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“Actualidades en Hepatitis C”
Dr. Vicente Madrid Marina Investigador en Ciencias Médicas F.
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Infección por HCV: “Hechos”Prevalencia Global Estimada —— ≈3% (170 million
persons)1
Riesgo de cronicidad (variable) —— 75%–85%2
Velocidad de progression fibrosis —— Bajo2
Riesgo de cirrosis —— Hasta el 10% en 20 años; y el 20% en 30 años2
Mortalidad por Cirrosis —— 1%–5%/año3
Incidence de CHC en —— 1%–4%/año2
pacientes con cirrosis
1. WHO. Hepatitis C. Fact sheet no. 164. 2. CDC. MMWR. 1998;47(RR-19):1-39. 3. CDC. Hepatitis C slide kit. September 25, 2000.
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Fuente deinfección
SangreDerivados de sangreFluídos corporales
Vía detransmisión fecal-oral fecal-oral
Infeccióncrónica.Asociación conincapacidad y muerte
+/- +++ ++++ +++ +/-
PrevenciónVacunaciónPre/postExposición
Higiene de agua yalimentos
Tipos de Hepatitis virales
SanguíneaSexual, Perinatal
Vacunaciónpre/post Exposición
Detección enDonadores
Sexoprotegido
Busquedade casos
Detección enDonadores
Sexoprotegido
Vacunaciónpre/post Exposición
Detección enDonadores
Sexoprotegido
Higiene de agua yalimentos
A B C D Eheces heces
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HISTORIA NATURAL DE LA HEPATITIS C
Hígado Normal
VHC
Hígado graso
Infección aguda
25%Hepatitis Aguda (asintomático)
Curación
1 a 5 meses
Hígado confibrosis
70-85%Hepatitis Crónica
Cirrosis
20%Cirrosis compensada
Descompensación
Cáncer de hígado
15 a 20 años
20-30 años
Fuente: http://demedicina.com. 2011 y modificado por Yanet Juárez.
Muerte
Transplante
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Evolución de la Hepatitis C
Hepatitis Aguda(70-80% asintomática)
Hepatitis Crónica
Curación
Cáncer de Hígado
15-30%
70-85%
20%
5%3%
Infección(p. ej. transfusión)
1 a 5 Meses
15 a 20 años 20 a 30
añosCirrosis
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Transmisión de Hepatitis C
50 % Transfusión (común antes de 1995)
25 % Antecedente de Cirugía
5 % Drogas Intravenosas
20 % Desconocido. Posibilidades: tatuajes, acupuntura, tener un familiarcon cirrosis.
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Infección Crónica VHC y Cirrosis Cerca de 80% de los nuevos pacientes infectados con VHC,
desarrollan infección crónica. De 10% a 20% de las personas con infección crónica
desarrollan Cirrosis, y de 1% a 5% desarrollan cáncer dehígado en un periodo de 20 a 30 años.
La mayoría de los pacientes que sufren de cáncer de hígadoque no tienen infección por virus hepatitis B, tienen evidenciade infección con VHC.
La infección por VHC también exacerba la severidad de laenfermedad subyacente cuando coexisten otras condicioneshepáticas (obesidad, hígado graso, alcoholismo, etc).
En particular, la enfermedad hepática progresa más rápida-mente en personas con enfermedad hepática alcohólica einfección por HCV.
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Prevalencia estimada de Hepatitis C y número de infectados por Región, OMS
RegiónOMS
Población Total(Millones)
PrevalenciaHepatitis C
Rate %
Población Infectada(Millones)
Número de paises de la OMS
por Región donde no hubo
datos disponibles
África 602 5.3 31.9 12
América 785 1.7 13.1 7
Mediterráneo Oriental 466 4.6 21.3 7
Europe 858 1.03 8.9 19
Sur Este Asia 1 500 2.15 32.3 3
Pacífico Occidental
1 600 3.9 62.2 11
Total 5 811 3.1 169.7 57
Source: Weekly Epidemiological Record. N° 49, 10 December 1999, WHO
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1a, 1b2a, 2b, 3a
1a, 1b2a, 2b, 2c, 3a
4
5a
1b
1b, 61b,
3a
1b, 3a
3b
4
Fang JWS et al. Clin Liver Dis. 1997;1:493-514.
Infección por HCV : Distribución Mundial de Genotipos
1a, 1b, 2b, 3a
2a
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Genotipos y carga Viral en Pacientes de Estados Unidos
Genotype 1 – 74% High Viral Load – 67%Genotype 2/3 – 22% Low Viral Load – 33%Genotype 4/5/6 – 4% Majority of Patients – Genotype 1, HVL
Genotype 1 HVL
49.5%
Genotype 1 LVL
24.5%
Genotype 2/3 HVL
14.7%
Genotype 2/3 LVL 7.3%
Genotype 4/5/6 HVL2.7%
Genotype 4/5/6 LVL 1.3%
Alter MJ et al. N Engl J Med. 1999;341;556-562.Blatt LM et al. J Viral Hepatitis. 2000;7:196-202.
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ENSA, 2000
Seroprevalencia Hepatitis A, B y C por grupo de edad en mayores de 20 años. EMSA 2000
Fuente: Encuesta Nacional de Salud 2000. SSA/INSP
0
100
95
20
15
10
5
97.999 99 99.3 99.4 99.4
Anti HVC
Anti HBVc
Anti HAV
Seroprevalencia
Edad en años
2.9
6 9.2
18.4
2.51.51.41.51.2
0.7 2.33.8
20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70 y más
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Mortalidad por Hepatopatía 2003(Alcohólica Vs. No Alcohólica)
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MORTALIDAD POR CIRROSIS EN MÉXICO
Defunciones por cirrosis:
25,000 anuales
2, 100 por mes
525 por semana
75 muertes por día
n = 1,456 pacientes
39.1%
Otras Viral B CBP Viral C Alcohol
2.1% 5.8%
36.4%
5.8%
Mendez-Sánchez, N, Dehesa, M, Poo JL, et al. Rev Gastroenterol Mex 2002;67:167-A
Total de las hepatitis virales: 42.2%
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Tasas estimadas prevalencia de Enfermedades hepáticas crónicas 2005-
2050 México
Méndez-Sánchez N, Villa AR, Chávez-Tapia NC, Ponciano-Rodriguez G, Almeda-Valdés P, González D, Uribe M.Trends in liver disease prevalence in Mexico from 2005 to 2050 through mortality data. Ann Hepatol 2005;4(1):52-5.
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0.00 1.00 2.00 3.00 4.00
1
BCN, NAY, MOR,YUC, JAL, DGO,OAX, QR, CHIH,SIN, TAMS.
CHIS, COAH, GRO,COL, SON, TAB,TLAX, AGS, MEX,HGO, VER.
BCS, DF, NL, PUE,QRO, CAMP. GTO,MICH, SLP, ZAC.
PORCENTAJE
Prevalencia de Hepatitis C por Entidad Federativa. México, ENSA 2000
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R. Jimenez-Mendez, Felipe Uribe-Salas, Pablo Lopez Guillen, et at, Hepatitis C Virus Genotype and Basal Viral LoadDistribution in Different Regions in Mexico. Pharmacoepidemiology and Drug Safety 2009; 18(S1): 118.
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Idrovo JA, Fernández JA. Which is the real genotype distribution of hepatitis C virus infection in Mexico?.Annals of Hepatology 2008; 7(4): October-December: 390-391.
Distribución de genotipos del virus de hepatitis C en México
67.6 24.7 7.5 1.6 0.1%
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Diagnóstico de Hepatitis C Infección aguda sin síntomas en 70%-80%
Cuando hay síntomas son inespecíficos:
Cansancio
Malestar general
Falta de apetito
Diagnóstico con exámenes de laboratorio
Donadores “sanos”
Exámenes de rutina o intencionados
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Categoría ALT ELISA RIBA HCV-RNA(RT-PCR)
Hepatitis Ccrónica
Altas Positivo Positivo Positivo
Portador Normal Positivo Positivo Positivo
Recuperación Normal Positivo Positivo Negativo
Falso-PositivoAnti-HCV
Normal Positivo Negativo Negativo
Fuente: Di Bisceglie, The Lancet, 1998.
Diagnóstico de Hepatitis C
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Factores que pueden Influirel Desarrollo de Hepatitis C
Alberti, J of Hepatology, 1999
HuespedSexoEdadRazaGeneticaRespuesta Inmune
VirusCargaGenotipoQuasispecies
AmbienteAlcoholHBVHIVDrogas
EsteatosisFierroNASH
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TRATAMIENTOInterferón Alfa
• Expuesto a procesos dedestrucción
• Permanece poco tiempoen sangre
Interferón Pegilado alfa-2b
• Tecnología de pegilaciónde 1a generación
• Molécula de PEG linear,de bajo peso molecular
INTERFERÓN-α2-PEGILADO
• Polietilen-glicol ramificado de 40 KD
• Permanece más tiempo en sangre
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IFN6m.1989
IFN12m.1994
IFN+ Rbv1998
7%
20%
Res
pues
ta V
iroló
gica
Sos
teni
da (%
)
0
10
20
30
40
50
60
38%
Hepatitis C: Evolución del tratamiento
Disponible en el IMSS
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Hepatitis C: Evolución del tratamiento
IFN6m.1989
IFN12m.1994
IFN+ Rbv1998
PegIFN α2b2000
Pegasys2000
Pegasys+ Rbv2002
7%
20%
39%
25%
63%
0
10
20
30
40
50
60
38%
Disponible en el IMSS
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2a fase
7 14 T(n)
Punto de corte
Lag
1a fase
10 1 2 3
234567
dias
Carga Viral (log IU/ml)
(Neumann et al., Science 1998;282:103-7)
Cinética HCV duranteTerapia con IFN-α
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100%
0%
1st dose14–28 Days
HC
V R
NA
Maintenance phaseDetection limit
Time Course of Virological Response to IFN-α Therapy in Patients With CHC
?
Induction phase
Ferenci P. Viral Hep Rev. 1999;5:229-245.
Lymphocyte
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Patterns of Virological Response
Sustainedresponder(cure)
Nonresponder
Baseline Treatment
Time
Relapser
Partialresponder
HCV RNAUndetectable
HC
V R
NA
Breakthrough
Detection limit
6 months
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Seguridad de Pegasys + Ribavirina
Fatiga 44 55 54Cefalea 52 52 47Fiebre 38 56* 43*Mialgias 42 50* 42*Escalofríos 23 35* 24* Insomnio 23 39 37Naúsea 25 33 29Artralgias 29 25 27Depresión 20 30* 21*
IFN α-2b + RBV
PEG-IFN α-2a+ Placebo
PEG-IFN α-2a+ RBV
* P < 0.05Fried M. Digestive Diseases Week 2001
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Los pacientes con respuestavirológica a la semana 12 yapego de 80% del tratamientopresentan respuesta virológicasostenida del 75 %
PEGASYS + Ribavirina Predictibilidad
Fried M. Digestive Diseases Week 2001
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Prevalencia de Genotipos Virus de Hepatitis C en México
Genotipo 1 (Difíciles de tratar): 65%Tratamiento con PEGASYS por 12 meses
Genotipo NO-1 (Fáciles de tratar): 35%Tratamiento con PEGASYS por 6 meses
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Estudio de vigilancia de pacientes con VHC en Unidades Médicas
Enero de 2006 a marzo 2007 en Unidades Familiares del IMSS.
Encuestaron 60,355 Factores de riesgo 27,566 46%
Transfusión sanguínea 33% Familiares con cirrosis hepática 34% Tatuajes 26% Trabajadores del IMSS 10% Uso de drogas inyectadas 1%
El 68.5% de la población total (116.3 millones) fue mayor de 15 años, podemos plantear que alrededor de 36.8 millones de personas usuarias de las UMF tienen algún factor de riesgo para estar infectado por el VHC.
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Estudio de Identificación de pacientes con VHC en unidades médicas públicas
Núm. de
UMF
Total de muestras realizadas (Banco de
sueros)
Estados
Totales 65 112,215 19
Estudio transversal, se generó unbanco de sueros entre Junio del 2006a Diciembre del 2009.
Estados Núm. de UMFDurango 1
BCN 3Sinaloa 6Sonora 3
Chihuahua 3Coahuila 2
Nuevo León 1Tamaulipas 6
Aguascalientes 1Querétaro 4
Hidalgo 1Puebla 1Nayarit 3Colima 1Jalisco 4
Veracruz 1Quintana Roo 1
D.F 7Estado de México 16
Totales 65Edades de los pacientes (18-69 años)
Anidado a un proyecto maestro: “Identificación de individuos con alta probabilidad de infección por el VHC:elementos para la construcción de un programa de vigilancia epidemiológica de infección crónica por VHC”.
Región norte
Región centro
Región pacífico/sur
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Seroprevalencia de anticuerpos contra HVC Table I. Descriptive statistics and Prevalence of ELISA positive
N= 112,226ELISA NEGATIVE110,550 (98.51%)
ELISA POSITIVE1,681 (1.50%) p Value
Age (years)39.98
(39.90, 40.06)43.61
( 43.02,44.22) 0.0001
Gender (%)Female
Male74.9825.02
68.26 31.74 0.000
Blood transfusion (%)No Yes
56.0843.92
39.1260.88 0.000
Drugs (%)NoYes
96.83 3.17
93.986.92 0.000
Risk sexual practices (%)NoYes
87.47 12.53
88.7511.25 0.256
Family history of cirrhosis (%)NoYes
70.47 29.53
71.70 28.30 0.319
Tattoos and piercings (%)NoYes
71.19 28.81
74.82 25.18 0.001
.Burguete-García AI, Conde-González C, Jiménez-Méndez R, Juárez Y, Meda-Monzón E, Torres-Poveda KJ, & Madrid-Marina V.Hepatitis C seroprevalence & correlation between viral load & viral genotype among primary care clients. Salud Pública de México; Vol.53 supplement 1, S7-S12, 2011.
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Prevalencia de tipo viral por región en México
Table III. Prevalence of viral genotype by Mexico geographical regions
Region 1AN=268
1BN=147
2AN=73
2BN=69
3AN=44
4 and UndefinedN=211
North 41.38 10.00 7.93 5.52 7.93 27.24
Center 32.26 12.90 0.00 19.35 0.00 35.48
Pacific and South 28.83 16.22 17.12 0.90 9.91 27.03
Distrito Federal and Estado de México 27.64 25.75 7.86 12.47 1.90 24.39
Total 32.96 18.23 8.86 8.61 5.12 26.22
chi2(15) = 864.648 Pr = 0.000
67.6 24.7 7.5 1.6
Burguete-García AI, Conde-González C, Jiménez-Méndez R, Juárez Y, Meda-Monzón E, Torres-Poveda KJ, & Madrid-Marina V.Hepatitis C seroprevalence & correlation between viral load & viral genotype among primary care clients. Salud Pública de México; Vol.53 supplement 1, S7-S12, 2011.
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Correlación entre Genotipo viral y cargaviral en las muestras PCR-Positivas
51%**% 5%**% 8%**% 4%**%
**rho Spearman
Viral Load is expressed in UI/mL.
Burguete-García AI, Conde-González C, Jiménez-Méndez R, Juárez Y, Meda-Monzón E, Torres-Poveda KJ, & Madrid-Marina V.Hepatitis C seroprevalence & correlation between viral load & viral genotype among primary care clients. Salud Pública de México; Vol.53 supplement 1, S7-S12, 2011.
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Resumen del Total de Muestras Tamizadas*
El total de muestras procesadas son 112,226
Total de muestras seropositivas son 1663
La Prevalencia calculada fue del 1.54%
El 48.7 % de esas muestras son RNA VHC+
De 65 Unidades Médicas del IMSS
*Sept 21, 2011
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Avances Programa de Detección y Alza la Voz Seguro Popular VHC
Hospital Ciudad ELISA +
ELISA -
% Positivida
dTotal Estatus PCR
+PCR
-
HG HGZ Tijuana Tijuana 70 1642 4.1% 1712 Cerrado HG Mexicali Mexicali 102 1803 5.4% 1905 Cerrado HGSZ Chihuahua Chihuahua 77 2744 2.7% 2821 Cerrado HG Culiacán Culiacán 44 2913 1.5% 2957 Cerrado 13 3HG Juárez Distrito Federal 64 2720 2.3% 2784 Cerrado HG de México Distrito Federal 26 1540 1.7% 1566 AbiertoHG O Horan Mérida 8 694 1.1% 702 AbiertoHG Ant Alcande Guadalajara 29 752 3.7% 781 AbiertoHG San Carlos "Tizimin" Mérida 4 288 1.4% 292 AbiertoHG Valladolid Mérida Mérida 4 351 1.1% 355 Abierto
Total 428 15447 15875
PREVALENCIA SEROPOSITIVIDAD 2.8% 17-05-10
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2008
Torres-Poveda KJ, Burguete-García, AI, & Madrid-Marina V. Liver Cirrhosis and hepatocellular carcinoma in México: impact of chronic infection by hepatitis B and C viruses. Annals of Hepatology 2011; 10(4): 556-558.
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Proyección del Costo de la Enfermedad
Necesidad de Tansplante
Muerte Relacionada aEnfermedad Hepática
Enfermedad Hepática Descompensada
Cáncer de Hígado
Cirrosis
Tasa basal 100 200 300 400 500 6002008 Aumento (%) a 10 años a partir de 2008
Fuente: Davis et al, 2008
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ENFERMEDADTIEMPO
TRATAMIENTO EFICACIA COSTO
Hepatitis “C” crónica(Todos los genotipos)
48 semanas 62% $ 184,032.00
Cirrosis Descompensada (5%)
Varios meses $ 490,400.00*
Cáncer Hepático (3%) Varios meses $ 600,000.00*
Argumentos de fármaco-economía respecto de la dominancia del tratamiento
con Interferón-pegilado en Hepatitis C
*Quiroz ME, Flores YN, Aracena B, Granados-García V, Salmerón J, Pérez R, Cabrera G, Bastani R. Estimatingthe cost of treating patients with liver cirrhosis at the Mexican Social Security Institute. Salud Pública Mex. 2010Nov-Dec;52(6):493-501.
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Prophylactic HCV Vaccines Candidates
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Burguete et al, 2011 • Suero de sujetos sin enfermedad. ELISA.
• qRT-PCR carga viral y genotipificación.
• Se estiman más 300 millones infectados en el mundo.• México: Seroprevalencia es de 1.5% (n=1,681). De los
cuales el 48.3% con infección activa de hepatitis C. • El genotipo prevalente fue el 1, con el 54.4% .
Manns et al, 2001 • Suero de sujetos sin enfermedad. ELISA.
• qRT-PCR carga viral y genotipificación.
• El tratamiento convencional es a base de interferon-α pegylado y ribavirina, presentan reacciones adversas y una respuesta virológica sostenida del 50% de los pacientes con genotipo 1 y del 80% con otros.
Ghany et al, 2011 • Introducción de nuevas moléculas pequeñas antivirales, ha aumentado la eficacia del tratamiento hasta un 90%.
Neumann et al, 2007
Sarrazin et al, 2007; Kieffer et al, 2007; Lenz et al, 2010; Romano et al, 2010; Halfon et al, 2011
• La eficacia de las moléculas antivirales, depende de variantes genéticas del VHC genotipo 1.
• Inhibidores de proteasas de serina 3 no-estructural (NS3/4A) del VHC han sido aprobadas (Simeprevir, Telaprevir, Boceprevir).
• Inhibidores de la polimerasa NS5 A y B.
Vigilancia de pacientes con Hepatitis C crónica no respondedores a terapia convencional
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Drug resisitance mechanism Hepatitis C virus NS5B to PF-00868554 due to mutations of the 423 site
Hepatitis C virus NS5B, a RNA-dependent RNA polymerasethat plays a key role in viral replication. Jiao P. Mol. BioSyst. 2013
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OBJETIVO GENERAL:
Investigar la prevalencia de las variantes genéticas o cuasiespecies del genotipo 1 del VHC en pacientes con hepatitis C crónica en México y proponer nuevas guías de tratamiento personalizado con base en el genotipo y las mutaciones del virus identificadas en el paciente.
OBJETIVOS ESPECÍFICOS:1) Identificar la frecuencia de mutaciones del genotipo 1 (cuasi especies)
del VHC que circulan en México.
2) Identificar los genotipos del VHC en pacientes con hepatitis C crónica en México vistos en una clínica de atención primaria y que esquemas de tratamiento reciben.
3) Proponer nuevas guías de tratamiento personalizado con base en el genotipo y las mutaciones del virus identificadas en el paciente.
O B J E T I V O S
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METODOLOGÍA Para el objetivo 1, en 440 sujetos con infección activa genotipo 1 del banco
se van evaluar las seis principales mutaciones de posición en la proteasa NS3 del HCV (36, 54, 155, 156, 168 y 170), y quince de la polimerasa NS5B (96, 282, 316, 365, 414, 419, 423, 448, 482, 494, 495 , 496, 499, 554, 559) y cinco de la región NS5 (28, 30, 31, 58 y 93), mediante RT-PCR y pirosecuenciación(454-Roche) según Chang-Wook P. 2014.
Para el objetivo 2, realizaremos un estudio de vigilancia centinela piloto en el Centro Médico la Raza, centro de concentración de pacientes con hepatitis C crónica. Se invitarán a participar a 2000 sujetos con sospecha de infección por VHC, se estima que 80% sean seropositivos al VHC, de estos el 50% tengan infección activa (n=800), y a su vez el 50% de estos sean genotipo 1. Se evaluará la prevalencia de las cuasi especies del VHC en los sujetos con infección por genotipo 1 identificadas en el objetivo uno de este estudio con la metodología previamente descrita.
Para dar cumplimiento al objetivo 3, haremos un análisis de las frecuencias de las distintas variantes genéticas y se hará una propuesta de tratamiento individualizado, de acuerdo a la cuasi especie encontrada en cada paciente.
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Vigilancia de pacientes con Hepatitis C crónica no respondedores a terapia convencional para la identificación de candidatos a terapia con moléculas nuevas.
• Responsable: Vicente Madrid Marina
• Co-investigadores: Torres-Poveda Kirvis, Burguete García Ana, Martínez-Barnetche Jesús, Rocio Torres Ibarra (IMSS), López-Gatell Hugo.
• Adscripción: Instituto Nacional de Salud Pública
PROYECTOS DE DESARROLLO CIENTÍFICO PARA ATENDER PROBLEMAS NACIONALES
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CONCLUSIONES La seroprevalencia de la infección por VHC crónica
en México es del 1.54% (70% G1). La tasa de mortalidad por cirrosis hepática es de
40/100,000, aumenta con el tiempo, y se estima quemas de 42% de los casos son virales.
Con el transcurso de los años la cirrosis hepáticatiende aumentar, así como la morbilidad con otraspatologías hepáticas.
Estimamos que 46% de la población de México tieneal menos un factor de riesgo para VHC.
Los resultados del Proyecto de Identificación deindividuos con VHC servirán para fortalecer unprograma de vigilancia.
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¡ M U C H A S G R A C I A S [email protected]