrientes en las etapas más criticas del desarrollo cerebral (309,310). Otro antecedente importante es que la 2-acil-lisofosfatidil colina, es decir una glicerofosfocolina que posee un ácido graso esterificado en la posición sn-2 del glicerol, es eficientemente transportada por la albumina plasmática y puede traspasar la barrera hematoencefalica con gran facilidad (311). Esto significa que una fosfatidilcolina que contenga DHA como sustituyente en posición sn-2 del glicerol, al ser hidrolizada por las fosfolipasas intestinales, se convertirá en una sn-2 DHA-lisofosfatidilcolina, molécula que de acuerdo a lo comentado sería de alta biodisponibilidad para el cerebro (312). Este antecedente también estaría a favor del mejor efecto de la suplementación con DHA a partir de fosfolípidos, particularmente de la fosfatidil colina.

Actualmente el grupo de Sanhueza y cols (19) trabaja en el desarrollo de una lisofosfatidilcolina que contenga una alta concentración de DHA a partir de la yema de huevo con alto contenido de DHA. La suplementación fue concebida originalmente a través de las fórmulas para la nutrición del lactante, sin embargo actualmente se postula que tanto o más critica que la suplementación durante la lactancia, es el aporte de DHA durante la gestación (313,314) e incluso antes (315), ya que la mayor parte de incorporación de DHA al tejido cerebral ocurre en la etapa gestacional (316). XIII- FUTURO “Científicos de EEUU crean cerdos con ácidos grasos omega-3” Un equipo de científicos estadounidenses tratando de encontrar otra fuente de AGPI omega-3, transfirió un gen llamado grasa-1 a células de cerdo en un laboratorio utilizando tecnología de clonación para crear células embrionarias que fueron implantadas en el útero de una cerda normal. El gen produjo una enzima que convirtió los ácidos grasos omega-6, que generaban los cerdos de forma natural, en ácidos grasos omega-3, hechos descritos por los investigadores en la revista Nature Biotechnology, comentando que los tejidos de los cerditos que nacieron en la Universidad de Missouri-Columbia tenían altos niveles de AGPI omega-3 y menos de omega-6, aunque la cantidad total de grasa era la misma que en cerdos normales. El doctor Yifan Dai, un científico de la Universidad de Pittsburg que transfirió el gen en las células de cerdo, comenta: “Los cerdos de omega-3 podrían representar una fuente alternativa, así como ser un modelo ideal para estudiar enfermedades cardiovasculares y desórdenes autoinmunes que también podrían verse afectados por el aumento de las grasas sanas”. Yifan Dai comentó, además, que los cerdos genéticamente modificados parecían sanos y tenían el mismo aspecto que los cerdos normales (317). Por todo ello , y hasta el momento actual, se puede pensar en la posibilidad de que exista una nueva herramienta, construida en base a la suplementación con AGPI n-3, para la prevención de pérdida de memoria asociada al envejecimiento, bien fisiológico o patológico, aunque para ello sean necesarios muchos más estudios.

CONCLUSIONES: 1- EL ABASTECIMIENTO DE ÁCIDOS GRASOS ESENCIALES COMO LOS AGPI OMEGA-3 DEBE REALIZARSE DE FORMA REGULAR Y EN CANTIDADES ADECUADAS PARA GARANTIZAR SU PRESENCIA CONTINUA EN LAS MEMBRANAS. 2- LOS ÁCIDOS GRASOS OMEGA-3 PROCEDENTES DE LA DIETA SE DISTRIBUYEN VIRTUALMENTE POR TODAS LAS CÉLULAS DEL ORGANISMO, CONSIDERANDOSE QUE INTERVIENEN EN DISTINTOS PROCESOS FISIOLÓGICOS Y PUEDEN EJERCER EFECTOS BENEFICIOSOS SOBRE VARIAS ENFERMEDADES CRÓNICAS.

3- EL 60-65% DE LOS LÍPIDOS TOTALES DEL CEREBRO SON ÁCIDOS GRASOS POLIINSATURADOS Y DE ESTE PORCENTAJE MÁS DEL 85% ESTA CONSTITUIDO POR DHA (35-40%) Y ACIDO ARAQUIDONICO (40-50%). 4- EL ÁCIDO DOCOSAHEXAONICO, DHA, ES EL PRINCIPAL ÁCIDO GRASO ESENCIAL DEL TEJIDO NERVIOSO CEREBRAL, POR LO QUE SE PRESUME QUE LA CARENCIA DE ESTE COMPONENTE PUEDE ACOMPAÑARSE DE PROBLEMAS EN LA CONCENTRACIÓN, MEMORIA, CAPACIDAD DE APRENDIZAJE Y FUNCIÓN VISUAL. DEBIDO A LO CUAL NO SERÍAN RECOMENDABLES AQUELLAS DIETAS QUE ELIMINAN COMPLETAMENTE LOS ALIMENTOS QUE CONTENGAN ESTE TIPO DE GRASAS. Y POR LO MISMO, CADA VEZ SON MÁS LOS ALIMENTOS COTIDIANOS QUE ENCONTRAMOS EN EL MERCADO ENRIQUECIDOS CON ESTE TIPO DE ACIDO GRASO. 5-EL DHA ES UN NUTRIENTE FUNDAMENTAL PARA EL DESARROLLO DEL CEREBRO HUMANO DURANTE LA INFANCIA. POR ELLO LOS NIÑOS REQUERIRAN MAYORES CANTIDADES DE DHA PARA EL DESARROLLO DE SU TEJIDO CEREBRAL, QUE PUEDEN CONSEGUIR A TRAVÉS DE LA LECHE MATERNA. 6- POR OTRO, LADO EL DHA DEBIDO A LA INTERVENCIÓN QUE SE LE PRESUPONE EN EL DESARROLLO DE CONEXIONES NEURONALES SERÁ TAMBIÉN IMPORTANTE EN EL PROCESO DE ENVEJECIMIENTO. 7- POR SU ACCIÓN DEMOSTRADA SOBRE LAS PROSTAGLANDINAS SE PODRÍA DECIR QUE UNA DIETA RICA EN AGPI OMEGA-3 CONTRIBUYE A UNA BUENA SALUD MENTAL EN PERSONAS ADULTAS Y ANCIANAS, AL ACTUAR COMO UN ANTIINFLAMATORIO NATURAL. 8- LOS AGPI AL POSEER UN EFECTO INHIBITORIO SOBRE LA TROMBOGÉNESIS, Y POR TANTO FRENAR FENÓMENOS DE TROMBOSIS EN ARTERIAS, SU ACTUACIÓN ESTARÍA PREVINIENDO PROBLEMAS VASCULARES EN TODO EL ORGANISMO. 9- ES NECESARIO VALORAR QUE EL OMEGA-6 POSEE EFECTOS PROBADOS SOBRE LA REDUCCIÓN DE LOS NIVELES DE COLESTEROL LDL, POR LO CUAL SE HA DE TENER EN CUENTA LA BUENA CORRELACIÓN QUE DEBE EXISTIR ENTRE LOS ÁCIDOS OMEGA-3 Y OTRAS SUSTANCIAS O MECANISMOS PREVENTORES DEL DAÑO VASCULAR.

10- LAS PROPIEDADES CARDIOPROTECTORAS DE LOS AGPI, SON EL RESULTADO DE UN CONJUNTO DE EFECTOS SOBRE LOS MIOCARDIOCITOS (ANTIARRÍTMICOS), HEPATOCITOS (REDUCCIÓN DE LOS TRIGLICÉRIDOS), LA PARED VASCULAR (FUNCIÓN ENDOTELIAL) Y LAS CÉLULAS CIRCULANTES QUE INTERVIENEN EN LA ATEROGÉNESIS (ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS Y EFECTOS ANTIINFLAMATORIOS SOBRE LOS MONOCITOS). 11- EL AUMENTO DE LA EXPECTATIVA DE VIDA EN LOS SERES HUMANOS, HA REVELADO LA APARICIÓN DE DÉFICITS NEUROLÓGICOS Y CAMBIOS DEGENERATIVOS DE LENTA EVOLUCIÓN CON LA EDAD. ESTOS CAMBIOS NO CORRESPONDEN A MUERTE NEURONAL, SINO A CAMBIOS DEGENERATIVOS DE TIPO FUNCIONAL. ASÍ, SE OBSERVAN CAMBIOS ASOCIADOS AL ENVEJECIMIENTO QUE INCIDEN EN LA REGULACIÓN DEL CALCIO, EL ESTRÉS OXIDATIVO Y LA RESPUESTA INFLAMATORIA, LOS QUE A SU VEZ MODIFICAN LA REACTIVIDAD DE LA GLÍA Y LA FUNCIÓN NEURONAL. 12- CREEMOS QUE QUEDA DETALLADA LA IMPORTANCIA DEL METABOLISMO LIPÍDICO COMO ELEMENTO PLÁSTICO DE LAS MEMBRANAS CELULARES, Y ENERGÉTICO A NIVEL DEL CEREBRO COMO OTROS ÓRGANOS. ASI COMO EL ROL QUE DESEMPEÑA EL DISTRESS OXIDATIVO, LA DISMINUCIÓN DEL ÓXIDO NÍTRICO Y OTROS MECANISMOS EN EL DESARROLLO DEL ENVEJECIMIENTO. 13-. ONSIDERAMOS QUE DEBERÍA ORIENTARSE A LA POBLACIÓN SOBRE EL CONSUMO DE DIETAS CON ALTO CONTENIDO EN AG MONO Y POLIINSATURADOS EN DETRIMENTO DE LOS AG SATURADOS. Y QUE JUNTO A UN APORTE ADECUADO DE OTRAS SUSTANCIAS. PODRÍA SER POSIBLE QUE DICHAS MODIFICACIONES DIETÉTICAS LOGREN EL OBJETIVO EN LA PREVENCIÓN PRIMARIA Y SEAN COADYUVANTES EN LA PREVENCIÓN SECUNDARIA DE FENÓMENOS PROPIOS DEL ENVEJECIMIENTO Y ENTRE ELLOS EL DETERIORO COGNITIVO Y LA PÉRDIDA DE MEMORIA. 14- LOS LIMITES ENTRE ENVEJECIMIENTO NORMAL Y PATOLÓGICO NO ESTÁN CLARAMENTE DIFERENCIADOS Y PARECEN ESTÁR INFLUENCIADOS POR INNUMERABLES FACTORES BIOLÓGICOS, INVOLUCRANDO INFLUENCIAS GENÉTICAS Y AMBIENTALES 15- HASTA LA ACTUALIDAD NO SE PUEDE ASEGURAR QUE EL DETERIORO COGNITIVO LEVE, UNA VEZ DIAGNOSTICADO PUEDA SER TRATADO CON ÉXITO.

16- SE HA CONSIDERADO EL USO DE MÚLTIPLES ALTERNATIVAS TERAPÉUTICAS Y ENTRE ELLOS ÁCIDOS GRASOS POLIINSATURADOS PERO LOS RESULTADOS OBTENIDOS HASTA LA ACTUALIDAD SON INSUFICIENTES. 17- POR TANTO CONSIDERAMOS QUE EL ESTUDIO DE LOS AG OMEGA-3 SUPONEN UN AMPLIO CAMPO DE INVESTIGACIÓN EN DESARROLLO Y UN FUTURO EN LOS CAMBIOS DE HÁBITOS ALIMENTICIOS DE LA POBLACIÓN EN GENERAL.